Besremi – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Besremi 250 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Besremi 500 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Besremi 250 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

Elke voorgevulde pen met 0,5 ml oplossing bevat 250 microgram ropeginterferon alfa-2b, zoals gemeten op proteïnebasis, overeenkomend met 500 microgram/ml.

Besremi 500 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

Elke voorgevulde pen met 0,5 ml oplossing bevat 500 microgram ropeginterferon alfa-2b, zoals gemeten op proteïnebasis, overeenkomend met 1.000 microgram/ml.

De sterkte geeft de hoeveelheid van het interferon alfa-2b gedeelte van ropeginterferon alfa-2b aan, zonder rekening te houden met de pegylering.

Ropeginterferon alfa-2b is een covalent conjugaat van het eiwit interferon alfa-2b, geproduceerd in Escherichia coli cellen door middel van recombinant-DNA-technologie, en een methoxypolyethyleenglycol (mPEG) groep.

De sterkte van dit geneesmiddel mag niet vergeleken worden met die van een ander gepegyleerd of niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse (zie rubriek 5.1).

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke voorgevulde pen bevat 10 mg benzylalcohol en 0,05 mg polysorbaat 80 per ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (injectie).

Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Besremi is geïndiceerd als monotherapie voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van polycythaemia vera zonder symptomatische splenomegalie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling mag alleen gestart worden onder toezicht van een arts die ervaring heeft in de behandeling van de ziekte.

Dosering

Titratiefase

De dosis wordt individueel getitreerd met een aanbevolen startdosis van 100 microgram (of 50 microgram bij patiënten die een andere cytoreductieve behandeling ondergaan). De dosis moet geleidelijk worden verhoogd met 50 microgram elke twee weken (tegelijkertijd moet de andere cytoreductieve behandeling geleidelijk worden verlaagd, waar van toepassing) tot stabilisatie van de hematologische parameters is bereikt (hematocriet < 45%, bloedplaatjes < 400 × 10⁹/l en leukocyten < 10 × 10⁹/l). De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 500 microgram om de twee weken geïnjecteerd. Als reddingsbehandeling om hyperviscositeit van het bloed te normaliseren, is mogelijk flebotomie vereist.

Onderhoudsfase

De dosis waarbij stabilisatie van de hematologische parameters wordt bereikt moet gedurende ten minste anderhalf jaar worden gehandhaafd, met een toedieningsinterval van twee weken. Daarna kan de dosis worden aangepast en/of kan het toedieningsinterval verlengd worden tot elke vier weken, afhankelijk van de patiënt.

Indien bijwerkingen optreden tijdens de behandeling moet de toegediende dosis worden verlaagd of moet de behandeling tijdelijk worden gestaakt, totdat de bijwerkingen verminderen; vervolgens moet de behandeling opnieuw worden gestart met een lagere dosis dan de dosis die de bijwerkingen veroorzaakte.

Als een toename van hematologische parameters (hematocriet, bloedplaatjes en leukocyten) wordt waargenomen, moet de dosis en/of het doseringsinterval individueel worden aangepast.

Speciale patiëntengroepen

Verminderde leverfunctie

Bij patiënten met gecompenseerde cirrose (d.w.z. Child-Pugh A) is een ander gepegyleerd alfa-interferon (gepegyleerd interferon alfa-2a) veilig gebleken. Er is geen dosisaanpassing van ropeginterferon alfa-2b nodig voor volwassen patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.

Het gebruik van interferon-alfa is niet geëvalueerd bij patiënten met gedecompenseerde cirrose (d.w.z. Child-Pugh B of C) en is gecontra-indiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).

Verhoogde leverenzymspiegels werden waargenomen bij patiënten die behandeld werden met ropeginterferon alfa-2b. Wanneer de stijging van leverenzymen progressief en persisterend is, dient de dosis te worden verlaagd. Indien de stijging in leverenzymen progressief is en klinisch significant, ondanks de dosisverlaging, of als er bewijs is voor leverdecompensatie, dient de therapie te worden gestaakt (zie rubriek 4.4).

Verminderde nierfunctie

Het farmacokinetisch profiel van andere alfa-interferonen (gepegyleerd interferon alfa-2a en gepegyleerd interferon alfa-2b) is geëvalueerd bij patiënten met nierfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).

Er is geen dosisaanpassing nodig voor ropeginterferon alfa-2b voor volwassen patiënten met lichte (GFR 60-89 ml/min) of matige (GFR 30-59 ml/min) nierfunctiestoornissen. Een verlaagde startdosis van 50 microgram ropeginterferon alfa-2b wordt aanbevolen voor patiënten met ernstige (GFR 15-29 ml/min) nierfunctiestoornissen. Ropeginterferon alfa-2b is gecontra-indiceerd bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (GFR < 15 ml/min) (zie rubriek 4.3).

Ouderen

Aanpassingen van de aanbevolen dosis voor ropeginterferon alfa-2b zijn niet nodig bij het starten van de behandeling bij oudere patiënten (zie rubriek 5.2).

Patiënten met obesitas of met ondergewicht

Het farmacokinetisch profiel van ropeginterferon alfa-2b is niet vastgesteld bij patiënten met obesitas en ondergewicht. Voor deze patiënten kan geen aanbeveling voor dosisaanpassing voor ropeginterferon alfa-2b worden gegeven.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Besremi bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 4.4).

