Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxilfosfaat overeenkomend met 245 mg tenofovirdisoproxil.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Roze, ovaalvormige, biconvexe filmomhulde tablet met een afmeting van ongeveer 20,0 mm x 10,7 mm.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is een vaste dosiscombinatie efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Het is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder met een virussuppressie tot HIV-1-RNA- concentraties < 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale combinatietherapie gedurende meer dan drie maanden. Er mag bij patiënten geen virologisch falen zijn opgetreden bij eerdere antiretrovirale therapie en het moet bekend zijn dat patiënten voor het begin van hun eerste antiretrovirale behandeling niet geïnfecteerd waren door virusstammen met mutaties die een significante resistentie veroorzaken tegen een van de drie componenten van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Het bewijs dat de combinatie efavirenz/emtricitabine/ tenofovirdisoproxil baat geeft, is voornamelijk gebaseerd op de gegevens na 48 weken van een klinisch onderzoek waarbij patiënten met stabiele virussuppressie onder antiretrovirale combinatietherapie overschakelden op efavirenz/emtricitabine/ tenofovirdisoproxil (zie rubriek 5.1). Er zijn op dit moment geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over toediening van de combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil aan nog niet eerder behandelde of aan uitgebreid voorbehandelde patiënten.

Er zijn geen gegevens beschikbaar die de combinatie van efavirenz/emtricitabine/ tenofovirdisoproxil met andere antiretrovirale middelen ondersteunen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties.

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is één tablet, eenmaal daags oraal in te nemen.

Wanneer een patiënt een dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft overgeslagen en dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, moet de patiënt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zo snel mogelijk innemen en doorgaan met het

normale doseringsschema. Wanneer een patiënt een dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft overgeslagen en dit later dan 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt en het bijna tijd is voor de volgende dosis, mag de patiënt de overgeslagen dosis niet meer innemen en moet hij/zij gewoon doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema.

Wanneer de patiënt binnen 1 uur na het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva overgeeft, moet hij/zij een nieuwe tablet innemen. Wanneer de patiënt na meer dan 1 uur na het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva overgeeft, hoeft hij/zij geen nieuwe dosis in te nemen.

Aanbevolen wordt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva op de lege maag in te nemen, omdat voedsel de blootstelling aan efavirenz kan doen stijgen, waardoor de frequentie van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Om de verdraagbaarheid van efavirenz met betrekking tot bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren, wordt toediening voor het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).

Het is te verwachten dat de blootstelling aan tenofovir (AUC) na toediening van de combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil op de lege maag ongeveer 30% lager zal zijn ten opzichte van de afzonderlijke component tenofovirdisoproxil wanneer die met voedsel wordt ingenomen (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de klinische vertaling van de verminderde farmacokinetische blootstelling. Bij patiënten met virussuppressie is de klinische relevantie van deze afname naar verwachting beperkt (zie rubriek 5.1).

Indien stopzetting van de behandeling met een van de componenten van

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is geïndiceerd of indien dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil verkrijgbaar. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen.

Als de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt stopgezet, dient rekening te worden gehouden met de lange halfwaardetijd van efavirenz (zie rubriek 5.2) en de lange intracellulaire halfwaardetijden van emtricitabine en tenofovir. Vanwege de interindividuele variabiliteit van deze parameters en het gevaar van ontwikkeling van resistentie dienen de richtlijnen voor de behandeling van HIV te worden geraadpleegd, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de reden voor stopzetting.

Dosisaanpassing

Als Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gelijktijdig met rifampicine wordt toegediend aan patiënten met een lichaamsgewicht van 50 kg of hoger, kan toediening van nog eens 200 mg/dag (in totaal 800 mg) efavirenz worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Speciale patiëntgroepen

Ouderen

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aan oudere patiënten (zie rubriek 4.4).

Nierfunctiestoornis

Het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van het doseringsinterval van emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Patiënten met een lichte leverziekte (Child-Pugh-Turcotte (CPT), klasse A) kunnen worden behandeld met de normale aanbevolen dosis van de combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). De patiënten moeten

zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen, vooral symptomen van het zenuwstelsel die gerelateerd zijn aan efavirenz (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Als de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt gestopt bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV, dienen deze patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van hepatitis (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van de combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva tabletten dienen eenmaal daags in hun geheel met water te worden doorgeslikt.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Ernstige leverfunctiestoornis (CPT, klasse C) (zie rubriek 5.2).

Gelijktijdige toediening met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine). Competitie door efavirenz om cytochroom P450 (CYP) 3A4 kan resulteren in een inhibitie van het metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen uitlokken (bijvoorbeeld hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met elbasvir/grazoprevir vanwege de verwachte significante verlagingen van de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir. Dit effect is het gevolg van inductie van CYP3A4 of P-gp door efavirenz en kan leiden tot verlies van het therapeutisch effect van elbasvir/grazoprevir (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met voriconazol. Efavirenz verlaagt de plasmaconcentratie van voriconazol significant, terwijl voriconazol de plasmaconcentratie van efavirenz juist significant verhoogt. Aangezien Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een combinatieproduct met vaste doses is, kan de dosering van efavirenz niet worden gewijzigd (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met kruidengeneesmiddelen met St. Janskruid (Hypericum perforatum), vanwege het risico van een lagere plasmaconcentratie en een geringer klinisch effect van efavirenz (zie rubriek 4.5).

Toediening aan patiënten met:

• een familiale voorgeschiedenis van plotseling overlijden of van aangeboren verlenging van het

  QTc-interval op elektrocardiogrammen, of met een andere klinische aandoening waarvan bekend is dat deze het QTc-interval verlengt,

• een voorgeschiedenis van symptomatische hartaritmie of met klinisch relevante bradycardie of met congestief hartfalen samen met verminderde linkerventrikelejectiefractie,
• ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans, bijv. hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.

Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (proaritmisch). Dit zijn onder andere:

• antiaritmica van klasse IA en III,
• neuroleptica, antidepressiva,
• bepaalde antibiotica, waaronder sommige middelen uit de volgende klassen: macroliden, fluorchinolonen, antimycotica van het imidazool- of triazooltype,
• bepaalde niet-sedatieve antihistaminica (terfenadine, astemizol),
• cisapride,
• flecaïnide,
• bepaalde antimalariamiddelen,
• methadon (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen

Als vaste combinatie dient Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die dezelfde werkzame componenten bevatten: emtricitabine of tenofovirdisoproxil. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig toegediend te worden met geneesmiddelen die efavirenz bevatten, tenzij dit nodig is voor dosisaanpassing, bijvoorbeeld met rifampicine (zie rubriek 4.2). Vanwege overeenkomsten met emtricitabine dient Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig toegediend te worden met andere cytidine-analogen, zoals lamivudine (zie rubriek 4.5).

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil of met geneesmiddelen die tenofoviralafenamide bevatten.

Gelijktijdige toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir wordt niet aanbevolen omdat de plasmaconcentraties van velpatasvir en voxilaprevir naar verwachting dalen na gelijktijdige toediening met efavirenz, wat leidt tot een verminderd therapeutisch effect van sofosbuvir/velpatasvir of

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (zie rubriek 4.5).

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil in combinatie met andere antiretrovirale middelen.

Gelijktijdig gebruik van Ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Overstappen van een op een proteaseremmer gebaseerde antiretrovirale behandeling

De momenteel beschikbare gegevens laten een trend zien dat bij patiënten met een op een proteaseremmer gebaseerde antiretrovirale behandeling het overstappen op

efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil kan leiden tot een afname van de respons op de therapie (zie rubriek 5.1). Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op een stijging van de virusbelasting en - vanwege het verschil in veiligheidsprofiel van efavirenz en proteaseremmers - op bijwerkingen.

Opportunistische infecties

Patiënten die efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infecties blijven ontwikkelen en moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen.

