Imreplys – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Imreplys 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 250 microgram sargramostim*.

Na reconstitutie bevat elke ml 250 microgram sargramostim.

*Sargramostim is een humaan granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende groeifactor (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF), met recombinant-DNA-techniek geproduceerd in een gistexpressiesysteem (S. cerevisiae).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).

Gelyofiliseerd wit tot gebroken wit poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Imreplys is geïndiceerd voor behandeling van patiënten van alle leeftijden die acuut zijn blootgesteld aan myelosuppressieve stralingsdoses met hematopoëtisch subsyndroom van acuut stralingssyndroom (Haematopoietic Sub-syndrome of Acute Radiation Syndrome, H-ARS).

Imreplys moet worden gebruikt in overeenstemming met officiële aanbevelingen voor radiologische/nucleaire noodsituaties.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Imreplys moet zo snel mogelijk worden gestart bij elk(e) volwassene, jongere, kind of zuigeling die acuut is blootgesteld aan myelosuppressieve doses (meer dan 2 gray [Gy]) straling met vermoeden van H-ARS op basis van klinische tekenen en symptomen of bevestigde H-ARS op grond van laboratoriumtests. Indien mogelijk moet als baseline een volledig bloedbeeld (complete blood count, CBC) met differentiële telling worden verkregen.

Schat de geabsorbeerde stralingsdosis van een patiënt (d.w.z. mate van blootstelling aan straling) zo mogelijk op grond van informatie van volksgezondheidsinstanties, biodosimetrie indien beschikbaar, of klinische kenmerken en laboratoriumbevindingen zoals lymfocytdepletiekinetiek.

De behandeling mag niet worden onthouden als H-ARS wordt vermoed of gediagnosticeerd, zelfs als de geabsorbeerde stralingsdosis lager dan 2 Gy wordt geschat. Imreplys mag niet worden uitgesteld als een CBC niet direct beschikbaar is of de geabsorbeerde stralingsdosis niet kan worden geschat.

Dosering

Imreplys moet eenmaal daags worden toegediend als een subcutane injectie en de dosering is als volgt gebaseerd op het lichaamsgewicht:

• 7 microgram/kg bij kinderen en jongeren die meer dan 40 kg wegen en bij volwassenen
• 10 microgram/kg bij kinderen en jongeren met een gewicht van 15 kg tot 40 kg
• 12 microgram/kg bij pasgeborenen, zuigelingen of kinderen die minder dan 15 kg wegen

Zie Behandelingsrespons voor advies met betrekking tot de duur van de behandeling met Imreplys.

Dosisaanpassing

Voor bijwerkingen van graad 3 of 4 (zie rubriek 4.8), moet de dosis Imreplys worden verlaagd tot 50%, of de toediening moet worden onderbroken tot de bijwerking afneemt en vervolgens hervat op 50% van de dosis. Er moeten andere maatregelen om de bijwerking te beheersen worden genomen en naar vereist voortgezet. Als een bijwerking van graad 3 of 4 aanhoudt of terugkeert na dosisaanpassing/hervatting, moet de toediening van Imreplys permanent worden gestaakt.

Bij bijwerkingen van graad 1 of 2 (zie rubriek 4.8) moet sargramostim worden voortgezet met nauwlettende patiëntbewaking en behandeling van de bijwerking.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing vereist bij ouderen ≥ 65 jaar.

Behandelingsrespons

Er moet een baseline-CBC met differentiële telling verkregen worden en vervolgens seriële CBC’s ongeveer elke derde dag (indien mogelijk) tot het absolute aantal neutrofielen (absolute neutrophil count, ANC) gedurende drie opeenvolgende CBC’s groter blijft dan 1.000/mm³. Nadat voor het eerst een ANC groter dan 1.000/mm³ wordt bereikt, moeten (indien mogelijk) dagelijks seriële CBC’s worden verkregen, om onnodige behandeling te voorkomen en elk risico op leukocytose tot een minimum te beperken (zie rubriek 4.4). De start of voortzetting van de toediening van Imreplys mag niet uitgesteld worden als er geen CBC beschikbaar is.

