Trizivir – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere filmomhulde tablet bevat 300 mg abacavir (als sulfaat), 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke 300 mg/150 mg/300 mg tablet bevat 2,7 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Blauwgroene capsulevormige filmomhulde tabletten met aan één kant gegraveerd “GX LL1”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Trizivir is geïndiceerd voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (hiv)-infectie bij volwassenen (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Deze vaste combinatie vervangt de drie bestanddelen (abacavir, lamivudine en zidovudine) die afzonderlijk gebruikt worden in dezelfde dosering. Het wordt aanbevolen om de behandeling met abacavir, lamivudine en zidovudine afzonderlijk te starten in de eerste 6-8 weken (zie rubriek 4.4). Er wordt aanbevolen de keuze van deze vaste combinatie niet alleen te baseren op mogelijke therapietrouwcriteria, maar voornamelijk op het verwachte effect en risico dat gerelateerd is aan de drie nucleoside-analogen.

Het voordeel van Trizivir is voornamelijk aangetoond met resultaten van studies die zijn uitgevoerd in naïeve of matig voorbehandelde patiënten in een niet-gevorderd ziektestadium. Bij patiënten met een hoge virale lading (> 100.000 kopieën/ml) vraagt de keuze van de therapie speciale aandacht (zie rubriek 5.1).

In zijn totaliteit zou de virologische suppressie met dit tripel nucleoside regime minder kunnen zijn dan de suppressie die verkregen wordt met andere multitherapieën, met name gebooste proteaseremmers of non-nucleoside reverse transcriptaseremmers. Daarom moet het gebruik van Trizivir alleen in overweging worden genomen onder speciale omstandigheden (bijvoorbeeld co-infectie met tuberculose).

Voor het starten van de behandeling met abacavir zou elke hiv-patiënt gescreend moeten worden op het drager zijn van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras (zie rubriek 4.4). Abacavir mag niet worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De therapie moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-infectie.

De aanbevolen dosering Trizivir bij volwassenen (18 jaar en ouder) is één tablet tweemaal daags.

Trizivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.

Wanneer beëindiging van de therapie met een van de actieve bestanddelen van Trizivir is aangewezen, of wanneer een verlaging van de dosering noodzakelijk is, zijn abacavir, lamivudine en zidovudine als afzonderlijke middelen beschikbaar.

Speciale patiëntenpopulaties

Verminderde nierfunctie

Terwijl er geen doseringsaanpassing nodig is voor abacavir bij patiënten met verminderde nierfunctie, zijn de lamivudine- en zidovudineconcentraties verhoogd bij patiënten met een verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring (zie rubriek 4.4). Indien een aanpassing van de dosering hiervan nodig is, wordt derhalve aangeraden om bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min) abacavir, lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen. De arts dient hiervoor de afzonderlijke Samenvattingen van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen te raadplegen. Trizivir mag niet worden toegediend aan patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3 en 5.2).

Verminderde leverfunctie

Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar van patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie, daarom wordt het gebruik van Trizivir niet aanbevolen, tenzij het noodzakelijk wordt geacht. Bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6) is nauwkeurige controle vereist inclusief controle van abacavir plasmaconcentraties, indien mogelijk (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Ouderen

Op dit moment zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van patiënten boven de 65 jaar. Het verdient echter aanbeveling extra voorzichtig te zijn in deze groep vanwege met de leeftijd samenhangende veranderingen, zoals de vermindering van de nierfunctie en veranderingen van hematologische parameters.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Trizivir bij adolescenten en kinderen zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Doseringsaanpassingen bij patiënten met hematologische bijwerkingen

Indien het hemoglobinegehalte afneemt tot onder de 9 g/dl of 5,59 mmol/l of het aantal neutrofielen afneemt tot onder 1,0 x 10⁹/l kan een aanpassing van de dosering van zidovudine nodig zijn (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Aangezien een doseringsaanpassing met Trizivir niet mogelijk is, dienen abacavir, lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt. De arts dient hiervoor de afzonderlijke Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen te raadplegen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zie rubrieken 4.4 en 4.8.

Patiënten met terminale nierinsufficiëntie.

Ten gevolge van de actieve stof zidovudine is Trizivir gecontra-indiceerd bij patiënten met een abnormaal laag aantal neutrofielen (< 0,75 x 10⁹/l) of een abnormaal laag hemoglobinegehalte (< 7,5 g/dl of 4,65 mmol/l) (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De speciale waarschuwingen en voorzorgen die van toepassing zijn op abacavir, lamivudine en zidovudine zijn opgenomen in deze rubriek. Er zijn geen extra waarschuwingen of voorzorgen van toepassing op de combinatie Trizivir.

Overgevoeligheidsreacties (zie ook rubriek 4.8)

Abacavir wordt in verband gebracht met een risico op overgevoeligheidsreacties (HSR, hypersensitivity reactions) (zie rubriek 4.8) die worden gekenmerkt door koorts en/of huiduitslag met andere symptomen die wijzen op betrokkenheid van meerdere organen. Overgevoeligheidsreacties zijn waargenomen bij abacavir, waarbij een aantal levensbedreigend waren en in zeldzame gevallen fataal, wanneer ze niet op de juiste manier werden behandeld.

Het risico op een overgevoeligheidsreactie met abacavir is aanzienlijk groter voor patiënten die positief testen op het HLA-B*5701-allel. Bij patiënten die geen drager zijn van dit allel zijn deze overgevoeligheidsreacties echter in een lagere frequentie ook gemeld.

Daarom moeten te allen tijde de volgende instructies gevolgd worden:

• De HLB-B*5701-status moet altijd worden gedocumenteerd voordat met de behandeling wordt begonnen.
• Bij patiënten met een positieve HLA-B*5701-status mag nooit een behandeling worden gestart met Trizivir. Dit geldt ook bij patiënten met een negatieve HLA-B*5701-status van wie wordt vermoed dat ze een abacavir-overgevoeligheidsreactie hebben ontwikkeld in een eerdere behandeling met abacavir (bijv. Kivexa, Ziagen, Triumeq).
• Er moet onmiddellijk met de behandeling met Trizivir worden gestopt, zelfs bij het ontbreken van het HLA-B*5701-allel, als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed. Vertraging in het stoppen van de behandeling met Trizivir nadat zich een overgevoeligheid begint voor te doen kan leiden tot een levensbedreigende reactie.