Invloed van voedsel

De toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2) en kan tot een hogere frequentie van bijwerkingen leiden (zie rubriek 4.8). Het verdient aanbeveling Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.

Leverziekte

De farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening niet vastgesteld (zie rubriek 5.2). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) en wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis. Omdat efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP-systeem, is bij toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva aan patiënten met een lichte leverfunctiestoornis voorzichtigheid geboden. Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen van efavirenz, vooral symptomen van het zenuwstelsel. De leverziekte moet periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).

Bij patiënten met een al bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, doen leverfunctieafwijkingen zich tijdens de antiretrovirale combinatietherapie (CART, combination antiretroviral therapy) in een hogere frequentie voor en deze patiënten moeten dan ook volgens de standaardmethoden worden bewaakt. Als er aanwijzingen zijn voor een verslechtering van de leverziekte of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan 5 maal de bovengrens van het normale bereik, moet het voordeel van voortgezette behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil worden afgewogen tegen de potentiële risico’s van een significante levertoxiciteit. Bij deze patiënten moet een onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit, wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen.

Leverproblemen

Er zijn ook postmarketingmeldingen gedaan van leverfalen bij patiënten zonder een al bestaande leverziekte of andere identificeerbare risicofactoren (zie rubriek 4.8). Controle van de leverenzymen moet in overweging worden genomen voor alle patiënten onafhankelijk van een al bestaande leverdisfunctie of andere risicofactoren.

Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitis B- of -C-virus (HBV of HCV) Patiënten met chronische hepatitis B of C die CART ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen.

Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van HIV te raadplegen voor de optimale behandeling van HIV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met HBV.

Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie van hepatitis B of C ook de betreffende Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen.

De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn niet onderzocht voor de behandeling van chronische HBV-infectie. Emtricitabine en tenofovir afzonderlijk en in combinatie hebben in farmacodynamische onderzoeken activiteit getoond tegen HBV (zie rubriek 5.1). Beperkte klinische ervaring duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxil activiteit tegen HBV hebben wanneer deze in een antiretrovirale combinatietherapie voor het onder controle brengen van HIV-infectie worden gebruikt. Stoppen van de behandeling met

efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met gelijktijdige HIV- en HBV-infectie die stoppen met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil, moeten gedurende ten minste vier maanden na het stoppen van de behandeling met

efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil door middel van klinisch vervolgonderzoek en laboratoriumonderzoek nauwlettend worden gecontroleerd. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden, omdat exacerbatie van hepatitis na het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.

QTc-verlenging

Er is QTc-verlenging waargenomen bij het gebruik van efavirenz (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Voor patiënten met een verhoogd risico van torsade de pointes of die geneesmiddelen gebruiken met een bekend risico van torsade de pointes moeten alternatieven voor

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva worden overwogen.

Psychische symptomen

Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld. Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische stoornissen lijken een groter risico te hebben op ernstige psychische bijwerkingen. Met name bij patiënten met depressie in de voorgeschiedenis kwam een ernstige depressie vaker voor. Er zijn ook postmarketingmeldingen gedaan van ernstige depressie, overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie. Aan patiënten moet het advies worden gegeven dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten, zij onmiddellijk contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of deze symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of het risico van voortgezet gebruik zwaarder weegt dan de voordelen (zie rubriek 4.8).

Neurologische symptomen

Bij patiënten die in klinisch onderzoek 600 mg efavirenz per dag kregen, zijn vaak bijwerkingen gemeld met inbegrip van, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen. In klinisch onderzoek met emtricitabine en tenofovirdisoproxil werd ook duizeligheid gemeld. In klinisch onderzoek met emtricitabine werd hoofdpijn gemeld (zie rubriek 4.8). Neurologische symptomen die samenhangen met het gebruik van efavirenz beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de therapie en verdwijnen over het algemeen na de eerste twee tot vier weken. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat als deze veelvoorkomende symptomen optreden, deze meestal bij voortzetting van de therapie verbeteren en niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen in een later stadium voorspellen.

Convulsies

Bij patiënten die efavirenz gebruikten, zijn convulsies waargenomen, meestal bij een bekende voorgeschiedenis van toevallen. Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die voornamelijk door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, kan het nodig zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren. In een onderzoek naar interactie van geneesmiddelen waren de plasmaconcentraties van carbamazepine bij gelijktijdige toediening van carbamazepine en efavirenz verlaagd (zie rubriek 4.5). Bij alle patiënten met toevallen in de voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.

Nierfunctiestoornis

Het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing voor emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient te worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Indien gelijktijdig gebruik van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en nefrotoxische middelen (bv. aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir, interleukine-2) onvermijdelijk is, moet de nierfunctie wekelijks worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).

Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na het starten van hooggedoseerde of gecombineerde niet- steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) bij patiënten die werden behandeld met

tenofovirdisoproxil en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gelijktijdig met een NSAID wordt toegediend, dient de nierfunctie adequaat gecontroleerd te worden.

Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxil in de klinische praktijk (zie rubriek 4.8).

Het wordt aangeraden om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva. De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt ook gecontroleerd na twee tot vier weken behandeling, na drie maanden behandeling en daarna elke drie tot zes maanden bij patiënten zonder renale risicofactoren. Bij patiënten met een geschiedenis van renale disfunctie of bij patiënten met het risico van renale disfunctie moet de nierfunctie vaker worden gecontroleerd.

Indien bij patiënten die Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva krijgen het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring is gedaald naar < 50 ml/min, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Aangezien Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een combinatieproduct is en het doseringsinterval van de individuele componenten niet kan worden gewijzigd, moet de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva worden onderbroken bij patiënten bij wie een creatinineklaring van < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) is bevestigd. Het onderbreken van de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient ook overwogen te worden indien de nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld. Indien stopzetting van de behandeling met een van de componenten van

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is geïndiceerd of indien dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil verkrijgbaar.

Effecten op het bot

Botafwijkingen, zoals osteomalacie dat zich kan manifesteren als aanhoudende of erger wordende botpijn en die in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, kunnen worden geassocieerd met door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8).

Afnames van de botmineraaldichtheid (BMD) zijn waargenomen met tenofovirdisoproxil in gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken met een duur tot 144 weken bij met HIV of HBV geïnfecteerde patiënten. Deze afnames van de BMD verbeterden over het algemeen na stopzetting van de behandeling.

In andere onderzoeken (prospectieve en cross-sectionele) werden de meest uitgesproken afnames in BMD waargenomen bij patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een behandeling op basis van een versterkte proteaseremmer. Met het oog op de botafwijkingen die in verband worden gebracht met tenofovirdisoproxil en de beperktheid van langetermijngegevens over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen, dienen in zijn algemeenheid alternatieve behandelingsschema’s overwogen te worden voor patiënten met osteoporose of met een voorgeschiedenis van botfracturen.

Als botafwijkingen vermoed of vastgesteld worden, dient passend medisch advies ingewonnen te worden.

Huidreacties

Lichte tot matig-ernstige huiduitslag is gemeld bij gebruik van de individuele componenten van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva. De met de efavirenz-component geassocieerde

huiduitslag verdwijnt gewoonlijk bij voortzetting van de therapie. Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen de verdraagbaarheid verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen. Ernstige huiduitslag met blaren, vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten die met efavirenz zijn behandeld (zie rubriek 4.8). De incidentie van erythema multiforme of Stevens-Johnson- syndroom was ongeveer 0,1%. Als de patiënten een ernstige uitslag ontwikkelen die gepaard gaat met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts, moet de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva worden stopgezet. Er is weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die stopten met het gebruik van andere antiretrovirale middelen uit de categorie NNRTI’s. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen voor patiënten die een levensbedreigende huidreactie (bv. Stevens-Johnson-syndroom) hebben ondervonden, terwijl ze een NNRTI gebruikten.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero

Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij HIV-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van HIV.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.

Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Patiënten met HIV-1 met mutaties

Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil dient vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 met de K65R-, M184V/I- of K103N- mutatie (zie rubrieken 4.1 en 5.1).

Ouderen

De combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op verminderde lever- of nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva (zie rubriek 4.2).

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, d.w.z. in wezen “natriumvrij”.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Omdat Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil bevat, kunnen interacties die met elk van deze middelen afzonderlijk zijn vastgesteld ook bij gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva optreden. Onderzoek naar interacties met deze middelen is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Als vaste combinatie dient Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die de componenten emtricitabine of tenofovirdisoproxil bevatten. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig toegediend te worden met geneesmiddelen die efavirenz bevatten, tenzij dit nodig is voor dosisaanpassing, bijvoorbeeld met rifampicine (zie rubriek 4.2). Vanwege overeenkomsten met emtricitabine dient Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig toegediend te worden met andere cytidine-analogen, zoals lamivudine. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil of met geneesmiddelen die tenofoviralafenamide bevatten.

Efavirenz is een in vivo inductor van CYP3A4, CYP2B6 en UGT1A1. De plasmaconcentraties van verbindingen die substraten zijn van deze enzymen kunnen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz dalen. Efavirenz kan een inductor zijn van CYP2C19 en CYP2C9; er is echter in vitro ook inhibitie waargenomen en het netto effect van gelijktijdige toediening met substraten van deze enzymen is niet duidelijk (zie rubriek 5.2).

Gelijktijdige toediening van efavirenz met metamizole, een inductor van metaboliserende enzymen waaronder CYP2B6 en CYP3A4, kan een vermindering in plasmaconcentraties van efavirenz veroorzaken met een mogelijke vermindering van de klinische werkzaamheid. Daarom wordt voorzichtigheid geboden wanneer metamizol gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz; klinische respons en/of geneesmiddelspiegels moeten zo nodig gecontroleerd worden.

De blootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening met geneesmiddelen (bijvoorbeeld ritonavir) of voedingsmiddelen (bijvoorbeeld grapefruitsap) die de activiteit van CYP3A4 of CYP2B6 remmen. Verbindingen of kruidengeneesmiddelen (bijvoorbeeld Ginkgo biloba- extracten en St. Janskruid) die deze enzymen induceren, kunnen de plasmaconcentraties van efavirenz

verlagen. Gelijktijdig gebruik van St. Janskruid is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van Ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

In vitro en klinisch farmacokinetisch interactie-onderzoek heeft aangetoond dat het potentieel voor CYP-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxil met andere geneesmiddelen laag is.

Interactie met cannabinoïdtest

Efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren. Met sommige screeningstests bij niet-geïnfecteerde proefpersonen en met HIV geïnfecteerde patiënten die efavirenz kregen, zijn valspositieve testresultaten voor cannabinoïd in de urine gemeld. In dergelijke gevallen worden bevestigende tests met een specifiekere methode zoals gaschromatografie/massaspectrometrie aanbevolen.

Contra-indicaties voor gelijktijdig gebruik

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine,

ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen tot ernstige, levensbedreigende bijwerkingen kan leiden (zie rubriek 4.3).

Elbasvir/grazoprevir

Gelijktijdige toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met elbasvir/grazoprevir is gecontra-indiceerd, omdat het kan leiden tot verlies van de virologische respons op elbasvir/grazoprevir (zie rubriek 4.3 en tabel 1).

Voriconazol

Gelijktijdige toediening van standaard doses efavirenz en voriconazol is gecontra- indiceerd. Aangezien Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een combinatieproduct met vaste doses is, kan de dosering van efavirenz niet worden gewijzigd; daarom mogen voriconazol en Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3 en tabel 1).

St. Janskruid (Hypericum perforatum)

Gelijktijdige toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en St. Janskruid of kruidengeneesmiddelen die St. Janskruid bevatten, is gecontra-indiceerd. Bij gelijktijdig gebruik van St. Janskruid kan de plasmaconcentratie van efavirenz dalen als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporteiwitten door St. Janskruid. Als een patiënt al St. Janskruid gebruikt, moet het gebruik van St. Janskruid gestopt worden en moeten de virusconcentraties en waar mogelijk de concentratie efavirenz gecontroleerd worden. De efavirenzconcentratie kan na het stoppen met St. Janskruid stijgen. Het inductief effect van St. Janskruid kan tot minstens 2 weken na stopzetting van de behandeling aanhouden (zie rubriek 4.3).

QT-verlengende geneesmiddelen

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is gecontra-indiceerd bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen en die kunnen leiden tot torsade de pointes, zoals: antiaritmica van klassen IA en III, neuroleptica en antidepressiva, bepaalde antibiotica waaronder sommige middelen van de volgende klassen: macroliden, fluorchinolonen, antimycotica van het imidazool- en triazooltype, bepaalde niet-sedatieve antihistaminica (terfenadine, astemizol), cisapride, flecaïnide, bepaalde antimalariamiddelen en methadon (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen

Atazanavir/ritonavir

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een dosisaanbeveling voor atazanavir/ritonavir in combinatie met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil. Daarom wordt gelijktijdige toediening van atazanavir/ritonavir en Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet aanbevolen (zie tabel 1).

Didanosine

Gelijktijdige toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en didanosine wordt niet aanbevolen (zie tabel 1).

Sofosbuvir/velpatasvir en sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

Gelijktijdige toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en tabel 1).

Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen

Omdat emtricitabine en tenofovir voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden, kan gelijktijdige toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of die in competitie treden voor actieve tubulaire secretie (bv. cidofovir) leiden tot verhoogde serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir en/of de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.

Gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Enkele voorbeelden hiervan zijn onder andere aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2 (zie rubriek 4.4).

Praziquantel

Gelijktijdig gebruik van praziquantel met efavirenz wordt niet aanbevolen vanwege significante afname van plasmaconcentraties van praziquantel, waarbij het risico bestaat op falen van de behandeling vanwege toegenomen levermetabolisme door efavirenz. Als de combinatie noodzakelijk is, kan een verhoogde dosis praziquantel worden overwogen.

Andere interacties

Interacties tussen Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva of zijn afzonderlijke component(en) en andere geneesmiddelen worden hieronder weergegeven in tabel 1 (een stijging wordt aangegeven als “↑”, een daling als “↓”, geen verandering als “↔”, tweemaal daags als “b.i.d.”, eenmaal daags als “q.d.” en eenmaal per 8 uur als “q8h”). Voor zover beschikbaar, zijn 90%-betrouwbaarheidsintervallen tussen haakjes weergegeven.

Tabel 1: Interacties tussen Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva of zijn afzonderlijke component(en) en andere geneesmiddelen

¹ De meest voorkomende circulerende metaboliet van sofosbuvir

Onderzoek naar gebruik met andere geneesmiddelen

Er werden geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen bij toediening van efavirenz met azitromycine, cetirizine, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudine, aluminium-/magnesiumhydroxide-antacida, famotidine of fluconazol. De potentiële interacties tussen efavirenz en andere azol-antimycotica, zoals ketoconazol, werden niet onderzocht.

Er waren geen klinisch significante farmacokinetische interacties bij gelijktijdige toediening van emtricitabine met stavudine, zidovudine of famciclovir. Er waren geen klinisch significante farmacokinetische interacties bij gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil met emtricitabine of ribavirine.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden (zie hieronder en rubriek 5.3)

Bij vrouwen die Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva ontvangen, moet zwangerschap worden voorkomen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voor de start van de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een zwangerschapstest ondergaan.

Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Er moet tijdens de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva altijd een barrièremethode worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie (zoals orale of andere hormonale anticonceptiva, zie rubriek 4.5).

Vanwege de lange halfwaardetijd van efavirenz wordt aanbevolen om gedurende 12 weken na het stoppen met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva adequate anticonceptiemaatregelen toe te passen.