Toediening van Imreplys dient door te gaan tot de ANC gedurende drie opeenvolgende CBC’s groter blijft dan 1.000/mm³ dan wel groter wordt dan 10.000/mm³ na een door straling geïnduceerd laagtepunt. Als er geen CBC’s beschikbaar zijn of als er geen respons op de behandeling is, kan Imreplys worden stopgezet na 23 opeenvolgende dagen toediening.

Wijze van toediening

Imreplys wordt subcutaan geïnjecteerd in de buik, dij of bovenarm.

Imreplys kan door de patiënt zelf of door een verzorger worden toegediend.

Imreplys moet worden gereconstitueerd in 1 ml water voor injecties. Instructies voor de bereiding en toediening van het gereconstitueerde Imreplys-poeder staan in de bijsluiter, rubriek 3, “Hoe gebruikt u dit middel?”.

4.3 Contra-indicaties

Ernstige overgevoeligheidsreacties in de anamnese, met inbegrip van anafylaxie, op uit humane GM-CSF of gist verkregen producten of op een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Algemene aanbevelingen

Imreplys kan worden gebruikt in combinatie met andere ondersteunende zorg voor de behandeling van H-ARS.

Aangezien het mechanisme van stralingstoxiciteit begint op het moment van blootstelling, moet de behandeling met Imreplys zo snel mogelijk na blootstelling aan straling beginnen. Er zijn echter geen werkzaamheidsonderzoeken voor sargramostim uitgevoerd bij toediening eerder dan 24 uur na blootstelling aan myelosuppressieve stralingsdoses in een groot diermodel van door bestraling van het gehele lichaam geïnduceerde H-ARS.

Overgevoeligheid en anafylaxie

Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties, zijn gemeld bij gebruik van sargramostim. Behandeling met sargramostim moet worden stopgezet bij personen die anafylaxie hebben ondervonden na een eerdere dosis sargramostim.

Hemodynamisch oedeem, effusies en hypervolemie

Oedeem, capillairleksyndroom en pleuravocht en/of pericardeffusie zijn gemeld bij patiënten na toediening van sargramostim bij hematologische aandoeningen.

Bij patiënten met reeds aanwezig pleuravocht en pericardeffusies kan toediening van sargramostim de vochtretentie verergeren. Vochtretentie in verband met of verergerd door sargramostim is omkeerbaar gebleken na onderbreking of dosisverlaging van sargramostim met of zonder diureticabehandeling.

Wees voorzichtig met het gebruik van Imreplys bij patiënten met reeds bestaande vochtretentie, longinfiltraten of congestief hartfalen. Lichaamsgewicht en hydratatiestatus moeten nauwlettend worden gecontroleerd tijdens de toediening van sargramostim.

Supraventriculaire aritmieën

Supraventriculaire aritmie is in niet-gecontroleerde onderzoeken gemeld tijdens toediening van sargramostim bij hematologische aandoeningen, met name bij patiënten met hartritmestoornissen in de anamnese. Deze ritmestoornissen bleken omkeerbaar te zijn na stopzetting van de behandeling. Wees voorzichtig met het gebruik van Imreplys bij patiënten met een reeds bestaande hartziekte. Er moet een arts of andere zorgverlener worden geraadpleegd als er een nieuwe of verergerende ritmestoornis wordt waargenomen.

Mogelijk effect op maligne cellen

Sargramostim is een groeifactor die normale myeloïde precursoren stimuleert. De mogelijkheid dat sargramostim kan optreden als groeifactor voor elk tumortype, met name myeloïde maligniteiten, kan echter niet worden uitgesloten. Patiënten met reeds bestaande kanker of kanker in de anamnese moeten vanwege de levensbedreigende aard van stralingsblootstelling zo snel mogelijk na de blootstelling behandeld worden met Imreplys en zo snel mogelijk een oncoloog raadplegen.

