Ledaga – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ledaga 160 microgram/g gel

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke gram gel bevat chloormethine hydrochloride overeenkomend met 160 microgram chloormethine.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke tube bevat 10,5 gram propyleenglycol en 6 microgram butylhydroxytolueen.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Gel.

Heldere, kleurloze gel.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Ledaga is geïndiceerd voor de topische behandeling van cutaan T-cellymfoom, type mycosis fungoides (CTCL, type MF) bij volwassen patiënten (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Ledaga moet worden ingesteld door een daartoe ervaren arts.

Dosering

Eenmaal daags moet een dunne laag Ledaga op aangetaste delen van de huid worden aangebracht.

De behandeling met Ledaga moet worden gestaakt bij ulceratie of blaarvorming van de huid, ongeacht de ernst, en bij matig ernstige of ernstige dermatitis (bv. opvallende roodheid van de huid met oedeem). Zodra verbetering optreedt, kan de behandeling met Ledaga opnieuw worden gestart met een lagere frequentie van eenmaal per 3 dagen. Als de herintroductie van de behandeling gedurende ten minste 1 week wordt verdragen, kan de applicatiefrequentie worden verhoogd tot om de dag gedurende ten minste 1 week en daarna tot eenmaal daags, indien dit wordt verdragen.

Ouderen

De aanbevolen dosering voor oudere patiënten (≥ 65 jaar) is gelijk aan die voor jongere volwassen patiënten (zie rubriek 4.8).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Ledaga bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Ledaga is bestemd voor topische applicatie op de huid.

De volgende instructies moeten worden opgevolgd door patiënten of verzorgers wanneer zij Ledaga aanbrengen:

• Patiënten moeten na het hanteren of aanbrengen van Ledaga onmiddellijk hun handen grondig wassen met water en zeep. Patiënten moeten Ledaga aanbrengen op aangetaste delen van de huid. In geval van blootstelling aan Ledaga van niet-aangetaste delen van de huid moeten patiënten het blootgestelde deel wassen met water en zeep.
• Verzorgers moeten nitril wegwerphandschoenen dragen wanneer ze Ledaga bij een patiënt aanbrengen. Verzorgers dienen de handschoenen voorzichtig uit te trekken (waarbij ze de handschoenen binnenstebuiten keren om contact met Ledaga te voorkomen) en na het uittrekken van de handschoenen hun handen grondig te wassen met water en zeep. Als de huid per ongeluk aan Ledaga is blootgesteld, moeten verzorgers blootgestelde gebieden onmiddellijk gedurende ten minste 15 minuten grondig wassen met water en zeep. Verontreinigde kleding moet worden uitgetrokken en gewassen.
• De opening van de tube is bedekt met een veiligheidsafdichting van folie. De afdichting moet worden doorgeprikt met de dop. Als de afdichting ontbreekt of als deze doorgeprikt of omhooggetrokken is, mag de tube niet worden gebruikt en moet contact worden opgenomen met de apotheker.
• Nadat Ledaga uit de koelkast is gehaald, moet het middel direct of binnen 30 minuten worden aangebracht. De tube moet direct na elk gebruik weer in de koelkast worden gelegd. De tube moet met schone handen in de oorspronkelijke doos worden teruggedaan en de doos moet in de meegeleverde transparante, afsluitbare plastic zak voor opslag in de koelkast worden gestopt.
• Ledaga moet op de volledig droge huid worden aangebracht, ten minste 4 uur vóór of 30 minuten na het douchen of wassen. De patiënt moet behandelde gebieden na het aanbrengen 5 tot 10 minuten laten drogen alvorens deze met kleding te bedekken. Occlusief (lucht- of waterdicht) verband mag niet worden gebruikt op delen van de huid waarop Ledaga is aangebracht.
• Emollientia (vochtinbrengende crèmes) of andere topische producten mogen 2 uur vóór of 2 uur na het aanbrengen van Ledaga op de behandelde gebieden worden aangebracht.
• Vuur, vlammen en roken moeten worden vermeden totdat Ledaga is opgedroogd.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Blootstelling van slijmvliezen of ogen

Contact met slijmvliezen, in het bijzonder die van de ogen, dient te worden vermeden. Blootstelling van slijmvliezen, zoals het mond- of neusslijmvlies, veroorzaakt pijn, roodheid en ulceratie, die ernstig van aard kunnen zijn. Blootstelling van de ogen aan chloormethine veroorzaakt pijn, brandwonden, ontsteking, fotofobie en wazig zien. Blindheid en ernstig, onherstelbaar letsel van de voorkant van het oog kunnen optreden.

