Melfalanhydrochloride Teva 50 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Melfalanhydrochloride Teva 50 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie/infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Een injectieflacon bevat 50 mg melfalan (als melfalanhydrochloride).

Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 5 mg melfalan.

Hulpstoffen met bekend effect

Een injectieflacon met oplosmiddel bevat 53,5 mg natrium, 402 mg watervrij ethanol en 6,220 g propyleenglycol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.

Poeder: Wit tot bijna wit gevriesdroogd poeder.

Oplossing: Heldere, kleurloze oplossing.

De pH van de oplossing na reconstitutie is ongeveer 6,5.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Melfalanhydrochloride Teva is bestemd voor de behandeling d.m.v. regionale arteriële perfusie van:

• gelokaliseerd maligne melanoom van de extremiteiten;
• gelokaliseerd sarcoom van de weke delen van de extremiteiten.

Melfalanhydrochloride Teva kan in conventionele intraveneuze dosering worden toegepast bij de behandeling van:

• multipel myeloom: hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met andere cytotoxische middelen;
• gevorderd ovariumcarcinoom als monotherapie of, in combinatie met andere cytotoxische middelen (zie rubriek 5.1).

Melfalanhydrochloride Teva kan in hoge intraveneuze dosering worden toegepast bij de behandeling van:

• multipel myeloom (zie rubriek 5.1);
• gevorderde neuroblastoom bij kinderen (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Algemeen

Aangezien melfalan het beenmerg sterk kan remmen, dienen tijdens de behandeling frequent volledige bloedtellingen (bepalingen van hemoglobine, leukocytenaantal en trombocytenaantal) te worden verricht en dient de dosering zonodig te worden uitgesteld of verlaagd (zie rubriek 4.4).

Trombo-embolische complicaties

Tromboseprofylaxe dient ten minste de eerste 5 maanden van de behandeling te worden toegediend, met name bij patiënten met bijkomende risicofactoren voor trombose. De beslissing om antitrombotische profylactische maatregelen te nemen dient genomen te worden na zorgvuldige beoordeling van de onderliggende risicofactoren bij de individuele patiënt (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Indien er bij de patiënt trombo-embolische complicaties optreden, dient de behandeling te worden gestaakt en dient standaard antistollingstherapie te worden gestart. Zodra de patiënt is gestabiliseerd op de antistollingstherapie en de complicaties van het trombo-embolische voorval onder controle zijn, kan melfalan in combinatie met lenalidomide en prednison of thalidomide en prednison of dexamethason worden herstart in de oorspronkelijke dosis afhankelijk van de beoordeling van de voordelen en risico's. De patiënt moet doorgaan met de antistollingstherapie tijdens de melfalanbehandeling.

Dosering

Parenterale toediening

Melfalanhydrochloride Teva is uitsluitend bestemd voor intraveneuze toediening en regionale arteriële perfusie.

Bij doseringen hoger dan 140 mg/m² dient Melfalanhydrochloride Teva niet zonder autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (rescue therapie) te worden toegediend.

Voor reconstitutie en eventuele verdunning raadpleeg rubriek 6.6.

Multipel myeloom

Melfalanhydrochloride Teva wordt intermitterend toegediend, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met andere cytotoxische middelen, in doses die variëren van 8-30 mg/m² lichaamsoppervlak en gegeven met tussenpozen van twee tot zes weken. Een aantal behandelschema's omvat tevens de toediening van prednison. Voor details wordt naar de literatuur verwezen.

Indien gebruikt als monotherapie, wordt een gebruikelijk intraveneus Melfalanhydrochloride Teva doseringsschema van 0,4 mg/kg lichaamsgewicht (16 mg/m² lichaamsoppervlak) met geschikte tussenpozen herhaald (bijv. eenmaal per vier weken) onder voorwaarde dat het perifere bloed zich in deze periode heeft hersteld.

Behandelschema’s met hoge doseringen tussen 100 en 200 mg/m² lichaamsoppervlak, worden gewoonlijk in een enkelvoudige intraveneuze dosis toegediend (ongeveer 2,5-5,0 mg/kg lichaamsgewicht), maar een autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (rescue therapie) wordt noodzakelijk na doseringen boven 140 mg/m² lichaamsoppervlak. Daarnaast worden hydratie en geforceerde diurese aanbevolen.

In geval van nierfunctiestoornissen dient de dosis met 50% te worden verminderd (zie onder nierfunctiestoornis).

Gezien de ernstige myelosuppressie door de hoge dosis melfalan injectie, dient deze behandeling slechts te worden uitgevoerd door ervaren specialisten, in speciale centra met geschikte faciliteiten (zie rubriek 4.4).

Ovariumadenocarcinoom

Bij intraveneuze toediening als monotherapie wordt veelal een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht (ongeveer 40 mg/m² lichaamsoppervlak) met tussenpozen van vier weken toegepast.

In combinatie met andere cytotoxische middelen zijn intraveneuze doseringen tussen 0,3-0,4 mg/kg lichaamsgewicht (12-16 mg/m² lichaamsoppervlak) met tussenpozen van vier tot zes weken toegepast.

Maligne melanoom

Regionale perfusie met melfalan onder hyperthermie is gebruikt als ondersteuning bij chirurgische behandeling van maligne melanoom in een vroeg stadium en als palliatieve behandeling van gevorderd, maar gelokaliseerd maligne melanoom.