Immunogeniciteit

Zoals bij alle therapeutische eiwitten bestaat er kans op immunogeniciteit.

Behandeling met sargramostim bij personen die niet zijn blootgesteld aan myelosuppressieve stralingsdoses kan neutraliserende antistoffen tegen het geneesmiddel induceren, waarbij mogelijk een verband bestaat met de duur van de blootstelling aan sargramostim.

Risico van leukocytose

Wittebloedceltellingen (WBC-tellingen) van ≥ 50.000/mm³ zijn waargenomen bij patiënten die sargramostim ontvingen voor hematologische aandoeningen. Na stopzetting van de behandeling met sargramostim was de leukocytose binnen 3 tot 7 dagen verdwenen. Als de WBC-tellingen bij een patiënt ≥ 50.000/mm³ worden, moet de behandeling met Imreplys meteen worden gestaakt.

Beperkingen van doeltreffendheid

De doeltreffendheid van sargramostim kan beperkt zijn bij immuungecompromitteerde patiënten en patiënten met onderliggende aandoeningen die de beenmergfunctie beïnvloeden. Patiënten met reeds bestaande beenmergsuppressie, zoals patiënten met hematologische maligniteiten, auto-immuunaandoeningen of patiënten die chemotherapie/radiotherapie ondergaan, kunnen een suboptimale respons vertonen op sargramostim als gevolg van verminderde voorlopercelreserves of verstoorde hematopoëse. Daarnaast is er onzekerheid over de werkzaamheid van sargramostim bij personen die acuut zijn blootgesteld aan hoge stralingsdoses van meer dan 7,3 Gy (zie rubriek 5.1, niet-klinische werkzaamheid). Blootstelling aan hoge stralingdoses kan onomkeerbaar beenmergfalen veroorzaken, wat beperkend uitwerkt op het mogelijke voordeel van Imreplys bij het bevorderen van hematopoëtisch herstel.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn beperkte gegevens over interacties met andere geneesmiddelen. Patiënten die zowel sargramostim krijgen als geneesmiddelen die leukocytose induceren (bijv. corticosteroïden, andere koloniestimulerende factoren, lithium), lopen mogelijk een verhoogd risico op leukocytose (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Acute blootstelling aan myelosuppressieve stralingsdoses heeft op zich een toxisch effect op de vruchtbaarheid en embryonale/foetale ontwikkeling. Hier moet rekening mee worden gehouden bij de klinische beoordeling van het gebruik van Imreplys bij zwangere vrouwen en/of vrouwen die borstvoeding geven.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van sargramostim bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Imreplys kan bij zwangere vrouwen met H-ARS worden gebruikt indien dit klinisch nodig is.

Borstvoeding

Het is niet bekend of sargramostim/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Borstvoeding kan worden overwogen tijdens de behandeling met Imreplys, waarbij rekening moet worden gehouden met het feit dat de pasgeborenen mogelijk ook behandeling nodig hebben.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over sargramostim en de menselijke vruchtbaarheid. Uit onderzoeken bij konijnen zijn ongewenste effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Imreplys heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De ernstigste bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling met sargramostim waren:

• ernstige overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie
• hemodynamisch oedeem, effusies en hypervolemie
• supraventriculaire aritmieën

De meest voorkomende bijwerkingen waargenomen bij patiënten met hematologische kanker behandeld bij intraveneuze toediening van sargramostim zijn: koorts (zonder infectie; tot 95%), diarree (tot 88%), braken (tot 84%), huidreacties (tot 77%), huiduitslag (tot 70%), asthenie (tot 69%), metabole laboratoriumafwijkingen (tot 58%), malaise (tot 58%), hoge glucose (tot 49%), buikpijn (tot 38%), gewichtsverlies (tot 37%), laag albuminegehalte (tot 36%), pruritis (tot 23%), bloeding in het maag-darmstelsel (tot 27%), koude rillingen (tot 25%), faryngitis (tot 23%), botpijn (tot 21%), pijn op de borst (tot 15%), hypomagnesiëmie (tot 15%), hematemese (tot 13%), artralgie (gewrichtspijn; tot 11%), angst (tot 11%), oogbloeding (tot 11%). Bij sommige proefpersonen kunnen de onderliggende ziektes bijgedragen hebben aan het optreden van die bijwerkingen.