Ras

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van ras (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Voor subcutaan gebruik. Het geneesmiddel is bedoeld voor langdurige behandeling en kan worden toegediend door een arts, verpleegkundige, familielid of de patiënt wanneer deze zijn getraind in het toedienen van subcutane injecties met de voorgevulde pen. De instructies voor gebruik in de bijsluiter moeten worden gevolgd.

De aanbevolen injectieplaats is de buikhuid rond de navel, maar daar ten minste 5 cm van verwijderd, of de dij. Injecteer niet in een gebied waar de huid geïrriteerd, rood, gekneusd, ontstoken, of met littekens bedekt is. De pen maakt instelbare doseringsstappen mogelijk in een bereik van 50 tot 250 microgram of van 50 tot 500 microgram.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen)
• Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze onder controle kan worden gehouden met een conventionele behandeling
• Aanwezigheid of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, met name ernstige depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging
• Ernstige, reeds bestaande hart- en vaatziekte (d.w.z. ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen (≥ NYHA-klasse II), ernstige hartritmestoornissen, significante coronaire stenose, instabiele angina pectoris) of recente beroerte of hartinfarct
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van auto-immuunziekte
• Immuungesupprimeerde ontvangers van een orgaantransplantaat
• Combinatie met telbivudine (zie rubriek 4.5)
• Gedecompenseerde levercirrose (Child-Pugh B of C)
• Terminale nierinsufficiëntie (GFR < 15 ml/min)

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.

Dosistitratiefase

De aanbevolen dosering voor de titratiefase van ropeginterferon alfa-2b (zie rubriek 4.2) resulteert in een langere tijd om de individuele optimale dosis te bereiken vergeleken met hydroxycarbamide. In een klinische studie naar polycythaemia vera werd het einde van de gemiddelde individuele titratiefase voor ropeginterferon alfa-2b na ongeveer 3,7 maanden bereikt, voor hydroxycarbamide na ongeveer 2,6 maanden van behandeling. Andere producten (bijv. hydroxycarbamide) kunnen dus de voorkeur hebben voor patiënten bij wie een vroege daling van verhoogde bloedwaarden noodzakelijk is om trombose en bloedingen te voorkomen.

Gedurende de titratiefase is de effectiviteit van vermindering van het cardiovasculaire en trombo-embolische risico van de onderliggende ziekte nog niet volledig bereikt. Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd, met name tijdens de titratiefase; volledige bloedwaarden, inclusief bepaling van hematocriet, aantal leukocyten en aantal bloedplaatjes, dienen regelmatig te worden verricht, ook als de individuele optimale dosis bereikt is. Flebotomie als rescuebehandeling ter normalisatie van bloedhyperviscositeit kan noodzakelijk zijn.

Endocrien systeem

Vóór de behandeling met ropeginterferon alfa-2b moeten eventueel reeds bestaande schildklieraandoeningen behandeld en onder controle gehouden worden met conventionele therapie (zie rubriek 4.3). Patiënten die symptomen ontwikkelen die wijzen op een schildklierdisfunctie tijdens behandeling met ropeginterferon alfa-2b, moeten de niveaus van thyroïdstimulerend hormoon (TSH) laten evalueren. Als de TSH-spiegels binnen het normale bereik kunnen worden gehouden, kan de behandeling worden voortgezet.

Diabetes mellitus is waargenomen bij andere alfa-interferonen (zie rubriek 4.8). Patiënten met deze aandoening die niet effectief door geneesmiddelen kunnen worden gereguleerd, mogen niet met de behandeling met ropeginterferon alfa-2b beginnen. Patiënten die deze aandoening tijdens de behandeling ontwikkelen en niet door geneesmiddelen kunnen worden gereguleerd, dienen de behandeling met ropeginterferon alfa-2b te staken.

Centraal zenuwstelsel (CZS)

Effecten op het CZS, met name depressie, zijn waargenomen bij sommige patiënten die werden behandeld met ropeginterferon alfa-2b tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (zie rubriek 4.8). Andere effecten op het CZS, waaronder zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging, agressie, bipolaire stoornis, manie en verwardheid, zijn waargenomen bij andere alfa-interferonen. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op symptomen van psychiatrische stoornissen en een therapeutische aanpak moet door de behandelend arts worden overwogen als dergelijke symptomen optreden. Als de psychiatrische symptomen verergeren wordt aanbevolen om de behandeling met ropeginterferon alfa-2b te staken. Ropeginterferon alfa-2b mag niet worden toegediend aan patiënten met bestaande, of een voorgeschiedenis van, ernstige psychiatrische stoornissen, met name ernstige depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging (zie rubriek 4.3).

Cardiovasculair systeem

Cardiale gebeurtenissen, waaronder cardiomyopathie, hartinfarct, atriumfibrillatie en ischemische coronaire aandoeningen, zijn in verband gebracht met interferon alfa-behandeling (zie rubriek 4.8). Patiënten met reeds bestaande of een voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen moeten nauwlettend worden gevolgd tijdens behandeling met ropeginterferon alfa-2b. Dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij patiënten met bestaande ernstige cardiovasculaire aandoeningen of bij patiënten die recent een beroerte of een hartinfarct hebben gehad (zie rubriek 4.3).

Ademhalingsstelsel

Respiratoire aandoeningen, zoals longinfiltratie, pneumonitis, pneumonie of pulmonale arteriële hypertensie, zijn zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met interferon alfa (zie rubriek 4.8). Patiënten die respiratoire symptomen ontwikkelen, moeten nauwlettend worden gevolgd, en indien nodig moet de behandeling met ropeginterferon alfa-2b worden gestaakt.

