Tapentadol retard CF – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tapentadol retard CF 50 mg, tabletten met verlengde afgifte

Tapentadol retard CF 100 mg, tabletten met verlengde afgifte

Tapentadol retard CF 150 mg, tabletten met verlengde afgifte

Tapentadol retard CF 200 mg, tabletten met verlengde afgifte

Tapentadol retard CF 250 mg, tabletten met verlengde afgifte

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Tapentadol retard CF 50 mg, tabletten met verlengde afgifte

Elke tablet met verlengde afgifte bevat tapentadolfosfaat overeenkomend met 50 mg tapentadol.

Tapentadol retard CF 100 mg, tabletten met verlengde afgifte

Elke tablet met verlengde afgifte bevat tapentadolfosfaat overeenkomend met 100 mg tapentadol.

Tapentadol retard CF 150 mg, tabletten met verlengde afgifte

Elke tablet met verlengde afgifte bevat tapentadolfosfaat overeenkomend met 150 mg tapentadol.

Tapentadol retard CF 200 mg, tabletten met verlengde afgifte

Elke tablet met verlengde afgifte bevat tapentadolfosfaat overeenkomend met 200 mg tapentadol.

Tapentadol retard CF 250 mg, tabletten met verlengde afgifte

Elke tablet met verlengde afgifte bevat tapentadolfosfaat overeenkomend met 250 mg tapentadol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet met verlengde afgifte

Tapentadol retard CF 50 mg, tabletten met verlengde afgifte

Witte, langwerpige, biconvexe tablet met verlengde afgifte (6 mm × 13 mm) met breukstrepen op beide zijden.

De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

Tapentadol retard CF 100 mg, tabletten met verlengde afgifte

Geelachtige, langwerpige, biconvexe tablet met verlengde afgifte (7 mm × 14 mm) met breukstrepen op beide zijden.

De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

Tapentadol retard CF 150 mg, tabletten met verlengde afgifte

Felrood-achtige, langwerpige, biconvexe tablet met verlengde afgifte (7 mm × 15 mm) met breukstrepen op beide zijden.

De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

Tapentadol retard CF 200 mg, tabletten met verlengde afgifte

Gele, langwerpige, biconvexe tablet met verlengde afgifte (8 mm × 16 mm) met breukstrepen op beide zijden.

De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

Tapentadol retard CF 250 mg, tabletten met verlengde afgifte

Bruinrode, langwerpige, biconvexe tablet met verlengde afgifte (9 mm × 18 mm) met breukstrepen op beide zijden.

De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Tapentadol retard CF is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige chronische pijn bij volwassenen, die alleen met opioïde analgetica adequaat behandeld kan worden.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Het doseringsregime dient individueel te worden afgestemd op de ernst van de te behandelen pijn, eerdere behandelervaring en de mogelijkheden om de patiënt te controleren.

Tapentadol retard CF dient tweemaal daags te worden ingenomen, ongeveer eenmaal per 12 uur.

Starten van de behandeling

De behandeling starten bij patiënten die momenteel geen opioïde analgetica gebruiken

Patiënten dienen de behandeling te starten met één dosis van 50 mg Tapentadol retard CF, tweemaal daags in te nemen.

De behandeling starten bij patiënten die momenteel al opioïde analgetica gebruiken

Bij het overstappen van andere opiaten op Tapentadol retard CF en het kiezen van de startdosis dient rekening te worden gehouden met de aard, de wijze van toediening en de gemiddelde dagelijkse dosis van het vorige geneesmiddel. Daarbij kan een hogere startdosis Tapentadol retard CF nodig zijn bij patiënten die momenteel al opiaten gebruiken dan bij patiënten die voorafgaand aan behandeling met Tapentadol retard CF geen opiaten hebben gebruikt.

Titratie en onderhoudsbehandeling

Na aanvang van de behandeling dient de dosis onder nauwgezet toezicht van de voorschrijvend arts individueel te worden getitreerd tot een niveau waarbij adequate analgesie wordt bereikt en ongewenste effecten worden geminimaliseerd.

In klinisch onderzoek is gebleken dat een titratieschema, waarbij de dosis om de 3 dagen stapsgewijs wordt verhoogd met 50 mg tapentadol met verlengde afgifte tweemaal daags, geschikt is om afdoende analgesie te bereiken bij de meeste patiënten. Voor individuele dosisaanpassingen kan ook een 25 mg sterkte gebruikt worden. De dosering van 25 mg is niet mogelijk met deze producten, er zijn echter wel producten van 25 mg beschikbaar.

Een totale dagelijkse dosis van meer dan 500 mg tapentadol met verlengde afgifte is nog niet onderzocht en wordt derhalve niet aanbevolen.

Speciale patiëntengroepen

Nierinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie is dosisaanpassing niet nodig (zie rubriek 5.2).

Tapentadol met verlengde afgifte is niet bestudeerd in gecontroleerde effectiviteitsstudies bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Derhalve wordt gebruik bij deze populatie niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4. en 5.2).

Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie is dosisaanpassing niet nodig (zie rubriek 5.2).

Tapentadol retard CF dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met matige leverinsufficiëntie. Behandeling van deze patiënten dient te worden gestart met de laagste beschikbare dosis, d.w.z. tapentadol retard 25 mg, die niet vaker dan eenmaal per 24 uur mag worden ingenomen. Bij aanvang van de behandeling wordt een hogere dagelijkse dosis dan 50 mg tapentadol als tablet met verlengde afgifte niet aanbevolen. Verdere behandeling dient uit te komen op behoud van de analgesie met een acceptabele verdraagbaarheid (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Tapentadol met verlengde afgifte is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Derhalve wordt gebruik bij deze populatie niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4. en 5.2).

Ouderen (65 jaar en ouder)

In het algemeen is een dosisaanpassing bij ouderen niet nodig. Bij ouderen is de kans echter groter dat de nier- en leverfunctie verminderd is. Daarom dient de dosis zorgvuldig, conform de aanbevelingen, te worden bepaald (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Tapentadol retard CF bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Daarom wordt Tapentadol retard CF niet aanbevolen voor gebruik bij deze populatie.

Wijze van toediening

Tapentadol retard CF is voor oraal gebruik.

De tablet met verlengde afgifte mag niet gebroken of gekauwd worden, om ervoor te zorgen dat het mechanisme van verlengde afgifte intact blijft. Tapentadol retard CF dient met voldoende vloeistof te worden ingenomen.

Tapentadol retard CF kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Het omhulsel (matrix) van de tablet wordt mogelijk niet volledig verteerd en kan daardoor geëlimineerd en gezien worden in de stoelgang van de patiënt. Dit heeft echter geen klinische relevantie, aangezien het actieve bestanddeel van de tablet reeds geabsorbeerd is.

Behandeldoelen en stopzetting

Voordat u begint met de behandeling met Tapentadol retard CF, dient er samen met de patiënt een behandelstrategie te worden opgesteld dat tevens de duur en de doelen van de behandeling omvat en een plan voor het einde van de behandeling, in overeenstemming met de richtlijnen voor pijnbestrijding. Tijdens de behandeling moet er regelmatig contact zijn tussen de arts en de patiënt om te beoordelen of de behandeling moet worden voortgezet, stopzetting moet worden overwogen en indien nodig de dosering moet worden aangepast. Wanneer een patiënt geen behandeling met Tapentadol retard CF meer nodig heeft, kan het raadzaam zijn de dosis geleidelijk af te bouwen om ontwenningsverschijnselen te voorkomen. Indien er geen sprake is van adequate pijnbestrijding dient de mogelijkheid van hyperalgesie, tolerantie en progressie van de onderliggende ziekte te worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Duur van de behandeling

Tapentadol retard CF mag niet langer worden gebruikt dan noodzakelijk is.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• In situaties waarin werkzame bestanddelen met mu-opioïdreceptoragonistische werking gecontra-indiceerd zijn, d.w.z. bij patiënten met aanzienlijke ademhalingsdepressie (in omstandigheden zonder bewaking of bij afwezigheid van reanimatieapparatuur) en patiënten met acute of ernstige astma bronchiale of hypercapnie
• In elke patiënt met een aangetoonde of vermoede paralytische ileus
• In patiënten met acute intoxicatie met alcohol, hypnotica, centraal werkende analgetica of psychotrope werkzame bestanddelen (zie rubriek 4.5)

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Tolerantie en opioïdegebruiksstoornis (misbruik en afhankelijkheid)

Tolerantie, fysieke en psychologische afhankelijkheid en een opioïdegebruiksstoornis (opioid use disorder, OUD) kunnen optreden bij herhaalde toediening van opioïden, zoals tapentadol. Een hogere dosis en een langere duur van de opioïdbehandeling kunnen het risico op het ontwikkelen van OUD verhogen. Misbruik of opzettelijk verkeerd gebruik van opioïden kan leiden tot een overdosis en/of overlijden. Het risico op het ontwikkelen van OUD is verhoogd bij patiënten met een persoonlijke of familieanamnese (ouders, broer of zus) van middelengebruiksstoornissen (waaronder alcoholgebruiksstoornis), bij huidige tabaksgebruikers of bij patiënten met een persoonlijke geschiedenis van andere psychische stoornissen (bijv. zware depressie, angst- en persoonlijkheidsstoornissen).

Voor aanvang van de behandeling met Tapentadol retard CF en tijdens de behandeling dienen behandeldoelen en een stopzettingsplan met de patiënt te worden afgesproken (zie rubriek 4.2). Voor en tijdens de behandeling moet de patiënt ook worden geïnformeerd over de risico's en tekenen van OUD. Patiënten moeten worden geadviseerd om contact op te nemen met hun arts als deze symptomen optreden.