Patiënten moeten voor het geval van blootstelling van slijmvliezen van het volgende op de hoogte zijn:

• het slijmvlies moet onmiddellijk gedurende ten minste 15 minuten worden gespoeld met overvloedige hoeveelheden water (of 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie, of een gebalanceerde zoutoplossing voor oogspoeling als sprake is van blootstelling van de ogen) en
• er moet onmiddellijk medische hulp worden ingeroepen (met inbegrip van een oogheelkundig consult als sprake is van blootstelling van de ogen).

Lokale huidreacties

Patiënten moeten tijdens de behandeling worden beoordeeld op huidreacties als dermatitis (bv. roodheid, zwelling, ontsteking), pruritus, blaren, ulceratie en huidinfecties. Gezicht, genitalia, anus en intertrigineuze huid hebben een verhoogd risico op huidreacties op topisch chloormethine.

Zie rubriek 4.2 voor informatie over dosisaanpassing in geval van huidreacties.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties, met inbegrip van incidentele gevallen van anafylaxie, zijn in de literatuur beschreven na gebruik van topische toedieningsvormen van chloormethine (zie rubriek 4.3 en 4.8).

Huidkanker

Op de huid gerichte therapieën voor CTCL, type MF, zijn in verband gebracht met secundaire huidkanker, hoewel de specifieke bijdrage van chloormethine niet is vastgesteld. Patiënten dienen tijdens en na stopzetting van de behandeling met chloormethine te worden gecontroleerd op het ontstaan van huidkanker.

Secundaire blootstelling aan Ledaga

Direct huidcontact met Ledaga bij anderen dan de patiënt dient te worden vermeden. Tot de risico’s van secundaire blootstelling behoren huidreacties, mucosaletsel en huidkanker. De aanbevolen applicatie-instructies dienen te worden opgevolgd om secundaire blootstelling te voorkomen (zie rubriek 4.2).

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat propyleenglycol en butylhydroxytolueen.

Propyleenglycol kan huidirritatie veroorzaken.

Butylhydroxytolueen kan plaatselijk huidreacties veroorzaken (bijv. contactdermatitis), of irritatie aan de ogen en slijmvliezen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Ledaga wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van chloormethine bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken na systemische toediening (zie rubriek 5.3).

Ledaga wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of chloormethine in de moedermelk wordt uitgescheiden.

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten vanwege de kans op topische of systemische blootstelling van een kind dat borstvoeding krijgt aan chloormethine door contact met de huid van de moeder.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Ledaga moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Bij dieren zijn schadelijke effecten van chloormethine op de mannelijke vruchtbaarheid na systemische toediening gedocumenteerd (zie rubriek 5.3). De relevantie voor mensen die topisch chloormethine krijgen toegediend, is onbekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Ledaga heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek (n = 128 blootgesteld aan Ledaga voor een mediane duur van 52 weken) hadden de meest voorkomende bijwerkingen van Ledaga betrekking op de huid: dermatitis (54,7%; bv. huidirritatie, erytheem, rash, urticaria, brandend gevoel van de huid, pijnlijke huid), pruritus (20,3%), huidinfecties (11,7%), huidulceratie en blaarvorming (6,3%) en hyperpigmentatie van de huid (5,5%). Cutane overgevoeligheidsreacties werden gemeld bij 2,3% van de behandelde patiënten.

Tabel met bijwerkingen

Hieronder worden de bijwerkingen weergegeven die bij gebruik van Ledaga werden gemeld in een actief-gecontroleerd onderzoek onder patiënten met CTCL, type MF. De frequentie wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Ouderen

In het gecontroleerde klinische onderzoek was 31% (79/255) van de onderzoekspopulatie 65 jaar of ouder. Het veiligheidsprofiel dat bij oudere patiënten werd waargenomen, kwam overeen met dat bij de totale patiëntenpopulatie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering na cutaan gebruik van Ledaga gemeld tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma of de postmarketingperiode. Behandeling van een overdosis dient te bestaan uit het wassen van het blootgestelde gebied met water.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: oncolytica, stikstofmosterd analogen, ATC-code: L01AA05.

