Paracetamol/codeïnefosfaat/coffeïne Accord 500 mg/8 mg / 30 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Paracetamol/codeïnefosfaat/coffeïne Accord 500 mg/8 mg/30 mg bruistabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke bruistablet bevat 500 mg paracetamol, 8 mg codeïnefosfaat hemihydraat en 30 mg cafeïne.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke bruistablet bevat 100 mg sorbitol en 419 mg (18,22 mmol) natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Bruistablet

Witte tot vaalwitte, ronde bruistablet met schuin aflopende randen en een diameter van 26 mm.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Dit geneesmiddel is geïndiceerd voor patiënten 18 jaar en ouder.jaar voor de kortdurende behandeling van acute, matige pijn die niet kan worden verlicht door andere pijnstillers zoals paracetamol of ibuprofen alleen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Individuen van 18 jaar en ouder (> 55 kg)

1 tot 2 tabletten per keer, afhankelijk van de ernst van de pijn, 1 tot 3 maal per dag, met tussenpozen van tenminste 6 uur. Het minimale tijdsinterval tussen de doses mag niet worden verlaagd. In gevallen van ernstigere pijn mag deze dosering echter worden verhoogd tot 8 tabletten per dag (maximumdosering). De maximale totale dagelijkse dosering van paracetamol mag niet hoger zijn dan 4 g per dag; de maximale totale dagelijkse dosering van codeïne mag niet hoger zijn dan 240 mg.

Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij adolescenten in de leeftijd van 0 tot 18 jaar die een tonsillectomie en/of adenoïdectomie ondergaan vanwege obstructief slaapapneusyndroom.

Pediatrische patiënten):

Dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij kinderen en adolescenten jonger dan 12 jaar voor de symptomatische behandeling van hoest en/of verkoudheid (zie rubriek 4.3).

Codeïne mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar omwille van het risico op opioïde toxiciteit als gevolg van de variabele en onvoorspelbare omzetting van codeïne in morfine (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Oudere patiënten

De ervaring heeft uitgewezen dat de normale dosis paracetamol voor volwassenen doorgaans geschikt is. Bij zwakke, immobiele ouderen of bij ouderen met nier- of leverinsufficiëntie kan een verlaging van de dosis of een langer interval tussen doses echter aangewezen zijn.

Tenzij een arts dit voorschrijft, mag de maximale dagelijkse dosering van paracetamol in de volgende situaties niet hoger zijn dan 60 mg/kg/dag (tot maximaal 2 g per dag):

• Gewicht van minder dan 50 kg
• Chronisch alcoholisme
• Dehydratie
• Chronische ondervoeding

Overschrijd de geadviseerde dosis niet.

De duur van de behandeling moet beperkt blijven tot 3 dagen en indien de pijn niet doeltreffend wordt verlicht, moet men de patiënten/verzorgers aanraden om een arts te raadplegen.

Nierfunctiestoornis

Als paracetamol wordt toegediend aan patiënten met nierinsufficiëntie, wordt aanbevolen om de dosis te verlagen en het interval tussen opeenvolgende doses te verlengen tot minimaal 6 uur, tenzij een arts anders voorschrijft. Zie de tabel hieronder.

De beperkingen ten aanzien van het gebruik van paracetamolproducten bij patiënten met nierfunctiestoornissen zijn hoofdzakelijk te wijten aan het paracetamolgehalte van deze producten (zie rubriek 4.4).

Leverfunctiestoornissen

Bij patiënten met verminderde leverfunctie of het syndroom van Gilbert dient de dosis te worden verlaagd of het doseringsinterval te worden verlengd. De dagelijkse dosis paracetamol mag niet hoger zijn dan 2 g/dag, tenzij een arts dit voorschrijft. De beperkingen ten aanzien van het gebruik van paracetamolproducten bij patiënten met leverfunctiestoornissen zijn hoofdzakelijk te wijten aan het paracetamolgehalte van deze producten (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Uitsluitend voor orale toediening.

De tabletten moeten in ten minste een half glas water worden opgelost. De ontstane oplossing moet onmiddellijk worden opgedronken.