Patiënten dienen gecontroleerd te worden op tekenen van drugszoekend gedrag (bijv. te vroege verzoeken om aanvullingen). Dit omvat de beoordeling van gelijktijdige opioïden en psychoactieve middelen (zoals benzodiazepinen). Voor patiënten met tekenen en symptomen van OUD dient overleg met een verslavingsdeskundige te worden overwogen.

Risico’s gerelateerd aan gelijktijdig gebruik van kalmerende geneesmiddelen zoals benzodiazepines of aanverwante stoffen

Gelijktijdig gebruik van Tapentadol retard CF en kalmerende geneesmiddelen zoals benzodiazepines of aanverwante stoffen kan leiden tot sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden. Vanwege deze risico’s moet het gelijktijdig voorschrijven van deze kalmerende geneesmiddelen worden voorbehouden aan patiënten voor wie alternatieve behandelingsopties niet mogelijk zijn. Indien besloten wordt om Tapentadol retard CF gelijktijdig met kalmerende geneesmiddelen voor te schrijven, dan moet een verlaging van de dosis van een of beide middelen worden overwogen en moet de duur van de gelijktijdige behandeling zo kort mogelijk zijn.

De patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd op tekenen en symptomen van ademhalingsdepressie en sedatie. Het wordt dan ook sterk aanbevolen om patiënten en hun verzorgers te informeren over deze symptomen (zie rubriek 4.5).

Ademhalingsdepressie

In hoge doses of bij voor mu-opioïdreceptoragonisten gevoelige patiënten kan Tapentadol retard CF dosisgerelateerde ademhalingsdepressie veroorzaken. Tapentadol retard CF dient derhalve voorzichtig te worden toegediend aan patiënten met een verstoorde ademhalingsfunctie. Andere niet-mu-opioïdreceptoragonistische analgetica dienen te worden overwogen. Bij dergelijke patiënten mag Tapentadol retard CF uitsluitend worden toegepast onder zorgvuldige medische supervisie bij de laagste werkzame dosis. Als ademhalingsdepressie ontstaat, dient dit op dezelfde wijze te worden behandeld als elke door een mu-opioïdreceptoragonist geïnduceerde ademhalingsdepressie (zie rubriek 4.9).

Hoofdletsel en verhoogde intracraniële druk

Tapentadol retard CF mag niet worden gebruikt bij patiënten die bijzonder gevoelig kunnen zijn voor de intracraniële effecten van kooldioxideretentie, zoals patiënten met bewijs voor verhoogde intracraniële druk, bewustzijnsstoornis of coma. Analgetica met mu-opioïdreceptoragonistische werking kunnen het klinische beloop van patiënten met hoofdletsel maskeren. Tapentadol retard CF dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met hoofdletsel en hersentumoren.

Convulsies

Tapentadol met verlengde afgifte is niet systematisch geëvalueerd bij patiënten met een convulsieve aandoening; dergelijke patiënten waren uitgesloten van klinisch onderzoek. Net als andere analgetica met mu-opioïdreceptoragonistische werking wordt Tapentadol retard CF niet aangeraden bij patiënten met een voorgeschiedenis van een convulsieve aandoening of met een aandoening waarbij de patiënt risico op convulsies loopt. Daarnaast kan tapentadol het risico op aanvallen verhogen bij patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die de convulsiedrempel verlagen (zie rubriek 4.5).

Nierinsufficiëntie

Tapentadol met verlengde afgifte is niet bestudeerd in gecontroleerde effectiviteitsstudies bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Derhalve wordt gebruik bij deze populatie niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Leverinsufficiëntie

Bij proefpersonen met lichte of matige leverinsufficiëntie was de systemische blootstelling respectievelijk 2-voudig en 4,5-voudig toegenomen vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie. Tapentadol retard CF dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 5.2), in het bijzonder bij aanvang van de behandeling.

Tapentadol met verlengde afgifte is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Derhalve wordt gebruik bij deze populatie niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Gebruik bij aandoeningen van de pancreas/de galwegen

Werkzame bestanddelen met mu-opioïdreceptoragonistische werking kunnen spasmen veroorzaken van de sfincter van Oddi. Tapentadol retard CF dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een aandoening van de galwegen, inclusief acute pancreatitis.

Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen

Opioïden kunnen slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen veroorzaken, waaronder centrale slaapapneu (CSA) en slaapgerelateerde hypoxemie. Het gebruik van opioïden verhoogt het risico op CSA op dosisafhankelijke wijze. Overweeg bij patiënten met CSA om de totale opioïdendosering te verlagen.