Zwangerschap

Efavirenz

Er zijn zeven retrospectieve meldingen van bevindingen die passen bij een neuraalbuisdefect, waaronder meningomyelokèle, alle bij moeders die in het eerste trimester waren blootgesteld aan behandelingen op basis van efavirenz (uitgesloten werden vastedosiscombinatietabletten met efavirenz). Twee additionele gevallen (1 prospectief en 1 retrospectief) waaronder voorvallen die passen bij een neuraalbuisdefect, zijn gemeld met de vastedosiscombinatietablet van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Een causaal verband tussen deze voorvallen en het gebruik van efavirenz is niet vastgesteld en het gemeenschappelijke kenmerk is niet bekend. Omdat neuraalbuisdefecten optreden in de eerste 4 weken van de foetale ontwikkeling (wanneer

neuraalbuizen zich sluiten), is dit potentiële risico relevant voor vrouwen die in het eerste trimester van de zwangerschap aan efavirenz zijn blootgesteld.

Vanaf juli 2013 heeft het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospectieve meldingen ontvangen van 904 zwangerschappen die in het eerste trimester zijn blootgesteld aan efavirenz bevattende behandelingen en die tot 766 levende geboorten leidden. Bij één kind werd een neuraalbuisdefect gemeld, en de frequentie en het patroon van de andere aangeboren afwijkingen waren vergelijkbaar met die bij kinderen die waren blootgesteld aan behandelingen zonder efavirenz, en met die in de HIV-negatieve controlegroep. De incidentie van neuraalbuisdefecten in de algemene populatie varieert van 0,5-1 geval per 1.000 levende geboorten.

Afwijkingen zijn waargenomen bij foetussen van apen die waren behandeld met efavirenz (zie rubriek 5.3).

Emtricitabine en tenofovirdisoproxil

Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxil niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch zijn. De resultaten van dieronderzoek met emtricitabine en tenofovirdisoproxil duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met

efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Het is aangetoond dat efavirenz, emtricitabine en tenofovir in de moedermelk worden uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de effecten van efavirenz, emtricitabine en tenofovir op pasgeborenen/zuigelingen. Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Derhalve mag Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Het wordt geadviseerd dat vrouwen met HIV hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van efavirenz, emtricitabine of tenofovirdisoproxil op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er is echter melding gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Efavirenz kan ook concentratiestoornissen en/of slaperigheid veroorzaken. Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze symptomen geen potentieel risicovolle handelingen als autorijden en machines bedienen mogen verrichten.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De combinatie van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil is onderzocht bij 460 patiënten ofwel in de vorm van de tablet met vaste dosiscombinatie die

efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bevat (onderzoek AI266073), ofwel in de vorm van de producten met de afzonderlijke componenten (onderzoek GS-01-934). De bijwerkingen kwamen over het algemeen overeen met die bijwerkingen die in eerder onderzoek met de afzonderlijke componenten zijn waargenomen. Bij patiënten die in onderzoek AI266073 maximaal 48 weken

werden behandeld, waren de meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil psychische stoornissen (16%), zenuwstelselaandoeningen (13%) en maagdarmstelselaandoeningen (7%).

Ernstige huidreacties zoals Stevens-Johnson-syndroom en erythema multiforme; neuropsychische bijwerkingen (waaronder ernstige depressie, overlijden door zelfmoord, psychose-achtig gedrag, convulsies); ernstige leverproblemen; pancreatitis en lactaatacidose (soms met fatale gevolgen) zijn gemeld.

In zeldzame gevallen zijn ook nierfunctiestoornis, nierfalen en soms voorkomende gevallen van proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), soms leidend tot botafwijkingen (die zelden bijdragen aan het ontstaan van fracturen), gemeld. Controle van de nierfunctie wordt aanbevolen voor patiënten die efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil krijgen (zie rubriek 4.4).

Stoppen van de behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis (zie rubriek 4.4).

De toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz doen stijgen, waardoor de frequentie van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Tabel van bijwerkingen

De bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring met de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en de individuele componenten van de combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij antiretrovirale combinatietherapie worden in tabel 2 hieronder vermeld volgens lichaamssysteem/orgaanklasse, frequentie en de component(en) van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil waaraan de bijwerkingen worden toegeschreven. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) of zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Bijwerkingen die gepaard gaan met het gebruik van de combinatie van

efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil: Tijdens de behandeling opgetreden bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met de combinatie

efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en gemeld zijn tijdens onderzoek AI266073 (gedurende 48 weken; n=203), die niet in verband worden gebracht met een van de individuele componenten van de combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil, zijn onder meer:

Vaak: - anorexie

Soms: - droge mond

• onsamenhangende spraak
• verhoogde eetlust
• verminderd libido
• myalgie

Tabel 2: Bijwerkingen die gepaard gaan met de combinatie

efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil, vermeld volgens de component(en) waaraan de bijwerkingen worden toegeschreven

¹ Bij toediening van emtricitabine aan pediatrische patiënten trad vaak anemie en zeer vaak huidverkleuring (toegenomen pigmentatie) op.

² Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxil.

³ Zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor meer informatie. ⁴ Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd voor efavirenz, emtricitabine of tenofovirdisoproxil. De frequentiecategorie werd geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van het totale aantal patiënten dat werd behandeld met efavirenz in klinisch onderzoek (n=3.969) of blootgesteld aan emtricitabine in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek (n=1.563) of blootgesteld aan tenofovirdisoproxil in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek en het uitgebreide toegangsprogramma (n=7.319).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Huiduitslag

In klinisch onderzoek met efavirenz ging het gewoonlijk om lichte tot matig-ernstige maculopapulaire huiduitslag die optrad in de eerste twee weken na het starten van de therapie met efavirenz. Bij de meeste patiënten verdween de uitslag bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een maand. Patiënten die de behandeling met de combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wegens uitslag onderbreken, kunnen die later hervatten. Bij hervatting van de therapie met de combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt gebruik van geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden aanbevolen.

Psychische symptomen

Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op de ernstige psychische bijwerkingen die staan vermeld in de kolom onder efavirenz in tabel 2.

Neurologische symptomen

Neurologische symptomen treden vaak op met efavirenz, een van de componenten van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva. Bij gecontroleerd klinisch onderzoek van efavirenz had 19% van de patiënten matig-ernstige tot ernstige neurologische symptomen (2% ernstige) en 2% van de patiënten stopte met de therapie wegens dergelijke symptomen. Ze beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de therapie met efavirenz en verdwijnen over

het algemeen na de eerste twee tot vier weken. Als de combinatie van

efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen ze vaker optreden, mogelijk als gevolg van verhoogde efavirenzspiegels in het plasma (zie rubriek 5.2). Bij toediening voor het slapen gaan lijkt de verdraagbaarheid van deze symptomen te verbeteren (zie rubriek 4.2).

Leverfalen bij gebruik van efavirenz

Leverfalen, waaronder gevallen bij patiënten zonder een al bestaande leverziekte of andere identificeerbare risicofactoren, zoals postmarketing gemeld, werden soms gekenmerkt door een fulminant verloop, in enkele gevallen met transplantatie of dood tot gevolg.

Nierfunctiestoornis:

Aangezien de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil nierschade kan veroorzaken, wordt controle van de nierfunctie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 Samenvatting van het veiligheidsprofiel). Over het algemeen verdween proximale niertubulopathie vanzelf of verbeterde na stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil. Bij sommige patiënten verdwenen de afnamen in creatinineklaring echter niet volledig, hoewel de behandeling met tenofovirdisoproxil werd gestopt. Patiënten met risico op een nierfunctiestoornis (zoals patiënten met renale risicofactoren in de uitgangssituatie, voortgeschreden HIV-infectie, of patiënten die gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen krijgen) lopen ondanks stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil een verhoogd risico op een onvolledig herstel van de nierfunctie (zie rubriek 4.4).