Visueel systeem

Ernstige oogaandoeningen, zoals retinopathie, retinale bloeding, retinale exsudaten, netvliesloslating en occlusie van de retinale arterie of vene die tot blindheid kunnen leiden, zijn zelden waargenomen bij patiënten die met interferon alfa behandeld werden (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen vóór en tijdens behandeling met ropeginterferon alfa-2b een oogonderzoek te ondergaan, met name patiënten met retinopathie-geassocieerde ziekte, zoals diabetes mellitus of hypertensie. Iedere patiënt die een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen of andere oogklachten rapporteert, moet onmiddellijk een oogonderzoek ondergaan. Het moet worden overwogen de behandeling met ropeginterferon alfa-2b te stoppen bij patiënten die nieuwe of erger wordende oogaandoeningen ontwikkelen.

Acute overgevoeligheid

Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties (zoals urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie en anafylaxie) zijn zelden waargenomen met andere alfa-interferonen. Als dit gebeurt, moet de behandeling met ropeginterferon alfa-2b worden gestaakt en onmiddellijk een geschikte medische therapie worden ingesteld. Bij huiduitslag van voorbijgaande aard is onderbreking van de behandeling niet noodzakelijk.

Leverfunctie

Interferon alfa-therapie is geassocieerd met hepatotoxiciteit, gekenmerkt door potentieel significante stijgingen in leverenzymen. Bij met hepatitis C-virus geïnfecteerde patiënten behandeld met andere alfa-interferonen is leverfalen gemeld (zie rubriek 4.8).

Stijgingen in spiegels van ALAT (≥ 3 maal de bovenlimiet van normaal), ASAT (≥ 3 maal de bovenlimiet van normaal), GGTP (≥ 3 maal de bovenlimiet van normaal) en bilirubine (> 2 maal de bovenlimiet van normaal) zijn waargenomen bij patiënten die behandeld werden met ropeginterferon alfa-2b. Deze verhogingen waren meestal voorbijgaand en traden in het eerste behandelingsjaar op.

Leveraandoeningen zijn gemeld bij patiënten na langdurige ropeginterferon alfa-2b therapie (zie rubriek 4.8). Leverenzymen en de leverfunctie moeten regelmatig worden gecontroleerd bij patiënten met langdurige ropeginterferon alfa-2b behandeling. De behandeling met ropeginterferon alfa-2b dient te worden gestaakt wanneer ondanks dosisverlaging de stijging in leverenzymen progressief is en klinisch significant. Bij patiënten die tijdens de behandeling tekenen van leverdecompensatie ontwikkelen, dient ropeginterferon alfa-2b te worden gestaakt. Ropeginterferon alfa-2b is gecontra-indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde levercirrose (zie rubriek 4.3).

Nierfunctie

Ongeacht de startdosering of de mate van verminderde nierfunctie moeten patiënten worden gecontroleerd. Als de nierfunctie afneemt tijdens de behandeling dient de ropeginterferon alfa-2b behandeling te worden gestaakt. Ropeginterferon alfa-2b is gecontra-indiceerd bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).

Dentale en parodontale aandoeningen

Dentale en parodontale aandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, zijn gemeld bij behandeling met andere alfa-interferonen (zie rubriek 4.8). Bovendien kan een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en mondslijmvliezen tijdens langetermijnbehandeling met ropeginterferon alfa-2b. Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een gebitsonderzoek laten doen.

Huidaandoeningen

Het gebruik van ropeginterferon alfa-2b gaat gepaard met huidaandoeningen (pruritus, alopecia, huiduitslag, erytheem, psoriasis, xeroderma, acneïforme dermatitis, hyperkeratose en hyperhydrose). Bij optreden of verergeren van deze huidaandoeningen moet stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Hulpstoffen

Besremi bevat benzylalcohol.

Grote hoeveelheden moeten met voorzichtigheid en alleen indien nodig worden gebruikt, vooral bij personen met een verminderde lever- of nierfunctie, vanwege het risico op accumulatie en toxiciteit (metabole acidose).

Besremi bevat polysorbaat 80.

Dit geneesmiddel bevat 0,025 mg polysorbaat 80 in elke 0,5 ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

Besremi bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Enzymen van het eiwitkatabolisme worden geacht betrokken te zijn bij het metabolisme van ropeginterferon alfa-2b. Het is niet bekend of transporteiwitten betrokken zijn bij de absorptie, distributie en eliminatie van ropeginterferon alfa-2b. Het is aangetoond dat interferon alfa de activiteit van de cytochroom P450 (CYP)-isozymen CYP1A2 en CYP2D6 beïnvloedt.

Er is geen onderzoek naar interacties met andere geneesmiddelen uitgevoerd voor ropeginterferon alfa-2b.

Interactiestudies van andere gepegyleerde alfa-interferonen

Gelijktijdige toediening van gepegyleerd interferon alfa-2a en telbivudine bij patiënten met hepatitis B verhoogde het risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie. Een combinatietherapie van telbivudine met ropeginterferon alfa-2b is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Toediening van 180 microgram gepegyleerd interferon alfa-2a eenmaal per week gedurende 4 weken bij gezonde mannelijke proefpersonen had geen effect op de farmacokinetische profielen van mefenytoïne, dapson, debrisoquine en tolbutamide, wat erop wijst dat gepegyleerd interferon alfa-2a geen effect heeft op de in vivo metabolische activiteit van de cytochroom P450 (CYP)-isozymen 3A4, 2C9, 2C19 en 2D6. In hetzelfde onderzoek werd een toename van de AUC van theofylline (een CYP1A2-substraat) met 25% waargenomen, hetgeen aantoont dat gepegyleerd interferon alfa-2a een remmer is van CYP1A2-activiteit.