Behandelingsdoelen en stopzetting

Voordat met de behandeling met Paracetamol/codeïnefosfaat/coffeïne Accord 500 mg/8 mg/30 mg wordt begonnen, dient in overleg met de patiënt een behandelstrategie te worden vastgesteld, inclusief de behandelingsduur en -doelen, en een plan voor het beëindigen van de behandeling, conform de richtlijnen voor pijnbestrijding. Tijdens de behandeling dient er frequent contact te zijn tussen de arts en de patiënt om de noodzaak van voortgezette behandeling te evalueren, stopzetting te overwegen en de dosering zo nodig aan te passen. Wanneer een patiënt geen therapie met codeïne meer nodig heeft, kan het raadzaam zijn de dosis geleidelijk af te bouwen om ontwenningsverschijnselen te voorkomen. Bij onvoldoende pijnbestrijding dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van hyperalgesie, tolerantie en progressie van de onderliggende ziekte (zie rubriek 4.4).

Behandelingsduur

De behandelingsduur moet zo kort mogelijk zijn, en als er geen effectieve pijnverlichting wordt bereikt, moeten patiënten/verzorgers worden geadviseerd een arts te raadplegen.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
• Acute astma.
• Bij alle pediatrische patiënten (0-18 jaar) die een tonsillectomie en/of adenoïdectomie ondergaan wegens het obstructieve slaapapneusyndroom, vanwege het verhoogde risico op het ontwikkelen van ernstige en levensbedreigende bijwerkingen (zie rubriek 4.4);
• Bij vrouwen wanneer zij borstvoeding geven (zie rubriek 4.6);
• Bij patiënten van wie bekend is dat zij ultrasnelle CYP2D6-metaboliseerders zijn.
• Bij kinderen jonger dan 12 jaar voor de symptomatische behandeling van hoest en/of verkoudheid vanwege een verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige en levensbedreigende bijwerkingen.
• Bij patiënten met chronische obstipatie.
• Behandeling met MAO-remmers of binnen twee weken na stopzetting daarvan.
• Ademhalingsdepressie, hoofdletsel of verhoogde intracraniële druk.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Lever-/nierfunctiestoornissen

Patiënten met gediagnosticeerde lever- of nierfunctiestoornissen moeten medisch advies inwinnen voor ze paracetamol of codeïne gebruiken. Onderliggende leveraandoeningen kunnen het risico op paracetamol-gerelateerde leverbeschadiging verhogen. Het risico op overdosering is groter bij patiënten met non-cirrhotische leveraandoeningen als gevolg van alcoholisme.

Oudere patiënten

Voorzichtigheid moet worden betracht bij de toediening van dit geneesmiddel aan patiënten wier lichamelijke toestand kan verslechteren door het gebruik van opioïden, met name ouderen die bijzonder gevoelig zijn voor de centraalwerkende en gastro-intestinale bijwerkingen, die tegelijkertijd CZS-depressiva gebruiken of die aan prostaathypertrofie lijden.

Patiënten met een voorgeschiedenis van cholecystectomie moeten een arts raadplegen alvorens dit geneesmiddel te gebruiken omdat het bij sommige patiënten acute pancreatitis kan veroorzaken.

Langdurig gebruik van elke pijnstiller voor hoofdpijn kan deze hoofdpijn verergeren. Als deze situatie zich voordoet of vermoed wordt, moet een arts worden geraadpleegd en de behandeling worden stopgezet. De diagnose van medicatie-afhankelijke hoofdpijn dient te worden overwogen bij patiënten die vaak of dagelijks hoofdpijn hebben, ondanks (of door) regelmatig gebruik van hoofdpijnmedicatie.

Paracetamol mag in de volgende situaties slechts met de grootste voorzichtigheid worden toegediend:

• Glutathiondeficiëntie
• Chronisch alcoholisme
• Dehydratie
• Chronische ondervoeding
• Ouderen
• Volwassenen en adolescenten die minder dan 50 kg wegen
• Nierfunctiestoornis (GFR ≤ 50ml/min)
• Glucose-6-fosfaat-dehydrogenasedeficiëntie
• Hemolytische anemie
• Gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die invloed hebben op de leverfunctie
• Leverinsufficiëntie
• Het syndroom van Gilbert (familiale, niet-hemolytische geelzucht)