Gemengde opioïdagonisten/antagonisten

Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van Tapentadol retard CF met gemengde mu-opioïdagonisten/antagonisten (zoals pentazocine, nalbufine) of partiële mu-opioïdagonisten (zoals buprenorfine). Bij patiënten behandeld met buprenorfine voor opioïdeverslaving, moeten alternatieve behandelingsopties overwogen worden (zoals bijvoorbeeld tijdelijke stopzetting van buprenorfine), als de toediening van zuivere mu-agonisten (zoals tapentadol) noodzakelijk wordt in geval van acute pijn situaties. Bij gecombineerd gebruik met buprenorfine werd voor zuivere mu-receptoragonisten een hogere dosisbehoefte gerapporteerd en in dergelijke gevallen is een regelmatige controle op bijwerkingen zoals ademhalingsdepressie noodzakelijk.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Centraal werkende geneesmiddelen/middelen die het centrale zenuwstelsel (CZS) onderdrukken, met inbegrip van alcohol en CZS onderdrukkende opioïden

Het gelijktijdig gebruik van Tapentadol retard CF met kalmerende geneesmiddelen zoals benzodiazepines of andere middelen die de ademhaling of het centraal zenuwstelsel onderdrukken (andere opioïden, antitussiva of substitutiebehandelingen, barbituraten, antipsychotica, H1-antihistaminica en alcohol) verhogen het risico op sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden door het bijkomende dempende effect op het CZS. Wanneer een gecombineerde behandeling van Tapentadol retard CF wordt overwogen met een middel dat de ademhaling of het centraal zenuwstelsel onderdrukt, dan moet een verlaging van de dosis van een of beide middelen worden overwogen en moet de duur van het gelijktijdige gebruik worden beperkt (zie rubriek 4.4). Gelijktijdig gebruik van opioïden en gabapentinoïden (gabapentine en pregabaline) vergroot het risico op overdosering van opioïden, onderdrukte ademhaling en overlijden.

Gemengde opioïdagonisten/antagonisten

Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van Tapentadol retard CF met gemengde mu- opioïdagonisten/antagonisten (zoals pentazocine, nalbufine) of partiële mu-opioïdagonisten (zoals buprenorfine) (zie ook rubriek 4.4).

Tapentadol retard CF kan convulsies induceren en kan de kans vergroten op het veroorzaken van convulsies door selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s), serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s), tricyclische antidepressiva, antipsychotica en andere middelen die de convulsiedrempel verlagen.

Er zijn meldingen van een serotoninesyndroom geweest in een tijdsrelatie met het therapeutisch gebruik van tapentadol in combinatie met serotinergische geneesmiddelen zoals de selectieve serotonine- heropnameremmers (SSRIs), serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s) en tricyclische antidepressiva.

De volgende verschijnselen kunnen duiden op een serotoninesyndroom:

• spontane clonus
• induceerbare clonus of oculaire clonus met agitatie of diaforese
• tremor en hyperreflexie
• hypertonie en lichaamstemperatuur > 38 °C en induceerbare of oculaire clonus.

Staken van de serotonerge geneesmiddelen leidt meestal tot een snelle verbetering. Behandeling hangt af van de aard en de ernst van de symptomen.

De belangrijkste eliminatieroute voor tapentadol is conjugatie met glucuronzuur gemedieerd via uridinedifosfaattransferase (UGT), voornamelijk de isovormen UGT1A6, UGT1A9 en UGT2B7. Gelijktijdige toediening van sterke remmers van deze iso-enzymen (b.v. ketoconazol, fluconazol, meclofenaminezuur) kan derhalve leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan tapentadol (zie rubriek 5.2).

Bij patiënten die tapentadol gebruiken is voorzichtigheid geboden als gelijktijdige toediening van sterke enzyminducerende geneesmiddelen (bijvoorbeeld rifampicine, fenobarbital, Sint-Janskruid (Hypericum perforatum)) wordt gestart of gestopt, omdat dit kan leiden tot respectievelijk een verminderde werkzaamheid of een risico op bijwerkingen.

Behandeling met Tapentadol retard CF dient te worden vermeden bij patiënten die monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) krijgen of deze in de voorgaande 14 dagen hebben gebruikt; gelijktijdige behandeling heeft mogelijk additieve effecten op de synaptische noradrenalineconcentraties, wat kan resulteren in ongewenste cardiovasculaire effecten, zoals een hypertensieve crisis.

Gelijktijdige toediening van Tapentadol retard CF met anticholinergica of geneesmiddelen met een anticholinerge werking (bijv. tricyclische antidepressiva, antihistaminica, antipsychotica, spierverslappers, geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson) kan leiden tot een toename van anticholinerge bijwerkingen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn zeer weinig gegevens over het gebruik van tapentadol bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek zijn geen teratogene effecten gebleken. Bij doses die resulteerden in krachtige farmacologische effecten (mu-opioïd-gerelateerde CZS effecten gerelateerd aan dosering boven de therapeutische range), werden echter vertraagde ontwikkeling en embryotoxiciteit waargenomen. Reeds bij de maternale NOAEL (no observed adverse effect level) werden effecten op de postnatale ontwikkeling waargenomen (zie rubriek 5.3).

Tapentadol retard CF mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Langdurig gebruik van opioïden door de moeder tijdens de zwangerschap stelt de foetus ook bloot aan opioïden. De pasgeboren baby kan als gevolg het neonataal opioïd ontwenningssyndroom (NOWS) ervaren. Het neonataal opioïd ontwenningssyndroom kan levensbedreigend zijn als het niet wordt herkend en behandeld. Een antidotum voor de pasgeborene moet direct beschikbaar zijn.