Voor volledige gegevens betreffende de perfusietechniek en de gebruikte doseringsschema’s moet de wetenschappelijke literatuur worden geraadpleegd.

Het meest geschikte doseringsbereik voor de perfusie van de bovenste extremiteiten is 0,6-1,0 mg/kg lichaamsgewicht en voor perfusie van de lagere extremiteiten 0,8-1,5 mg/kg lichaamsgewicht.

Sarcoom van de weke delen

Regionale perfusie met melfalan onder hyperthermie is gebruikt bij de behandeling van alle stadia van gelokaliseerd sarcoom van de weke delen, meestal in combinatie met chirurgie.

Het meest geschikte doseringsbereik voor de perfusie van de bovenste extremiteiten is 0,6-1,0 mg/kg lichaamsgewicht en voor perfusie van de lagere extremiteiten 1-1,4 mg/kg lichaamsgewicht.

Melfalanhydrochloride Teva voor oplossing infusie wordt eveneens gegeven met dactinomycine. Voor doseringsschema’s wordt verwezen naar de literatuur.

Pediatrische patiënten

De ervaring bij kinderen is beperkt. Melfalan in de conventionele dosering is slechts zelden geïndiceerd voor kinderen; er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Gevorderd neuroblastoom tijdens de jeugd

Doses tussen 100 en 240 mg/m² lichaamsoppervlak (soms gelijkelijk verdeeld over drie opeenvolgende dagen), samen met haematopoëtische stamcel rescue therapie worden toegepast zowel alleen als in combinatie met radiotherapie en/of andere cytotoxische geneesmiddelen.

Ouderen

Hoewel melfalan frequent in conventionele doseringen wordt gebruikt bij ouderen, zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar over de toediening aan deze groep patiënten.

De ervaring met het gebruik van hoge doseringen melfalan bij ouderen is beperkt. De algehele conditie en orgaanstatus van de patiënt dient daarom te worden meegewogen, voordat aan ouderen een hoge dosis melfalan wordt toegediend.

Nierinsufficiëntie

De klaring van melfalan kan – ofschoon variabel – verminderd zijn bij verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.4).

Wanneer Melfalanhydrochloride Teva in conventionele intraveneuze doseringen (8-40 mg/m² lichaamsoppervlak) wordt toegepast, wordt aanbevolen de initiële dosering met 50% te verlagen bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis en de opvolgende dosering vast te stellen op geleide van de mate van hematologische suppressie.

Bij een hoge intraveneuze dosis melfalan (100 tot 240 mg/m² lichaamsoppervlak), hangt de noodzaak van dosisreductie af van de mate van nierinsufficiëntie, of hematopoetische stamcel rescue therapie met succes is toegepast, en therapeutische noodzaak. Bij doseringen hoger dan 140 mg/m² dient Melfalanhydrochloride Teva niet zonder autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (rescue therapie) te worden toegediend.

Als richtlijn kan een dosisreductie van 50% worden aangehouden bij melfalan-behandeling in hoge doseringen zonder autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (rescue therapie) bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatineklaring 30 tot 50 ml/min). Een hoge dosering melfalan (hoger dan 140 mg/m²) zonder hematopoetische stamcel rescue therapie dient bij patiënten met ernstiger nierinsufficiëntie niet te worden gebruikt.

Hoge doseringen melfalan met hematopoetische stamcel rescue therapie is succesvol toegepast, zelfs bij dialysepatiënten met eindstadium nierfalen (ESRD). Voor details wordt verwezen naar de literatuur.

Patiënten met verminderde nierfunctie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden, aangezien zij mogelijk ten gevolge van uremie tevens beenmergdepressie hebben. Verlaging van de dosis kan dan noodzakelijk worden.

Er is bij myeloompatiënten met nierbeschadiging een voorbijgaande aanzienlijke verhoging van het ureumgehalte in het bloed gezien bij het begin van de behandeling met melfalan.

Wijze van toediening

Wanneer Melfalanhydrochloride Teva oplossing voor infusie wordt toegediend, dient voorzichtigheid te worden betracht teneinde eventuele extravasale toediening te voorkomen, omdat dit lokale weefselbeschadiging kan veroorzaken (zie ook rubriek 4.4). Om deze reden dient het middel niet direct in een perifeer vat te worden geïnjecteerd.

Bij intraveneuze toediening wordt aanbevolen de Melfalanhydrochloride Teva oplossing voor infusie langzaam toe te dienen via een gedesinfecteerd koppelstuk in de slang van een snellopend infuus.

Wanneer de directe injectie in een snellopend infuus niet geschikt is, kan Melfalanhydrochloride Teva oplossing voor infusie verdund in een infuuszak worden toegediend.

In gevallen van een slechte toegankelijkheid van de perifere vaten dient het gebruik van een centrale veneuze lijn te worden overwogen (zie ook rubriek 4.4).