Gelijktijdig toegediend gepegyleerd interferon alfa-2b vertoonde geen significante interactie met tolbutamide (een CYP2C9 substraat), midazolam (een CYP3A4-substraat) en dapson (een N-acetyltransferasesubstraat), en leidde tot een matig verhoogde blootstelling aan cafeïne (een CYP1A2-substraat) en desipramine (een CYP2D6-substraat).

Daarom moet voorzichtigheid worden betracht wanneer ropeginterferon alfa-2b gelijktijdig wordt toegediend met CYP1A2-substraten, met name substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals theofylline of methadon. Voorzichtigheid is ook geboden met CYP2D6-substraten (bijvoorbeeld vortioxetine, risperidon) in combinatie met ropeginterferon alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b remt mogelijk de activiteit van CYP1A2 en CYP2D6 en zou daardoor de bloedconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen verhogen.

Dosisaanpassingen voor ropeginterferon alfa-2b zouden niet nodig moeten zijn wanneer gelijktijdig toegediend met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden via CYP2C9/19, CYP3A4 of door N-acetyltransferase.

Voorzichtigheid is geboden bij toediening van ropeginterferon alfa-2b in combinatie met andere potentieel myelosuppressieve/chemotherapeutische middelen.

Narcotica, hypnotica of sedativa moeten met voorzichtigheid worden toegediend bij gelijktijdig gebruik met ropeginterferon alfa-2b.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met ropeginterferon alfa-2b, tenzij anders met de arts is besproken.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van interferon alfa bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).Aangezien ropeginterferon alfa-2b hetzelfde effect kan hebben, wordt Besremi niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of ropeginterferon alfa-2b in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Besremi moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over mogelijke effecten van behandeling met ropeginterferon alfa-2b op de vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Besremi heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die duizeligheid, slaperigheid of hallucinaties ervaren (zie rubriek 4.8) tijdens de behandeling met Besremi moeten het besturen van voertuigen of het bedienen van machines vermijden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen zijn leukopenie (20,2%), trombocytopenie (18,5%), artralgie (13,5%), vermoeidheid (12,4%), verhoogd gammaglutamyltransferase (11,2%), influenza-achtige ziekte (11,2%), myalgie (10,7%), anemie (9,6%), verhoogd alanineaminotransferase (8,4%), neutropenie (7,9%), pyrexie (7,9%), verhoogd aspartaataminotransferase (7,3%) pruritus (6,8%), pijn in extremiteit (6,7%), alopecia (6,7%), hoofdpijn (6,2%), diarree (5,7%), reactie op de injectieplaats (5,6%), koude rillingen (5,1%) en duizeligheid (5,1%).

Ernstige bijwerkingen zijn depressie (1,1%), atriumfibrilleren (1,1%) en acute stressstoornis (0,6%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gemeld in klinisch onderzoek bij 178 volwassen patiënten met polycythaemia vera behandeld met ropeginterferon alfa-2b. Bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)).

^#Gemeld als bijwerkingen tijdens behandeling met andere geneesmiddelen op basis van alfa-interferonen. *Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie'. **bijv. urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie of anafylaxie.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Meest voorkomende bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen (met inbegrip van het aantal patiënten, incidentie, ernstgraad, noodzaak van dosisaanpassing en uitkomst) die zijn gemeld tijdens het klinisch ontwikkelingsprogramma van ropeginterferon alfa-2b zijn samengevat in Tabel 1.

Tabel 1. Meest voorkomende bijwerkingen tijdens behandeling met ropeginterferon alfa-2b.

*Er zijn geen meldingen gemaakt van ongewenste voorvallen van CTCAE-graad 5 (overlijden); 1 melding van graad 4 (levensbedreigende of invaliderende) voor gammaglutamyltransferase verhoogd. Afkortingen: CTCAE, common terminology criteria for adverse events (gemeenschappelijke terminologie criteria voor bijwerkingen); n.g., niet gerapporteerd; Bijw, bijwerking; VT, voorkeursterm; INC, incidentie van gemiddelde bijwerkingen per 100 patiënten per jaar; n, aantal patiënten.

N (%) aantal en percentage van patiënten met betreffende bijwerking

Maag-darmstelselaandoeningen

Maag-darmstelselaandoeningen zijn gemeld bij andere alfa-interferonen en zijn gerapporteerd bij 15,7% van de patiënten behandeld met ropeginterferon alfa-2b. De meest voorkomende maag-darmstelselaandoeningen die in deze onderzoeken werden gemeld waren diarree (5,1%; incidentie: 2,8 voorvallen/100 patiënten per jaar) en misselijkheid (4,5%; incidentie: 1,2 voorvallen/100 patiënten per jaar).

CZS

In het klinische ontwikkelingsprogramma van ropeginterferon alfa-2b traden twee gevallen van ernstige depressie op (1,1%; incidentie: 0,4 voorvallen/100 patiënten per jaar). De patiënten herstelden volledig na het permanent staken van de medicatie. Eén patiënt met ernstige acute stressstoornis (0,6%; incidentie: 0,2 voorvallen/100 patiënten per jaar) van matige intensiteit herstelde volledig nadat de dosis ropeginterferon alfa-2b werd verlaagd. Effecten op het CZS, waaronder zelfmoordpoging, zelfmoordgedachte, agressie, bipolaire stoornis, manie en verwardheid, zijn gemeld met interferon alfa (zie rubriek 4.4).