Werkingsmechanisme

Chloormethine is een bifunctioneel alkylerend middel dat snel-prolifererende cellen remt.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van Ledaga zijn beoordeeld in een gerandomiseerd, multicentrisch, voor de waarnemer geblindeerd, actief-gecontroleerd, klinisch non-inferioriteitsonderzoek (onderzoek 201) onder 260 volwassen patiënten met stadium IA (141), IB (115) of IIA (4) CTCL, type MF, die ten minste één eerdere, op de huid gerichte therapie hadden ontvangen. In aanmerking komende eerdere therapieën waren onder meer topische corticosteroïden, fototherapie, topisch bexaroteen en topische stikstofmosterd. De patiënten hoefden niet refractair of intolerant voor eerdere therapieën te zijn. De patiënten werden gestratificeerd op basis van stadium (IA vs. IB en IIA) en vervolgens gerandomiseerd naar Ledaga (equivalent aan 0,02% chloormethine HCl) of de comparator (een zalf op oliebasis met 0,02% chloormethine HCl).

Het onderzoeksgeneesmiddel diende 12 maanden lang eenmaal daags topicaal te worden aangebracht. In geval van huidreacties kon de toediening worden onderbroken of met een lagere frequentie worden voortgezet. Het mediane dagelijkse gebruik van Ledaga was 1,8 g. Het maximale individuele dagelijkse gebruik in het onderzoek was 10,5 g gel (d.w.z. 2,1 mg chloormethine HCl).

Het primaire werkzaamheidseindpunt in onderzoek 201 was het Composite Assessment of Index Lesion Severity (CAILS)-responspercentage. De beoordeling werd uitgevoerd door een geblindeerde waarnemer. Een respons werd gedefinieerd als een verbetering van ten minste 50% ten opzichte van de CAILS-score in de uitgangssituatie, bevestigd tijdens een volgend bezoek ten minste 4 weken later. Een complete respons werd gedefinieerd als een bevestigde CAILS-score van 0. Een partiële respons werd gedefinieerd als een verlaging ten opzichte van de CAILS-score in de uitgangssituatie met ten minste 50%. Non-inferioriteit werd als bewezen beschouwd als de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval rond de verhouding van de responspercentages (Ledaga/comparator) groter dan of gelijk aan 0,75 was. De CAILS-score werd aangepast door de pigmentatiescore te verwijderen en de schaal voor plaquehoogte te vereenvoudigen.

Als belangrijkste secundaire eindpunt werden de patiënten ook geëvalueerd met behulp van de Severity Weighted Assessment Tool (SWAT), die was gebaseerd op een beoordeling van alle laesies. De responscriteria waren dezelfde als voor CAILS.

De werkzaamheid werd beoordeeld in de qua werkzaamheid evalueerbare (EE)-populatie, die bestond uit alle 185 patiënten die ten minste 6 maanden waren behandeld zonder grote afwijkingen van het protocol [tabel 1], en in de ‘intent to treat’ (ITT)-populatie, die bestond uit alle 260 gerandomiseerde patiënten.

Tabel 1 Met CAILS en SWAT bevestigde responspercentages na 12 maanden in onderzoek 201

(qua werkzaamheid evalueerbare populatie)

CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity; BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; PR = partiële respons; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool.

De responsverhouding en het 95%-betrouwbaarheidsinterval in de ITT-populatie bedroegen 1,226 (0,974-1,552) voor CAILS en 1,017 (0,783-1,321) voor SWAT en kwamen dus overeen met die in de EE-populatie voor zowel de totale CAILS- als de SWAT-respons.

Verlagingen van de gemiddelde CAILS-scores werden al na 4 weken waargenomen en bij voortzetting van de therapie werden nog verdere verlagingen waargenomen.

In de EE-populatie was het percentage van de patiënten dat een bevestigde respons op CAILS bereikte, vergelijkbaar voor de ziektestadia IA (79,6%) en IB-IIA (73,2%).