Melfalanhydrochloride Teva is niet verenigbaar met infuusvloeistoffen die dextrose bevatten. Het wordt aanbevolen om uitsluitend natriumchloride 0,9% m/v infuusvloeistof te gebruiken. Voor instructies over verdunning voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Na verdunning in een infuusvloeistof, heeft Melfalanhydrochloride Teva een beperkte houdbaarheid en de afbraak neemt snel toe bij verhoging van de temperatuur. Indien Melfalanhydrochloride Teva oplossing voor infusie wordt geïnfundeerd bij een temperatuur van ongeveer 25^oC, dient de toediening voltooid te zijn binnen 1,5 uur na reconstitutie.

Mocht er een duidelijke vertroebeling of kristallisatie in de gereconstitueerde of verdunde oplossingen optreden, dan dient de bereide vloeistof te worden verwijderd.

Voorzichtigheid is geboden om mogelijke extravasatie van Melfalanhydrochloride Teva te voorkomen. In gevallen van een slechte toegankelijkheid van de perifere venen dient het gebruik van een centrale veneuze lijn te worden overwogen.

Indien een hoge doseringen Melfalanhydrochloride Teva wordt toegediend, hetzij met, hetzij zonder autologe beenmergtransplantatie, wordt toediening via een centrale veneuze lijn aangeraden.

Voor gedetailleerde methodiek van regionale arteriële perfusie dient de literatuur te worden geraadpleegd.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Borstvoeding.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Melfalanhydrochloride Teva is een cytotoxisch middel uit de klasse der alkylerende verbindingen. Het dient alleen te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van maligne aandoeningen met dergelijke stoffen en dient slechts gebruikt te worden onder begeleiding van artsen die ervaring hebben met de toepassing van dergelijke stoffen bij de behandeling van maligne aandoeningen. Zoals met alle hoog gedoseerde chemotherapie dienen er voorzorgsmaatregelen te worden genomen om het tumorlysissyndroom te voorkomen.

Immunisatie met levende vaccins kan infectie veroorzaken bij immuungecompromitteerde patiënten. Daarom worden immunisaties met levende vaccins niet aanbevolen.

Veilig hanteren van Melfalanhydrochloride Teva

Het hanteren van Melfalanhydrochloride Teva-formuleringen dient te gebeuren overeenkomstig de richtlijnen voor het hanteren van cytostatica.

Parenterale toediening

De ogen, huid en slijmvliezen van de patiënt dienen te worden beschermd tegen contact met Melfalanhydrochloride Teva oplossing voor infusie of verdunningen ervan; de patiënt dient echter niet onnodig verontrust te worden door de genomen maatregelen.

Het lichaam van de patiënt, kleding en beddengoed dienen te worden beschermd met een laag absorberend materiaal.

Wanneer Melfalanhydrochloride Teva oplossing voor infusie wordt toegediend dient voorzichtigheid te worden betracht teneinde eventuele extravasale toediening te voorkomen, omdat dit lokale weefselbeschadiging kan veroorzaken (zie rubriek 4.2). Het wordt aanbevolen om de melfalan injectieoplossing toe te dienen door langzaam te injecteren in een snellopende i.v. infusie via een schoongemaakte injectiepoort of via een centraal veneuze lijn.

Parenterale toediening van hoge doses Melfalanhydrochloride Teva

Gezien de risico’s en de vereiste ondersteunende zorg, dient de toediening van hoge doseringen melfalan slechts te worden uitgevoerd in speciale centra met de geschikte faciliteiten en alleen door ervaren specialisten.

Voordat een hoge dosis Melfalanhydrochloride Teva oplossing voor infusie wordt toegediend, dient vast te staan dat de patiënt een voldoende goede conditie en orgaanstatus heeft.

Bij patiënten die hoge doseringen melfalan toegediend krijgen, moet worden overwogen om indien nodig profylactisch antibiotica en bloedproducten te geven.

Controle

Melfalanhydrochloride Teva dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die recentelijk radiotherapie of chemotherapie hebben gehad, vanwege het risico van verhoogde toxiciteit in het beenmerg.

Daar melfalan een krachtige myelosuppressieve stof is, is het essentieel dat er bijzondere aandacht wordt besteed aan de verrichting van de bloedtellingen, om de mogelijkheid van excessieve myelosuppressie en het risico op onomkeerbare beenmergaplasie te voorkomen. De dosering dient zonodig te worden uitgesteld of verlaagd (zie rubriek 4.2).

De bloedtelling kan ook na het staken van de behandeling nog enige tijd teruglopen. Derhalve dient, bij het eerste signaal van een abnormale daling van het aantal leukocyten of bloedplaatjes, de behandeling tijdelijk te worden onderbroken.

De dosis-beperkende toxiciteit bij patiënten die hoge doses intraveneus melfalan in combinatie met hematopoetische stamcel rescue therapie ontvangen wordt bepaald door de incidentie van diarree, braken en stomatitis. Cyclofosfamide voorbehandeling blijkt de ernst van de gastro-intestinale beschadiging, geïnduceerd door hoge-dosis melfalan, te reduceren (zie rubriek 4.4).

Nierinsufficiëntie

Klaring van melfalan kan verlaagd zijn bij patiënten met nierinsufficiëntie die ook uremische beenmergsuppressie kunnen hebben. Verlaging van de dosering kan daarom noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2) en deze patiënten moeten nauwkeuring worden gecontroleerd.

Tijdelijke significante verhoging van de bloedureumspiegels wordt gezien in de vroege fase van melfalantherapie bij myelomapatiënten met nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.8).