Cardiovasculair systeem

Tijdens behandeling met ropeginterferon alfa-2b traden drie gevallen van atriumfibrilleren (1,1%; incidentie: 0,3 voorvallen/100 patiënten per jaar) met ernstgraad 1 tot 3 op bij twee patiënten. De

I behandeling met ropeginterferon alfa-2b werd voortgezet en de patiënten kregen geschikte geneesmiddelen om deze voorvallen te behandelen. Patiënten herstelden van de twee gebeurtenissen; één gebeurtenis duurde voort op het moment van beoordeling.

Ademhalingsstelsel

Gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) zijn gemeld bij interferon alfa, met name bij patiënten met risicofactoren voor PAH (zoals portale hypertensie, hiv-infectie en cirrose). Gebeurtenissen werden op verschillende tijdstippen gemeld, meestal enkele maanden na aanvang van de behandeling met interferon alfa.

Visueel systeem

Ernstige oogaandoeningen zoals retinopathie, retinale bloeding, retinale exsudaten, netvliesloslating en occlusie van de retinale arterie of vene, zijn gemeld voor interferon alfa (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Tijdens het klinische onderzoeksprogramma is één accidenteel geval van overdosering gerapporteerd met ropeginterferon alfa-2b. De patiënt ontving een 10 keer hogere startdosering dan aanbevolen en ontwikkelde griepachtige symptomen gedurende drie dagen, die als niet-ernstig werden beoordeeld. De patiënt herstelde volledig na toediening van paracetamol en tijdelijke stopzetting van de behandeling met ropeginterferon alfa-2b.

Er is geen antidotum beschikbaar voor het geneesmiddel. In geval van een overdosis worden nauwlettende monitoring van de patiënt en symptomatische behandeling, indien nodig, aanbevolen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, interferonen, ATC-code: L03AB15

Ropeginterferon alfa-2b is een recombinant interferon alfa-2b geconjugeerd met een tweearmige mPEG, met een substitutiegraad van 1 mol polymeer/mol eiwit. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 60 kDa, waarvan het PEG-deel ongeveer 40 kDa vormt.

Werkingsmechanisme

Interferon alfa behoort tot de klasse van type I-interferonen die hun cellulaire effecten uitoefenen door binding aan een transmembraanreceptor genaamd interferon alfa-receptor (IFNAR). Binding aan IFNAR initieert een stroomafwaartse signaalcascade door de activering van kinasen, met name Janus-kinase 1 (JAK1) en tyrosinekinase 2 (TYK2), en signaaloverbrenger en activator van transcriptie (STAT)-eiwitten. Nucleaire translocatie van STAT-eiwitten regelt verschillende genexpressieprogramma's en vertoont verscheidene cellulaire effecten. Het is aangetoond dat interferon alfa een remmend effect heeft op de proliferatie van hematopoëtische en in beenmerg aanwezige fibroblastaire voorlopercellen en de werking antagoneert van groeifactoren en andere cytokines die een rol spelen bij de ontwikkeling van myelofibrose. Deze werkingen kunnen een rol spelen bij de therapeutische effecten van interferon alfa op polycythaemia vera.

Verder is aangetoond dat interferon alfa in staat is om de belasting van het gemuteerde JAK2V617F-allel te verlagen bij patiënten met polycythaemia vera (een V617F-puntmutatie in JAK2-kinase is een kenmerk van polycythaemia vera en is aanwezig bij ongeveer 95% van de patiënten).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Een open label, gerandomiseerde fase III-studie (PROUD-PV) evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van ropeginterferon alfa-2b in vergelijking met hydroxycarbamide bij 254 volwassen patiënten met polycythaemia vera (randomisatie 1:1). Patiënten werden gestratificeerd op basis van eerdere blootstelling aan hydroxycarbamide, leeftijd bij screening (≤ 60 of > 60 jaar) en de aanwezigheid van trombo-embolische gebeurtenissen in het verleden. Karakteristieken van de onderzoekspopulatie zijn weergegeven in Tabel 2.

Tabel 2. Karakteristieken van de patiënten in de PROUD-PV-studie

*waarden zijn gemiddelde ± SD.

Hydroxycarbamide-behandelingsnaïeve (n = 160) of met hydroxycarbamide behandelde (n = 94) patiënten werden gerandomiseerd en kregen ropeginterferon alfa-2b of hydroxycarbamide. De dosis werd geleidelijk verhoogd afhankelijk van de ziektespecifieke respons en verdraagbaarheid (voor ropeginterferon alfa-2b, van 50 tot 500 microgram subcutaan elke twee weken toegediend). De gemiddelde dosis na 12 maanden behandeling was 382 (±141) microgram voor ropeginterferon alfa-2b.

De ziekterespons (gedefinieerd als hematocriet < 45% zonder flebotomie [minstens 3 maanden sinds laatste flebotomie], bloedplaatjes < 400 × 10⁹/l en leukocyten < 10 × 10⁹/l na 12 maanden behandeling) was 43,1% [53/123 patiënten] in de ropeginterferon alfa 2b arm na 12 maanden behandeling.