Weeën en bevalling

Het effect van tapentadol op de weeën en de bevalling bij mensen is onbekend. Tapentadol retard CF wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen tijdens en onmiddellijk voor de weeën en de bevalling. Vanwege de mu-opioïdreceptoragonistische werking van tapentadol dienen pasgeborenen van wie de moeder tapentadol heeft gebruikt, te worden gecontroleerd op ademhalingsdepressie.

Borstvoeding

Er is geen informatie over de uitscheiding van tapentadol in de moedermelk bij mensen. Uit een studie met rattenjongen die gezoogd werden door vrouwtjes die tapentadol toegediend kregen, bleek dat tapentadol in de moedermelk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Daarom kan een risico voor de zuigeling niet worden uitgesloten. Tapentadol retard CF mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens bij de mens over het effect van Tapentadol retard CF op de vruchtbaarheid. In een onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling werden geen effecten op de voortplantingsparameters waargenomen bij mannelijke of vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Tapentadol retard CF kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen aangezien dit middel functies van het centraal zenuwstelsel negatief kan beïnvloeden (zie rubriek 4.8). Dit kan zich vooral voordoen bij het begin van de behandeling, bij elke dosisaanpassing en bij gelijktijdig gebruik van alcohol of kalmeringsmiddelen (zie rubriek 4.4.). De patiënt dient nadrukkelijk te worden verteld of autorijden of het bedienen van machines toegestaan is.

4.8 Bijwerkingen

De bijwerkingen die door patiënten in placebogecontroleerde studies met tapentadol met verlengde afgifte werden ervaren, waren voornamelijk mild en matig van ernst. De meest frequente bijwerkingen hadden betrekking op het maagdarmkanaal en het centraal zenuwstelsel (misselijkheid, duizeligheid, obstipatie, hoofdpijn en somnolentie).

Onderstaande tabel bevat een overzicht van bijwerkingen die waargenomen zijn in klinische studies met tapentadol met verlengde afgifte en vanuit post-marketing ervaring. De bijwerkingen zijn ingedeeld per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Klinische studies met tapentadol met verlengde afgifte waarbij patiënten tot 1 jaar werden blootgesteld, leverden weinig bewijs voor onthoudingsverschijnselen na abrupt staken van de behandeling. En indien deze symptomen zich voordeden, werden ze over het algemeen als mild geclassificeerd. Niettemin dienen artsen alert te zijn op onthoudingsverschijnselen (zie rubriek 4.2) en, mochten deze optreden, de patiënt dienovereenkomstig te behandelen.

Het risico op suïcidale gedachten en het plegen van zelfmoord is hoger bij patiënten die aan chronische pijn lijden. Verder zijn stoffen met een uitgesproken invloed op het monoaminerge systeem geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidaliteit bij patiënten die aan depressie lijden, vooral in het begin van de behandeling. Gegevens uit klinische studies en post-marketingrapporten duiden niet op een verhoogd risico voor tapentadol.

Drugsafhankelijkheid

Herhaald gebruik van Tapentadol retard CF kan leiden tot drugsafhankelijkheid, zelfs bij therapeutische doses. Het risico op drugsafhankelijkheid kan variëren afhankelijk van de individuele risicofactoren van een patiënt, de dosering en de duur van de behandeling met opioïden (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Symptomen

Er is beperkte ervaring bij de mens met overdosering van tapentadol. Preklinische gegevens duiden erop dat na intoxicatie met tapentadol symptomen te verwachten zijn die vergelijkbaar zijn met die van andere centraal werkende analgetica met mu-opioïdreceptoragonistische activiteit. In principe bestaan deze symptomen, verwijzend naar de klinische setting, met name uit miose, braken, cardiovasculaire collaps, bewustzijnsstoornissen tot en met coma, convulsies en ademhalingsdepressie tot en met ademhalingsstilstand die fataal kunnen zijn.

Behandeling

De behandeling van overdosering dient gericht te zijn op behandeling van symptomen van mu- opioïdagonisme. Wanneer overdosering met tapentadol wordt vermoed, dient primaire aandacht te worden besteed aan het vrijmaken van de luchtwegen en het instellen van geassisteerde of gecontroleerde beademing.

Zuivere opioïdreceptorantagonisten, zoals naloxon, zijn specifieke antidota tegen ademhalingsdepressie als gevolg van overdosering met opioïden. Ademhalingsdepressie na een overdosering kan langer duren dan de werkingsduur van de opioïdreceptorantagonist. Toediening van een opioïdreceptorantagonist is geen substituut voor continue controle van de luchtwegen, de ademhaling en de circulatie na een overdosering met opioïden. Als de respons op de opioïdreceptorantagonist suboptimaal of slechts van korte duur is, dient een extra dosis van de antagonist (bijvoorbeeld naloxon) te worden toegediend conform de aanwijzingen van de fabrikant van het geneesmiddel.