Lactaatacidose

Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld met tenofovirdisoproxil in monotherapie of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Patiënten met predisponerende factoren, zoals patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (CPT, klasse C) (zie rubriek 4.3), of patiënten die gelijktijdige medicatie krijgen waarvan bekend is dat deze lactaatacidose induceert, lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose tijdens behandeling met tenofovirdisoproxil, met inbegrip van fatale afloop.

Metabole parameters

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Osteonecrose

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Er zijn onvoldoende veiligheidsgegevens beschikbaar voor kinderen jonger dan 18 jaar. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen voor deze patiënten (zie rubriek 4.2).

Andere speciale patiëntgroepen

Ouderen

De combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op verminderde lever- of nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva (zie rubriek 4.2).

Patiënten met nierfunctiestoornis

Aangezien tenofovirdisoproxil nefrotoxiciteit kan veroorzaken, wordt aanbevolen de nierfunctie nauwlettend te controleren bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis die met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).

HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie

Tijdens onderzoek GS-01-934 was slechts een beperkt aantal patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met HBV (n=13) of HCV (n=26). Het bijwerkingenprofiel van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil bij HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie was gelijk aan het profiel dat waargenomen wordt bij HIV-patiënten zonder gelijktijdige HBV- of HCV-infectie. Zoals echter te verwachten was bij deze patiëntengroep, kwamen verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde groep.

Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling

Bij HIV-patiënten met gelijktijdige HBV-infectie kunnen klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek aanwijzingen voor hepatitis opleveren na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Bij enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg efavirenz innamen, werden sterkere neurologische symptomen gezien. Bij één patiënt traden onwillekeurige spiercontracties op.

Bij een overdosis moet de patiënt op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) worden gecontroleerd, en moet waar nodig een ondersteunende standaardbehandeling worden toegepast.

Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te verwijderen. Er bestaat geen specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz. Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden verwijderd.

Maximaal 30% van de dosis emtricitabine en ongeveer 10% van de dosis tenofovir kan door middel van hemodialyse worden verwijderd. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir door middel van peritoneale dialyse kunnen worden verwijderd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR06.

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Efavirenz is een NNRTI van HIV-1. Efavirenz is een niet-competitieve remmer van HIV-1 reverse transcriptase (RT) en remt niet significant humaan immunodeficiëntievirus-2 (HIV-2) RT of cellulaire desoxyribonucleïnezuur (DNA)-polymerasen (α, β, γ en δ). Emtricitabine is een nucleoside-analoog van cytidine. Tenofovirdisoproxil wordt in vivo omgezet in tenofovir, een nucleoside- monofosfaat (nucleotide) analoog van adenosine-monofosfaat.

Emtricitabine en tenofovir worden door cellulaire enzymen gefosforyleerd om zo respectievelijk emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen. In vitro onderzoek heeft aangetoond dat zowel emtricitabine als tenofovir volledig kunnen worden gefosforyleerd wanneer ze in cellen samen worden gecombineerd. Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen de HIV-1 reverse transcriptase competitief, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft.

Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerasen bij zoogdieren en in vitro noch in vivo was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria.

Elektrofysiologie van het hart

Het effect van efavirenz op het QTc-interval werd geëvalueerd in een open-label, positief en placebogecontroleerd QT-onderzoek met vaste enkele volgorde van 3 perioden en 3 behandelingen en crossover bij 58 gezonde proefpersonen, verrijkt op CYP2B6-polymorfismen. De gemiddelde C_max van efavirenz bij proefpersonen met CYP2B6 *6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis van 600 mg gedurende 14 dagen was 2,25 keer de gemiddelde C_max die werd waargenomen bij proefpersonen met het CYP2B6 *1/*1-genotype. Er werd een positieve relatie tussen de concentratie van efavirenz en QTc-verlenging waargenomen. Op basis van de concentratie-QTc-relatie zijn de gemiddelde QTc-verlenging en de bovengrens van het 90% betrouwbaarheidsinterval ervan 8,7 ms en 11,3 ms bij proefpersonen met het CYP2B6 *6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis van 600 mg gedurende 14 dagen (zie rubriek 4.5).

Antivirale werking in vitro

Efavirenz vertoonde antivirale werking tegen de meeste non-B-isolaten (subtypen A, AE, AG, C, D, F, G, J en N), maar had een verminderde antivirale werking tegen groep O-virussen. Emtricitabine vertoonde antivirale werking tegen HIV-1-subtypen A, B, C, D, E, F en G. Tenofovir vertoonde antivirale werking tegen HIV-1-subtypen A, B, C, D, E, F, G en O. Zowel emtricitabine als tenofovir vertoonde stamspecifieke werking tegen HIV-2 en antivirale werking tegen HBV.

In onderzoek naar de antivirale werking van de combinaties efavirenz en emtricitabine, efavirenz en tenofovir en emtricitabine en tenofovir werden in vitro additieve tot synergistische antivirale effecten waargenomen.

Resistentie

Resistentie tegen efavirenz kan in vitro worden geselecteerd en resulteerde in één of meer aminozuursubstituties in HIV-1-RT, waaronder L100I, V108I, V179D en Y181C. K103N was de meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een rebound in virusbelasting tijdens klinisch onderzoek met efavirenz. Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 of 225 werden ook waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met K103N. De kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in vitro toonden aan dat de K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid voor alle drie NNRTI’s veroorzaakt.

De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI’s is klein door de verschillende bindingsplaatsen op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme. De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en PI’s is klein door de verschillende betrokken enzymsubstraten.

In vitro en bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten is resistentie tegen emtricitabine of tenofovir waargenomen door de ontwikkeling van een M184V- of M184I-substitutie in RT bij emtricitabine of een K65R-substitutie in RT bij tenofovir. Emtricitabine-resistente virussen met de M184V/I-mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar behielden hun gevoeligheid voor didanosine, stavudine, tenofovir en zidovudine. De K65R-mutatie kan ook door abacavir of didanosine worden geselecteerd en resulteert in een verminderde gevoeligheid voor deze middelen en voor lamivudine, emtricitabine en tenofovir. Tenofovirdisoproxil dient vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 met de mutatie K65R. Zowel de K65R- als de M184V/I-mutatie blijven volledig gevoelig voor efavirenz. Bovendien is een K70E-substitutie in HIV-1 RT door tenofovir geselecteerd, die tot een licht verminderde gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, lamivudine en tenofovir leidt.

Patiënten met HIV-1 bij wie drie of meer thymidine-analoog geassocieerde mutaties (TAM’s) aanwezig zijn met ofwel een M41L- ofwel een L210W-substitutie in RT, vertoonden verminderde gevoeligheid voor behandeling met tenofovirdisoproxil.

In vivo resistentie (nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten): Tijdens een 144 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) onder nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, waarbij efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil als afzonderlijke preparaten (of als efavirenz en de vaste combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxil van week 96 tot 114) werden toegediend, werd genotypering verricht op HIV-1-isolaten in plasma bij alle patiënten met bevestigde HIV RNA > 400 kopieën/ml in week 144 of bij vroegtijdige stopzetting van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel (zie de paragraaf over Klinische ervaring). In week 144:

• De M184V/I-mutatie ontwikkelde zich bij 2/19 (10,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in de groep met efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxil en bij 10/29 (34,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in de groep met efavirenz + lamivudine/zidovudine (p-waarde < 0,05, Fisher’s Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de emtricitabine + tenofovirdisoproxil-groep met die van de lamivudine/zidovudine- groep).
• Geen van de geanalyseerde virussen bevatte de K65R- of K70E-mutatie.
• Genotypische resistentie tegen efavirenz, voornamelijk de K103N-mutatie, ontwikkelde zich in virus van 13/19 (68%) patiënten in de groep met efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxil en in virus van 21/29 (72%) patiënten in de groep met efavirenz + lamivudine/zidovudine. Een samenvatting van de ontwikkeling van resistentiemutaties wordt weergegeven in tabel 3.