Patiënten die monoamineoxidaderemmers (MAO-remmers) gebruiken of die in de afgelopen twee weken hebben gebruikt (zie rubriek 4.5) mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Risico gerelateerd aan gelijktijdig gebruik van sedativa zoals benzodiazepines of aanverwante medicijnen

Gelijktijdig gebruik van dit geneesmiddel met sedativa zoals benzodiazepines of aanverwante medicijnen kan leiden tot sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden. Vanwege deze risico’s moet het gelijktijdig gebruik van deze sedativa onder medisch toezicht plaatsvinden en worden voorbehouden aan patiënten voor wie alternatieve behandelingsopties niet mogelijk zijn. Indien besloten wordt om dit geneesmiddel gelijktijdig met sedativa voor te schrijven, dan moet de laagste effectieve dosis gebruikt worden, en moet de duur van de behandeling zo kort mogelijk zijn.

De patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd op tekenen en symptomen van ademhalingsdepressie en sedatie. Het wordt dan ook sterk aanbevolen om patiënten en hun verzorgers te informeren over deze symptomen (zie rubriek 4.5).

Gebruik geen andere middelen die paracetamol of codeïne bevatten.

In geval van een overdosis dient onmiddellijk medische hulp te worden ingeroepen, zelfs als de patiënt zich goed voelt, vanwege het risico op irreversibele leverbeschadiging (zie rubriek 4.9).

Codeïne moet net als andere opioïden met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hypotensie, hypothyreoïdie, hoofdtrauma of verhoogde intracraniale druk.

Net als bij andere opioïden moet bij onvoldoende pijnstilling na een verhoogde dosis codeïne rekening worden gehouden met de mogelijkheid van opioïdgeïnduceerde hyperalgesie. Een dosisverlaging of herziening van de behandeling kan dan aangewezen zijn.

CYP2D6-metabolisme

Codeïne wordt door het leverenzym CYP2D6 in morfine, de actieve metaboliet, gemetaboliseerd. Bij patiënten met een tekort aan dit enzym of bij wie dit enzym geheel ontbreekt, wordt er geen adequaat pijnstillend effect verkregen. Schattingen leren dat deze deficiëntie mogelijk bij tot 7% van de blanke bevolking voorkomt. Wanneer de patiënt echter een extensieve of ultrasnelle metaboliseerder is, bestaat er een verhoogd risico op het ontwikkelen van bijwerkingen van opioïde toxiciteit, zelfs bij de gebruikelijke voorgeschreven doses. Deze patiënten converteren codeïne snel in morfine, wat resulteert in hogere gehaltes aan serummorfine dan verwacht. Algemene symptomen van opioïde toxiciteit zijn onder andere verwardheid, slaperigheid, oppervlakkige ademhaling, vernauwde pupillen, misselijkheid, braken, obstipatie en gebrek aan eetlust. In ernstige gevallen kunnen symptomen optreden van circulatie- en ademhalingsdepressie, die levensbedreigend en zeer zelden fataal kunnen zijn. Schattingen van prevalentie van ultrasnelle metaboliseerders in verschillende populaties worden hieronder samengevat:

Pediatrische patiënten

Postoperatief gebruik bij kinderen

Er wordt in de gepubliceerde literatuur gemeld dat codeïne, wanneer postoperatief toegediend bij kinderen na tonsillectomie en/of adenoïdectomie voor obstructieve slaapapneu, tot zeldzame maar levensbedreigende bijwerkingen, waaronder overlijden leidde (zie ook rubriek 4.3). Alle kinderen kregen doses codeïne binnen het toepasselijke dosisbereik; er waren echter aanwijzingen dat deze kinderen hetzij ultrasnelle hetzij extensieve metaboliseerders waren wat betreft hun vermogen om codeïne in morfine om te zetten.

Kinderen met een verstoorde ademhalingsfunctie

Codeïne wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen van wie de ademhalingsfunctie mogelijk verminderd is, waaronder kinderen met neuromusculaire aandoeningen, ernstige cardiale of respiratoire aandoeningen, infecties van de bovenste luchtwegen of de longen, multipel trauma of uitgebreide chirurgische procedures. Deze factoren kunnen de symptomen van morfinetoxiciteit verergeren.