Een open-label fase IIIb-uitbreidingsonderzoek (CONTINUATION-PV) nam 169 volwassen polycythaemia vera-patiënten op die eerder het PROUD-PV-onderzoek hadden voltooid om de werkzaamheid en veiligheid op de lange termijn van ropeginterferon alfa-2b te evalueren. Negenenvijftig patiënten bleven ropeginterferon alfa-2b ontvangen (van 50 tot 500 microgram subcutaan toegediend om de twee, drie of vier weken). De gemiddelde doses na 36 en 72 maanden behandeling (behandelingsduur van 12 maanden in het PROUD-PV-onderzoek en behandelingsduur van 24 en 60 maanden in het uitbreidingsonderzoek) was respectievelijk 363 (±149) microgram en 356 (±144) microgram voor ropeginterferon alfa-2b.

De respons op de ropeginterferon alfa-2b behandeling is weergegeven in Tabel 3 en Tabel 4. Na 72 maanden behandeling was de ziekterespons, alleen gedefinieerd als complete hematologische respons, 54,5% en 39,8% van de patiënten vertoonde een complete hematologische respons met een verbetering van de ziektelast.

Patiënten vertoonden een statistisch significant verschil in de JAK2V617F-allel belasting (16,6%) en een verandering van het JAK2V617F-allel ten opzichte van de uitgangswaarden (-25,4%).

Tabel 3. Ziekterespons na 12 tot 72 maanden behandeling met ropeginterferon alfa-2b

* Bij 12, 24, 36 en 72 maanden werden respectievelijk 0, 7, 12 en 25 patiënten als non-responders beschouwd als gevolg van beëindiging van het onderzoek om welke reden dan ook.

^a gedefinieerd als hematocriet < 45% zonder flebotomie (ten minste 3 maanden sinds de laatste flebotomie), bloedplaatjes < 400 × 10⁹/l en leukocyten < 10 × 10⁹/l; patiënten die het onderzoek niet voltooiden, werden beschouwd als non-responders.

^b gedefinieerd als de verbetering van ziektegerelateerde tekenen (klinisch significante splenomegalie) en ziektegerelateerde symptomen (microvasculaire stoornissen, pruritus, hoofdpijn); patiënten die het onderzoek niet voltooiden, werden beschouwd als non-responders.

¹ Patiënten behandeld gedurende 12 maanden in het PROUD-PV-onderzoek en 12 maanden in het uitbreidingsonderzoek.

² Patiënten behandeld gedurende 12 maanden in het PROUD-PV-onderzoek en 24 maanden in het uitbreidingsonderzoek.

³ Patiënten behandeld gedurende 12 maanden in het PROUD-PV-onderzoek en 60 maanden in het uitbreidingsonderzoek

De gemiddelde JAK2V617F-allel belasting nam voortdurend af voor patiënten behandeld gedurende 6 jaar met ropeginterferon-alfa-2b, van 42,8% als uitgangswaarde (vóór behandeling in PROUD-PV) tot 15,5% na 72 maanden.

Tabel 4. JAK2V617F-allel belasting [%] absolute waarden en veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarden in het CONTINUATION-PV-uitbreidingsonderzoek

¹ Patiënten behandeld gedurende 12 maanden in het PROUD-PV-onderzoek en 12 maanden in het uitbreidingsonderzoek.

² Patiënten behandeld gedurende 12 maanden in het PROUD-PV-onderzoek en 24 maanden in het uitbreidingsonderzoek.

³ Patiënten behandeld gedurende 12 maanden in het PROUD-PV-onderzoek en 60 maanden in het uitbreidingsonderzoek

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Besremi in alle subgroepen van pediatrische patiënten met polycythaemia vera (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absorptie van ropeginterferon alfa-2b wordt gehandhaafd bij patiënten met piekserumconcentraties die na 3 tot 6 dagen worden bereikt.

De absolute biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediend ropeginterferon alfa-2b werd niet bij mensen onderzocht. Er kon dus geen valide schatting van de absolute biologische beschikbaarheid worden gemaakt. Op basis van gegevens bij apen is deze ongeveer 80%, vergelijkbaar met die voor gepegyleerd interferon alfa-2a.

Distributie

Ropeginterferon alfa-2b wordt voornamelijk aangetroffen in de bloedbaan en extracellulaire vloeistof, zoals blijkt uit het distributievolume bij steady state (V_d) van 6,6 tot 17 liter bij patiënten na subcutane toediening (dosisbereik 50 – 450 microgram). De gemiddelde C_max was 2,4 ng/ml (met een dosis van 50 – 80 microgram) tot 49 ng/ml (met een dosis van 450 microgram) en de AUC_0-t varieerde van 28,5 ng·u/ml (met een dosis van 50 – 80 microgram) tot 552,6 ng·u/ml (met een dosis van 450 microgram) bij patiënten na subcutane toediening van meervoudige doses. Interindividuele variabiliteit werd waargenomen met resp. 25% en 35% voor AUC en C_max bij gezonde vrijwilligers.

Bij patiënten die ropeginterferon-alfa-2b kregen met een interval van 2 weken (400 – 500 microgram, PK-groep 1) of met een interval van 4 weken (100 - 500 [gemiddeld 350] microgram, PK-groep 2) bij steady state, gemiddelde Vd_ss was 10,7 liter in PK-groep 1 en 18,3 liter in PK-groep 2. In PK-groep 1 was de gemiddelde C_max,ss 28,26 ng/ml, de AUC_tau,ss 7504,0 ng·u/ml en de C_min was 14,52 ng/ml. In PK-groep 2 was de gemiddelde C_max,ss 18,82 ng/ml, de AUC_tau,ss 6021,3 ng·u/ml en de C_min 2,10 ng/ml.