Tabel 3: Ontwikkeling van resistentie in onderzoek GS-01-934 tot en met week 144

* p-waarde < 0,05, Fisher’s Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxil-groep met die van de efavirenz + lamivudine/zidovudine-groep. ¹ Andere efavirenz-resistentiemutaties waren A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) en M230L (n=1).

² Thymidine-analoog geassocieerde mutaties waren D67N (n=1) en K70R (n=1).

In de open-label verlengingsfase van onderzoek GS-01-934, waarin patiënten de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil op de lege maag kregen, werden nog 3 extra gevallen van resistentie waargenomen. Alle 3 patiënten hadden gedurende 144 weken een vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine en efavirenz ontvangen en waren daarna overgeschakeld op de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil. Twee patiënten met bevestigde virologische rebound ontwikkelden substituties geassocieerd met NNRTI-resistentie tegen efavirenz, waaronder reverse transcriptase-substituties K103N, V106V/I/M en Y188Y/C in week 240 (na 96

weken op de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en week 204 (na 60 weken op de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil). Een derde patiënt had al bij aanvang van de verlengingsfase met de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bestaande substituties geassocieerd met NNRTI-resistentie tegen efavirenz en de reverse transcriptase-substitutie M184V geassocieerd met resistentie tegen emtricitabine. Deze patiënt vertoonde een suboptimale virologische respons en ontwikkelde in week 180 (na 36 weken op de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil) de met NRTI-resistentie geassocieerde substituties K65K/R, S68N en K70K/E.

Raadpleeg voor aanvullende informatie over in vivo resistentie bij deze geneesmiddelen de Samenvatting van de productkenmerken voor de afzonderlijke componenten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In een 144 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) ontvingen met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandeld waren, ofwel eenmaal daags efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil ofwel tweemaal daags een vaste combinatie van lamivudine en zidovudine plus eenmaal daags efavirenz. Patiënten die de behandeling van 144 weken in één van de behandelingsgroepen van het onderzoek GS-01-934 voltooiden, konden ervoor kiezen om verder te gaan in een open-label verlengingsfase van het onderzoek met de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil, in te nemen op de lege maag. Er zijn gegevens beschikbaar van 286 patiënten die zijn overgeschakeld op

efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil: 160 waren daarvoor met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil behandeld en 126 hadden daarvoor lamivudine en zidovudine en efavirenz ontvangen. Bij patiënten van beide aanvankelijke behandelingsgroepen die vervolgens in de open-label verlengingsfase van het onderzoek de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil kregen, bleven hoge percentages virussuppressie na het overschakelen op de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil gehandhaafd. Na 96 weken behandeling met de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bleven de plasma-HIV-1-RNA-concentraties bij 82% van de patiënten < 50 kopieën/ml en bij 85% van de patiënten < 400 kopieën/ml (intention-to-treat (ITT)-analyse, ontbreken = falen).

Onderzoek AI266073 was een 48 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij met HIV geïnfecteerde patiënten, waarbij de werkzaamheid van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt vergeleken met die van een antiretrovirale therapie bestaande uit ten minste twee nucleoside of nucleotide reverse transcriptase-remmers (NRTI’s) met een proteaseremmer of non-nucleoside reverse transcriptase- remmer; het was echter geen behandeling die alle componenten van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bevatte. De combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil werd op de lege maag toegediend (zie rubriek 4.2). Bij de patiënten was tijdens een eerdere antiretrovirale behandeling nooit virologisch falen opgetreden, de patiënten hadden geen bekende HIV-1-mutaties die resistentie veroorzaken tegen één van de drie componenten van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en hadden bij aanvang van het onderzoek gedurende ten minste drie maanden virussuppressie. De patiënten schakelden of over op de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (N=203), of zetten hun oorspronkelijke antiretrovirale behandeling voort (N=97). De gegevens na 48 weken lieten zien dat bij de patiënten die gerandomiseerd waren voor de groep die overschakelde op de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil een hoge mate van virussuppressie gehandhaafd bleef, vergelijkbaar met die tijdens de oorspronkelijke behandeling (zie tabel 4).

Tabel 4: Gegevens met betrekking tot de werkzaamheid na 48 weken van onderzoek AI266073, waarin de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil werd toegediend aan patiënten met virussuppressie onder antiretrovirale combinatietherapie

PVR (KM): Pure virologic response, berekend volgens de Kaplan-Meier-methode (KM) M: Ontbrekend

Gemodificeerd LOCF: Post-hoc analyse waarbij patiënten die virologisch faalden of vanwege de bijwerkingen met het gebruik stopten, als falen werden beschouwd; voor andere uitvallers werd de LOCF-methode (last observation carried forward) toegepast

Bij afzonderlijke analyse van de twee groepen (strata) waren de responspercentages in de groep met eerdere behandeling met proteaseremmer numeriek lager dan bij patiënten die op de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil waren overgestapt [92,4% versus 94,0% voor de PVR (sensitiviteitsanalyse) voor respectievelijk de combinatie van

efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil - en SBR-patiënten (SBR, stayed on their baseline regimen); een verschil (95% BI) van -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. In de groep met eerdere behandeling met NNRTI waren de responspercentages 98,9% versus 97,4% voor respectievelijk de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en SBR-patiënten; een verschil (95% BI) van 1,4% (-4,0%, 6,9%).

Een soortgelijke trend werd waargenomen in een subgroepanalyse van eerder behandelde patiënten met een uitgangswaarde voor HIV-1 RNA < 75 kopieën/ml van een retrospectief cohortonderzoek (gegevens verzameld over een periode van 20 maanden, zie tabel 5).

Tabel 5: Handhaving van pure virologic response (Kaplan-Meier % (standaardfout) [95% BI]) volgens het type van eerdere antiretrovirale behandeling, in week 48 voor eerder behandelde patiënten met een uitgangswaarde voor HIV-1 RNA < 75 kopieën/ml en bij wie de therapie was overgezet op de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (Kaiser Permanente patiëntendatabase)

Er zijn op dit moment geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over toediening van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil aan nog niet eerder behandelde of aan

uitgebreid voorbehandelde patiënten. Er is geen klinische ervaring met de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij patiënten bij wie virologisch falen optreedt tijdens een eerstelijns antiretrovirale behandeling of met de combinatie van

efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil in combinatie met andere antiretrovirale middelen.

Patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV

Beperkte klinische ervaring bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV duidt erop dat behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxil in antiretrovirale combinatietherapie voor het onder controle brengen van HIV-infectie ook resulteert in een reductie in HBV DNA (respectievelijk 3 log10 reductie of 4 tot 5 log10 reductie) (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De afzonderlijke preparaten van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil werden gebruikt voor het bepalen van de farmacokinetiek van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil, afzonderlijk toegediend aan met HIV geïnfecteerde patiënten. De bio- equivalentie van één filmomhulde tablet die de combinatie bevat van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil met één efavirenz 600 mg filmomhulde tablet plus één emtricitabine 200 mg harde capsule plus één tenofovirdisoproxil 245 mg filmomhulde tablet (overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxil), samen toegediend, werd na toediening van één enkele dosis aan nuchtere gezonde proefpersonen vastgesteld in onderzoek GS-US-177-0105 (zie tabel 6).

Tabel 6: Samenvatting van farmacokinetische gegevens uit onderzoek GS-US-177-0105

Test: een enkele tablet met vaste dosiscombinatie, ingenomen in nuchtere toestand. Referentie: een enkele dosis van een tablet met 600 mg efavirenz, een capsule met 200 mg emtricitabine en een tablet met.

300 mg tenofovirdisoproxil, ingenomen in nuchtere toestand.