Langdurig of frequent gebruik wordt afgeraden. Patiënten dient te worden geadviseerd om niet tegelijkertijd andere producten in te nemen die paracetamol bevatten. Het in éénmaal innemen van enkele malen de dagdosering kan de lever zeer ernstig beschadigen; in dergelijke gevallen moet onmiddellijk medische hulp worden ingeroepen.

Voorzichtigheid moet worden betracht als paracetamol gelijktijdig wordt toegediend met flucloxacilline vanwege een verhoogd risico op metabole acidose met hoge anion gap (HAGMA), met name aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, sepsis, ondervoeding en andere aandoeningen die glutathiondeficiëntie veroorzaken (bijv. chronisch alcoholisme), en aan patiënten die maximale dagelijkse doses paracetamol gebruiken. Zorgvuldige monitoring wordt aanbevolen, waaronder bepaling van 5-oxoproline in de urine.

Er zijn gevallen gemeld van metabole acidose met verhoogde anion gap (HAGMA) als gevolg van pyroglutamine bij patiënten met een ernstige ziekte zoals ernstige nierinsufficiëntie en sepsis of bij patiënten met ondervoeding of andere bronnen van glutathiondeficiëntie (bijv. chronisch alcoholisme) die gedurende langere tijd met paracetamol werden behandeld in therapeutische dosering of met een combinatie van paracetamol en flucloxacilline. Indien HAGMA als gevolg van pyroglutamine acidose wordt vermoed, wordt onmiddellijke stopzetting van het gebruik van paracetamol en nauwgezette controle aanbevolen. Meting van 5-oxoproline in de urine kan nuttig zijn om pyroglutamine acidose vast te stellen als onderliggende oorzaak van HAGMA bij patiënten met meerdere risicofactoren.

Gebruik geen andere middelen die paracetamol of codeïne bevatten.

Tolerantie en opiaatgebruiksstoornis (misbruik en afhankelijkheid)

Tolerantie, fysieke en psychologische afhankelijkheid en een opiaatgebruiksstoornis kunnen ontstaan bij herhaaldelijk gebruik van opioïden zoals Paracetamol/codeïnefosfaat/coffeïne Accord 500 mg/8 mg/30 mg. Herhaald gebruik van Paracetamol/codeïnefosfaat/coffeïne Accord 500 mg/8 mg/30 mg kan leiden tot een opiaatgebruiksstoornis. Een hogere dosis en een langere behandelingsduur met opioïden kunnen het risico op het ontwikkelen van een opiaatgebruiksstoornis verhogen. Misbruik of opzettelijk verkeerd gebruik van Paracetamol/codeïnefosfaat/coffeïne Accord 500 mg/8 mg/30 mg kan leiden tot een overdosis en/of overlijden. Het risico op het ontwikkelen van een opiaatgebruiksstoornis is verhoogd bij patiënten met een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis (ouders of broers/zussen) van middelengebruikstoornissen (waaronder alcoholgebruiksstoornis), bij huidige tabaksgebruikers of bij patiënten met een persoonlijke voorgeschiedenis van andere psychische aandoeningen (bijv. ernstige depressie, angststoornissen en persoonlijkheidsstoornissen).

Voordat met de behandeling met van Paracetamol/codeïnefosfaat/coffeïne Accord 500 mg/8 mg/30 mg wordt begonnen en gedurende de behandeling moeten de behandeldoelen en een afbouwplan met de patiënt worden overeengekomen (zie rubriek 4.2). Vóór en tijdens de behandeling moet de patiënt ook worden geïnformeerd over de risico's en symptomen van een opiaatgebruiksstoornis. Als deze symptomen zich voordoen, moet de patiënt worden geadviseerd contact op te nemen met zijn of haar arts.

Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen van drugszoekend gedrag (bijvoorbeeld te vroeg aanvragen van herhaalrecepten). Dit omvat het beoordelen van gelijktijdig gebruik van opioïden en psychoactieve geneesmiddelen (zoals benzodiazepinen). Voor patiënten met tekenen en symptomen van een opiaatgebruiksstoornis dient overleg met een verslavingsdeskundige te worden overwogen.

Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen

Opioïden kunnen slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen veroorzaken, waaronder centraleslaapapneusyndroom (CSAS) en slaapgerelateerde hypoxemie. Het gebruik van opioïden verhoogt het risico op CSAS op een dosisafhankelijke manier. Bij patiënten met CSAS dient te worden overwogen de totale opioïddosis te verlagen.

