Lopinavir/Ritonavir Viatris – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg, filmomhulde tabletten

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg, filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg, filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg, filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg, filmomhulde tabletten

Ongeveer 15,0 mm x 8,0 mm, witte, filmomhulde, ovaalvormige, biconvexe tablet met afgeschuinde rand met de inscriptie “MLR4” aan de ene kant van de tablet en glad aan de andere kant.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg, filmomhulde tabletten

Ongeveer 18,8 mm x 10,0 mm, witte, filmomhulde, ovaalvormige, biconvexe tablet met afgeschuinde rand met de inscriptie “MLR3” aan de ene kant van de tablet en glad aan de andere kant.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Lopinavir/ritonavir is in combinatie met andere antiretrovirale middelen bestemd voor de behandeling van met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen boven de leeftijd van 2 jaar.

De keuze om met hiv-1 geïnfecteerde patiënten, die reeds ervaring hebben met proteaseremmers, met lopinavir/ritonavir te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentie-testen en de behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Lopinavir/ritonavir moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv-infectie.

Lopinavir/ritonavir tabletten moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen, te breken of fijn te malen.

Dosering

Volwassenen en adolescenten

De standaard aanbevolen dosering lopinavir/ritonavir tabletten is 400/100 mg (twee 200/50 mg tabletten) tweemaal daags in te nemen met of zonder voedsel. Bij volwassen patiënten kan lopinavir/ritonavir, in gevallen waar eenmaaldaagse dosering noodzakelijk wordt geacht voor de behandeling van de patiënt, worden toegediend als 800/200 mg (vier 200/50 mg tabletten) eenmaal daags met of zonder voedsel. Dit eenmaaldaagse regime mag echter alleen worden toegepast bij volwassen patiënten met zeer weinig met proteaseremmer (PI) geassocieerde mutaties (d.w.z. minder dan 3 PI-mutaties, in overeenstemming met klinische onderzoeksresultaten, zie rubriek 5.1 voor de volledige beschrijving van de populatie) en men moet hierbij rekening houden met het risico van een verminderde duurzaamheid van de virologische suppressie (zie rubriek 5.1) en een hoger risico op diarree (zie rubriek 4.8) in vergelijking met de aanbevolen standaard tweemaaldaagse dosering.

Pediatrische patiënten (2 jaar en ouder)

Bij kinderen van 40 kg of zwaarder of bij kinderen met een lichaamsoppervlak (LO)* groter dan 1,4 m² kunnen de volwassendoseringen van lopinavir/ritonavir tabletten (400/100 mg tweemaal daags) gebruikt worden. Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen of die een LO tussen de 0,5 en 1,4 m² hebben en tabletten kunnen slikken, raadpleeg de tabellen met doseringsrichtlijnen hieronder. Op basis van de gegevens die momenteel beschikbaar zijn, dient lopinavir/ritonavir niet eenmaal daags te worden toegediend aan pediatrische patiënten (zie rubriek 5.1).

Voordat lopinavir/ritonavir 100/25 mg tabletten worden voorgeschreven, dient bij jonge kinderen te worden nagegaan of zij in staat zijn om tabletten in hun geheel door te slikken. Voor zuigelingen en jonge kinderen die niet in staat zijn tabletten te slikken, moet onderzocht worden of meer geschikte samenstellingen die lopinavir/ritonavir bevatten beschikbaar zijn.

De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor lopinavir/ritonavir 100/25 mg tabletten, gebaseerd op het lichaamsgewicht en lichaamsoppervlak.

*aanbevolen doseringen op basis van gewicht zijn gebaseerd op een beperkte hoeveelheid gegevens

Wanneer het gemakkelijker is voor patiënten, kunnen de lopinavir/ritonavir 200/50 mg tabletten ook alleen of in combinatie met de lopinavir/ritonavir 100/25 mg tabletten worden gebruikt om de aanbevolen dosering te bereiken.

* Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking:

LO (m²) = √ (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600)

Kinderen jonger dan 2 jaar

De veiligheid en werkzaamheid van lopinavir/ritonavir bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld. De huidige beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2 maar een aanbeveling over de dosering kan niet worden gedaan.

Gelijktijdige therapie: efavirenz of nevirapine

De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor lopinavir/ritonavir tabletten, gebaseerd op het lichaamsoppervlak, wanneer deze gebruikt worden in combinatie met efavirenz of nevirapine bij kinderen.

* De tabletten dienen niet te worden gekauwd, gebroken of fijngemalen.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200/50 mg tabletten kunnen ook alleen of in combinatie met de Lopinavir/Ritonavir Viatris 100/25 mg tabletten worden gebruikt om de aanbevolen dosering te bereiken.

Verminderde leverfunctie

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met licht tot matig verminderde leverfunctie is een verhoging van ongeveer 30% van de lopinavir blootstelling geobserveerd. Deze verhoging is waarschijnlijk niet klinisch relevant (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van lopinavir/ritonavir bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Lopinavir/ritonavir mag niet worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie rubriek 4.3).

Verminderde nierfunctie

Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd door middel van hemodialyse of peritoneale dialyse.

Zwangerschap en postpartum

• Er is geen dosisaanpassing vereist voor lopinavir/ritonavir tijdens de zwangerschap en postpartum.
• Eenmaaldaagse toediening van lopinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen bij zwangere vrouwen vanwege het gebrek aan farmacokinetische en klinische gegevens.