• Nadat de behandeling met Trizivir is gestaakt vanwege een vermoede

  overgevoeligheidsreactie, mogen Trizivir en andere geneesmiddelen met abacavir (bijv. Kivexa, Ziagen, Triumeq) nooit weer worden gestart.

• Het opnieuw starten van de behandeling met middelen met abacavir na een verdenking van een overgevoeligheidsreactie op abacavir kan leiden tot een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende reactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden.
• Om te voorkomen dat patiënten de behandeling met abacavir hervatten, moeten patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad geïnstrueerd worden hun resterende Trizivir-tabletten in te leveren.

Klinische beschrijving van overgevoeligheidsreactie voor abacavir

Overgevoeligheidsreacties met abacavir zijn goed in kaart gebracht dankzij klinische onderzoeken en postmarketing follow-up. Symptomen traden gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het begin van de behandeling met abacavir (mediane tijd tot optreden 11 dagen), hoewel deze reacties op elk moment tijdens de behandeling kunnen optreden.

Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties op abacavir maken koorts en/of huiduitslag deel uit van de symptomen. Andere klachten en symptomen die zijn waargenomen als onderdeel van een overgevoeligheidsreactie op abacavir worden in detail beschreven in rubriek 4.8 (Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen), waaronder respiratoire en gastro-intestinale symptomen. Belangrijk is dat dergelijke symptomen kunnen leiden tot een verkeerde diagnose omdat een overgevoeligheidsreactie kan worden aangezien voor een respiratoire aandoening (pneumonie, bronchitis, faryngitis) of gastro-enteritis.

De symptomen die in verband gebracht worden met HSR verergeren bij het voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn. Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na het stopzetten van de behandeling met abacavir.

In zeldzame gevallen hadden patiënten die met abacavir waren gestopt om andere redenen dan een overgevoeligheidsreactie ook levensbedreigende reacties ontwikkeld binnen enkele uren na het opnieuw starten van abacavir (zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen). Het hervatten van de behandeling met abacavir moet in dergelijke gevallen worden gedaan in een omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is.

Lactaatacidose

Lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose en is gerapporteerd bij het gebruik van zidovudine. Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).

Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis en lever- of nierfalen.

Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele maanden van de behandeling.

Behandeling met zidovudine dient te worden gestaakt indien er sprake is van symptomatische hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.

Voorzichtigheid is geboden wanneer zidovudine wordt toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en die worden behandeld met alfa-interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.

Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero

Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.

Lipoatrofie

Behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat samenhangt met mitochondriale toxiciteit. De incidentie en de ernst van lipoatrofie hangen samen met cumulatieve blootstelling. Dit verlies van vet, wat het meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de billen, kan irreversibel zijn indien wordt overgestapt op een regime zonder zidovudine. Patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd op tekenen van lipoatrofie tijdens de behandeling met zidovudine en zidovudine-bevattende middelen (Combivir en Trizivir). Er moet op een alternatief regime worden overgegaan indien er een verdenking is op het ontstaan van lipoatrofie.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Hematologische bijwerkingen

Anemie, neutropenie en leukopenie (gewoonlijk secundair aan neutropenie) kunnen naar verwachting optreden bij patiënten die zidovudine ontvangen. Deze bijwerkingen treden vaker op bij hogere doseringen zidovudine (1.200-1.500 mg/dag) en bij patiënten die vóór behandeling een slechte beenmergstatus bezitten, met name in het geval van een gevorderd stadium van de hiv-ziekte. Hematologische parameters dienen daarom zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.3) bij patiënten die Trizivir ontvangen. Deze hematologische effecten worden gewoonlijk niet waargenomen voor de eerste 4 tot 6 weken van de behandeling. Het verdient in het algemeen aanbeveling om bij patiënten met symptomatische hiv in een gevorderd stadium gedurende de eerste drie maanden van de behandeling ten minste elke twee weken het bloed te controleren en vervolgens ten minste maandelijks.

Bij patiënten in een vroeg stadium van hiv komen hematologische bijwerkingen weinig frequent voor. Afhankelijk van de algemene toestand van de patiënt kan bloedonderzoek minder vaak worden uitgevoerd, bijv. eenmaal per 1 tot 3 maanden. Ook kunnen doseringsaanpassingen van zidovudine nodig zijn als ernstige anemie of beenmergsuppressie optreedt tijdens de behandeling met Trizivir of bij patiënten met een reeds bestaande beenmergdepressie, bijvoorbeeld hemoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) of < 1,0 x 10⁹ neutrofielen/l (zie rubriek 4.2). Aangezien een doseringsaanpassing niet mogelijk is met Trizivir dienen zidovudine, abacavir en lamivudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt. De arts dient hiervoor de afzonderlijke Samenvattingen van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen te raadplegen.

Pancreatitis

Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen bij patiënten die zijn behandeld met abacavir, lamivudine of zidovudine. Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de behandeling met andere geneesmiddelen of aan de onderliggende hiv. De behandeling met Trizivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.

Leverziekte

Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van hiv en hepatitis B virus (HBV) infectie, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van HBV in de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) van Zeffix.

De veiligheid en doeltreffendheid van Trizivir kan niet worden vastgesteld bij patiënten met een onderliggende leverstoornis. Trizivir wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen.

Indien het gebruik van Trizivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met het hepatitis B-virus, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te controleren, aangezien het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis (zie Zeffix SmPC).

Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen.

Patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- of C-virus

Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5).

Kinderen en adolescenten

Trizivir wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege onvoldoende gegevens. In deze patiëntengroep kunnen overgevoeligheidsreacties moeilijk te herkennen zijn.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (combination antiretroviral therapy - CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Opportunistische infecties

Patiënten moeten erop gewezen worden dat Trizivir of elke andere antiretrovirale therapie een hiv-infectie niet geneest en dat zij vatbaar blijven voor opportunistische infecties en andere complicaties. Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met deze aan hiv gerelateerde ziekten.

Cardiovasculair voorval

Alhoewel de beschikbare gegevens uit klinische en observationele studies met abacavir inconsistente resultaten lieten zien, wijzen verschillende studies op een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen (in het bijzonder myocardinfarct) bij patiënten die worden behandeld met abacavir. Daarom moet bij het voorschrijven van Trizivir actie worden ondernomen om alle te beïnvloeden risicofactoren (zoals bijvoorbeeld roken, hypertensie en hyperlipidemie) zoveel mogelijk te minimaliseren.