Lever- en galaandoeningen

Codeïne kan leiden tot disfunctie en spasmen van de sfincter van Oddi, waardoor het risico op symptomen van de galwegen en pancreatitis toeneemt. Daarom moet Paracetamol/codeïnefosfaat/coffeïne Accord 500 mg/8 mg/30 mg met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met pancreatitis en aandoeningen van de galwegen.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 419 mg natrium per bruistablet, overeenkomend met 21% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid natrium (2 g) voor volwassenen.Dit wordt beschouwd als een hoog natriumgehalte. Hiermee moet vooral rekening worden gehouden bij mensen die een zoutarm dieet volgen

Dit medicijn bevat ook 100 mg sorbitol per bruistablet. Houd rekening met het versterkte effect van gelijktijdig toegediende andere medicijnen die sorbitol (of fructose) bevatten en van voedsel dat sorbitol (of fructose) bevat.

Het gehalte aan sorbitol in orale geneesmiddelen kan invloed hebben op de biologische beschikbaarheid van andere, gelijktijdig toegediende orale geneesmiddelen.

Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken/toegediend krijgen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Paracetamol

De absorptiesnelheid van paracetamol kan worden verhoogd door metoclopramide of domperidon en worden verminderd door colestyramine. Colestyramine mag niet binnen een uur voor of na toediening van paracetamol worden toegediend.

Het anticoagulerende effect van warfarine en andere coumarines kan toenemen bij langdurig, regelmatig gebruik van paracetamol met een verhoogd risico op bloedingen tot gevolg. Er is geen significant effect wanneer af en toe een dosis wordt ingenomen.

Het gebruik van microsomiale leverinductoren zoals anticonvulsiva en orale anticonceptiva op basis van steroïden, kan leiden tot een uitgebreidere metabolisatie van paracetamol, met lagere plasmaconcentraties en een snellere eliminatiesnelheid van paracetamol tot gevolg.

Microsomiale leverinductoren zoals alcohol en barbituraten kunnen de hepatotoxiciteit van paracetamol verhogen, met name na een overdosis.

Bij gelijktijdige behandeling met probenecide moet de dosis paracetamol worden verlaagd, omdat probenecide de klaring van paracetamol met 50% reduceert, doordat het de conjugatie van paracetamol met glucuronzuur verhindert.

Paracetamol kan de eliminatiehalfwaardetijd van chlooramfenicol beïnvloeden. Bewijs van een klinisch relevante interactie ontbreekt. Hoewel routinecontrole niet nodig is, is het belangrijk om rekening te houden met deze mogelijke interactie als deze twee geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, vooral aan ondervoede patiënten.

Voorzichtigheid moet worden betracht als paracetamol gelijktijdig wordt gebruikt met flucloxacilline, omdat gelijktijdig gebruik in verband is gebracht met metabole acidose met hoge anion gap als gevolg van pyroglutamine acidose, met name bij patiënten met risicofactoren hiervoor (zie rubriek 4.4).

Codeïne

Opioïde analgetica kunnen interactie vertonen met monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), wat kan leiden tot het serotoninesyndroom. Hoewel er slechts beperkt bewijs is van een interactie met codeïne, verdient het aanbeveling om dit geneesmiddel niet tegelijkertijd met of binnen twee weken na stopzetting van de behandeling met een MAO-remmer te gebruiken. Het effect van CZS-depressiva (inclusief alcohol) kan worden versterkt door codeïne.

Codeïne kan de effecten van metoclopramide en domperidon op de gastro-intestinale motiliteit antagoneren. Gelijktijdig gebruik van antimuscarines of geneesmiddelen met antimuscarine werking kan resulteren in een verhoogd risico op ernstige obstipatie, die kan leiden tot paralytische ileus en/of urineretentie.

Kinidine kan het analgetische effect van codeïne remmen.

Codeïne kan de absorptie van mexiletine vertragen en derhalve de antiaritmische werking ervan verminderen. Cimetidine remt het metabolisme van opioïde analgetica, wat resulteert in verhoogde plasmaconcentraties.