Wijze van toediening

Lopinavir/ritonavir-tabletten moeten oraal worden toegediend en moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen, te breken of fijn te malen. Lopinavir/ritonavir-tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Ernstige leverinsufficiëntie.

Lopinavir/ritonavir Viatris-tabletten bevatten lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A. Lopinavir/ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met reeds bestaande afwijkingen

Verminderde leverfunctie

De veiligheid en werkzaamheid van lopinavir/ritonavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. Lopinavir/ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.3). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Raadpleeg ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C.

Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Verhoogde transaminasen met of zonder verhoogde bilirubinegehaltes zijn gerapporteerd bij patiënten met hiv-1 mono-infectie en bij individuen behandeld voor postexpositie profylaxe reeds vanaf 7 dagen

na de start van lopinavir/ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen. In sommige gevallen was de leverfunctiestoornis ernstig.

Gepaste laboratoriumtests dienen te worden uitgevoerd alvorens de therapie met lopinavir/ritonavir te starten en tijdens de behandeling dient nauwkeurige controle plaats te vinden.

Verminderde nierfunctie

Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse.

Hemofilie

Er zijn meldingen geweest van verergerde bloeding, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiënten kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers gecontinueerd of geherintroduceerd wanneer de behandeling was gestopt. Een causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de mogelijkheid op verergerde bloeding.

Pancreatitis

Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die lopinavir/ritonavir kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hebben deze patiënten een voorgeschiedenis gehad van pancreatitis en/of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis. Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis. Patiënten met vergevorderde hiv lopen het risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.

Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, abdominale pijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase of amylasewaarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. Patiënten die deze verschijnselen of symptomen vertonen dienen te worden geëvalueerd en behandeling met lopinavir/ritonavir dient te worden onderbroken indien een diagnose van pancreatitis is gesteld (zie rubriek 4.8).

Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (cART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van cART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.

Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn gerapporteerd bij het ontstaan van een immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (cART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

PR-interval verlenging

Van lopinavir/ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt. Bij patiënten die lopinavir/ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande

geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir). Lopinavir/ritonavir dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Interacties met geneesmiddelen

Lopinavir/Ritonavir Viatris tabletten bevatten lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A. Het is waarschijnlijk dat lopinavir/ritonavir de plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A. Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie rubriek 4.3 en 4.5).

Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden dient de combinatie van bedaquiline met lopinavir/ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met lopinavir/ritonavir met voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-controle en controle van de transaminasewaarden worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van bedaquiline).

Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (zoals lopinavir/ritonavir) kan de blootstelling aan de delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als co-administratie van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer regelmatige ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie rubriek 4.5 en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).

Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld waren met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir. Gelijktijdige toediening met colchicine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

De combinatie van lopinavir/ritonavir met:

• tadalafil, geïndiceerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
• riociguat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
• fusidinezuur bij osteoarticulaire infecties wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
• salmeterol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);
• rivaroxaban wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

De combinatie van lopinavir/ritonavir met atorvastatine wordt niet aanbevolen. Als het gebruik van atorvastatine strikt noodzakelijk wordt geacht, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend onder nauwkeurige veiligheidsbewaking. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te worden overwogen indien lopinavir/ritonavir gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine. Indien behandeling met een HMG-CoA-reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).

PDE5-remmers

Extra voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil voor de behandeling van erectiestoornissen aan patiënten die lopinavir/ritonavir gebruiken. Van gelijktijdige toediening van lopinavir/ritonavir met deze geneesmiddelen wordt verwacht dat het hun concentraties aanzienlijk verhoogt en kan resulteren in geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige erectie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil en lopinavir/ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van sildenafil wat wordt voorgeschreven voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie en lopinavir/ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer lopinavir/ritonavir en geneesmiddelen worden voorgeschreven waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT-interval induceren zoals: chloorfeniramine, kinidine, erytromycine, claritromycine. Door het gebruik van lopinavir/ritonavir kunnen inderdaad concentraties van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen worden verhoogd en dit kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen. Cardiale bijwerkingen zijn gerapporteerd bij lopinavir/ritonavir in preklinische studies; daarom kunnen de potentiële cardiale effecten van lopinavir/ritonavir op dit moment niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8 en 5.3).

Gelijktijdige toediening van lopinavir/ritonavir met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt in combinatie met lopinavir/ritonavir grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische effect van lopinavir significant kunnen verlagen. Voldoende blootstelling aan lopinavir/ritonavir kan bereikt worden door een hogere dosis lopinavir/ritonavir te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en gastro-intestinale toxiciteit groter. Daarom moet deze gelijktijdige toediening vermeden worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van lopinavir/ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, zoals budesonide en triamcinolon, wordt niet aangeraden, tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten, waaronder Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).

Overige

Lopinavir/ritonavir geneest hiv-infectie of aids niet. Mensen die lopinavir/ritonavir gebruiken kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere met hiv of aids samenhangende ziekten.

Lopinavir/Ritonavir bevat natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen “natriumvrij” is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Lopinavir/ritonavir Viatris tabletten bevatten lopinavir en ritonavir, die beide in vitro remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A. Gelijktijdige toediening van lopinavir/ritonavir en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Lopinavir/ritonavir remt CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3).