Pediatrische patiënten

Er is onvoldoende ervaring met het gebruik bij kinderen. Doseringsaanbevelingen kunnen niet worden gegeven (zie rubriek 4.2).

Mutageniteit

Melfalan is mutageen bij dieren. Chromosoomafwijkingen zijn waargenomen bij patiënten die met melfalan werden behandeld.

Carcinogeniteit (tweede primaire maligniteit)

Acute myeloïde leukemie (AML) en myelodysplastische syndromen (MDS)

Van melfalan is, evenals van andere alkylerende agentia, gemeld dat het leukemogenisch is, vooral bij oudere patiënten na een lange combinatie therapie en radiotherapie. Er zijn meldingen van acute leukemie na een melfalan-behandeling voor ziekten zoals amyloïdose, maligne melanoom, multipel myeloom, macroglobulinemie, koude-agglutinatieziekte en ovariumcarcinoom geweest.

Uit een vergelijkende studie van patiënten met ovariumcarcinoom, die alkylerende stoffen toegediend kregen en patiënten die deze niet kregen, is gebleken dat het gebruik van alkylerende stoffen, waaronder melfalan, de incidentie van acute leukemie duidelijk verhoogde.

Voor aanvang van de behandeling dient het leukemogene risico (AML en MDS) worden afgewogen tegen het potentiële therapeutische voordeel, met name indien het gebruik van melfalan in combinatie met thalidomide of lenalidomide en prednison wordt overwogen, aangezien is aangetoond dat deze combinaties het leukemogene risico vergroten. Vóór, tijdens en na de behandeling dient de arts de patiënt constant te monitoren met de gebruikelijke metingen om kanker vroeg te kunnen opsporen en indien nodig een behandeling op te starten.

Solide tumoren

Het gebruik van alkylerende middelen is in verband gebracht met de ontwikkeling van een tweede primaire maligniteit (SPM). Met name melfalan in combinatie met lenalidomide en prednison en, in mindere mate, in combinatie met thalidomide en prednison, is in verband gebracht met de verhoogde kans op solide SPM bij oudere patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom.

Alvorens te beginnen met de behandeling met melfalan dienen andere risicofactoren, zoals kenmerken van de patiënt (bijv. radiotherapie, transplantatie), evenals milieurisicofactoren (bijv. tabaksgebruik) van de individuele patiënt zorgvuldig overwogen te zijn.

Trombo-embolische complicaties

Het gebruik van melfalan in combinatie met lenalidomide en prednison of thalidomide en prednison of dexamethason is geassocieerd met een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties.

Vooral bij patiënten met bijkomende risicofactoren voor trombose dienen antitrombotische profylactische maatregelen te worden overwogen (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Melfalanhydrochloride Teva bevat ethanol, natrium en propyleenglycol

Ethanol

Dit geneesmiddel bevat 5,1 vol % alcohol (ethanol), d.w.z. max. 2894 mg per dosis voor een volwassene van 70 kg, hetgeen overeenkomt met 72 ml bier of 29 ml wijn.

Ter vergelijking: als een volwassene een glas wijn of 500 ml bier drinkt dan is de BAC waarschijnlijk ongeveer 50 mg/100 ml.

Volwassenen

Als een dosis van 200 mg/m² van dit geneesmiddel wordt toegediend aan een volwassene van 70 kg leidt dit tot een blootstelling van 41,3 mg/kg ethanol. Dit kan een stijging van de bloedalcoholconcentratie (BAC) veroorzaken van ongeveer 6,9 mg/100 ml.

Kinderen en adolescenten

Als een dosis van 240 mg/m² van dit geneesmiddel wordt toegediend aan een kind van 8 jaar oud dat 30 kg weegt, leidt dit tot een blootstelling van 70,8 mg/kg ethanol. Dit kan een stijging van de bloedalcoholconcentratie (BAC) veroorzaken van ongeveer 11,8 mg/100 ml.

Als een dosis van 240 mg/m² van dit geneesmiddel wordt toegediend aan een adolescent van 12 jaar oud dat 40 kg weegt, leidt dit tot een blootstelling van 62,7 mg/kg ethanol. Dit kan een stijging van de bloedalcoholconcentratie (BAC) veroorzaken van ongeveer 10,5 mg/100 ml.

Het is onwaarschijnlijk dat de hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel invloed heeft op volwassenen en adolescenten. Kinderen merken waarschijnlijk niets van de alcohol in dit geneesmiddel, maar jonge kinderen zouden misschien slaperig kunnen worden.

De alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op hoe andere geneesmiddelen werken (zie rubriek 4.5).

Hiermee moet rekening worden gehouden bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.

Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die alcoholverslaafd zijn.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat 53,5 mg natrium per injectieflacon van 10 ml oplosmiddel, hetgeen overeenkomt met 2,7% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid van 2 g natrium per dag voor een volwassene.

Propyleenglycol

Dit geneesmiddel bevat 6,220 g propyleenglycol per injectieflacon, hetgeen overeenkomt met 760 mg/kg/dosis, gebaseerd op de maximaal aanbevolen dosering van het geneesmiddel (berekend voor lichaamsoppervlak = 1,8 m² en 70 kg).