Ook moeten alternatieve behandelstrategieën, anders dan geneesmiddelen die abacavir bevatten, overwogen worden bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico.

Toediening aan mensen met een matig verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Trizivir krijgen, kan sprake zijn van een blootstelling aan lamivudine (AUC) die 1,6 tot 3,3 keer hoger is dan die van patiënten met een creatinineklaring van ≥ 50 ml/min. Er zijn geen veiligheidsgegevens uit gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin Trizivir werd vergeleken met de afzonderlijke bestanddelen bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die lamivudine in een aangepaste dosis kregen. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine in combinatie met zidovudine gingen hogere blootstellingen aan lamivudine gepaard met meer meldingen van hematologische toxiciteiten (neutropenie en anemie), hoewel van stopzetting vanwege zowel neutropenie als anemie sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Andere bijwerkingen in verband met lamivudine (zoals maag-darmstelsel- en leveraandoeningen) kunnen optreden.

Patiënten met een aanhoudende creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Trizivir krijgen, moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen in verband met lamivudine, en dan met name op hematologische toxiciteiten. Als nieuwe of erger wordende neutropenie of anemie zich ontwikkelt, wordt een dosisaanpassing van lamivudine, volgens de voorschrijfinformatie van lamivudine, geïndiceerd, wat niet kan worden bereikt met Trizivir. Trizivir dient te worden stopgezet en de afzonderlijke bestanddelen dienen te worden gebruikt om de behandeling samen te stellen.

Geneesmiddeleninteracties

Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van Trizivir dat tegelijkertijd met non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s) of proteaseremmers (PI’s) wordt gegeven (zie rubriek 5.1).

Trizivir mag niet worden ingenomen met enig ander geneesmiddel dat lamivudine bevat of met geneesmiddelen die emtricitabine bevatten.

Het gelijktijdig gebruik van stavudine en zidovudine moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).

De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Trizivir bevat abacavir, lamivudine en zidovudine, daarom zijn alle interacties die voor deze afzonderlijke middelen gevonden zijn, relevant voor Trizivir. Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante interacties zijn tussen abacavir, lamivudine en zidovudine.

Abacavir wordt gemetaboliseerd door UDP-glucuronyltransferase (UGT)-enzymen en door alcoholdehydrogenase; gelijktijdige toediening van induceerders of remmers van UGT-enzymen of van middelen die geëlimineerd worden door alcoholdehydrogenase zouden de blootstelling aan abacavir kunnen veranderen. Zidovudine wordt primair gemetaboliseerd door UGT-enzymen: gelijktijdige toediening van induceerders of remmers van UGT-enzymen zou de blootstelling aan zidovudine kunnen veranderen. Lamivudine wordt renaal geklaard. Actieve renale uitscheiding van lamivudine in de urine wordt geregeld door het organische kation transportsysteem (OKT); gelijktijdige toediening van lamivudine met OKT-remmers kan de blootstelling aan lamivudine verhogen.

Abacavir, lamivudine en zidovudine worden niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P₄₅₀ enzymen (zoals CYP 3A4, CYP 2C9 of CYP 2D6) en induceren dit enzymsysteem evenmin. Lamivudine en Zidovudine remmen cytochroom P₄₅₀ enzymen niet. Abacavir laat beperkte mogelijkheid tot remming van het metabolisme via het CYP3A4-enzym zien en blijkt in vitro CYP2C9- of CYP2D6-enzymen niet te remmen. In vitro studies hebben aangetoond dat abacavir mogelijk cytochroom P₄₅₀ 1A1 (CYP1A1) kan remmen. Daarom is er geringe kans op interacties met antiretrovirale proteaseremmers, niet-nucleosiden en andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden via de belangrijke P₄₅₀ enzymen.

Er zijn alleen interactiestudies uitgevoerd bij volwassenen. De in onderstaande tabel genoemde interacties moeten niet als een volledige opsomming worden beschouwd maar zijn wel representatief voor de bestudeerde groepen geneesmiddelen.

Afkortingen: ↑ = toename; ↓ = afname; ↔ = geen significante verandering; AUC = oppervlak onder de curve waarin de concentratie tegen de tijd wordt uitgezet; C_max = maximum waargenomen concentratie; CL/F = schijnbare orale uitscheiding

Een exacerbatie van anemie door ribavirine is gemeld toen zidovudine deel uitmaakte van het behandelingsregime van hiv, hoewel het exacte mechanisme nog opgehelderd moet worden. Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een toegenomen risico op anemie (zie rubriek 4.4). Er kan overwogen worden om zidovudine in een al vastgestelde antiretrovirale combinatietherapie te vervangen. Dit zou bijzonder belangrijk kunnen zijn bij patiënten van wie bekend is dat zidovudine anemie induceert.

Gelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of myelosuppressieve geneesmiddelen (bijvoorbeeld systemisch toegediend pentamidine, dapson, pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine en doxorubicine) kan eveneens leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine (zie rubriek 4.8). Als gelijktijdige behandeling met Trizivir en een van deze geneesmiddelen noodzakelijk is, moet bijzondere zorg worden besteed aan het controleren van de nierfunctie en de hematologische parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of meerdere geneesmiddelen te worden verlaagd.

Beperkte gegevens uit klinisch onderzoek duiden niet op een significant verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine in combinatie met co-trimoxazol (zie de interactie-informatie hierboven betreffende lamivudine en co-trimoxazol), verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in doseringen gebruikt voor profylaxe.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Wanneer beslist moet worden om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en als gevolg daarvan voor het verminderen van het risico op verticale transmissie van hiv naar de pasgeborene, geldt in zijn algemeenheid dat er rekening moet worden gehouden met zowel dierexperimentele gegevens als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen. In dit geval is aangetoond dat het gebruik van zidovudine door zwangere vrouwen, met vervolgbehandeling van hun pasgeboren kinderen, de mate van hiv-overdracht van moeder op foetus vermindert. Er zijn geen gegevens over het gebruik van Trizivir tijdens de zwangerschap. Uit een matige hoeveelheid gegevens bij zwangere vrouwen die de afzonderlijke actieve bestanddelen abacavir, lamivudine en zidovudine in combinatie hebben gebruikt, komen geen aanwijzingen voor toxiciteit die leidt tot misvormingen (meer dan 300 resultaten uit blootstelling tijdens het eerste trimester). Uit een groot aantal gegevens bij zwangere vrouwen die lamivudine of zidovudine hebben gebruikt, komen geen aanwijzingen voor toxiciteit die leidt tot misvormingen (meer dan 3.000 resultaten uit blootstelling tijdens het eerste trimester van de afzonderlijke middelen, waarvan meer dan 2.000 resultaten waarbij blootstelling aan zowel lamivudine als zidovudine plaatsvond). Uit een matige hoeveelheid gegevens (meer dan 600 resultaten uit het eerste trimester) komen geen aanwijzingen voor toxiciteit die leidt tot misvormingen bij abacavir. Gebaseerd op deze matige hoeveelheid gegevens is het risico op misvormingen bij mensen onwaarschijnlijk.