In vivo is gebleken dat lopinavir/ritonavir zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal geneesmiddelen, gemetaboliseerd door cytochroom-P450-enzymen (inclusief CYP2C9 en CYP2C19) en glucuronidering, verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.

Geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn met name vanwege de te verwachten grootte van de interactie en de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3.

Tenzij het anders wordt vermeld, zijn alle interactiestudies uitgevoerd met lopinavir/ritonavir-capsules, die een lagere beschikbaarheid van ongeveer 20% van lopinavir geven dan de 200/50 mg tabletten.

Bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale middelen en niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn weergegeven in de tabel hieronder. Deze lijst is niet bedoeld als allesomvattend of volledig. Raadpleeg de specifieke SPC.

Interactietabel

Interacties tussen lopinavir/ritonavir en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn weergegeven in onderstaande tabel (toename wordt weergegeven als “↑”, afname als “↓”, geen verandering als “↔”, eenmaal daags als “QD”, tweemaal daags als “BID” en driemaal daags als “TID”).

Tenzij anders aangegeven, zijn de studies die hieronder staan beschreven uitgevoerd met de aanbevolen dosering van lopinavir/ritonavir (d.w.z. 400/100 mg tweemaal daags).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Wanneer wordt besloten om antiretrovirale middelen voor de behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen te gebruiken en daardoor tevens het risico van verticale transmissie van hiv naar het kind te verminderen, moeten in de regel dierstudies, maar ook klinische ervaring bij zwangere vrouwen in acht genomen worden om de veiligheid voor de foetus te karakteriseren.

Lopinavir/ritonavir is onderzocht in meer dan 3000 vrouwen tijdens de zwangerschap, waaronder meer dan 1000 tijdens het eerste trimester.

Postmarketingsurveillance middels de Antiretroviral Pregnancy Registry, ingesteld sinds januari 1989, toont geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen met lopinavir/ritonavir bij meer dan 1000 vrouwen die blootgesteld zijn tijdens het eerste trimester. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met de prevalentie van geboorteafwijkingen waargenomen in de algemene populatie. Er werd geen patroon van geboorteafwijkingen met een gemeenschappelijke etiologie gezien. In dierstudies werd reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Op basis van deze beperkte gegevens is het risico

op misvormingen voor mensen onwaarschijnlijk. Lopinavir kan worden gebruikt tijdens de zwangerschap indien klinisch nodig.

Borstvoeding

Studies met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is niet bekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in moedermelk. Het wordt in het algemeen geadviseerd dat vrouwen met HIV hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen.

Vruchtbaarheid

Dierstudies toonden geen effecten aan op de vruchtbaarheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van lopinavir/ritonavir op de vruchtbaarheid bij mensen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen studies uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid is gemeld tijdens behandeling met lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van lopinavir/ritonavir is onderzocht in meer dan 2600 patiënten in klinische fase II-IV-studies waarvan er meer dan 700 een dosis kregen van 800/200 mg (6 capsules of 4 tabletten) eenmaal daags. In sommige studies werd lopinavir/ritonavir, behalve met nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers (NRTI’s), ook gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.

De meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met lopinavir/ritonavir tijdens klinische studies waren diarree, misselijkheid, braken, hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie. Het risico op diarree kan groter zijn met eenmaaldaagse dosering van lopinavir/ritonavir. Diarree, misselijkheid en braken kunnen voorkomen aan het begin van de behandeling terwijl hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie later voor kunnen komen. Bij 7% van de proefpersonen in fase II-IV-studies leidden bijwerkingen tijdens de behandeling tot het vroegtijdig beëindigen van de studie.

Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gerapporteerd zijn bij patiënten die lopinavir/ritonavir kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. Verder zijn er tijdens behandeling met lopinavir/ritonavir zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gerapporteerd (zie rubriek 4.4).

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

Bijwerkingen uit klinische studies en postmarketingervaring bij volwassen en pediatrische patiënten: De volgende meldingen zijn geïdentificeerd als bijwerkingen. De frequentiecategorie omvat alle gerapporteerde meldingen van matige tot ernstige intensiteit, onafhankelijk van de individuele causaliteitsbeoordeling. De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Bijwerkingen bij volwassen patiënten in klinische studies en postmarketing

¹ Zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Cushing-syndroom is gerapporteerd bij patiënten die ritonavir en geïnhaleerd of intranasaal toegediende fluticasonpropionaat kregen; dit zou ook voor kunnen komen bij andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via de P450-3A-route, bijvoorbeeld budesonide (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Toegenomen creatinefosfokinase (CPK), myalgie, myositis en zelden rabdomyolyse zijn gerapporteerd bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers.

Metabole parameters

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (cART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (cART). De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Bij kinderen van 2 jaar en ouder is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van volwassenen (zie tabel in rubriek b).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met lopinavir/ritonavir bij de mens.

De klinisch negatieve verschijnselen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/abnormale ontlasting. De verschijnselen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremor.

Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met lopinavir/ritonavir. Behandeling van overdosering met lopinavir/ritonavir moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale functies en observatie van de klinische status van de patiënt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen wordt bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling. Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij de verwijdering van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen. Aangezien lopinavir/ritonavir in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: antiviraal middel voor systemisch gebruik, antiviraal middel voor behandeling van hiv-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR10

Werkingsmechanisme

Lopinavir levert de antivirale activiteit van lopinavir/ritonavir. Lopinavir is een remmer van de hiv-1- en hiv-2-proteases. Remming van hiv-protease voorkomt de afsplitsing van het virale polyproteïne (gag-pol) resulterend in de productie van een immatuur, niet-infectieus virus.