Sedativa zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen:

Het gelijktijdig gebruik van opiaten met sedativa zoals benzodiazepines of aanverwante medicijnen verhogen het risico op sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden door het bijkomende dempende effect op het CZS. De dosis en de duur van het gelijktijdige gebruik moet worden beperkt (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdig gebruik van Paracetamol/codeïnefosfaat/coffeïne Accord 500 mg/8 mg/30 mg met gabapentinoïden (gabapentine en pregabaline) kan leiden tot ademhalingsdepressie, hypotensie, diepe sedatie, coma of overlijden (zie rubriek 4.4).

Cafeïne

Cafeïne, een CZS-stimulans, heeft een antagonistisch effect op de werking van sedativa en kalmeringsmiddelen. Cafeïne kan het hartslagverhogende effect van sommige decongestiva versterken.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Paracetamol

Een grote hoeveelheid gegevens bij zwangere vrouwen wijst uit dat er geen toxiciteit is die leidt tot aangeboren afwijkingen of toxiciteit voor de foetus of neonaat. Epidemiologische studies naar neurologische ontwikkeling bij kinderen die in utero aan paracetamol blootgesteld werden, tonen geen doorslaggevende resultaten. Indien klinisch noodzakelijk mag paracetamol tijdens de zwangerschap worden toegepast, maar moet in de laagste effectieve doses, gedurende een zo kort mogelijke periode en in de laagst mogelijke frequentie worden gebruikt.

Codeïne

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van codeïne tijdens de zwangerschap bij de mens. Opiaten passeren de placenta. Opioïde analgetica kunnen de ademhaling van de neonaat onderdrukken en bij neonaten van afhankelijke moeders ontwenningsverschijnselen veroorzaken.

Cafeïne

Er zijn aanwijzingen dat overmatig gebruik van cafeïne tijdens de zwangerschap kan leiden tot een laag geboortegewicht of een miskraam. Non-klinische studies toonden reproductietoxiciteit bij zeer hoge doses (zie rubriek 5.3).

Dit geneesmiddel mag alleen worden gebruikt indien strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).

In normale therapeutische doses kunnen codeïne en zijn actieve metaboliet in zeer lage doses aanwezig zijn in de moedermelk en het is onwaarschijnlijk dat dit een nadelig effect heeft op het kind dat borstvoeding krijgt. Indien de patiënt echter een ultrasnelle metaboliseerder van CYP2D6 is, kunnen hogere spiegels van de actieve metaboliet, morfine, aanwezig zijn in de moedermelk en in zeer zeldzame gevallen kan dit resulteren in symptomen van opioïde toxiciteit bij de zuigeling, wat fataal kan zijn.

Paracetamol en cafeïne worden uitgescheiden in de moedermelk, maar niet in klinisch relevante hoeveelheden. Hoewel significante cafeïnetoxiciteit niet is waargenomen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, kan cafeïne een stimulerend effect hebben op de zuigeling.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen beschikbare gegevens over de invloed van paracetamol, codeïne en cafeïne op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Patiënten moeten worden geadviseerd om niet te rijden of machines te bedienen als ze last krijgen van sufheid.

4.8 Bijwerkingen

Bijwerkingen uit historische gegevens van klinische onderzoeken zijn zeldzaam en verkregen uit geringe blootstelling van patiënten. Dientengevolge word verondersteld dat de bijwerkingen die zijn gemeld tijdens uitgebreid postmarketing-gebruik en in therapeutische/op het etiket aangegeven doses, toe te schrijven zijn aan dit geneesmiddel; deze worden hieronder weergegeven in tabelvorm, volgens systeem/orgaanklasse en frequentie.

De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

De frequenties van bijwerkingen zijn geschat aan de hand van spontane meldingen uit postmarketinggegevens en worden als zeer zelden voorkomend beschouwd.

Paracetamol

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Metabole acidose met verhoogde anion gap

Er zijn gevallen van metabole acidose met verhoogde anion gap als gevolg van pyroglutamine acidose waargenomen bij patiënten met risicofactoren die paracetamol gebruiken (zie rubriek 4.4). Pyroglutamine acidose kan optreden als gevolg van lage glutathionconcentraties bij deze patiënten

Cafeïne

Als het aanbevolen paracetamol-cafeïne-codeïne-dosisregime wordt gecombineerd met cafeïne in het dieet, kan de daaruitvolgende hogere dosis cafeïne de kans verhogen op cafeïne-gerelateerde bijwerkingen, zoals slapeloosheid, rusteloosheid, angst, geïrriteerdheid, hoofdpijn, gastro-intestinale stoornissen en palpitaties.