Door massabalans-, weefseldistributie- en autoradioluminografieonderzoeken in het hele lichaam bij ratten werd aangetoond dat een vergelijkbaar alfa-interferon (gepegyleerd interferon alfa-2a) werd gedistribueerd naar de lever, de nieren en het beenmerg en bovendien sterk geconcentreerd was in het bloed.

Biotransformatie

Het metabolisme van ropeginterferon alfa-2b is niet volledig gekarakteriseerd. De koppeling van interferon alfa-2b aan een vertakte polyethyleenglycolgroep met een hoog molecuulgewicht (40 kDa) wordt beschouwd als de belangrijkste oorzaak voor de verschillen in de eliminatie in vergelijking met niet-gepegyleerde interferonen. Onderzoek bij ratten met een vergelijkbaar alfa-interferon (gepegyleerd interferon alfa-2a) toonde aan dat eliminatie voornamelijk via metabolisme in de lever plaatsvindt. Dezelfde eliminatieroute wordt gedacht van toepassing te zijn voor ropeginterferon alfa-2b.

Farmacokinetische interactiestudies bij mensen met gepegyleerd interferon alfa-2a duidden op een matig remmend effect op substraten gemetaboliseerd door CYP1A2 en CYP2D6 (zie rubriek 4.5).

Eliminatie

De eliminatie van ropeginterferon alfa-2b is niet volledig gekarakteriseerd. Studies met een vergelijkbaar alfa-interferon (gepegyleerd interferon alfa-2a) gaven aan dat de nier een belangrijk orgaan is voor de uitscheiding van radioactief gemerkte metabolische producten (onderzoek bij ratten) en dat de systemische klaring van gepegyleerd interferon alfa-2a bij de mens ongeveer 100 keer lager is dan het natieve, niet-gepegyleerde interferon-alfa-2a.

Na herhaalde toediening van subcutane doses (dosisbereik 50 – 500 microgram) is de terminale halfwaardetijd van ropeginterferon alfa-2b bij patiënten ongeveer 6 tot 10 dagen, en is de klaring van ropeginterferon alfa-2b 0,023 tot 0,066 l/uur.

Het is niet bekend of transporteiwitten betrokken zijn bij de absorptie, distributie en eliminatie van ropeginterferon alfa-2b.

Lineariteit/non-lineariteit

Over een dosisbereik van 24 tot 270 microgram nam de C_max van ropeginterferon alfa-2b proportioneel toe met de dosis in een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde proefpersonen. Een meer dan proportionele toename in blootstelling werd waargenomen. De interindividuele variabiliteit voor ropeginterferon alfa-2b was 35% (C_max) en 25% (AUC).

Verminderde leverfunctie

Een vergelijkbare blootstelling en vergelijkbaar farmacokinetisch profiel werden gemeld voor een ander alfa-interferon (gepegyleerd interferon alfa-2a) bij cirrotische (Child-Pugh A) en niet-cirrotische patiënten. De farmacokinetiek werd niet geëvalueerd bij patiënten met een ernstigere graad van leverinsufficiëntie.

Verminderde nierfunctie

Het farmacokinetisch profiel bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie en bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) is alleen geëvalueerd voor andere gepegyleerde alfa-interferonen.

Patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie die eenmaal per week 180 microgram gepegyleerd interferon alfa-2a kregen, vertoonden respectievelijk een vergelijkbare of 60% hogere blootstelling aan het geneesmiddel in plasma in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.

Bij 13 patiënten met ESRD die chronische hemodialyse nodig hadden, resulteerde toediening van 135 microgram gepegyleerd interferon alfa-2a eenmaal per week in een 34% lagere blootstelling aan het geneesmiddel dan bij patiënten met een normale nierfunctie.

Patiënten met een verminderde nierfunctie die een enkele dosis van 1,0 microgram/kg gepegyleerd interferon alfa-2b kregen, vertoonden een verhoogde relatie van C_max, AUC en halfwaardetijd met de mate van nierfunctiestoornis. Na meervoudige doses van gepegyleerd interferon alfa-2b (1,0 microgram/kg subcutaan toegediend elke week gedurende vier weken), was de klaring van gepegyleerd interferon alfa-2b met gemiddeld 17% en 44% verminderd bij patiënten met een respectievelijk matige of ernstige nierinsufficiëntie, in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. Op basis van gegevens over een eenmalige dosis was de klaring vergelijkbaar bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen hemodialyse ondergingen en bij patiënten die hemodialyse ondergingen.

Ouderen

Er zijn slechts beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ropeginterferon alfa-2b bij ouderen. Op basis van de resultaten van het PROUD-PV en het CONTINUATION-PV-onderzoek naar geneesmiddelblootstelling, farmacodynamische respons en verdraagbaarheid wordt een dosisaanpassing voor ropeginterferon alfa-2b niet noodzakelijk geacht voor ouderen.

Patiënten met obesitas of met ondergewicht

Het farmacokinetisch profiel van ropeginterferon alfa-2b is niet vastgesteld bij patiënten met obesitas en patiënten met ondergewicht.

Ras

Ras had geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek van ropeginterferon alfa-2b op basis van een analyse van beschikbare farmacokinetische gegevens bij onder meer witte, Japanse en Chinese proefpersonen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.