Verscheidene bijwerkingen, zoals hyperosmolaliteit, lactaatacidose; nierinsufficiëntie (acute tubulaire necrose), acuut nierfalen; cardiotoxiciteit (aritmie, hypotensie); aandoeningen van het centraal-zenuwstelsel (depressie, coma, toevallen); ademhalingsdepressie, dyspnoe; leverfunctiestoornis; hemolytische reactie (intravasculaire hemolyse) en hemoglobinurie; of multisysteem orgaan disfunctie, zijn gemeld bij hoge doseringen of langdurig gebruik van propyleenglycol.

Derhalve kunnen doseringen hoger dan 500 mg/kg/dag worden toegediend aan kinderen > 5 jaar maar dit dient per geval te worden overwogen.

Bijwerkingen worden doorgaans minder na het stoppen met propyleenglycol, en in ernstiger gevallen na hemodialyse.

Medische controle is vereist.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Vaccinaties met levende vaccins

Vaccinaties met vaccins van levende organismen, worden niet aanbevolen bij immuungecompromitteerde patiënten (zie rubriek 4.4).

Nalidixinezuur

De gecombineerde toepassing van nalidixinezuur en melfalan dient, indien mogelijk, te worden vermeden. Nalidixinezuur gecombineerd met hoge-doseringen intraveneuze melfalan heeft het optreden van fatale hemorrhagische enterocolitis bij pediatrische patiënten veroorzaakt.

Busulfan

Bij pediatrische patiënten is gemeld dat de toediening van melfalan minder dan 24 uur na de laatste toediening van oraal busulfan, het ontstaan van toxiciteiten kan beïnvloeden.

Ciclosporine

Verslechtering van de nierfunctie is beschreven bij beenmergtransplantatiepatiënten die hoge doseringen intraveneus melfalan kregen en die daaropvolgend ciclosporine toegediend kregen om graft-versus-host-ziekte te voorkomen.

Ethanol

Omdat dit geneesmiddel ethanol bevat, kunnen er interacties optreden met andere geneesmiddelen. Daarom moet bij gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen worden gecontroleerd of er interacties met ethanol zijn.

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die propyleenglycol of ethanol bevatten, kan leiden tot accumulatie van ethanol en bijwerkingen veroorzaken, in het bijzonder bij jonge kinderen met lage of immature metabole capaciteit.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie bij mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd

Zoals bij alle cytotoxische behandelingen dienen mannelijke en vrouwelijke patiënten, die Melfalanhydrochloride Teva krijgen, effectieve en betrouwbare anticonceptie te gebruiken tijdens en tot drie maanden na het staken van de behandeling.

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van melfalan bij zwangere vrouwen. Uit experimentele dierstudies is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het risico voor de mens is niet bekend, maar vanwege de mutagene eigenschappen en de structuurovereenkomst van melfalan met bekende teratogene stoffen, bestaat de mogelijkheid dat melfalan congenitale afwijkingen kan veroorzaken bij de nakomelingen van de hiermee behandelde patiënten. Gebruik van melfalan tijdens de zwangerschap dient, waar mogelijk, vermeden te worden en in ieder individueel geval moeten de te verwachten voordelen van de behandeling worden afgewogen tegen de mogelijke risico’s voor de ongeborene.

Borstvoeding

Het is niet bekend of melfalan en haar metabolieten bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Melfalanhydrochloride Teva dient niet te worden gebruikt tijdens de borstvoedingsperiode (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

Melfalan veroorzaakt onderdrukking van de ovariële functie bij premenopauzale vrouwen hetgeen resulteert in amenorroe bij een significant aantal patiënten.

Er zijn aanwijzingen uit sommige dierstudies dat melfalan een schadelijk effect kan hebben op de spermatogenese (zie rubriek 5.3). Derhalve is het mogelijk dat melfalan bij mannelijke patiënten tijdelijke of blijvende steriliteit veroorzaakt. Aanbevolen wordt dat mannen zich vóór de behandeling over spermaconservering laten adviseren.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De farmacologische eigenschappen van melfalan maken een dergelijk effect niet waarschijnlijk. Bij het adviseren van patiënten, die wegens maligniteiten worden behandeld, dient hun algemene conditie te worden overwogen.

4.8 Bijwerkingen

Voor dit middel is geen recente klinische documentatie die kan worden gebruikt om de frequentie van de bijwerkingen te bepalen. Bijwerkingen kunnen variëren in hun incidentie afhankelijk van de indicatie en ontvangen dosis en ook indien gegeven samen met andere therapeutische middelen.

De bijwerkingen staan hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie.

De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:

Zeer vaak (≥1/10)

Vaak (≥1/100, <1/10)

Soms (≥1/1.000, <1/100)

Zelden (≥1/10.000, <1/1.000)

Zeer zelden (<1/10.000)

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

• ¹ Allergische reacties voor melfalan zoals urticaria, oedeem, huiduitslag en anafylactische shock zijn soms gemeld na initiële of opeenvolgende dosering, in het bijzonder na intraveneuze toediening. Er zijn zelden gevallen van hartstilstand gemeld onder deze omstandigheden.

• ² De dosis-beperkende toxiciteit wordt bepaald door het optreden van diarree, braken en stomatitis bij patiënten die hoge doseringen intraveneus melfalan krijgen in verband met autologe beenmergtransplantatie. Voorbehandeling met cyclofosfamide lijkt de ernst van de gastro-intestinale schade, geïnduceerd door hoge doseringen melfalan, te reduceren. Voor details dient de literatuur te worden geraadpleegd.