Codeïne

Bijwerkingen die tijdens post-marketinggebruik zijn geïdentificeerd, worden hieronder per systeem / orgaanklasse weergegeven. De frequentie van deze bijwerkingen is niet bekend.

Drugsafhankelijkheid

Herhaald gebruik van Paracetamol/codeïnefosfaat/coffeïne Accord 500 mg/8 mg/30 mg kan leiden tot drugsafhankelijkheid, zelfs bij therapeutische doseringen. Het risico op afhankelijkheid kan variëren afhankelijk van de individuele risicofactoren van de patiënt, de dosering en de duur van de opioïdbehandeling (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Paracetamol

Symptomen en verschijnselen

Een overdosis met paracetamol kan leiden tot leverfalen. Inname van meer dan 140 mg paracetamol per kg lichaamsgewicht (9g paracetamol voor iemand die 60 kg weegt) kan ernstige leverbeschadiging veroorzaken. Leverbeschadiging (aantoonbaar aan een verhoogd niveau van levertransaminasen) kan optreden tussen 8 en 36 uur na een overdosis. Biochemisch bewijs van maximale schade kan echter misschien pas 72-96 uur na de inname van de overdosis worden verkregen.

Symptomen van overdosering van paracetamol tijdens de eerste 24 uur kunnen onder andere zijn: bleekheid, misselijkheid, braken, anorexie en buikpijn. Er kunnen afwijkingen van het glucosemetabolisme en metabole acidose optreden. Bij een ernstige intoxicatie kan leverfalen verergeren tot encefalopathie, coma en de dood. Leverbeschadiging treedt op als te grote hoeveelheden van een toxische metaboliet (die gewoonlijk goed wordt ontgift door glutathion bij inname van normale doses van paracetamol) zich irreversibel binden aan leverweefsel. Er kan een acuut nierfalen met tubulusnecrose optreden, zelfs als er geen ernstige leverbeschadiging is. Er zijn ook hartritmestoornissen en pancreatitis gerapporteerd.

Behandeling

Onmiddellijke behandeling (indien mogelijk in een ziekenhuis) is essentieel na overdosering met paracetamol, zelfs als er geen vroegtijdige symptomen zijn. Er treden niet altijd vroegtijdige symptomen op na een levensbedreigende overdosis.

Intraveneus N-acetylcysteïne (NAC) is effectief, mits toegediend binnen 8 uur na de overdosis. De werkzaamheid neemt na dat tijdsbestek progressief af, maar NAC kan tot 24 uur na de overdosis en mogelijk zelfs daarna nog een zekere bescherming bieden. Oraal methionine is ook een effectief middel mits het binnen 10 tot 12 uur na de overdosering wordt toegediend. Geactiveerde kool moet worden overwogen als de ingenomen dosis paracetamol groter is dan 12 g of 150 mg/kg (de laagste van de twee); dit kan binnen 1 uur na de overdosis worden toegediend. Er is weinig bewijs dat maagspoeling nut heeft bij een patiënt bij wie vaststaat dat deze alleen paracetamol heeft ingenomen.

Codeïne

De effecten van een overdosis codeïne worden ondergebracht onder ernstige levertoxiciteit als gevolg van de overdosis paracetamol. In geval van overdosering is onmiddellijke medische behandeling essentieel, zelfs bij afwezigheid van symptomen.

Symptomen en verschijnselen

Een overdosis codeïne wordt in de eerste fase gekenmerkt door misselijkheid en braken. Acute onderdrukking van het ademhalingscentrum kan cyanose, langzamere ademhaling, slaperigheid, ataxie en in zeldzamere gevallen longoedeem veroorzaken. Onderbrekingen in de ademhaling, miose, convulsie, collaps en urineretentie. Er zijn ook tekenen van histaminevrijgifte waargenomen.