Effecten op het elektrocardiogram

Het QTcF-interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo- en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd cross-overonderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12 uur op dag 3. De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95%-betrouwbaarheidsinterval) verschillen in QTcF t.o.v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/100 mg tweemaal daags en supratherapeutisch 800/200 mg tweemaal daags lopinavir/ritonavir. De geïnduceerde QRS-intervalverlenging van 6 ms tot 9,5 ms met hoge doses lopinavir/ritonavir (800/200 mg tweemaal daags) draagt bij aan de QT-verlenging. De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of tweemaaldaagse doses lopinavir/ritonavir bij steady-state. Geen van de proefpersonen ondervond een verhoging in QTcF van ≥ 60 ms vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF-interval die de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 ms overschreed.

Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken

met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 ms tot 24,4 ms in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR-interval was 286 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).

Antivirale activiteit in vitro

De antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische hiv-stammen werd geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC₅₀ van lopinavir tegen vijf verschillende hiv-1-laboratoriumstammen 19 nM. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50% humaan serum was de gemiddelde IC₅₀ van lopinavir tegen hiv-1_IIIB in MT4-cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC₅₀ van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende klinische hiv-1-isolaten.

Resistentie

In-vitro-selectie van resistentie:

In vitro zijn hiv-1-isolaten geselecteerd met gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir. Hiv-1 is in vitro gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio’s die het bereik van plasmaconcentratieratio’s representeren, waargenomen gedurende lopinavir/ritonavir-therapie. Genotypische en fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van ritonavir bij deze concentratieratio’s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar beïnvloedt.

Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met verminderde gevoeligheid met amprenavir, saquinavir en nelfinavir.

Analyse van resistentie in ARV-naïeve patiënten

In klinische onderzoeken met een beperkt aantal geanalyseerde isolaten is er bij naïeve patiënten zonder significante proteaseremmerresistentie in de uitgangssituatie geen selectie van resistentie tegen lopinavir waargenomen. Raadpleeg de gedetailleerde beschrijving van het klinisch onderzoek voor meer informatie.

Analyse van resistentie bij PI-ervaren patiënten

De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiënten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers gefaald heeft werd gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19 proteaseremmer-ervaren patiënten in twee fase II-studies en één fase III-studie bij wie ofwel de virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound-virussen ontstonden na de initiële reactie op lopinavir/ritonavir en die oplopende in-vitro-resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en rebound-waarden (gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid voor lopinavir). Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiënten van wie de isolaten in de uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer-geassocieerde mutaties hadden, maar < 40-voudig verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Mutaties V82A, I54V en M46I verschenen het vaakst. Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/A werden ook waargenomen. De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC₅₀ in vergelijking met de isolaten in de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wildtypevirus).

Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir werd in vitro bepaald tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in hiv-protease geassocieerd met een gereduceerde in-vitro-gevoeligheid voor lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V en L90M. De gemiddelde EC₅₀ van lopinavir tegen isolaten met 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 en 8 - 10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal hoger dan de EC₅₀ tegen wildtype-hiv. De 16 virussen die

een > 20-voudige verandering lieten zien in de gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/of 84. Bovendien bevatten ze een gemiddelde van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van proteaseremmer-ervaren patiënten die behandeld werden met lopinavir/ritonavir en mutaties I47A en L76V zijn waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van patiënten die behandeld werden met lopinavir/ritonavir.

Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan veranderingen op basis van aanvullende gegevens. Het wordt daarom aanbevolen om altijd de laatste interpretatiesystemen voor de analyse van resistentietestresultaten te raadplegen.

Antivirale activiteit van lopinavir/ritonavir bij patiënten bij wie proteaseremmer-therapie faalde De klinische relevantie van gereduceerde in-vitro-gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de bepaling van de virologische respons op lopinavir/ritonavir-therapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in de uitgangssituatie, bij 56 patiënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De EC₅₀ van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger dan de EC₅₀ tegen wildtype-hiv. Na een 48-weekse behandeling met lopinavir/ritonavir, efavirenz en nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers, werd een plasmaspiegel van hiv-RNA-kopieën van < 400 kopieën/ml geobserveerd bij 93% (25/27), 73% (11/15) en 25% (2/8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40-voudige gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Bovendien werd een virologische respons waargenomen bij 91% (21/23), 71% (15/21) en 33% (2/6) van de patiënten met 0-5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in hiv-protease die geassocieerd zijn met gereduceerde in-vitro-gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien deze patiënten niet eerder waren blootgesteld aan lopinavir/ritonavir of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven aan de antivirale activiteit van efavirenz, met name bij patiënten die een virus droegen dat zeer resistent was voor lopinavir. De studie bevatte geen controlegroep van patiënten die geen lopinavir/ritonavir ontvingen.