De waarden voor Test en Referentie zijn: gemiddelde (% variatiecoëfficient) GMR = geometric least-squares mean ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval.

Absorptie

Bij met HIV geïnfecteerde patiënten werden de piek-plasmaconcentraties van efavirenz na 5 uur bereikt en de steady-state concentraties na 6 tot 7 dagen. Bij 35 patiënten die eenmaal daags 600 mg efavirenz kregen, was de steady-state piekconcentratie (C_max) 12,9 ± 3,7 µM (29%) [gemiddelde ± standaarddeviatie (S.D.) (variatiecoëfficient (%CV))], de steady-state C_min was 5,6 ± 3,2 µM (57%) en de AUC 184 ± 73 µM•h (40%).

Emtricitabine wordt snel geabsorbeerd waarbij de piek-plasmaconcentraties 1 tot 2 uur na de dosisinname optreden. Na orale toediening van meerdere doses emtricitabine aan 20 met HIV geïnfecteerde patiënten was de steady-state C_max 1,8 ± 0,7 µg/ml (gemiddelde ± S.D.) (39%CV), de steady-state C_min was 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) en de AUC 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) gedurende een doseringsinterval van 24 uur.

Na orale toediening van een enkele dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil aan met HIV-1 geïnfecteerde nuchtere patiënten werden binnen één uur maximale tenofovirconcentraties bereikt en waren de waarden voor C_max en AUC (gemiddelde ± S.D.) (%CV) respectievelijk 296 ± 90 ng/ml (30%) en 2.287 ± 685 ng•h/ml (30%). Bij nuchtere patiënten was de orale biologische beschikbaarheid van tenofovir in tenofovirdisoproxil ongeveer 25%.

Invloed van voedsel

De inname van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil in combinatie met voedsel is niet onderzocht.

Door toediening van efavirenz-capsules met een vetrijke maaltijd namen de gemiddelde AUC en C_max van efavirenz met respectievelijk 28% en 79% toe, in vergelijking met toediening in nuchtere toestand. In vergelijking met toediening in nuchtere toestand nam de gemiddelde AUC van tenofovir bij dosering van tenofovirdisoproxil en emtricitabine in combinatie met een vetrijke maaltijd of een lichte maaltijd met respectievelijk 43,6% en 40,5% toe, en de C_max met respectievelijk 16% en 13,5%, zonder dat daardoor de blootstelling aan emtricitabine werd beïnvloed.

Aanbevolen wordt om de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil op de lege maag toe te dienen, omdat voedsel de blootstelling aan efavirenz kan doen stijgen, waardoor de frequentie van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Het is te verwachten dat de blootstelling aan tenofovir (AUC) na toediening van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil op de lege maag ongeveer 30% lager zal zijn ten opzichte van de afzonderlijke component tenofovirdisoproxil wanneer die met voedsel wordt ingenomen (zie rubriek 5.1).

Distributie

Efavirenz bindt zich sterk (> 99%) aan humane plasmaproteïnen, hoofdzakelijk albumine.

In vitro binding van emtricitabine aan humane plasmaproteïnen is < 4% en onafhankelijk van de concentratie tussen 0,02 en 200 µg/ml. Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van emtricitabine ongeveer 1,4 l/kg. Na orale toediening wordt emtricitabine uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam. De gemiddelde verhouding van plasma- tot bloedconcentratie was ongeveer 1,0 en de gemiddelde verhouding van sperma- tot plasmaconcentratie was ongeveer 4,0.

In vitro binding van tenofovir aan humaan plasma- of serumproteïne is minder dan respectievelijk < 0,7% en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml. Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van tenofovir ongeveer 800 ml/kg. Na orale toediening wordt tenofovir uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam.

Biotransformatie

Onderzoek bij mensen en in vitro onderzoek met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat efavirenz hoofdzakelijk door het CYP-systeem wordt gemetaboliseerd tot gehydroxyleerde metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden. Deze metabolieten zijn onwerkzaam tegen HIV-1. Het in vitro onderzoek doet vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de belangrijkste isozymen voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de CYP-isozymen 2C9, 2C19 en 3A4 remt. Bij in vitro onderzoek bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en CYP1A2 alleen bij concentraties die veel hoger waren dan waarden die klinisch werden bereikt.

De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische variant G516T van het isozym CYP2B6. De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn onbekend; de mogelijkheid van een verhoogde frequentie en ernst van efavirenzgerelateerde bijwerkingen kan echter niet worden uitgesloten.

Van efavirenz is aangetoond dat het CYP3A4 en CYP2B6 induceert, en zo zijn eigen metabolisme induceert, wat bij sommige patiënten klinisch relevant kan zijn. Meerdere doses van 200 tot 400 mg per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie dan voorspeld (22 tot 42% lager) en een kortere terminale halfwaardetijd van 40 tot 55 uur (halfwaardetijd enkelvoudige dosis 52 tot 76 uur). Van efavirenz is ook aangetoond dat het UGT1A1 induceert. Blootstelling aan raltegravir (een substraat van UGT1A1) is verlaagd in aanwezigheid van efavirenz (zie rubriek 4.5, tabel 1). Hoewel in vitro gegevens erop wijzen dat efavirenz CYP2C9 en CYP2C19 remt, zijn er tegenstrijdige rapporten over zowel verhoogde als verlaagde blootstellingen aan substraten van deze enzymen bij gelijktijdige toediening met efavirenz in vivo. Het netto effect van gelijktijdige toediening is niet duidelijk.

Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd. De biotransformatie van emtricitabine omvat oxidatie van de thiolgroep tot de 3’-sulfoxide diastereomeren (ongeveer 9% van de dosis) en conjugatie met glucuronzuur tot het 2’-O-glucuronide (ongeveer 4% van de dosis). In vitro onderzoek heeft aangetoond dat tenofovirdisoproxil noch tenofovir substraten zijn voor de CYP-enzymen. Emtricitabine noch tenofovir remde in vitro het geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door een van de belangrijkste humane CYP-isoformen die bij geneesmiddelbiotransformatie zijn betrokken. Emtricitabine had ook geen remmende werking op uridine-5’-difosfoglucuronyltransferase, het enzym dat verantwoordelijk is voor glucuronidatie.

Eliminatie

Efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van minimaal 52 uur na enkelvoudige doses (zie ook de gegevens van het hierboven beschreven bio-equivalentieonderzoek) en van 40 tot 55 uur na meerdere doses. Ongeveer 14 tot 34% van een radioactief gemerkte dosis efavirenz werd in de urine teruggevonden en minder dan 1% van de dosis werd ongewijzigd in urine uitgescheiden.

Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ongeveer 10 uur. Emtricitabine wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden, waarbij de dosis volledig in urine (ongeveer 86%) en faeces (ongeveer 14%) wordt teruggevonden. Dertien procent van de dosis emtricitabine werd in de urine teruggevonden in de vorm van drie metabolieten. De systemische klaring van emtricitabine bedroeg gemiddeld 307 ml/min.

Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ongeveer 12 tot 18 uur. Tenofovir wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden, zowel door filtratie als door actief tubulair transport, waarbij na intraveneuze toediening ongeveer 70 tot 80% van de dosis onveranderd in urine wordt uitgescheiden. De schijnbare klaring van tenofovir bedroeg gemiddeld ongeveer 307 ml/min. De nierklaring is geschat op ongeveer 210 ml/min, wat boven de glomerulusfiltratiesnelheid ligt. Dit wijst erop dat actieve tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Leeftijd

Er is bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) geen farmacokinetisch onderzoek met efavirenz, emtricitabine of tenofovir uitgevoerd.

Geslacht

De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is bij mannelijke en vrouwelijke patiënten gelijk. Beperkte gegevens wijzen erop dat vrouwelijke patiënten een hogere blootstelling aan efavirenz hebben, maar zij lijken efavirenz niet slechter te verdragen.