De actieve bestanddelen van Trizivir kunnen de cellulaire DNA-replicatie remmen; van zidovudine is in één dierstudie aangetoond dat het transplacentaal carcinogeen is (zie rubriek 5.3). Van abacavir is aangetoond dat het carcinogeen is in diermodellen (zie rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.

Bij met hepatitis gecoïnfecteerde patiënten die worden behandeld met lamivudine bevattende geneesmiddelen zoals Trizivir en die vervolgens zwanger worden, moet de mogelijkheid van weer opvlammen van hepatitis overwogen worden wanneer met lamivudine gestopt wordt.

Mitochondriale disfunctie

Van nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in meer of mindere mate mitochondriale schade veroorzaken. Er zijn mitochondriale disfuncties gemeld bij hiv-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Abacavir en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Abacavir wordt ook uitgescheiden in de moedermelk.

Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag (< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van abacavir en lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby’s jonger dan 3 maanden.

Na het toedienen van een enkelvoudige dosering van 200 mg zidovudine aan met hiv geïnfecteerde vrouwen was de gemiddelde concentratie zidovudine in moedermelk en serum gelijk.

Het wordt geadviseerd dat vrouwen met hiv hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen.

Vruchtbaarheid

In dierstudies is aangetoond dat noch abacavir, noch lamivudine, noch zidovudine enig effect had op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). Er is van zidovudine aangetoond dat het bij mannen geen effect heeft op het aantal, de morfologie en de motiliteit van de zaadcellen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. De klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Trizivir moeten in gedachten worden gehouden wanneer de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen van een patiënt worden bekeken.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bijwerkingen zijn gerapporteerd met abacavir, lamivudine en zidovudine alleen of in combinatie tijdens de behandeling van de hiv-ziekte. Omdat Trizivir abacavir, lamivudine en zidovudine bevat, kunnen de bijwerkingen die geassocieerd zijn met deze stoffen verwacht worden.

Tabel van de bijwerkingen, gemeld met de afzonderlijke bestanddelen

De bijwerkingen die gemeld zijn bij gebruik van abacavir, lamivudine en zidovudine worden weergegeven in tabel 1, naar orgaansysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000).

Zorgvuldigheid dient te worden betracht om de mogelijkheid van een overgevoeligheidsreactie uit te sluiten als een van deze symptomen optreedt.

Tabel 1: Bijwerkingen gemeld voor de afzonderlijke componenten van Trizivir.

Veel van in de tabel genoemde bijwerkingen komen vaak voor (misselijkheid, braken, diarree, koorts, lethargie, huiduitslag) bij patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir. Daarom moeten patiënten met een van deze symptomen nauwgezet worden beoordeeld op de aanwezigheid van deze overgevoeligheid (zie rubriek 4.4).

Zeer zeldzame gevallen van erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse zijn gemeld in gevallen waarin overgevoeligheid voor abacavir niet kon worden uitgesloten. In dergelijke gevallen moet het gebruik van geneesmiddelen die abacavir bevatten definitief worden gestaakt.

Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen

Overgevoeligheid voor abacavir

De klachten en symptomen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd. Deze werden opgemerkt in ofwel klinische studies ofwel de postmarketing surveillance. Degene die gemeld zijn bij ten minste 10% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt weergegeven.

Vrijwel alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag (meestal maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties opgetreden zonder huiduitslag of koorts. Andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale, respiratoire of constitutionele symptomen, zoals lethargie en malaise.

Huid Huiduitslag (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel)

Gastro-intestinaal Misselijkheid, braken, diarree, pijn in de buik, zweren in de mond

Respiratoir Dyspneu, hoesten, keelpijn, shocklong (ARDS), respiratoire insufficiëntie

Overige Koorts, lethargie, malaise, oedeem, lymfadenopathie, hypotensie, conjunctivitis, anafylaxis

Neurologisch/psychiatrie Hoofdpijn, paresthesieën

Hematologisch Lymfopenie

Lever/pancreas Verhoogde leverfunctiewaarden, hepatitis, leverfalen

Spier- en skeletstelsel Myalgie, zelden myolysis, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase

Urologie Verhoogd creatinine, nierfalen

De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreacties verergeren bij het voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn en waren in zeldzame gevallen fataal.

Het opnieuw starten van de behandeling met abacavir na een overgevoeligheidsreactie op abacavir leidt tot een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende overgevoeligheidsreactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Vergelijkbare reacties zijn ook incidenteel voorgekomen na het opnieuw starten van abacavir bij patiënten die voorafgaand aan de stopzetting van de behandeling met abacavir slechts een van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (zie hierboven) hadden; en in zeer zeldzame gevallen zijn ook overgevoeligheidsreacties gezien wanneer de therapie werd hervat bij patiënten die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden (patiënten van wie voordien gedacht werd dat ze abacavir verdroegen).

Hematologische bijwerkingen met zidovudine

Anemie, neutropenie en leukopenie traden vaker op bij hogere doseringen (1.200 tot 1.500 mg/dag) en bij patiënten in een gevorderd stadium van hiv-ziekte (voornamelijk met een beenmerginsufficiëntie voor de aanvang van de behandeling) en met name bij patiënten met CD4-waarden < 100/mm³. Verlaging van de dosering of staken van de behandeling kan dan nodig worden (zie rubriek 4.4). De anemie kan bloedtransfusies noodzakelijk maken.

De incidentie van neutropenie was eveneens verhoogd bij patiënten die bij het begin van de behandeling met zidovudine een gering aantal neutrofielen, een laag hemoglobinegehalte en een lage vitamine B₁₂-spiegel hadden.