Tabel met lijst van bijwerkingen

De tabel met bijwerkingen is gebaseerd op vijf klinische onderzoeken onder 182 patiënten met hematologische kankers waarbij de WBC op vergelijkbare wijze wordt beïnvloed als tijdens acute blootstelling aan myelosuppressieve stralingsdoses. In deze onderzoeken werd sargramostim intraveneus toegediend.

De bijwerkingen worden vermeld per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie volgens MedDRA. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Bijwerkingen gemeld bij volwassenen en kinderen met hematologische kankers behandeld met intraveneuze sargramostim in gecontroleerde klinische onderzoeken

Pediatrische patiënten

In totaal werden 332 pediatrische proefpersonen met intraveneuze sargramostim behandeld in 15 klinische onderzoeken naar hematologische aandoeningen, premature neonaten en de ziekte van Crohn, waarvan vijf gecontroleerde onderzoeken, met 190 patiënten van 0-1 maand oud, zes patiënten > 1 maand tot < 2 jaar oud, één patiënt < 1 jaar oud (niet nader gespecificeerd), 86 patiënten van 2 tot < 12 jaar oud en 49 patiënten van 12 tot < 18 jaar oud. Het algemene veiligheidsprofiel was vergelijkbaar met dat bij volwassenen.

Bijwerkingen van geneesmiddelen gemeld bij subcutane toediening van sargramostim

In klinische onderzoeken bij gezonde volwassen vrijwilligers en kinderen met de ziekte van Crohn zijn bijkomende bijwerkingen waargenomen, waarbij de meerderheid van de patiënten sargramostim op subcutane wijze toegediend kreeg. Deze bijwerkingen uit deze onderzoeken, naast die uit tabel 1, zijn reacties op de injectieplaats (tot 91%), hoofdpijn (tot 50%), rugpijn (tot 47%), misselijkheid (tot 23%), buikkrampen (tot 17%), dyspneu (tot 12%) en algemene lichaamspijn (tot 13%).

Gevraagde en ongevraagde meldingen en in literatuur gemelde voorvallen onder patiënten behandeld met sargramostim (bij verschillende toedieningswegen)

De meest voorkomende bijwerkingen waren pyrexie, reactie op de injectieplaats, dyspneu, misselijkheid, pijn op de borst, braken, diarree, koude rillingen, huiduitslag, hypotensie, buikpijn, febriele neutropenie, sepsis, longontsteking, duizeligheid en syncope.

Er zijn ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, hemodynamisch oedeem, effusie en hypervolemie en supraventriculaire aritmieën gemeld bij gebruik van sargramostim bij verschillende aandoeningen.

Er zijn geen verschillen in het veiligheidsprofiel waargenomen tussen meldingen uit volwassen en pediatrische populaties.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In een niet-gecontroleerd fase 1-onderzoek werden gedurende 7 tot 18 dagen via continue intraveneuze infusie doses tot 100 microgram/kg/dag (4.000 microgram/m²/dag of ongeveer 16 keer de aanbevolen dosis) toegediend aan vier patiënten met massieve tumoren. Toename van de WBC tot 200.000 cellen/mm³ werd waargenomen.

Dyspneu, malaise, misselijkheid, koorts, huiduitslag, tachycardie, ademhalingsstoornis, trombocytopenie, hoofdpijn en koude rillingen werden gemeld en waren omkeerbaar na stopzetting van sargramostim.