Etniciteit

Beperkte gegevens wijzen erop dat patiënten uit Azië en van de eilanden in de Stille Oceaan een hogere blootstelling aan efavirenz hebben, maar zij lijken efavirenz niet slechter te verdragen.

Pediatrische patiënten

Er is bij zuigelingen en kinderen jonger dan 18 jaar geen farmacokinetisch onderzoek met de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil uitgevoerd (zie rubriek 4.2).

Nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil na gelijktijdige toediening van de afzonderlijke preparaten of als de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is bij met HIV geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis niet onderzocht.

De farmacokinetische parameters werden vastgesteld na toediening van enkelvoudige doses van de individuele preparaten emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg aan niet met HIV geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis in diverse gradaties. De mate van nierfunctiestoornis werd gedefinieerd volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (normale nierfunctie indien creatinineklaring > 80 ml/min; een lichte nierfunctiestoornis bij creatinineklaring = 50 tot 79 ml/min; een matig-ernstige nierfunctiestoornis bij creatinineklaring = 30 tot 49 ml/min en een ernstige nierfunctiestoornis bij creatinineklaring = 10 tot 29 ml/min).

De gemiddelde (%CV) blootstelling aan emtricitabine nam toe van 12 µg•h/ml (25%) bij personen met een normale nierfunctie tot 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) en 34 µg•h/ml (6%) bij patiënten met respectievelijk een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.

De gemiddelde (%CV) blootstelling aan tenofovir nam toe van 2.185 ng•h/ml (12%) bij patiënten met een normale nierfunctie tot 3.064 ng•h/ml (30%), 6.009 ng•h/ml (42%) en 15.985 ng•h/ml (45%) bij patiënten met respectievelijk een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.

Bij patiënten met een terminale nieraandoening (end-stage renal disease, ESRD) die hemodialyse nodig hebben, namen tussen twee dialyses de concentraties bij emtricitabine gedurende 72 uur aanzienlijk toe tot 53 µg•h/ml (19%), en bij tenofovir gedurende 48 uur tot 42.857 ng•h/ml (29%).

De farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Minder dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed van een eventuele nierfunctiestoornis op blootstelling aan efavirenz waarschijnlijk minimaal is. Het gebruik van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van het doseringsinterval van emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij met HIV geïnfecteerde patiënten met een leverfunctiestoornis. De combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

De combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) en wordt afgeraden voor patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis. In een onderzoek met een enkelvoudige dosis efavirenz was de halfwaardetijd bij de enige patiënt met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte, klasse C) verdubbeld, waardoor een veel hogere mate van accumulatie zou kunnen optreden. In een onderzoek met meerdere doses efavirenz was er geen significant effect op de farmacokinetiek van efavirenz bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte, klasse A) ten opzichte van de controlepatiënten. Er waren onvoldoende gegevens om te kunnen bepalen of een matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte, klasse B of C) invloed heeft op de farmacokinetiek van efavirenz.

De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij niet met HBV geïnfecteerde patiënten met leverinsufficiëntie in diverse gradaties. Over het algemeen was de farmacokinetiek van emtricitabine

bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde proefpersonen en bij met HIV geïnfecteerde patiënten.

Aan niet met HIV geïnfecteerde patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis gedefinieerd volgens de CPT-classificatie werd één enkele dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil toegediend. De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een leverfunctiestoornis niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing van tenofovirdisoproxil noodzakelijk is.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Efavirenz

Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over efavirenz duidt niet op een speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering werd biliaire hyperplasie waargenomen bij cynomolgusapen die gedurende 1 jaar of langer efavirenz kregen toegediend in een dosis die resulteerde in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal hoger waren dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen. Na stopzetting van de toediening werd regressie van biliaire hyperplasie gezien. Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten. Bij sommige apen die gedurende 1 jaar of langer efavirenz kregen toegediend in doses die leidden tot plasma-AUC-waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen, zijn niet-aanhoudende convulsies waargenomen.

Efavirenz was niet mutageen of clastogeen in conventionele genotoxiciteitstests. In carcinogeniteitsonderzoek werd bij de vrouwtjesmuizen een hogere incidentie van lever- en longtumoren waargenomen, maar niet bij de mannetjesmuizen. Het mechanisme van de tumorvorming en de mogelijke relevantie ervan voor de mens zijn niet bekend. Carcinogeniteitsonderzoek bij mannetjesmuizen en mannetjes- en vrouwtjesratten was negatief.

Onderzoek naar de reproductietoxiciteit toonde een verhoogde foetale resorptie bij ratten. Er werden geen misvormingen waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen. Bij 3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen toegediend resulterend in plasma-efavirenzconcentraties overeenkomend met die bij de mens, werden echter misvormingen waargenomen. Anencefalie en unilaterale anoftalmie met secundaire vergroting van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie bij een andere foetus en een gespleten gehemelte bij een derde foetus.

Emtricitabine

Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Tenofovirdisoproxil

Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over tenofovirdisoproxil duidt niet op een speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering met ratten, honden en apen, met blootstellingsniveaus die hoger dan of even hoog als klinische blootstellingsniveaus waren, zijn onder meer nier- en bottoxiciteit en een afname van de serumfosfaatconcentratie gevonden, hetgeen relevant zou kunnen zijn voor klinische doeleinden. Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en een verlaagde BMD (ratten en honden). Bottoxiciteit bij jongvolwassen ratten en honden trad op bij blootstellingen ≥ 5 maal de blootstelling bij pediatrische of volwassen patiënten; bottoxiciteit trad bij juveniele, geïnfecteerde apen op bij zeer hoge blootstellingen na subcutane toediening (≥ 40 maal de blootstelling bij patiënten). De bevindingen in onderzoeken bij ratten en apen gaven aan dat er een substantie-afhankelijke vermindering van intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire verlaging van de BMD was.

Genotoxiciteitsonderzoek toonde positieve resultaten in de in vitro muislymfoomtest, twijfelachtige resultaten bij een van de stammen die gebruikt werden in de Ames-test, en zwak positieve resultaten in een UDS-test bij primaire hepatocyten van de rat. De resultaten waren echter negatief in een in vivo muisbeenmerg-micronucleus-test.

Onderzoek naar orale carcinogeniteit bij ratten en muizen duidde alleen op een lage incidentie van duodenumtumoren bij een extreem hoge dosis bij muizen. Het is onwaarschijnlijk dat deze tumoren relevant zijn voor mensen.

Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-, vruchtbaarheids-, zwangerschaps- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil verminderde echter de viability index en het gewicht van de jongen in peri-/postnatale toxiciteitsonderzoeken bij toxische doses voor het moederdier.

Combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxil

In onderzoek naar genotoxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering gedurende één maand of korter met de combinatie van deze twee componenten bleek er in vergelijking tot onderzoek met de afzonderlijke componenten geen exacerbatie van toxicologische effecten op te treden.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Microkristallijne cellulose Croscarmellose natrium

Hydroxypropylcellulose

Natriumlaurylsulfaat

Magnesiumstearaat

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Talk

Filmomhulling

Polyvinyl alcohol

Titaniumdioxide (E171)

Macrogol

Talk

Rood ijzeroxide (E172)

Geel ijzeroxide (E172)

Zwart ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Houdbaarheid na eerste opening is 30 dagen.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De flacon zorgvuldig gesloten houden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Flacon van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen schroefdop verzegeld door inductie (met aluminiumfolie). De flacon bevat 30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel (in een busje).

De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: doos met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en een doos met 90 (3 flacons van 30) filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Open de flessen door de kindveilige schroefdop naar beneden te drukken en deze tegen de wijzers van de klok in te draaien.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Praag 10

Tsjechië

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/17/1210/001

EU/1/17/1210/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juli 2017

Datum van laatste verlenging: 17 mei 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.