Er zijn geen reproductieve en ontwikkelingsstudies uitgevoerd met ropeginterferon alfa-2b. Het is aangetoond dat interferon alfa abortief is bij primaten, en er wordt verwacht dat ropeginterferon alfa-2b een vergelijkbaar effect heeft. Effecten op de vruchtbaarheid zijn niet onderzocht.

Het is niet bekend of de werkzame stof van het geneesmiddel wordt uitgescheiden in proefdier- of moedermelk.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride

Natriumacetaat, watervrij

IJsazijn

Benzylalcohol

Polysorbaat 80

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Besremi 250 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

3 jaar

Besremi 500 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

3 jaar

Na eerste gebruik

De voorgevulde pen mag maximaal 30 dagen worden bewaard in de koelkast (2 °C – 8 °C) als deze in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht wordt bewaard met de pendop erop. De voorgevulde pen kan binnen deze 30 dagen maximaal twee keer worden gebruikt. Geneesmiddel dat na het tweede gebruik en/of na 30 dagen in de voorgevulde pen achterblijft, moet worden weggegooid.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 ºC – 8 ºC).

Niet in de vriezer bewaren.

De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities na eerste opening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Besremi 250 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

De voorgevulde pen is gemaakt van wit polypropyleen, met een grijze drukknop en de sterkte "250 mcg/0,5 ml" gemarkeerd in grijs op het etiket. Het levert doses van 50 microgram tot 250 microgram. Elke klik en elke stip in het doseervenster vertegenwoordigt 5 microgram. Bij elke andere klik en stip staat bovendien het aantal microgrammen (d.w.z. in stappen van 10 microgram) aangegeven.

Besremi 250 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen is verkrijgbaar in 2 verpakkingsgrootten:

• Verpakkingen met 1 voorgevulde pen en 2 injectienaalden
• Verpakkingen met 3 voorgevulde pennen en 6 injectienaalden

Besremi 500 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

De voorgevulde pen is gemaakt van wit polypropyleen, met een blauwe drukknop en de sterkte "500 mcg/0,5 ml" gemarkeerd in blauw op het etiket. Het levert doses van 50 microgram, 100 microgram, 150 microgram, 200 microgram, 250 microgram, 300 microgram, 350 microgram, 400 microgram, 450 microgram en 500 microgram.

Elke verpakking van Besremi 500 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in voorgevulde pen bevat:

• 1 voorgevulde pen en 2 injectienaalden

Elke voorgevulde pen bevat een patroon (type 1 kleurloos glas) met een grijze zuiger (broombutylrubber) en een felscapsule (aluminium) met een stop (broombutylrubber). De patroon is ingesloten in een peninjector. Elke patroon bevat 0,5 ml oplossing.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Vóór gebruik moet de voorgevulde pen tot 15 minuten op kamertemperatuur (15 °C – 25 °C) worden gebracht.

Omdat Besremi een oplossing is, hoeft het vóór gebruik niet te worden geresuspendeerd. Controleer de oplossing voor gebruik. Deze mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder, kleurloos tot lichtgeel is en er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn.

Het etiket van de voorgevulde pen moet altijd vóór elke injectie worden gecontroleerd om medicatiefouten te voorkomen tussen Besremi 250 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie en Besremi 500 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie. De voorgevulde pen van 250 microgram/0,5 ml heeft een grijze drukknop. De voorgevulde pen van 500 microgram/0,5 ml heeft een blauwe drukknop.

Een nieuwe, steriele naald zoals meegeleverd met de voorgevulde pen moet voor elke injectie zorgvuldig op de voorgevulde pen worden bevestigd. Naalden moeten onmiddellijk na gebruik worden weggegooid.

Als de voorgevulde pen voor de eerste keer wordt gebruikt, moet de pen voor injectie voorbereid worden door de doseerknop te draaien totdat het icoon van een "druppel" in het doseervenster zichtbaar wordt. Houd de voorgevulde pen met de naald naar boven, en tik voorzichtig met de vingers op de voorgevulde pen zodat eventuele luchtbellen naar de naald stijgen. Druk vervolgens op de drukknop totdat het doseervenster "0" aangeeft. Dit kan tot zes keer worden herhaald. Zodra er een druppeltje vloeistof aan de naaldpunt verschijnt, werken de voorgevulde pen en de naald naar behoren.

De dosis kan worden geselecteerd door de doseerknop te draaien. Als een bepaalde dosis niet kan worden ingesteld, kan het zijn dat er niet voldoende geneesmiddel in de pen over is; er moet dan een nieuwe pen worden gebruikt.

De naald moet in de huid gestoken worden. De drukknop moet volledig worden ingedrukt en ten minste 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald wordt verwijderd.

Om mogelijke overdracht van ziektes of enige vorm van besmetting te voorkomen, moet de Besremi voorgevulde pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden, zelfs wanneer de naald wordt vervangen. De voorgevulde pen mag niet vaker dan twee keer worden gebruikt en moet 30 dagen na het eerste gebruik worden weggegooid, zelfs als er geneesmiddel in de voorgevulde pen overblijft.

Lege pennen mogen nooit opnieuw worden gebruikt en moeten op de juiste manier worden weggegooid.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 Wenen

Oostenrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/18/1352/001

EU/1/18/1352/002

EU/1/18/1352/003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 februari 2019

Datum van laatste verlenging: 7 december 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.