Bij overdosering staakt u de behandeling met Imreplys en bewaakt u de patiënt op toename van WBC en ademhalingssymptomen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunostimulantia, koloniestimulerende factoren, ATC-code: L03AA09

Werkingsmechanisme

Sargramostim is een recombinante humane GM-CSF. De binding aan GM-CSF-receptoren die tot expressie worden gebracht op het oppervlak van doelcellen (hematopoëtische progenitoren en rijpe immuuncellen) initieert een intracellulaire signaleringscascade die de cellulaire responsen induceert (namelijk deling, rijping, activering). GM-CSF is een ‘multilineage’-factor en kan, naast dosisafhankelijke effecten op de myelomonocytaire lijn, de proliferatie en rijping van megakaryocytaire en erytroïde progenitoren bevorderen.

Niet-klinische werkzaamheid

Werkzaamheidsonderzoeken naar sargramostim voor de indicatie H-ARS kunnen niet worden uitgevoerd bij mensen omdat de uitvoering van dergelijke onderzoeken in strijd is met algemeen erkende principes van medische ethiek. Veldonderzoeken na accidentele of opzettelijke blootstelling aan levensbedreigende doses ioniserende straling zijn niet haalbaar. Daarom werden drie adequate en goed gecontroleerde onderzoeken (d.w.z. gerandomiseerd, geblindeerd, placebogecontroleerd) uitgevoerd in een goed gekarakteriseerd resusaapmodel van bestraling van het gehele lichaam total body irradiation (TBI)-geïnduceerde H-ARS.

Bij deze onderzoeken werd minimale ondersteunende zorg geboden, wat de omgeving van beperkte middelen nabootst na een incident met een groot aantal radiologische en/of nucleaire slachtoffers. Er werden geen volbloed, bloedproducten of geïndividualiseerde antibiotica verstrekt. In alle onderzoeken kregen resusapen 7 microgram/kg toegediend als één dagelijkse subcutane injectie, wat de klinisch aanbevolen dosis is voor volwassenen die werden blootgesteld aan myelosuppressieve doses straling (zie rubriek 4.2).

Het primaire bewijs voor de werkzaamheid van sargramostim is samengevat in de onderstaande tabellen.

Tabel 2: Gerandomiseerd, geblindeerd, placebogecontroleerd onderzoek bij resusapen (onderzoek 1)

Afkortingen: ANC: absolute neutrophil count, absoluut aantal neutrofielen; NHP: non-human primate, niet-menselijke primaat; TBI: total body irradiation, bestraling van het gehele lichaam *Tabel 32 van het onderzoeksverslag vermeldt een duurbereik van 12 tot 24, maar op dag 16 werd één dag gemist voor het dier behandelingsdagen 2-25 onderging.

Tabel 3: Tijd tot herstel voor neutrofielen (ANC) en bloedplaatjes, en incidentie van infectie bij resusapen (onderzoek 1)

Afkortingen: ANC: absolute neutrophil count, absoluut aantal neutrofielen; BI: betrouwbaarheidsinterval; NG: niet geschat

Tabel 4: Gerandomiseerd, placebogecontroleerd werkzaamheidsonderzoek in het resusaap-model van TBI-geïnduceerde H‐ARS (onderzoek 2)

Afkortingen: ANC: absolute neutrophil count, absoluut aantal neutrofielen; LD: lethal dose, fatale dosis: NHP: non-human primate, niet-menselijke primaat; TBI: total body irradiation, bestraling van het gehele lichaam

De adequate en goed gecontroleerde (adequate and well-controlled, AWC) werkzaamheids- en bevestigende AWC-werkzaamheidsonderzoeken bij niet-menselijke primaten (NHP) zijn samengevat in tabel 5.