Gastro-intestinale decontaminatie kan worden overwogen om niet-geabsorbeerd werkzaam bestanddeel te elimineren. Binnen 2 uur na inname kan gastro-intestinale decontaminatie met geactiveerde kool of door maagspoeling worden overwogen. Voordat gastro-intestinale decontaminatie wordt geprobeerd, moeten eerst maatregelen genomen worden om de luchtweg open te houden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: analgetica; opiaten; andere opiaten. ATC-code: N02AX06.

Tapentadol is een krachtig analgeticum met mu-opioïdagonistische en bijkomende noradrenalineheropnameremmende eigenschappen. Tapentadol oefent zijn analgetische effecten rechtstreeks uit zonder farmacologisch actieve metaboliet.

De werkzaamheid van tapentadol is aangetoond in preklinische modellen van nociceptieve, neuropathische, viscerale en inflammatoire pijn; de werkzaamheid is geverifieerd in klinische studies met tapentadol tabletten met verlengde afgifte bij niet-maligne nociceptieve en neuropathische chronische pijn alsmede bij chronische tumor-gerelateerde pijn. Uit onderzoek naar pijn als gevolg van osteoartrose en naar chronische lage rugpijn is gebleken dat de analgetische werkzaamheid van tapentadol vergelijkbaar is met die van het sterke opioïd dat als comparator is gebruikt. In het onderzoek naar pijnlijke diabetische perifere neuropathie onderscheidde tapentadol zich van de placebo die als comparator werd gebruikt.

Effecten op het cardiovasculaire systeem

In een grondig humaan QT-onderzoek werd geen effect van meerdere therapeutische en supratherapeutische doses tapentadol op het QT-interval aangetoond. Tapentadol had ook geen relevant effect op andere ECG-parameters (hartfrequentie, PR-interval, QRS- duur, morfologie van de T-golf of de U-golf).

Post-marketing data

Twee post-marketing studies werden uitgevoerd met als onderwerp het praktische gebruik van tapentadol.

De effectiviteit van tapentadol tabletten met verlengde afgifte is geverifieerd in een multicenter, gerandomiseerde, dubbel blinde parallel-groep studie met patiënten met lage rugpijn met een neuropatische component (KF5503/58). De reductie in gemiddelde pijnintensiteit in de groep waarbij tapentadol werd toegediend, was vergelijkbaar aan deze in de comparator groep, waarbij een combinatie van tapentadol tabletten met verlengde afgifte samen met pregabaline tabletten met onmiddellijke afgifte werd toegediend.

In een open-label, multicenter, gerandomiseerde studie met patiënten met ernstige chronische lage rugpijn met een neuropathische component (KF5503/60), werden tapentadol tabletten met verlengde afgifte tabletten geassocieerd met significante reducties in gemiddelde pijnintensiteit.

Pediatrische patiënten

Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft de verplichting uitgesteld om de resultaten van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat tapentadol bevat in alle subgroepen van de pediatrische populatie met ernstige chronische pijn in te dienen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid na eenmalige toediening (nuchter) van tapentadol tabletten met verlengde afgifte is ongeveer 32% als gevolg van een uitgebreid first-pass-metabolisme. De maximale serumconcentraties van tapentadol worden tussen 3 en 6 uur na toediening van tabletten met verlengde afgifte waargenomen.

Na toediening van de tabletten met verlengde afgifte over het gehele therapeutische dosisbereik zijn dosisproportionele verhogingen van de AUC waargenomen.

In een onderzoek met meervoudige doses waarbij tweemaal daags 86 mg en 172 mg tapentadol werd toegediend in de vorm van tabletten met verlengde afgifte werd een accumulatieratio van ongeveer 1,5 voor de moederstof gevonden, wat hoofdzakelijk bepaald wordt door het toedieningsinterval en de schijnbare halfwaardetijd van tapentadol. Steady state serumconcentraties van tapentadol werden bereikt op de tweede dag van het behandelingsregime.

Effect van voedsel

Wanneer tabletten met verlengde afgifte na een vet- en calorierijk ontbijt werden toegediend, namen de AUC en de C_max toe met respectievelijk 8% en 18%. Dit werd als klinische niet relevant beschouwd omdat dit binnen de normale interindividuele variabiliteit van de farmacokinetische parameters van tapentadol valt. Tapentadol retard CF kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Distributie

Tapentadol wordt uitgebreid in het gehele lichaam gedistribueerd. Na intraveneuze toediening is het distributievolume (Vz) voor tapentadol 540 +/- 98 l. De serumeiwitbinding is laag en bedraagt ongeveer 20%.