Lactaatacidose

Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van zidovudine (zie rubriek 4.4).

Lipoatrofie

De behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat het meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de billen. Patiënten die Trizivir krijgen, moeten regelmatig onderzocht worden op tekenen van lipoatrofie en moeten hiernaar gevraagd worden. Indien lipoatrofie zich lijkt te ontwikkelen, moet de behandeling met Trizivir niet worden voortgezet (zie rubriek 4.4).

Metabole parameters

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Osteonecrose

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmidel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is beperkte ervaring met overdosering van Trizivir. Er zijn geen specifieke symptomen of tekenen geïdentificeerd na acute overdosering met abacavir, lamivudine of zidovudine, afgezien van de tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.

In geval van overdosering moet de patiënt geobserveerd worden op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosering. Hemodialyse en peritoneale dialyse blijken op de eliminatie van zidovudine een beperkt effect te hebben, maar bevorderen wel de eliminatie van de glucuronidemetaboliet. Het is niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door middel van peritoneale dialyse of hemodialyse.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie:

antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen voor de behandeling van hiv-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR04.

Werkingsmechanisme

Abacavir, lamivudine en zidovudine zijn allen NRTI‘s en zijn potente en

selectieve remmers van hiv-1 en hiv-2. Alle drie de geneesmiddelen worden stapsgewijs gemetaboliseerd door intracellulaire kinasen tot de respectievelijke 5′-trifosfaten (TP). Carbovir-TP (de actieve trifosfaatvorm van abacavir), lamivudine-TP en zidovudine-TP zijn substraten en competitieve remmers van hiv reverse transcriptase (RT). Hun belangrijkste werkingsmechanisme berust echter op de incorporatie van de monofosfaatvorm in de virale DNA-keten, hetgeen uiteindelijk resulteert in ketenbeëindiging. Abacavir-, lamivudine- en zidovudinetrifosfaat hebben een significant lagere affiniteit voor DNA-polymerasen van de gastheercellen.

Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir, didanosine en nevirapine). Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien met zidovudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: didanosine en interferon-alfa). De antivirale activiteit van abacavir in celculturen werd niet geantagoneerd wanneer deze stof gecombineerd werd met de nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s) didanosine, emtricitabine, stavudine of tenofovir, de non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI) nevirapine, of de proteaseremmer (PI) amprenavir.

In vitro resistentie

De resistentie van hiv-1 voor lamivudine is het gevolg van de ontwikkeling van een M184I- of, vaker, M184V-aminozuurverandering in de buurt van de actieve plaats van het viraal RT.

Abacavir-resistente hiv-1-isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het RT-codongebied (codons M184V, K65R, L74V en Y115F). Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich relatief langzaam in vitro, waarbij meerdere mutaties nodig zijn voor een klinisch relevante toename in EC₅₀ ten opzichte van wildtype virus.

In vivo resistentie (therapienaïeve patiënten)

De M184V- of M184I-varianten ontstaan bij hiv-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie. De meeste patiënten, die virologisch faalden op een regime met abacavir in een pivotal klinische studie met Combivir (vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine), vertoonden geen NRTI-geassocieerde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (15%) of alleen M184V- of M184I- selectie (78%). De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was hoog (85%), en er werd geen selectie waargenomen van L74V, K65R of Y115F (zie tabel). Thymidine-analogen geassocieerde mutaties (TAM’s), geselecteerd door zidovudine, werden eveneens gevonden (8%).

1. 1. Aantal personen met ≥1 TAM’s.

TAM’s kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir. In een meta-analyse van zes klinische studies werden TAM’s niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder zidovudine (0/127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon zidovudine bevatten (22/86, 26%). Daarnaast was de selectie van L74V en K65R verminderd wanneer tegelijkertijd ZDV werd toegediend (K65R: zonder ZDV: 13/127, 10%; met ZDV: 1/86, 1%; L74V: zonder ZDV: 51/127, 40%; met ZDV: 2/86, 2%).

In vivo resistentie (therapie-ervaren patiënten)

De M184V- of M184I-varianten ontstaan bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie en verschaffen een hoge resistentie tegen lamivudine. In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn. Op vergelijkbare wijze veroorzaakt de aanwezigheid van TAM’s een resistentie tegen ZDV.

Een klinisch significante vermindering van de gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische isolaten van patiënten met een ongecontroleerde virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers. In een meta-analyse van vijf klinische studies bij 166 personen, waarin abacavir was toegevoegd om de therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%) K70R en 25 (15%) D67N. K65R was afwezig en L74V en Y115F waren zeldzaam (≤ 3%). Berekende regressiemodellering van de voorspelde waarde van genotype (aangepast voor baseline plasma-hiv-1 RNA [vRNA], CD4+ cellenaantal, hoeveelheid en duur van voorgaande antiretrovirale therapieën) liet zien dat de aanwezigheid van drie of meer met NRTI-resistentie geassocieerde mutaties samenging met een verminderde respons in week 4 (p=0,015) of vier of meer mutaties in mediaan week 24 (p≤0,012). Bovendien veroorzaakt het insertiecomplex op positie 69 of de Q151M-mutatie, die normaal gesproken voorkomt bij A62V, V75I, F77L en F116Y, een hoog resistentieniveau voor abacavir.

Fenotypische resistentie en kruisresistentie

Fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V met ten minste een andere abacavir-selectieve mutatie, of M184V met meerdere TAM’s. Fenotypische kruisresistentie tegen andere NRTI’s met alleen de M184V- of de M184I-mutatie is beperkt. Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke hiv-1-varianten. Echter, de aanwezigheid van M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie tussen abacavir, tenofovir, didanosine en lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir, didanosine en lamivudine. De aanwezigheid van M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir en lamivudine. Passend gebruik van abacavir kan worden aangewend met behulp van actuele aangeraden resistentiealgoritmen.