Behandeling

De behandeling moet algemeen symptomatisch zijn en ondersteunende maatregelen omvatten, inclusief het vrijhouden van de luchtwegen en het controleren van de vitale functies tot de patiënt stabiel is. Overweeg actieve kool als een volwassene zich presenteert binnen één uur na inname van meer dan 350 mg codeïne, of een kind na inname van meer dan 5 mg/kg codeïne. Geef naloxon als coma of ademhalingsdepressie aanwezig is. Observeer de patiënt gedurende minstens 4 uur na inname, of 8 uur als een preparaat met vertraagde afgifte werd ingenomen.

Cafeïne

Symptomen en verschijnselen

Een overdosis cafeïne kan resulteren in epigastrische pijn, braken, diurese, tachycardie of aritmie, CZS-stimulatie (slapeloosheid, rusteloosheid, opwinding, agitatie, onrust, tremor en convulsies). Hierbij dient te worden opgemerkt dat klinisch significante symptomen van een cafeïne-overdosis bij dit product gepaard zouden gaan met ernstige paracetamol-gerelateerde levertoxiciteit.

Behandeling

Er is geen specifiek antidotum beschikbaar, maar er kunnen ondersteunende maatregelen worden getroffen, zoals bèta-adrenoreceptorantagonisten om de cardiotoxische effecten tegen te gaan.

Natriumbicarbonaat

Hoge doses natriumbicarbonaat zullen naar verwachting gastroïntestinale symptomen veroorzaken, waaronder boeren en misselijkheid. Bovendien kunnen hoge doseringen natriumbicarbonaat hypernatriëmie veroorzaken; de elektrolyten moeten worden gecontroleerd en de patiënten moeten dienovereenkomstig behandeld worden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Analgetica, Opioïden in combinatie met niet-opioïde analgetica.

ATC-code: N02AJ06

Paracetamol is een koortswerende pijnstiller.

Codeïne is een zwak, centraal werkend analgeticum. Codeïne oefent zijn effect uit via de μ-opioïdreceptoren, hoewel codeïne een lage affiniteit heeft voor deze receptoren; zijn analgetisch effect is een gevolg van de conversie tot morfine. Codeïne, vooral in combinatie met andere analgetica zoals paracetamol, heeft een bewezen doeltreffendheid bij acute nociceptieve pijn.

Cafeïne is een sterke CZS-stimulant.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Paracetamol wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd in het maagdarmkanaal. Het wordt relatief uniform verdeeld over de meeste lichaamsvloeistoffen en vertoont variabele eiwitbinding. De excretie geschiedt bijna volledig via de renale route in de vorm van geconjugeerde metabolieten.

Cafeïne wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentraties worden binnen een uur bereikt en de eliminatiehalfwaardetijd in het plasma is ongeveer 3,5 uur. 65-80% van het toegediende cafeïne wordt als l-methyluurzuur l-methylxanthine in de urine uitgescheiden.

Codeïnefosfaat wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en wijd gedistribueerd. Ongeveer 86% wordt binnen 24 uur in de urine uitgescheiden; 40-70% is vrij of geconjugeerd codeïne, 5-15% is vrij of geconjugeerd morfine en 10-20% is vrij of geconjugeerd norcodeïne.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Codeïne en cafeïne, alleen en in combinatie, hebben een bekend veiligheidsprofiel. Er zijn geen preklinische veiligheidsgegevens die van belang zijn voor de voorschrijvende arts die een toegevoegde waarde zouden hebben voor wat al in andere rubrieken van de SPK.

Er zijn geen conventionele studies beschikbaar voor paracetamol op basis van de momenteel aanvaarde normen voor de evaluatie van de toxiciteit voor de voortplanting en de ontwikkeling.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Watervrij citroenzuur (E330)

Sorbitol (E420)

Natriumbicarbonaat (E500 (II))

Povidon (E1201)

Simeticon

Watervrij natriumcarbonaat (E500 (I))

Natriumsaccharine (E954)

Macrogol 6000 (E1521)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25˚C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blisterstrips van surlynlaminaat (4-laags papier/PE/Alu/Surlyn [copolymeer van ethyleen/methacrylzuur/zink])

Verpakkingsgrootten à 4, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 32, 40, 60 of 80 bruistabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen specifieke vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 130251

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 december 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2, 4.4, 4.5 en 4.8: 24 juni 2026