Kruisresistentie

Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir ontwikkelden na lopinavir/ritonavirbehandeling bij proteaseremmer-ervaren patiënten. De aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound-isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II-studies en één fase III-studie van lopinavir/ritonavir bij proteaseremmer-ervaren patiënten. De mediane toename in IC₅₀ van lopinavir voor deze 18 isolaten in de uitgangssituatie en na rebound was met respectievelijk een factor 6,9 en 63 in vergelijking met het wildtypevirus. In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound-isolaten kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir. Geringe afnames in amprenavir-activiteit werden bemerkt met een mediane toename in IC₅₀ met een factor 3,7 tot 8 in respectievelijk de uitgangssituatie- en rebound-isolaten. Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane toename in IC₅₀ in uitgangswaarde- en rebound-isolaten met respectievelijk een factor 1,9 en 1,8 in vergelijking met wildtypevirus. Zie de Samenvatting van de productkenmerken van Aptivis voor meer informatie over het gebruik van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de behandeling van lopinavir-resistente hiv-1-infectie.

Klinische resultaten

De effecten van lopinavir/ritonavir (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers (hiv-RNA-plasmaspiegels en CD4-celaantallen) zijn onderzocht in gecontroleerde studies met lopinavir/ritonavir met een duur van 48 tot 360 weken.

Gebruik bij volwassenen

Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie

Studie M98-863 was een gerandomiseerde dubbelblinde studie met 653 patiënten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin lopinavir/ritonavir (400/100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met nelfinavir (75 mg driemaal daags) plus stavudine en lamivudine. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/mm³ (variërend van 2 tot 949 cellen/mm³) en het gemiddelde aantal hiv-1-RNA-kopieën in plasma was 4,9 log₁₀ kopieën/ml (variërend van 2,6 tot 6,8 log₁₀ kopieën/ml).

Tabel 1

* intent-to-treat-analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische falers

† p<0,001

Honderddertien met nelfinavir behandelde patiënten en 74 met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten hadden een hiv-RNA-spiegel boven 400 kopieën/ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld werden. Hiervan konden isolaten van 96 met nelfinavir behandelde patiënten en van 51 met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest. Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N- of L90M-mutatie in protease, werd waargenomen bij 41/96 (43%) patiënten. Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen bij 0/51 (0%) van de patiënten. Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door fenotypische analyse.

Studie M05-730 was een gerandomiseerde, open-label, multicenter studie waarin een behandeling met eenmaal daags 800/200 mg lopinavir/ritonavir in combinatie met tenofovir DF en emtricitabine vergeleken werd met een behandeling met tweemaal daags 400/100 mg lopinavir/ritonavir in combinatie met tenofovir DF en emtricitabine bij 664 patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Gezien de farmacokinetische interactie tussen lopinavir/ritonavir en tenofovir (zie rubriek 4.5), zijn de resultaten van deze studie wellicht niet strikt te extrapoleren indien er andere “backbone” regimes worden gebruikt samen met lopinavir/ritonavir. Patiënten werden gerandomiseerd in een 1:1 ratio om hetzij eenmaal daags 800/200 mg lopinavir/ritonavir te ontvangen (n=333) hetzij tweemaal daags 400/100 mg lopinavir/ritonavir te ontvangen (n=331). Verdere stratificatie binnen iedere groep was 1:1 (tablet versus zachte capsule). De patiënten kregen of de tablet of de zachte capsule toegediend gedurende 8 weken, waarna alle patiënten de tabletformulering eenmaal daags of tweemaal daags kregen toegediend gedurende de rest van de studie. De patiënten kregen eenmaal daags 200 mg emtricitabine en eenmaal daags 300 mg tenofovir DF toegediend. In het protocol gedefinieerde non-inferioriteit van eenmaaldaagse dosering in vergelijking met tweemaaldaagse dosering werd aangetoond als in de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in gedeelte van patiënten dat reageerde (eenmaal daags min tweemaal daags) de -12% in week 48 werd uitgesloten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten die meededen was 39 jaar (variërend van 19 tot 71); 75% was Kaukasisch en 78% was man. De gemiddelde uitgangssituatie van het aantal CD4-cellen was 216 cellen/mm³ (variërend van 20 tot 775 cellen mm³) en de gemiddelde uitgangssituatie voor het aantal hiv-1-RNA-kopiën in plasma was 5,0 log₁₀ kopieën/ml (variërend van 1,7 tot 7,0 log₁₀ kopieën/ml).

Tabel 2

Tot en met week 96 waren genotypische resistentietestresultaten beschikbaar van 25 patiënten in de groep met eenmaaldaagse dosering en van 26 patiënten in de groep met tweemaaldaags dosering die een incomplete virologische respons hadden. In de groep met eenmaaldaagse dosering toonde geen van de patiënten resistentie tegen lopinavir en in de groep met tweemaaldaagse dosering toonde 1 patiënt met een significante proteaseremmerresistentie in de uitgangssituatie additionele resistentie tegen lopinavir tijdens de studie.

Een aanhoudende virologische respons op lopinavir/ritonavir (in combinatie met nucleoside/nucleotide-‘reverse’-transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een kleine fase II-studie (M97-720) tijdens 360 weken behandeling. Honderd patiënten werden aanvankelijk behandeld met lopinavir/ritonavir in het onderzoek (waaronder 51 patiënten die 400/100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiënten op ofwel 200/100 mg tweemaal daags ofwel 400/200 mg tweemaal daags). Alle patiënten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op open-label lopinavir/ritonavir in de dosering 400/100 mg tweemaal daags. Negenendertig patiënten (39%) stopten voortijdig met de studie, waarvan 16 (16%) door bijwerkingen, waarvan er één geassocieerd was met overlijden. Eénenzestig patiënten maakten het onderzoek af (35 patiënten kregen de aanbevolen 400/100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek).