Tabel 5: Gerandomiseerd, placebogecontroleerd werkzaamheidsonderzoek in het resusaap-model van TBI-geïnduceerde H-ARS (onderzoek 3)

* De resultaten voor overleving na 60 dagen zijn niet statistisch getoetst op multipliciteit. Als gevolg daarvan is het onderscheidend vermogen van het bewijsmateriaal beperkt en moet men voorzichtig zijn bij het interpreteren van de bevindingen

Afkortingen: ANC: absolute neutrophil count, absoluut aantal neutrofielen; NHP: non-human primate, niet-menselijke primaat; TBI: total body irradiation, bestraling van het gehele lichaam

Immunogeniciteit

Zoals bij alle therapeutische eiwitten bestaat er bij sargramostim kans op immunogeniciteit. Bij resusapen die werden blootgesteld aan straling van minder dan 2 Gy en werden behandeld met 7 microgram/kg/dag sargramostim via subcutane injectie gedurende 14 dagen, werden geen antistoffen tegen het geneesmiddel waargenomen. Verwacht wordt dat het effect van straling het vermogen van het menselijk lichaam om antistoffen tegen het geneesmiddel te ontwikkelen belemmert.

Tot op heden zijn er bij niet-myelosuppressieve patiënten geen klinische veiligheidssignalen in verband gebracht met antistoffen tegen het geneesmiddel of neutraliserende antistoffen tegen het geneesmiddel.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Imreplys in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met behandeling van acuut stralingssyndroom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Uitzonderlijke voorwaarden

Dit geneesmiddel is geregistreerd onder ‘uitzonderlijke voorwaarden’.

Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte, om wetenschappelijke redenen en om ethische redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van sargramostim is niet beschikbaar voor patiënten die acuut zijn blootgesteld aan myelosuppressieve stralingsdoses.

Modellering en simulatie van de farmacokinetische gegevens van gezonde menselijke volwassenen duiden erop dat C_max- en AUC-blootstelling (area under the curve, oppervlak onder de curve) aan sargramostim met een dosis van 7 microgram/kg bij gezonde volwassenen naar verwachting de C_max- (97,6% van de patiënten) en AUC-blootstelling (100% van de patiënten) aan sargramostim zal overschrijden bij dezelfde dosis van 7 microgram/kg bij resusapen.

De farmacokinetiek van sargramostim bij gezonde pediatrische patiënten werd geschat door het farmacokinetische model van de volwassen populatie te schalen naar de pediatrische populatie. De door het model voorspelde gemiddelde AUC_0-24-waarden bij doses van 7, 10 en 12 microgram/kg sargramostim bij pediatrische patiënten met een gewicht van meer dan 40 kg (~jongeren), 15 tot 40 kg (~jonge kinderen) en 0 tot minder dan 15 kg (~pasgeborenen tot peuters) waren respectievelijk vergelijkbaar met de AUC-waarden bij volwassenen na een dosis van 7 microgram/kg.

Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse van gegevens over gelyofiliseerde sargramostim bedroeg de gemiddelde C_max na een subcutane dosis van 7 microgram/kg (equivalent aan een dosis van 250 microgram/m² bij een persoon van 70 kg met een lichaamsoppervlak van 1,96 m²) 3,03 ng/ml en de gemiddelde AUC_0-24 21,3 ng•u/ml. Er treedt geen accumulatie van sargramostim op na herhaalde subcutane dosering en steady-state-omstandigheden worden bereikt na één subcutane dosis.

Absorptie

Na subcutane toediening werd sargramostim vroeg (na 15 min.) in het serum gedetecteerd en werden na 2,5 tot 4 uur maximale serumconcentraties bereikt.

Een meer dan dosisproportionele toename van AUC werd waargenomen na één subcutane toediening van sargramostim in het dosisbereik van 2 tot 8 microgram/kg bij gezonde mannelijke proefpersonen.

Distributie

In een onderzoek kregen gezonde proefpersonen 250 microgram sargramostim toegediend via intraveneuze infusie gedurende 2 uur. Het waargenomen distributievolume (V_z) na intraveneuze toediening bedroeg 14 l.