Biotransformatie

Bij mensen wordt tapentadol uitgebreid gemetaboliseerd. Ongeveer 97% van de moederstof wordt gemetaboliseerd. De belangrijkste metabolisatieroute van tapentadol is conjugatie met glucuronzuur tot glucuroniden. Na orale toediening wordt ongeveer 70% van de dosis via de urine uitgescheiden in geconjugeerde vorm (55% glucuronide en 15% sulfaat van tapentadol). Uridinedifosfaatglucuronyltransferase (UGT) is het primaire enzym dat bij de glucuronidering betrokken is (voornamelijk de isovormen UGT1A6, UGT1A9 en UGT2B7). In totaal wordt 3% van het werkzame bestanddeel in ongewijzigde vorm uitgescheiden via de urine. Tapentadol wordt bovendien door CYP2C9 en CYP2C19 gemetaboliseerd tot N-desmethyltapentadol (13%) en door CYP2D6 tot hydroxytapentadol (2%), die verder gemetaboliseerd worden door conjugatie. Daarom is het metabolisme van het werkzame bestanddeel dat door het cytochroom P450-systeem wordt gemedieerd, minder belangrijk dan de glucuronidatie.

Geen van de metabolieten draagt bij aan de analgetische activiteit.

Eliminatie

Tapentadol en zijn metabolieten worden vrijwel uitsluitend (99%) via de nieren uitgescheiden. De totale klaring na intraveneuze toediening is 1530 +/- 177 ml/min. De terminale halfwaardetijd na orale toediening is gemiddeld 5-6 uur.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen

In een studie met oudere proefpersonen (65-78 jaar) was de gemiddelde blootstelling (AUC) aan tapentadol vergelijkbaar met die van jonge volwassenen (19-43 jaar), waarbij de gemiddelde C_max in de groep met oudere proefpersonen 16% lager was dan in de groep met jonge volwassen proefpersonen.

Nierinsufficiëntie

Bij proefpersonen met een wisselende mate van nierfunctie (van normaal tot ernstig gestoord) waren de AUC en C_max van tapentadol vergelijkbaar. Daarentegen werd een verhoogde blootstelling (AUC) aan tapentadol-O-glucuronide waargenomen naargelang de mate van nierinsufficiëntie toenam. Bij proefpersonen met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie was de AUC van tapentadol-O-glucuronide respectievelijk 1,5-, 2,5- en 5,5-maal hoger dan bij een normale nierfunctie.

Leverinsufficiëntie

Bij proefpersonen met leverinsufficiëntie resulteerde toediening van tapentadol in een hogere blootstelling aan en hogere serumconcentraties van tapentadol dan bij proefpersonen met een normale leverfunctie. De verhouding van farmacokinetische parameters van tapentadol voor de groepen met lichte en matige leverinsufficiëntie vergeleken met de groep met een normale leverfunctie waren respectievelijk 1,7 en 4,2 voor de AUC, respectievelijk 1,4 en 2,5 voor de C_max en respectievelijk 1,2 en 1,4 voor de t_1/2. Tapentadol- O-glucuronide werd trager gevormd naarmate de leverinsufficiëntie ernstiger was.

Farmacokinetische relaties

Tapentadol wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door glucuronidering en slechts een kleine hoeveelheid wordt gemetaboliseerd door oxidatieve routes.

Aangezien glucuronidering een systeem met hoge capaciteit en lage affiniteit is dat zelfs bij ziekte niet gemakkelijk verzadigd raakt, en aangezien therapeutische concentraties van werkzame bestanddelen in het algemeen aanzienlijk lager zijn dan de concentraties die nodig zijn om glucuronidering eventueel te remmen, is het onwaarschijnlijk dat er klinisch relevante interacties zullen plaatsvinden die veroorzaakt worden door glucuronidatie. In een reeks geneesmiddelinteractiestudies met paracetamol, naproxen, acetylsalicylzuur en probenecide is mogelijke invloed van deze werkzame bestanddelen op de glucuronidering van tapentadol onderzocht. De studies met de werkzame bestanddelen naproxen (500 mg tweemaal daags gedurende 2 dagen) en probenecide (500 mg tweemaal daags gedurende 2 dagen) toonden een toename van de AUC van tapentadol met respectievelijk 17% en 57%. In deze studies werden in het algemeen geen klinisch relevante effecten op de serumconcentraties van tapentadol waargenomen.

Verder zijn interactiestudies met metoclopramide en omeprazol uitgevoerd om na te gaan of deze werkzame bestanddelen mogelijk van invloed zijn op de absorptie van tapentadol. Ook in deze studies zijn geen klinisch relevante effecten gebleken op de serumconcentraties van tapentadol.

Uit in vitro studies bleek niet dat tapentadol cytochroom P450-enzymen remt of induceert. Het is derhalve onwaarschijnlijk dat klinisch relevante interacties optreden die gemedieerd worden door het cytochroom P450-systeem.

De plasma-eiwitbinding van tapentadol is laag (ongeveer 20%). De kans op farmacokinetische geneesmiddelinteracties als gevolg van verdringing van de eiwitbindingsplaats is derhalve laag.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Tapentadol was niet genotoxisch in bacteriën in de Ames-test. Een in vitro chromosomale aberratietest leverde tegenstrijdige bevindingen op, maar bij herhaling van de test waren de resultaten duidelijk negatief. Tapentadol was niet genotoxisch in vivo, met chromosomale aberratie en ongeplande DNA-synthese als de twee eindpunten, wanneer het getest werd tot de maximaal verdragen dosis. Langetermijnstudies bij dieren wezen niet op een potentieel carcinogeen risico dat relevant is voor de mens.