Tabel 3

Tijdens de 360 weken van de behandeling werd de analyse van het genotype van de virusisolaten met succes uitgevoerd bij 19 van de 28 patiënten die een spiegel van hiv-RNA-kopieën van meer dan 400 kopieën/ml hadden. Er zijn hierbij geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.

Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie

M06-802 was een gerandomiseerd, open-label onderzoek, waarin de veiligheid, verdraagbaarheid en antivirale activiteit van eenmaaldaagse en tweemaaldaagse dosering lopinavir/ritonavir-tabletten werden vergeleken bij 599 patiënten met aantoonbare virale load tijdens hun huidige antivirale

therapie. Patiënten waren voorheen nog niet behandeld met lopinavir/ritonavir. Ze werden gerandomiseerd in een 1:1-ratio alvorens aan hen ofwel lopinavir/ritonavir 800/200 mg eenmaal daags (n=300) of lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags (n=299) werd toegediend. Patiënten kregen minimaal twee nucleoside/nucleotide-‘reverse’-transcriptaseremmers, geselecteerd door de onderzoeker, toegediend. De geïncludeerde populatie was matig PI-ervaren en meer dan de helft van de patiënten had nooit een PI-behandeling gekregen en ongeveer 80% van de patiënten had een virusstam met minder dan 3 PI-mutaties. De gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 41 jaar (variërend van 21 tot 73); 51% was Kaukasisch en 66% was mannelijk. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 254 cellen/mm³ (variërend van 4 tot 952 cellen/mm³) en de gemiddelde hiv-1-RNA-plasmaspiegel in de uitgangssituatie was 4,3 log₁₀ kopieën/ml (variërend van 1,7 tot 6,6 log₁₀ kopieën/ml). Ongeveer 85% van de patiënten had een viral load van <100.000 kopieën/ml.

Tabel 4

Tot en met week 48 waren genotypische resistentietestresultaten beschikbaar van 75 patiënten in de groep met eenmaaldaagse dosering en van 75 patiënten in de groep met tweemaaldaagse dosering die een incomplete virologische respons hadden. In de groep met eenmaaldaagse dosering toonde 6/75 (8%) van de patiënten en in de groep met tweemaaldaagse dosering toonde 12/77 (16%) van de patiënten nieuwe primaire proteaseremmermutaties (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).

Gebruik bij kinderen

M98-940 was een open-label studie met de vloeibare vorm van lopinavir/ritonavir in 100 patiënten die nog geen (44%) en wel ervaring (56%) hebben met antiretrovirale therapie. Alle patiënten hadden nog geen ervaring met niet-nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers. De patiënten werden gerandomiseerd naar oftewel 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m² of 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m². De naïeve patiënten kregen ook nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers. De ervaren patiënten kregen nevirapine plus tot twee nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers. Veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken van therapie. Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/75 mg per m² dosis. De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (variërend van 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar en 6 patiënten onder de 1 jaar. Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 838 cellen/mm³ en het gemiddelde aantal hiv-1-RNA-kopiën in plasma in de uitgangssituatie was 4,7 log₁₀ kopieën/ml.

Tabel 5

KONCERT/PENTA 18 is een prospectieve gerandomiseerde, open-label, multicenter studie. In deze studie is het farmacokinetisch profiel, de werkzaamheid en de veiligheid geëvalueerd van de tweemaaldaagse dosering versus de eenmaaldaagse dosering van lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletten gedoseerd op basis van gewicht als onderdeel van de antiretrovirale combinatietherapie (cART) van virologisch onderdrukte hiv-1-geïnfecteerde kinderen (n=173). Kinderen kwamen in aanmerking voor deelname als ze <18 jaar waren, ≥15 kg wogen, cART ontvingen met lopinavir/ritonavir, minimaal 24 weken lang <50 kopieën/ml hiv-1-ribonucleïnezuur (RNA) hadden en tabletten konden doorslikken. In week 48 was de werkzaamheid en veiligheid van de tweemaaldaagse dosering (n=87) van lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletten in de pediatrische populatie consistent met de bevindingen over de werkzaamheid en veiligheid uit eerdere studies bij volwassenen en kinderen die tweemaal daags lopinavir/ritonavir gebruikten. Het percentage patiënten met een bevestigde ‘viral rebound’ van ≥50 kopieën/ml gedurende 48 weken follow-up was hoger bij de pediatrische patiënten die eenmaal daags lopinavir/ritonavir ontvingen (12%) dan in de patiëntengroep die de tweemaaldaagse dosering ontving (8%, p=0,19). Dit kwam met name door een lagere therapietrouw in de eenmaaldaagse groep patiënten. De werkzaamheidsgegevens zijn in het voordeel van het tweemaaldaagse regime. Dit wordt versterkt door een significant verschil in de farmacokinetische parameters dat gunstiger is voor het tweemaaldaagse regime (zie rubriek 5.2).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met hiv geïnfecteerde patiënten. Er werden geen substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties van lopinavir. De studies als geheel lieten zien dat toediening van lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags gemiddelde plasmaconcentraties bij steady-state van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van ritonavir bij met hiv geïnfecteerde patiënten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7% van die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De antivirale EC₅₀ van lopinavir in vitro is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir. De antivirale activiteit van lopinavir/ritonavir wordt daarom veroorzaakt door lopinavir.