Biotransformatie

Er zijn geen specifieke stofwisselingsonderzoeken uitgevoerd, omdat sargramostim een eiwit is en naar verwachting zal worden afgebroken tot kleine peptiden en afzonderlijke aminozuren.

Eliminatie

Wanneer sargramostim subcutaan werd toegediend aan gezonde volwassen vrijwilligers, had het een terminale biologische halfwaardetijd van 1,4 uur. De waargenomen totale lichaamsklaring/subcutane biologische beschikbaarheid (CL/F) bedroeg 23,9 l/u.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxicologie

In een toxiciteitsonderzoek met herhaalde doses werd sargramostim gedurende 30 dagen dagelijks subcutaan toegediend aan cynomolgusapen in doses van 20 en 200 microgram/kg/dag. Het lymfo-hematopoëtisch systeem werd geïdentificeerd als het primaire toxiciteitsdoel: een toename van het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes evenals inflammatoire miltinfiltratie en infiltratie van lymfocyten werden waargenomen bij ≥ 20 microgram/kg/dag.

Matige tot matig ernstige myeloïde hyperplasie van het beenmerg en mononucleaire celinfiltraten in het hart en andere organen werden waargenomen bij 200 microgram/kg/dag bij terminale opoffering, en matige tot matig ernstige thymusatrofie werd waargenomen bij 200 microgram/kg/dag bij zowel terminale als hersteldieren. Alle bevindingen werden beschouwd als gerelateerd aan de farmacologie van sargramostim en zijn daarom mogelijk klinisch relevant; de meerderheid van de bevindingen werd echter waargenomen bij een dosis die ongeveer 17 tot 29 maal groter is dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen doses voor mensen (7 tot 12 microgram/kg/dag) op basis van lichaamsgewichtschaling.

Een vergelijkbaar patroon van toxiciteit, maar bij een lagere dosis (20 microgram/kg/dag) werd waargenomen in een 42-daags toxiciteitsonderzoek met herhaalde dosering waarbij cynomolgusapen subcutaan 20, 63 en 200 microgram/kg/dag kregen toegediend van een sargramostim-formulering die ethyleendiaminetetra-azijnzuur (EDTA) bevatte, wat afwijkt van Imreplys. In dit onderzoek was de systemische

blootstelling (AUC) van 20 microgram/kg/dag ongeveer 2 keer groter dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen doses voor mensen (7 tot 12 microgram/kg/dag).

Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit

Alle onderzoeken naar reproductietoxiciteit werden uitgevoerd met een sargramostim-formulering die EDTA bevat, wat afwijkt van Imreplys.

In het onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling werd sargramostim subcutaan toegediend aan konijnen in doses van 25, 70 en 200 microgram/kg/dag vanaf 6 dagen voorafgaand aan kunstmatige inseminatie tot en met drachtdag (gestation day, GD) 7. Er werd maternale toxiciteit waargenomen bij ≥ 70 microgram/kg/dag. Een afname van de implantatieplaatsen en een toename van het pre-implantatieverlies en een afname van de levensvatbare embryo’s werden waargenomen bij 200 microgram/kg/dag. De AUC op het niveau zonder waargenomen bijwerking (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) voor vrouwelijke reproductie- en vroege embryonale ontwikkelingstoxiciteit van 70 microgram/kg/dag was aanvankelijk (aan het begin van de toedieningsperiode) ongeveer 7,2 maal zo groot als de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis voor volwassenen (7 microgram/kg/dag).

In het onderzoek naar embryo-foetale ontwikkeling kregen drachtige konijnen subcutaan doses sargramostim toegediend tijdens de periode van GD 6 tot GD19 of GD19 tot GD28, met 25, 70 en 200 microgram/kg/dag.