Kruisresistentie tussen abacavir, lamivudine of zidovudine en antiretrovirale middelen uit een andere groep, bijv. PI’s of NNRTI’s, is onwaarschijnlijk.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie heeft de combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine vergeleken met de combinatie indinavir, lamivudine en zidovudine bij niet eerder behandelde patiënten. Vanwege het hoge percentage vroegtijdige beëindiging (42% van de patiënten stopte met de gerandomiseerde behandeling na 48 weken) kan geen definitieve conclusie getrokken worden over de equivalentie van de behandelregimes na 48 weken. Hoewel een gelijkwaardig antiviraal effect werd gezien tussen abacavir- en indinavir-bevattende regimes in termen van patiëntenpercentages met niet-detecteerbare virale lading (≤ 400 kopieën/ml; “intention-to-treat” analyse (ITT), 47% versus 49%; “as-treated” analyse (AT), 86% versus 94% voor respectievelijk abacavir- en indinavircombinaties), waren de resultaten gunstiger voor de indinavircombinatie, voornamelijk voor de subset patiënten met een hoge virale lading (> 100.000 kopieën/ml bij aanvang van de therapie; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% voor respectievelijk abacavir en indinavir).

ACTG5095 was een gerandomiseerde (1:1:1), dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die bij 1.147 antiretroviraal-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen drie regimes heeft vergeleken: zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs. ZDV/3TC/ABC. Na een mediane follow-upperiode van 32 weken werd aangetoond dat de triple therapie met de drie nucleosides ZDV/3TC/ABC virologisch inferieur was aan de twee andere behandelgroepen, ongeacht de basaalwaarde van de virale lading (< of > 100.000 kopieën/ml) met een virologisch falen (hiv RNA > 200 kopieën/ml) bij 26% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC groep, bij 16% uit de ZDV/3TC/EFV-groep en bij 13% uit de groep met combinatie van vier middelen. In week 48 waren de percentages van patiënten met hiv RNA < 50 kopieën/ml respectievelijk 63%, 80% en 86% voor de ZDV/3TC/ABC-, ZDV/3TC/EFV- en ZDV/3TC/ABC/EFV-groepen. De “Study Data Safety Monitoring Board” stopte op dat moment de ZDV/3TC/ABC-behandeling vanwege het hogere percentage patiënten met virologisch falen. De overgebleven groepen bleven op blinde wijze doorgaan. Na een mediane follow-up periode van 144 weken, werd een virologisch falen geconstateerd bij 25% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC/EFV-groep en bij 26% uit de ZDV/3TC/EFV-groep. Er was geen significant verschil tussen beide groepen op het moment van het eerste virologisch falen (p=0,73, log-rank test). In deze studie liet de toevoeging van ABC aan ZDV/3TC/EFV geen significant verbeterde werkzaamheid zien.

Bij antiretroviraal-naïeve patiënten die werden behandeld met een combinatie van abacavir, lamivudine, zidovudine en efavirenz in een kleine, lopende, open-label, pilotstudie was het deel van de patiënten met een niet-detecteerbare virale lading (< 400 kopieën/ml) ongeveer 90%, waarbij 80% minder dan 50 kopieën/ml had na 24 weken behandelen.

Momenteel zijn er geen gegevens over het gebruik van Trizivir bij intensief voorbehandelde patiënten, patiënten die falen op andere therapie of patiënten in een gevorderd ziektestadium (CD4-waarden < 50 cellen/mm³).

De mate van voordeel van deze nucleosidecombinatie bij intensief voorbehandelde patiënten zal afhangen van de aard en duur van de eerdere therapie, waardoor hiv-1-varianten kunnen zijn geselecteerd die kruisresistentie vertonen tegen abacavir, lamivudine of zidovudine.

Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid van Trizivir indien gelijktijdig gegeven met NNRTI’s of PI’s.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Abacavir, lamivudine en zidovudine worden na orale toediening goed geabsorbeerd uit het spijsverteringskanaal. De absolute biologische beschikbaarheid van oraal toegediend abacavir, lamivudine en zidovudine bij volwassenen is respectievelijk 83%, 80-85% en 60-70%.

In een farmacokinetische studie bij hiv 1-geïnfecteerde patiënten waren de farmacokinetische parameters van abacavir, lamivudine en zidovudine bij “steady-state” gelijk wanneer ze werden toegediend hetzij als Trizivir alleen, hetzij als de combinatietablet lamivudine/zidovudine en abacavir. De parameters waren eveneens gelijk aan de waarden verkregen in de bio-equivalentiestudie van Trizivir bij gezonde vrijwilligers.

In een bio-equivalentiestudie is Trizivir vergeleken met gelijktijdige toediening van tabletten abacavir 300 mg, lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg. Het effect van voedsel op de snelheid en mate van absorptie werd ook bestudeerd. Het bleek dat Trizivir bioequivalent was met abacavir 300 mg, lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg gegeven als afzonderlijk tabletten wat betreft AUC_0-∞ en C_max. Voedsel verminderde de snelheid van absorptie van Trizivir (lichte verlaging C_max (gemiddeld 18-32%) en verhoogde t_max (ongeveer 1 uur)), maar niet de mate van absorptie (AUC_0-∞). Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant beschouwd en er worden geen voedselbeperkingen geadviseerd voor de toediening van Trizivir.

Bij therapeutische doseringen (tweemaal daags één Trizivir tablet) bij patiënten bedraagt de gemiddelde (variatiecoëfficiënt: CV) "steady-state" C_max van abacavir, lamivudine en zidovudine in het plasma respectievelijk 3,49 µg/ml (45%), 1,33 µg/ml (33%) en 1,56 µg/ml (83%). Overeenkomstige waarden voor C_min konden niet worden vastgesteld voor abacavir en waren voor lamivudine 0,14 µg/ml (70%) en voor zidovudine 0,01 µg/ml (64%). De gemiddelde (CV) AUC voor abacavir, lamivudine en zidovudine over een doseringsinterval van 12 uur zijn respectievelijk 6,39 µg.u/ml (31%), 5,73 µg.u/ml (31%) en 1,50 µg.u/ml (47%).

Een matige toename in C_max (28 %) werd gezien voor zidovudine wanneer het werd toegediend met lamivudine, de totale blootstelling (AUC) was echter niet significant veranderd. Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine. Een effect van abacavir werd gezien op zidovudine (C_max afgenomen met 20%) en op lamivudine (C_max afgenomen met 35%).

Distributie

Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van abacavir, lamivudine en zidovudine respectievelijk 0,8, 1,3 en 1,6 l/kg te zijn. Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma-eiwit albumine (< 36% aan serumalbumine in in-vitro studies). De plasma- eiwitbinding van zidovudine bedraagt 34% tot 38%. Plasma-eiwitbindingstudies in vitro geven aan dat abacavir in therapeutische concentraties slechts weinig tot matig (∼ 49%) bindt aan humane plasma-eiwitten, hetgeen duidt op een geringe waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.