  Bij conventionele doseringen komen bovenvermelde gastro-intestinale klachten voor bij tot 30% van de patiënten.

• ³ Alleen met melfalan-infusie.
• ⁴ Alleen met melfalan-infusie na toediening van regionale perfusie in het been of de arm.
• ⁵ Een tijdelijke significante stijging van het ureumgehalte in het bloed is waargenomen in de vroege fasen van melfalantherapie bij myeloompatiënten met nierschade (zie rubriek 4.4).
• ⁶ De klinisch relevante bijwerkingen die in verband zijn gebracht met het gebruik van melfalan in combinatie met thalidomide en prednison of dexamethason en in mindere mate melfalan met lenalidomide en prednison zijn: diepveneuze trombose en longembolie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Symptomen en tekenen

De meest waarschijnlijke symptomen van een acute orale overdosering zijn gastro-intestinale klachten, waaronder misselijkheid, braken en diarree. De onmiddellijke effecten na acute intraveneuze overdosering zijn misselijkheid en braken. Beschadiging van het gastro-intestinale slijmvlies kan hieruit eveneens voortvloeien en diarree, soms hemorrhagisch van aard, is gemeld na overdosering. Het belangrijkste toxische effect is beenmergdepressie, leidend tot leukopenie, trombocytopenie en anemie.

Behandeling

Indien noodzakelijk dienen er algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen, samen met transfusies van bloed en bloedplaatjes. Hospitalisatie, antibiotica-bescherming en het gebruik van hematologische groeifactoren dienen te worden overwogen.

Er is geen specifiek antidotum. Het bloedbeeld dient nauwkeurig te worden gecontroleerd gedurende ten minste vier weken na overdosering tot er tekenen van herstel zijn.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en immunomodulerende middelen, antineoplastische middelen, alkylerende middelen, stikstofmosterdanalogen, ATC-code: L01AA03

Werkingsmechanisme

Melfalan is een aromatisch stikstofmosterdderivaat met bifunctionele alkylerende werking. Door vorming van carbonium-tussenproducten uit elk van de twee bis-2-chloorethylgroepen treedt alkylering op door covalente binding aan het 7^e stikstofatoom van guanine van het DNA, waardoor de twee DNA-strengen crosslinken. Replicatie van cellen wordt hierdoor verhinderd.

Melfalan kan in conventionele intraveneuze dosering worden toegepast bij de behandeling van:

• multipel myeloom: hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met andere cytotoxische middelen, is intraveneuze toediening even effectief als orale toediening;
• gevorderd ovariumadenocarcinoom: geeft bij ongeveer 50% van de patiënten met gevorderd ovariumadenocarcinoom een objectieve respons, indien gegeven als monotherapie, of in combinatie met andere cytotoxische middelen.

Melfalan kan in hoge intraveneuze dosering worden toegepast bij de behandeling van:

• multipel myeloom: complete remissie is bereikt bij ca. 50% van de patiënten na een hoge dosis melfalan, met of zonder haematopoëtische stamcel rescue therapie, hetzij als eerste-lijn behandeling, hetzij om de respons op conventionele celreducerende chemotherapie te bestendigen;
• verbetering van gebeurtenis vrije overleving in kinderen met gevorderde neuroblastoom verschijnt in kuren met hoge dosis melfalan met autologe stamceltransplantatie gecombineerd met operatie, radiotherapie en/of conventionele cytotoxische geneesmiddelen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absorptie van oraal toegediend melfalan varieert aanzienlijk, zowel voor wat betreft de tijd tot het eerste verschijnen van het middel in het plasma als voor de piekplasmaconcentratie. In studies naar de absolute biologische beschikbaarheid van melfalan varieerde de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 56 tot 85%.

Intraveneuze toediening kan worden gebruikt om variatie in absorptie te vermijden, die wordt geassocieerd met myeloablatieve behandeling.

In een onderzoek waarbij aan 18 patiënten 0,2 tot 0,25 mg/kg melfalan oraal werd toegediend werd een maximale plasmaconcentratie (variërend van 87 tot 350 ng/ml) bereikt binnen 0,5 tot 2,0 uur.

Het innemen van melfalan tabletten onmiddellijk na het eten vertraagde de tijd tot het bereiken van de piekplasmaconcentratie en verminderde de blootstelling met een percentage tussen de 39 en 54%.

Distributie

Melfalan wordt matig aan plasmaeiwitten gebonden, met gerapporteerde spreiding van 69% tot 78%. Er is bewijs dat de eiwitbinding lineair is in de spreiding van plasmaconcentraties die normaal worden bereikt bij therapie met standaarddosering, maar dat de binding concentratie-afhankelijk wordt bij therapie met hoge dosering. Melfalan bindt voor ongeveer 55 tot 60% aan serumalbumine en 20% is gebonden aan α1-zuur-glycoproteïne. Bovendien toonden melfalan-bindingsstudies het bestaan aan van een irreversibele component die wordt toegeschreven aan de alkyleringsreactie met plasma-eiwitten.