Tapentadol had bij ratten geen invloed op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid, maar bij de hoge dosis was de in utero overleving verminderd. Niet bekend is of dit via het mannetje of het vrouwtje werd gemedieerd. Tapentadol had geen teratogene effecten bij ratten en konijnen na intraveneuze en subcutane blootstelling. Vertraagde ontwikkeling en embryotoxiciteit werden echter waargenomen na toediening van doses die resulteerden in krachtige farmacologische effecten (mu-opioïd gerelateerde CZS effecten gerelateerd aan dosering boven de therapeutische range). Na intraveneuze toediening aan ratten was de in utero overleving verminderd. Bij ratten veroorzaakte tapentadol al in doseringen die geen maternale toxiciteiten veroorzaakten, een verhoogde mortaliteit van F₁-nakomelingen die tussen dag 1 en dag 4 postpartum rechtstreeks via de moedermelk werden blootgesteld. Er waren geen effecten op neurologische gedragsparameters.

Uitscheiding in moedermelk werd onderzocht bij rattenjongen die gezoogd werden door vrouwtjes die tapentadol toegediend kregen. De jongen werden dosisafhankelijk blootgesteld aan tapentadol en tapentadol-O-glucuronide. Geconcludeerd werd dat tapentadol in moedermelk wordt uitgescheiden.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Microkristallijne cellulose (E460)

Hypromellose (E464)

Silica, colloïdaal watervrij (E551)

Magnesiumstearaat

Tabletomhulling

Hypromellose (E464)

Glycerol (E422)

Talk (E553b)

Microkristallijne cellulose (E460)

Titaniumdioxide (E171)

Rood ijzeroxide (E172) (alleen 100, 150, 200 en 250 mg sterkte)

Geel ijzeroxide (E172) (alleen 100 en 200 mg sterkte)

Zwart ijzeroxide (E172) (alleen 100, 150, 200 en 250 mg sterkte)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Moeilijk te openen voor kinderen, PVC/PE/PVDC-aluminium, geperforeerde eenheidsafleverblisterverpakking.

Tapentadol retard CF 50 mg, tabletten met verlengde afgifte

20x1 tabletten met verlengde afgifte

24x1 tabletten met verlengde afgifte

30x1 tabletten met verlengde afgifte

50x1 tabletten met verlengde afgifte

54x1 tabletten met verlengde afgifte

60x1 tabletten met verlengde afgifte

100x1 tabletten met verlengde afgifte

Tapentadol retard CF 100 mg, tabletten met verlengde afgifte

20x1 tabletten met verlengde afgifte

24x1 tabletten met verlengde afgifte

30x1 tabletten met verlengde afgifte

50x1 tabletten met verlengde afgifte

54x1 tabletten met verlengde afgifte

60x1 tabletten met verlengde afgifte

100x1 tabletten met verlengde afgifte

Tapentadol retard CF 150 mg, tabletten met verlengde afgifte

20x1 tabletten met verlengde afgifte

24x1 tabletten met verlengde afgifte

30x1 tabletten met verlengde afgifte

50x1 tabletten met verlengde afgifte

54x1 tabletten met verlengde afgifte

60x1 tabletten met verlengde afgifte

100x1 tabletten met verlengde afgifte

Tapentadol retard CF 200 mg, tabletten met verlengde afgifte

20x1 tabletten met verlengde afgifte

24x1 tabletten met verlengde afgifte

30x1 tabletten met verlengde afgifte

50x1 tabletten met verlengde afgifte

54x1 tabletten met verlengde afgifte

60x1 tabletten met verlengde afgifte

100x1 tabletten met verlengde afgifte

Tapentadol retard CF 250 mg, tabletten met verlengde afgifte

20x1 tabletten met verlengde afgifte

24x1 tabletten met verlengde afgifte

30x1 tabletten met verlengde afgifte

50x1 tabletten met verlengde afgifte

54x1 tabletten met verlengde afgifte

60x1 tabletten met verlengde afgifte

100x1 tabletten met verlengde afgifte

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Centrafarm B.V.

Van de Reijtstraat 31-E

4814 NE Breda

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 128062 Tapentadol retard CF 50 mg, tabletten met verlengde afgifte

RVG 128063 Tapentadol retard CF 100 mg, tabletten met verlengde afgifte

RVG 128064 Tapentadol retard CF 150 mg, tabletten met verlengde afgifte

RVG 128065 Tapentadol retard CF 200 mg, tabletten met verlengde afgifte

RVG 128066 Tapentadol retard CF 250 mg, tabletten met verlengde afgifte

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 november 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 1, 2, 3, 4.2, 6.1, 6.5 en 8: 30 april 2026.