Interacties als gevolg van verdringing op de receptorbindingsplaats worden niet verwacht bij Trizivir.

Gegevens laten zien dat abacavir, lamivudine en zidovudine in het centraal zenuwstelsel (CZS) doordringen en de cerebrospinale vloeistof (CSV) bereiken. De gemiddelde verhouding CSV/serum lamivudine- en zidovudine concentraties 2-4 uur na orale toediening is respectievelijk ongeveer 0,12 en 0,5. De werkelijke mate van CZS-doordringing van lamivudine en de relatie met klinische effectiviteit is onbekend.

Studies met abacavir tonen een CSV/plasma-AUC-ratio van 30-44%. Wanneer tweemaal daags 600 mg abacavir werd gegeven waren de gemeten C_max-waarden negen maal hoger dan de IC₅₀ van abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM.

Biotransformatie

Metabolisme levert slechts een geringe bijdrage aan de eliminatie van lamivudine. Lamivudine wordt voornamelijk renaal uitgescheiden als onveranderd lamivudine. De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de lage plasma-eiwitbinding.

Het 5'-glucuronide van zidovudine is de belangrijkste metaboliet zowel in plasma als in urine en bedraagt ongeveer 50-80% van de toegediende dosis, die renaal uitgescheiden wordt. Na intraveneuze toediening is 3'-amino-3'-deoxythymidine (AMT) aangetoond als metaboliet van zidovudine.

Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever, waarbij ongeveer 2% van de toegediende dosis onveranderd renaal wordt uitgescheiden. De belangrijkste metabolisatieweg bij de mens is via alcoholdehydrogenase en via glucuronidering, waarbij het 5’-carboxylzuur en het 5’-glucuronide worden gevormd, die ongeveer 66% van de in de urine uitgescheiden dosis vormen.

Eliminatie

De waargenomen eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/uur/kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt

(> 70%) via organisch kationentransport. Studies bij patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een gestoorde nierfunctie. Aanpassing van de dosering is vereist indien de creatinineklaring ≤ 30 ml/min is (zie rubriek 4.2).

Uit studies met intraveneus toegediend zidovudine blijkt dat de gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijd 1,1 uur is, en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/uur/kg. De renale klaring van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/uur/kg, hetgeen erop wijst dat glomerulaire filtratie en actieve tubulaire excretie in de nier plaatsvindt. Bij patiënten met een gevorderde nierinsufficiëntie zijn de zidovudineconcentraties verhoogd.

De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is ongeveer anderhalf uur. Na meerdere orale doses abacavir van 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir. Eliminatie van abacavir vindt plaats via levermetabolisme met daarop volgende uitscheiding van de metabolieten in voornamelijk de urine. De metabolieten en onveranderd abacavir vormen ongeveer 83% van de toegediende abacavirdosis in de urine, de rest wordt geëlimineerd in de feces.

Speciale patiëntenpopulaties

Verminderde leverfunctie

Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor abacavir, lamivudine en zidovudine afzonderlijk. Beperkte gegevens van patiënten met cirrose duiden erop dat een accumulatie van zidovudine zou kunnen optreden bij patiënten met een verminderde leverfunctie vanwege een verminderde glucuronidering. Data verkregen van patiënten met matig tot ernstig verminderde leverfunctie laten zien dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door leverdisfunctie.

Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. De farmacokinetiek van abacavir is bestudeerd bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score 5-6) die een enkele dosis van 600 mg ontvingen; de mediane (bereik) AUC-waarde was 24,1 (10,4 tot 54,8) microgram.uur/ml. De resultaten toonden een gemiddelde (90% BI) 1,89-voudige [1,32; 2,70] verhoging van de abacavir-AUC en een 1,58-voudige [1,22; 2,04] verhoging van de halfwaardetijd van abacavir aan. Er is geen definitieve aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten met een lichte vermindering van de leverfunctie door de aanzienlijke verschillen in blootstelling aan abacavir in deze patiëntenpopulatie. Gebaseerd op de gegevens die zijn verkregen voor abacavir, wordt Trizivir niet aanbevolen bij patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie.

Verminderde nierfunctie

De waargenomen halfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur. De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is circa 0,32 l/uur/kg, waarbij de renale klaring voornamelijk (> 70%) plaatsvindt via het organische kationentransportsysteem. Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie.

Uit studies met intraveneus zidovudine bleek dat de gemiddelde terminale plasma halfwaardetijd 1,1 uur was en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/uur/kg. De renale klaring van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/uur/kg, hetgeen duidt op glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie via de nieren. Zidovudineconcentraties zijn verhoogd bij patiënten met gevorderd nierfalen.

Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij ongeveer 2% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine. De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie. Daarom is dosisvermindering niet vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie.

Aangezien doseringsaanpassingen van lamivudine en zidovudine nodig zouden kunnen zijn wordt aanbevolen om afzonderlijke preparaten van abacavir, lamivudine en zidovudine toe te dienen aan patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min). Trizivir is gecontra-indiceerd bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).

Ouderen

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 65 jaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn geen gegevens beschikbaar over behandeling met de combinatie abacavir, lamivudine en zidovudine bij proefdieren. De klinisch relevante toxicologische effecten van deze drie geneesmiddelen zijn anemie, neutropenie en leukopenie.

Mutageniciteit en carcinogeniciteit

Noch abacavir, noch lamivudine, noch zidovudine is mutageen in bacteriële testsystemen, maar ze remmen, in overeenstemming met andere nucleoside-analogen, cellulaire DNA-replicatie tijdens in vitro testen bij zoogdieren, zoals in de muislymfoomtest.

Lamivudine heeft in in vivo testen in concentraties tot 40-50 maal de klinische plasmaconcentraties geen enkele genotoxiciteit laten zien. Zidovudine liet clastogene effecten zien in micronucleustesten met herhaalde orale doses bij muizen en ratten. In lymfocyten uit het perifere bloed van AIDS-patiënten die een behandeling met zidovudine ondergingen werd een hoger aantal chromosoombreuken waargenomen.