Na toediening van een twee-minuten-durend infuus van doseringen variërend van 5 tot 23 mg/m² lichaamsoppervlakte (ongeveer 0,1 tot 0,6 mg/kg lichaamsgewicht) aan 10 patiënten met ovariumcarcinoom of multipel myeloom, waren de gemiddelde verdelingsvolumes bij steady state en in het centraal compartiment respectievelijk 29,1 ± 13,6 liter en 12 ± 6,5 liter.

Bij 28 patiënten met verschillende maligniteiten, aan wie doseringen van tussen de 70 en 200 mg/m² lichaamsoppervlakte per 2- tot 20-minuten-durend infuus werden toegediend, waren de gemiddelde verdelingsvolumes bij steady state en in het centraal compartiment, respectievelijk 40,2 ± 18,3 liter en 18,2 ± 11,7 liter.

Na hyperthermische (39°C) perfusie van de onderste ledemaat met 1,75 mg/kg lichaamsgewicht melfalan bij 11 patiënten met een andere tumorziekte (gevorderd maligne melanoom), waren de gemiddelde verdelingsvolumes bij steady-state en in het centrale compartiment, respectievelijk 2,87 ± 0,8 liter en 1,01 ± 0,28 liter.

Melfalan vertoont een beperkte penetratie van de bloed-hersenbarrière. Verschillende onderzoekers hebben cerebrospinale vloeistof bemonsterd en vonden geen meetbaar geneesmiddel. Lage concentraties (~ 10% van die in plasma) werden waargenomen in een studie met enkelvoudige hoge dosis bij kinderen.

Biotransformatie

De chemische hydrolyse van melfalan tot monohydroxymelfalan en dihydroxymelfalan is de belangrijkste metabolisatieroute in mensen. Deze metabolieten zijn inactief.

In vivo en in vitro gegevens suggereren dat spontane afbraak in plaats van enzymatisch metabolisme de voornaamste determinant van de halfwaardetijd van het geneesmiddel bij de mens is.

Eliminatie

Bij 13 patiënten die oraal 0,6 mg/kg lichaamsgewicht melfalan kregen, was de gemiddelde terminale plasma-eliminatiehalfwaardetijd 90 ± 57 minuten, waarbij 11% van het middel binnen 24 uur in de urine werd teruggevonden.

Bij 8 patiënten, aan wie een enkelvoudige bolusinjectie van 0,5 tot 0,6 mg/kg lichaamsgewicht werd toegediend, werden samengestelde initiële en terminale halfwaardetijden gerapporteerd van respectievelijk 7,7 ± 3,3 minuten en 108 ± 20,8 minuten. Na injectie van melfalan werden monohydroxymelfalan en dihydroxymelfalan gedetecteerd in het plasma van patiënten, met piekplasmaconcentraties na respectievelijk ongeveer 60 minuten en 105 minuten bereikt. Een vergelijkbare halfwaardetijd van 126 ± 6 minuten werd waargenomen wanneer melfalan werd toegevoegd aan het serum van de patiënt in vitro (37°C), hetgeen suggereert dat spontane afbraak in plaats van enzymatisch metabolisme de belangrijkste determinant van de halfwaardetijd van het geneesmiddel bij de mens zou kunnen zijn.

Na toediening van een twee-minuten durend infuus van doseringen variërend van 5 tot 23 mg/m² lichaamsoppervlakte (ongeveer 0,1 tot 0,6 mg/kg lichaamsgewicht) aan 10 patiënten met ovariumcarcinoom of multipel myeloom, waren de gepoelde initiële en terminale halfwaardetijden respectievelijk 8,1 ± 6,6 minuten en 76,9 ± 40,7 minuten. Een gemiddelde klaring van 342,7 ± 96,8 ml/minuut werd waargenomen.

Bij 15 kinderen en 11 volwassenen, die een hoge-dosis intraveneus melfalan (140 mg/m² lichaamsoppervlakte) kregen toegediend gecombineerd met geforceerde diurese, werden gemiddelde initiële en terminale halfwaardetijden gevonden van respectievelijk 6,5 ± 3,6 minuten en 41,4 ± 16,5 minuten.

Gemiddelde initiële en terminale halfwaardetijden van respectievelijk 8,8 ± 6,6 minuten en 73,1 ± 45,9 minuten werden geregistreerd bij 28 patiënten met verschillende maligniteiten, die doseringen tussen de 70 en 200 mg/m² lichaamsoppervlakte met een 2- tot 20-minuten durend infuus kregen toegediend. De gemiddelde klaring was 564,6 ± 159,1 ml/minuut.

Na hyperthermische (39°C) perfusie van de onderste ledemaat met 1,75 mg/kg lichaamsgewicht, werden bij 11 patiënten met gevorderd maligne melanoom, gemiddelde initiële en terminale halfwaardetijden geregistreerd van respectievelijk 3,6 ± 1,5 minuten en 46,6 ± 17,2 minuten. Een gemiddelde klaring van 55,0 ± 9,4 ml/minuut werd geregistreerd.

Speciale patiëntgroepen

Nierinsufficiëntie

De klaring van melfalan kan verminderd zijn bij nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Ouderen

Er is geen verband aangetoond tussen leeftijd en klaring van melfalan of tussen leeftijd en terminale eliminatiehalfwaardetijd van melfalan (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Mutageniteit

Melfalan is een cytostaticum en mutageniteit is derhalve niet uitgebreid onderzocht in preklinische onderzoeken. Wel is aangetoond dat melfalan in vivo mutageen is en chromosoombeschadiging veroorzaakt. Klinische gegevens over de mogelijke toxiciteit van melfalan zijn vermeld in de rubrieken 4.4 en 4.6.