De resultaten bij andere secundaire eindpunten (respons in percentage van aangedaan lichaamsoppervlak, tijd tot eerste bevestigde CAILS-respons, duur van eerste bevestigde CAILS-respons en tijd tot ziekteprogressie) kwamen overeen met die voor CAILS en SWAT.

Een klein aantal van de met Ledaga behandelde proefpersonen (6,3%, 8/128) maakte gebruik van topische corticosteroïden. De veiligheid van het gelijktijdige gebruik van Ledaga en topische corticosteroïden is daarom nog niet vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Ledaga in alle subgroepen van pediatrische patiënten met cutaan T-cellymfoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Patiënten die in onderzoek 201 Ledaga kregen toegediend, hadden geen meetbare concentraties chloormethine in bloed dat 1, 3 en 6 uur na applicatie op dag 1 en tijdens het bezoek na 1 maand werd afgenomen.

Ook patiënten die chloormethine-gel 0,04% kregen toegediend in een vervolgonderzoek (onderzoek 202) hadden geen meetbare concentraties van chloormethine of het afbraakproduct ervan (half-mosterd) in bloed dat 1 uur na applicatie op dag 1 of na 2, 4 of 6 maanden behandeling werd afgenomen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Chloormethine bleek genotoxisch in bacterie-, planten- en zoogdiercellen. Chloormethine was carcinogeen in carcinogeniteitsonderzoek bij ratten en muizen na subcutane en intraveneuze toediening.

Dermale applicatie van chloormethine bij muizen in een dosis van 15 mg/kg gedurende maximaal 33 weken leidde tot huidtumoren (plaveiselcelcarcinomen en huidpapillomen). Er zijn geen meldingen van systemische tumoren na topische toediening van chloormethine.

Intraveneus toegediend chloormethine verstoorde de mannelijke vruchtbaarheid bij ratten bij een dosis van ≥ 0,25 mg/kg eenmaal per 2 weken gedurende 24 weken. In de literatuur zijn geen speciale dieronderzoeken naar de effecten van chloormethine op de vrouwelijke vruchtbaarheid beschreven.

Chloormethine veroorzaakte foetale misvormingen bij muizen en ratten bij toediening als een enkele injectie van 1-2,5 mg/kg. Andere bevindingen bij dieren waren onder meer embryo-letaliteit en groeiachterstand bij toediening als een enkele injectie.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Di-ethyleenglycol mono-ethylether

Propyleenglycol (E 1520)

Isopropylalcohol

Glycerol (E 422)

Melkzuur (E 270)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Natriumchloride

Racemisch menthol

Dinatriumedetaat

Butylhydroxytolueen (E 321)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Bevroren tube

5 jaar in de vriezer (–15 °C tot –25 °C).

Na ontdooien

60 dagen in de koelkast (+2 °C tot +8 °C).

Ledaga moet vlak voor applicatie uit de koelkast worden gehaald en direct na elk gebruik weer in de koelkast worden teruggelegd in de originele doos en in de kindveilige, transparante, afsluitbare plastic zak.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Ongeopende tube

Bewaren in de vriezer en bevroren transporteren (−15 °C tot −25 °C) of gekoeld bewaren en transporteren (+2 °C tot +8 °C).

Na ontdooien

Gekoeld bewaren en transporteren (+2 °C tot +8 °C).

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Ledaga wordt geleverd in een witte aluminium tube met lak aan de binnenkant, een aluminium afdichting en een witte polypropyleen schroefdop. Elke tube bevat 60 g gel.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Ledaga is een cytotoxisch geneesmiddel.

Verzorgers moeten nitril handschoenen dragen tijdens het hanteren van Ledaga. Patiënten en verzorgers moeten hun handen wassen na het hanteren van Ledaga.

Ledaga is een product op alcoholbasis en is brandbaar. De aanbevolen applicatie-instructies dienen te worden opgevolgd (zie rubriek 4.2).

Ongebruikte, in de koelkast bewaarde Ledaga moet na 60 dagen samen met de plastic zak worden afgevoerd.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal, met inbegrip van de plastic zak en de voor het aanbrengen gebruikte nitril handschoenen, dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/16/1171/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 3 maart 2017

Datum van laatste verlenging: 7 januari 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.