Een pilotstudie heeft aangetoond dat zidovudine wordt ingebouwd in het nucleair DNA van leukocyten van volwassenen, inclusief zwangere vrouwen, die zidovudine innemen als behandeling van hiv-1-infectie of ter preventie van moeder/kindtransmissie. Zidovudine werd ook ingebouwd in het DNA van leukocyten uit navelstrengbloed van kinderen van met zidovudine behandelde moeders. Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen. Deze studie toonde aan dat, bij foetussen die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen. De studie toonde tevens aan dat er bewijs is voor meer telomeerverkorting dan bij diegenen die alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.

Abacavir heeft in hoge testconcentraties zowel in vivo als in vitro een zwak vermogen om chromosoombeschadigingen te veroorzaken en daarom moet enig mogelijk risico voor de mens worden afgewogen tegen de verwachte voordelen van de behandeling.

De carcinogeniciteit van een combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine is niet getest. In langetermijn orale carcinogeniciteitsstudies bij ratten en muizen, heeft lamivudine geen carcinogene potentie laten zien. In orale carcinogeniciteitsstudies met zidovudine bij muizen en ratten werden laat verschijnende vaginale epitheeltumoren gezien. In een daaropvolgende intravaginale carcinogeniciteitsstudie werd de hypothese bevestigd dat de vaginale tumoren het gevolg waren van langdurige blootstelling van het vaginale epitheel van de knaagdieren aan hoge concentraties niet-gemetaboliseerd zidovudine in de urine. Er werden geen andere zidovudine-gerelateerde tumoren waargenomen bij beide geslachten van beide soorten.

Bovendien zijn er twee transplacentaire carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd bij muizen. In een studie, uitgevoerd door het Amerikaanse Nationale Kankerinstituut, werden de maximaal verdraagbare doses zidovudine toegediend aan zwangere muizen gedurende dag 12 tot dag 18 van de dracht. Bij het nageslacht dat werd blootgesteld aan de hoogste doses (420 mg/kg geboortegewicht) werd 1 jaar na de geboorte een verhoogde incidentie van tumoren waargenomen in de longen, lever en het vrouwelijke voortplantingssysteem.

In een tweede carcinogeniciteitsstudie werden muizen beginnend in de prenatale fase vanaf de tiende dag van de zwangerschap gedurende 24 maanden blootgesteld aan zidovudine in doses tot 40 mg/kg. De aan de behandeling gerelateerde bevindingen beperkten zich tot laat verschijnende epitheeltumoren van de vagina die met eenzelfde incidentie en op hetzelfde moment verschenen als die in de standaard carcinogeniciteitsstudie na orale toediening. De tweede studie gaf derhalve geen duidelijkheid over een transplacentaire carcinogene werking van zidovudine.

Er werd geconcludeerd dat, aangezien de verhoogde incidentie van tumoren in de eerste transplacentaire carcinogeniciteitsstudie een hypothetisch risico met zich meebrengt, dit dient te worden afgewogen tegen het bewezen therapeutisch voordeel.

In carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden. Maligne tumoren traden op in de preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide soorten en in de schildklier van mannelijke ratten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis van vrouwelijke ratten.

De meerderheid van deze tumoren trad op bij de hoogste abacavirdosering van 330 mg/kg/dag bij muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten. De tumor in de preputiumklieren was hierop een uitzondering; deze trad op bij een dosis van 110 mg/kg bij muizen. De systemische blootstelling bij het “no effect level” (NOEL) bij muizen en ratten komt overeen met drie en zeven maal de verwachte systemische blootstelling bij mensen.

Alhoewel de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend is, suggereren deze gegevens dat het potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het carcinogene risico.

Toxiciteit bij herhaalde dosering

In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van de lever bij apen en ratten verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen auto-inductie van het abacavirmetabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens.

Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na toediening van abacavir gedurende twee jaar. De systemische blootstelling was gelijkwaardig met zeven tot 24 maal de verwachte systemische blootstelling bij de mens. De klinische relevantie van deze bevinding is nog niet vastgesteld.

Reproductietoxicologie

Lamivudine was niet teratogeen in dierstudies maar er waren aanwijzingen voor een toename in vroege embryonale letaliteit bij konijnen bij een relatief lage systemische belasting, vergelijkbaar met die bij de mens. Ditzelfde effect werd niet waargenomen bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische blootstelling.

Zidovudine had dezelfde effecten bij beide species maar alleen bij zeer hoge systemische belasting. In een studie bij ratten veroorzaakte een voor de moeder toxische dosis zidovudine een verhoogde incidentie van foetale misvormingen tijdens de organogenese, maar er waren geen aanwijzingen voor foetale misvormingen bij lagere doses.

Abacavir toonde toxiciteit voor de zich ontwikkelende embryo en foetus bij de rat, maar niet bij konijnen. Deze bevindingen bestonden uit afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een toename in skeletafwijkingen en -misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten. Er kan geen conclusie worden getrokken over de mogelijke teratogene eigenschappen van abacavir door deze embryofoetale toxiciteit.

Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir geen effect heeft op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Lamivudine en zidovudine hadden eveneens geen effect op de vruchtbaarheid. Voor zidovudine is niet aangetoond dat deze het aantal zaadcellen, de morfologie en de motiliteit bij de mens beïnvloedt.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

microkristallijne cellulose

natriumzetmeelglycollaat (type A)

magnesiumstearaat.

Tabletomhulling

Opadry Green 03B11434 bevattende:

hypromellose

titaandioxide

polyethyleenglycol

indigokarmijn aluminiumlak

geel ijzeroxide.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Trizivir tabletten zijn beschikbaar in witte ondoorschijnende PCTFE /PVC-Alu blisterverpakkingen of in PVC/PCTFE/PVC-Alu/papieren blisterverpakkingen met een door kinderen moeilijk te openen folie die per verpakking 60 tabletten bevatten of ze zijn beschikbaar in hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE)-flessen met 60 tabletten voorzien van een door kinderen moeilijk te openen sluiting.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Nederland

8 NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/00/156/002 – witte ondoorschijnende PCTFE/PVC-Alu blisterverpakking (60 tabletten) EU/1/00/156/003 – Fles (60 tabletten)

EU/1/00/156/004 – PVC/PCTFE/PVC-Alu/papieren blisterverpakking (60 tabletten) met een door kinderen moeilijk te openen folie

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 december 2000

Datum van laatste verlenging: 29 november 2010

10. DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: https://www.ema.europa.eu