Reproductietoxiciteit en vruchtbaarheid

Melfalan was teratogeen bij ratten na enkelvoudige toediening in reproductietoxiciteitsstudies. Na conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, was melfalan toxisch voor het moederdier en veroorzaakte het afwijkingen bij de nakomelingen, intra-uteriene dood, groeivertraging en verstoorde ontwikkeling.

Een enkelvoudige dosering van melfalan bij mannelijk muizen veroorzaakte cytotoxiciteit en chromosomale afwijkingen in de spermacellen. Bij vrouwelijke muizen was er een afname in het aantal pups per worp. Ook na herstel bleef het aantal pups per worp laag, hetgeen werd gerelateerd aan een verminderd aantal follikels.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Poeder

Povidon K12

Zoutzuur (voor het aanpassen van de pH)

Oplosmiddel

Natriumcitraat

Propyleenglycol

Watervrij ethanol

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Melfalanhydrochloride Teva is niet verenigbaar met dextrosehoudende infusievloeistoffen.

6.3 Houdbaarheid

Houdbaarheid van het ongeopende geneesmiddel

2 jaar

Houdbaarheid na reconstitutie

De chemische en fysische stabiliteit van Melfalanhydrochloride Teva tijdens gebruik is beperkt en de oplossing dient direct voor gebruik te worden bereid. De gereconstitueerde oplossing (5 mg/ml) dient in minder dan 30 minuten in een infuuszak te worden overgebracht en de verdunde oplossing moet binnen 1 uur na reconstitutie volledig zijn toegediend. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het middel na bereiding direct te worden gebruikt. Indien het niet direct wordt gebruikt, zijn de bewaarcondities tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Bewaar de flacon in de omdoos ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Poeder

Kleurloze, type I glazen injectieflacon (15 ml), afgesloten met een type I bromobutylrubberen stop en metalen dop van aluminium met een schijfje van polypropyleen. De injectieflacon is al dan niet met een omhulsel beschermd.

Oplosmiddel

Kleurloze, type I glazen injectieflacon (10 ml), afgesloten met een type I bromobutylrubberen stop en metalen dop van aluminium met een schijfje van polypropyleen.

Verpakkingsgrootte: enkele verpakking bevattende 1 injectieflacon met poeder en 1 injectieflacon met oplosmiddel.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Voorzorgsmaatregelen

MELFALANHYDROCHLORIDE TEVA IS EEN ACTIEVE CYTOTOXISCHE STOF VOOR GEBRUIK ONDER TOEZICHT VAN ARTSEN GESPECIALISEERD IN DE TOEDIENING VAN DERGELIJKE STOFFEN.

Voorzichtigheid moet worden betracht tijdens verwerking en bereiding. Het wordt aanbevolen om contact met de huid te vermijden door handschoenen en beschermende kleding te dragen.

Veilige verwerking van Melfalanhydrochloride Teva

De verwerking van formuleringen van Melfalanhydrochloride Teva dient te voldoen aan de richtlijnen voor het werken met cytotoxische geneesmiddelen.

Bereiding van Melfalanhydrochloride Teva poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie/infusie

Melfalanhydrochloride Teva oplossing voor injectie/infusie dient te worden bereid bij kamertemperatuur (ongeveer 25ºC), door het gevriesdroogde poeder met het meegeleverde oplosmiddel te reconstitueren.

Het is belangrijk dat zowel het gevriesdroogde poeder als het oplosmiddel beide op kamertemperatuur zijn voordat met de reconstitutie wordt gestart. Het in de hand opwarmen van het oplosmiddel kan de reconstitutie vergemakkelijken. 10 ml van de vloeistof dient snel te worden toegevoegd, als een eenmalige hoeveelheid in de injectieflacon met het gevriesdroogde poeder en moet onmiddellijk krachtig worden geschud (gedurende ongeveer 1 minuut) totdat een heldere oplossing, zonder zichtbare deeltjes is verkregen.

Elke injectieflacon moet op deze wijze individueel gereconstitueerd worden. De verkregen oplossing bevat melfalan equivalent aan 5 mg/ml.

De stabiliteit van de gereconstitueerde Melfalanhydrochloride Teva oplossing is tijdens gebruik beperkt en de oplossing dient direct voor gebruik te worden bereid. Ongebruikte, bereide oplossing moet na één uur overeenkomstig de lokale richtlijnen worden verwijderd.

De gereconstitueerde oplossing is een heldere, kleurloze tot lichtgelige oplossing, vrij van zichtbare deeltjes, met een uiteindelijke pH van ongeveer 6,5.

Bij zichtbare troebelheid of kristallisatie in de gereconstitueerde oplossing voor infusie dient deze oplossing te worden verwijderd.

De gereconstitueerde oplossing mag niet worden gekoeld omdat dit neerslag zal veroorzaken.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 121181

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 juli 2018

Datum van laatste verlenging: 18 april 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.1 t/m 5.2: 2 december 2022.

0123.9v.FN