Absorptie

Meerdere doseringen met 400/100 mg lopinavir/ritonavir tweemaal daags gedurende 2 weken en zonder maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piekplasmaconcentratie (C_max) van 12,3 ± 5,4 μg/ml, optredend ongeveer 4 uur na toediening. De gemiddelde dalconcentratie bij steady-state voorafgaand aan de ochtenddosis was 8,1 ±5,7 μg/ml. De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur durend doseerinterval gemiddeld 113,2 ±60,5 μg•u/ml. De absolute biologische beschikbaarheid van lopinavir samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen.

Effecten van voedsel op orale absorptie

Toediening van een enkelvoudige 400/100 mg dosis van lopinavir/ritonavir-tabletten met een maaltijd (hoog vetgehalte, 872 kcal, waarvan 56% vet) in vergelijking tot toediening op een lege maag gaf geen significante wijzigingen in de C_max en de AUC _inf. Daarom kan lopinavir/ritonavir zowel met als zonder voedsel ingenomen worden. In vergelijking tot lopinavir/ritonavir zachte capsules is van lopinavir/ritonavir-tabletten minder farmacokinetische variabiliteit aangetoond onder alle voedingscondities.

Distributie

In “steady-state” is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel aan het alpha-1-acid glycoprotein (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft voor AAG. Bij steady-state blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de waargenomen concentraties na 400/100 mg lopinavir/ritonavir tweemaal daags en is overeenkomstig bij gezonde en hiv-positieve patiënten.

Biotransformatie

In-vitro-experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief metabolisme ondergaat. Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt. Een ¹⁴C-lopinavir-studie bij mensen liet zien dat 89% van de radioactiviteit in het plasma na een enkele dosis lopinavir/ritonavir van 400/100 mg werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel. Ten minste 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd voor de mens. Het 4-oxo- en 4-hydroxymetaboliet epimere paar zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma. Gebleken is dat ritonavir metabole enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en zeer waarschijnlijk de inductie van het lopinavir metabolisme. Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende veelvoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken.

Eliminatie

Na een dosis van ¹⁴C-lopinavir/ritonavir van 400/100 mg kan ongeveer 10,4 ± 2,3% en 82,6 ± 2,5% van de toegediende dosis ¹⁴C-lopinavir in respectievelijk urine en feces worden teruggevonden. In urine en feces bestond respectievelijk ongeveer 2,2% en 19,8% van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3% van de dosis lopinavir onveranderd uitgescheiden in de urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5 - 6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/F) van lopinavir is 6 tot 7 l /u.

Eenmaaldaagse dosering: de farmacokinetiek van eenmaal daags lopinavir/ritonavir is geëvalueerd bij met hiv geïnfecteerde patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg werd toegediend in combinatie met 200 mg emtricitabine en 300 mg tenofovir DF als onderdeel van een eenmaaldaags regime. Meerdere doseringen van 800/200 mg lopinavir/ritonavir eenmaal daags gedurende 2 weken zonder maaltijdrestricties (n=16) produceerde een gemiddelde ± SD piekplasmaconcentratie (C_max) voor lopinavir van 14,8 ± 3,5 μg/ml, welke ongeveer 6 uur na toediening optrad. De gemiddelde dalconcentratie bij steady-state voorafgaand aan de ochtenddosering was 5,5 ± 5,4 μg/ml. De AUC van lopinavir gedurende een 24-uurs doseringsinterval was gemiddeld 206,5 ± 89, 7 μg•u/ml.

In vergelijking met het tweemaaldaagse regime, wordt het eenmaaldaagse regime geassocieerd met een reductie in de C_min/C_dal-waardes van ongeveer 50%.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar. De farmacokinetiek van lopinavir/ritonavir drank 300/75 mg/m² tweemaal daags en 230/57,5 mg/m² tweemaal daags is bestudeerd bij in totaal 53 kinderen, variërend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar. De gemiddelde AUC, C_max en C_min van lopinavir bij steady-state waren respectievelijk 72,6 ± 31,1 μg•u/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml en 3,4 ± 2,1 μg/ml na lopinavir/ritonavir drank 230/57,5 mg/m² tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8 ± 36,9 μg•u/ml, 10,0 ± 3,3 en 3,6 ± 3,5 μg/ml na 300/75 mg/m² tweemaal daags met nevirapine (n=12). De therapie met 230/57,5 mg/m² tweemaal daags zonder nevirapine en de therapie met 300/75 mg/m² tweemaal daag met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn aan die verkregen bij volwassen patiënten die het tweemaaldaags regime van 400/100 mg zonder nevirapine kregen.

Geslacht, ras en leeftijd

De farmacokinetiek van lopinavir/ritonavir is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten. Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.

Zwangerschap en postpartum

In een open-label farmacokinetische studie kregen 12 met hiv geïnfecteerde zwangere vrouwen, die minder dan 20 weken zwanger waren, aanvankelijk antiretrovirale combinatietherapie lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (twee tabletten van 200/50 mg ) tweemaal daags tot een zwangerschapsduur van 30 weken. Vanaf 30 weken zwangerschap werd de dosis bij de proefpersonen verhoogd naar 500/125 mg (twee tabletten van 200/50 mg plus één tablet van 100/25 mg) tweemaal daags tot 2 weken postpartum. Plasmaconcentraties van lopinavir werden gemeten over vier 12 uur-perioden tijdens het tweede trimester (20-24 weken zwangerschap), derde trimester vóór verhoging van de dosis (30 weken zwangerschap), derde trimester na verhoging van de dosis (32 weken zwangerschap), en 8 weken postpartum. De verhoging van de dosis leidde niet tot een significante verhoging van de plasmaconcentratie van lopinavir.