Er werd maternale toxiciteit waargenomen bij ≥ 25 microgram/kg/dag. Een toename in late resorpties en verminderd foetaal gewicht werden waargenomen bij ≥ 70 microgram/kg/dag. Een toename van spontane abortussen en postimplantatieverlies, een afname van levensvatbare foetussen en een verminderd drachtig baarmoeder- en placentagewicht werden waargenomen bij 200 microgram/kg/dag. De AUC op het NOAEL voor embryo-foetale toxiciteit van 25 microgram/kg/dag was aanvankelijk (aan het begin van de toedieningsperiode) ongeveer 2,9 maal zo groot als de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis voor volwassenen (7 microgram/kg/dag).

In het onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling kregen konijnen subcutaan doses sargramostim toegediend van GD6 tot GD19, GD19 tot geboorte, of lactatiedag (LD)1 tot LD14, met 25, 70 en 200 microgram/kg/dag. Er werd maternale toxiciteit waargenomen bij ≥ 25 microgram/kg/dag. Bij doses van ≥ 25 microgram/kg/dag werd een vermindering van de postnatale overleving van jongen waargenomen wanneer konijnen het middel kregen toegediend tijdens de lactatie. De hoge dosis van 200 microgram/kg veroorzaakte een verlaagd lichaamsgewicht van de jongen wanneer konijnen het middel kregen toegediend tijdens de lactatie en van GD19 tot de partus. Behandeling van GD6-GD19 en GD19-partus met 200 microgram/kg/dag resulteerde in abortussen, terwijl na behandeling van GD6-GD19 met 200 microgram/kg/dag ook verlies van het hele nest, vroege resorptie, verminderd aantal geboren jongen en verminderde grootte van levend nest op postnatale dag 0 werden waargenomen. Er is geen NOAEL voor neonatale toxiciteit. De AUC bij een dosis van 25 microgram/kg/dag was aanvankelijk (aan het begin van de toedieningsperiode) ongeveer 2,6 maal zo groot als de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis voor volwassenen (7 microgram/kg/dag).

Aan het einde van de toedieningsperioden namen de systemische blootstellingen af vanwege de productie van antistoffen tegen sargramostim die respectievelijk 1 maal en 0,2 maal de klinische blootstelling bereikten in de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkelings-, embryo-foetale ontwikkelings- en pre- en postnatale ontwikkelingsonderzoeken.

Genotoxiciteit en carcinogeniteit

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om het mutageen en carcinogeen potentieel van sargramostim te evalueren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E421)

Sucrose

Trometamol

Zoutzuur (voor pH-aanpassing)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende flacon

4 jaar

Aanvullende informatie:

• Als ongeopende injectieflacons een temperatuur van maximaal 25 °C bereiken, zijn ze tot 1 jaar stabiel indien beschermd tegen licht.
• Als ongeopende injectieflacons een temperatuur van maximaal 40 °C bereiken, zijn ze tot 1 maand stabiel indien beschermd tegen licht.
• Niet blootstellen aan meer dan 1 Gy ioniserende straling. Als ongeopende injectieflacons worden blootgesteld aan maximaal 1 Gy ioniserende straling, zijn ze tot 2 weken stabiel bij temperaturen van maximaal 40 °C indien beschermd tegen licht.

Na reconstitutie

Na reconstitutie met water voor injecties (niet in dezelfde verpakking als Imreplys) is chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik gedurende 24 uur bij 2 °C – 8 °C aangetoond.

Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product meteen te worden gebruikt. Als het niet meteen wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zullen deze gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 °C – 8 °C, tenzij de reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).

Niet in de vriezer bewaren.

De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Verpakkingsgrootte van vijf flacons van 8 ml (helder glas van type I).

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Niet schudden.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Partner Therapeutics Ltd.,

28 - 32 Pembroke Street Upper,

Dublin 2, Ierland.

D02NT28

Tel.: +353.1264.1754

e-mail: info@partnertx.com

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/25/1924/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.