In een ander open-label farmacokinetische studie kregen 19 met hiv geïnfecteerde zwangere vrouwen lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie tijdens de zwangerschap van vóór de conceptie. Een serie bloedmonsters werd verzameld predosis en tijdens de 12 uur-intervallen in het 2^e en 3^e trimester, bij de geboorte en 4-6 weken postpartum (bij vrouwen die de behandeling continueerden tot na de bevalling) voor farmacokinetische analyse van totale en ongebonden niveaus van plasmaconcentraties van lopinavir.

De farmacokinetische gegevens van met hiv-1 geïnfecteerde zwangere vrouwen die lopinavir/ritonavir-tabletten 400/100 mg tweemaal daags kregen, zijn weergegeven in tabel 6 (zie rubriek 4.2).

Tabel 6

Renale insufficiëntie

De farmacokinetiek van lopinavir/ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten met renale insufficiëntie; maar aangezien de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met renale insufficiëntie.

Leverinsufficiëntie

De “steady-state” farmacokinetische parameters van lopinavir in hiv-geïnfecteerde patiënten met licht tot matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van met hiv geïnfecteerde patiënten met normale leverfunctie in een studie met meervoudige doses met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags. Een beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30% is waargenomen, welke niet verwacht wordt klinisch relevant te zijn (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteitstudies met herhaalde doses in knaagdieren en honden identificeerden de belangrijkste doelorganen zoals lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen. Veranderingen in de

lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de doseringen bij dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Lichte renale tubulaire degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan ten minste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten. Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten. Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl triglyceriden alleen waren verhoogd in muizen.

Tijdens in-vitro-experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane cardiale kaliumkanalen (HERG) met 30% geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ritonavir, welke overeenkomt met een 7-voudige totale en een 15-voudige vrije piekplasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis. Vergelijkbare concentraties lopinavir/ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van canine cardiale Purkinje-vezels. Lagere concentraties lopinavir/ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium- (HERG-)doorstroming. Studies naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereren geen significante cardiale retentie van het actieve bestanddeel, na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50% van de gemeten plasma-AUC. Daarom is het te verwachten dat de cardiale concentraties van lopinavir niet significant hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties.

Bij honden werden in het oog springende U-curves op het elektrocardiogram waargenomen samenhangend met een verlengd PR-interval en bradycardie. Het wordt aangenomen dat deze effecten worden veroorzaakt door een verstoring van de elektrolytenbalans.

De klinische relevantie van deze preklinische gegevens is niet bekend, echter de potentiële cardiale bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie ook rubriek 4.4 en 4.8)

Bij ratten werden embryo-foetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetaal lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier. De systemische blootstelling aan lopinavir/ritonavir bij de doseringen die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling waren lager dan de bedoelde therapeutische blootstelling bij mensen.

De langetermijncarcinogeniteitsstudies van lopinavir/ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor het menselijk risico.

Carcinogeniteitsstudies bij ratten lieten geen tumorgene bevindingen zien. Lopinavir/ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in-vitro- en in-vivo-testen waaronder de “Ames bacterial reverse mutation assay”, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleustest bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tablet-inhoud

Sorbitanlauraat

Watervrij colloïdaal siliciumoxide

Copovidon

Natriumstearylfumaraat

Filmomhulling

Hypromellose

Titaandioxide (E171)

Macrogol

Hydroxypropylcellulose

Talk

Watervrij colloïdaal siliciumoxide

Polysorbaat 80

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Fles van HDPE: Na eerste opening nog 120 dagen houdbaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg, filmomhulde tabletten Blisterverpakking van OPA/Al/PVC-aluminium. Beschikbare verpakkingsgrootten zijn:

• 60 (2 dozen van 30 of 2 dozen van 30 x 1 eenheidsdosis) filmomhulde tabletten.

Fles van HDPE met een witte ondoorzichtige polypropyleen schroefdop met aluminium verzegeling en droogmiddel. Beschikbare verpakkingsgrootten zijn:

• 1 fles van 60 filmomhulde tabletten.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten

Blisterverpakking van OPA/Al/PVC-aluminium. Beschikbare verpakkingsgrootten zijn:

• 120 (4 dozen van 30 of 4 dozen van 30 x 1 eenheidsdosis) of 360 (12 dozen van 30) filmomhulde tabletten.

Fles van HDPE met witte ondoorzichtige polypropyleen schroefdop met aluminium verzegeling en droogmiddel. Beschikbare verpakkingsgrootten zijn:

• 1 fles van 120 filmomhulde tabletten.
• Multiverpakking met 360 (3 flessen van 120) filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen speciale vereisten.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstige lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Viatris Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Ierland

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1067/001

EU/1/15/1067/002

EU/1/15/1067/003

EU/1/15/1067/004

EU/1/15/1067/005

EU/1/15/1067/006

EU/1/15/1067/007

EU/1/15/1067/008

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 januari 2016

Datum van laatste verlenging: 16 november 2020

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.