Edoxaban Sandoz – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Edoxaban Sandoz 15 mg, filmomhulde tabletten

Edoxaban Sandoz 30 mg, filmomhulde tabletten

Edoxaban Sandoz 60 mg, filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Edoxaban Sandoz 15 mg, filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 20,206 mg edoxabantosilaat monohydraat equivalent aan 15 mg edoxaban.

Edoxaban Sandoz 30 mg, filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 40,412 mg edoxabantosilaat monohydraat equivalent aan 30 mg edoxaban.

Edoxaban Sandoz 60 mg, filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 80,824 mg edoxabantosilaat monohydraat equivalent aan 60 mg edoxaban.

Hulpstof met bekend effect

Edoxaban Sandoz 15 mg, filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat lactosemonohydraat equivalent aan 46,7 mg lactose.

Edoxaban Sandoz 30 mg, filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat lactosemonohydraat equivalent aan 93,5 mg lactose.

Edoxaban Sandoz 60 mg, filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat lactosemonohydraat equivalent aan186,9 mg lactose.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet)

Edoxaban Sandoz 15 mg, filmomhulde tabletten

Lichtoranje, ronde (6,7 mm diameter), biconvexe filmomhulde tablet met aan één zijde de inscriptie “EX 15”.

Edoxaban Sandoz 30 mg, filmomhulde tabletten

Lichtroze, ronde (8,6 mm diameter), biconvexe filmomhulde tablet met aan één zijde de inscriptie “EX 30”.

Edoxaban Sandoz 60 mg, filmomhulde tabletten

Lichtgele, ronde (10,6 mm diameter), biconvexe filmomhulde tablet met aan één zijde de inscriptie “EX 60”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Edoxaban Sandoz is geïndiceerd voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF) met een of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen, hypertensie, leeftijd ≥ 75 jaar, diabetes mellitus, eerdere beroerte of transiënte ischemische aanval (TIA).

Edoxaban Sandoz is geïndiceerd voor de behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE), en voor de preventie van herhaalde DVT en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch onstabiele patiënten met PE).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Preventie van beroerte en systemische embolie

De aanbevolen dosis is eenmaal daags 60 mg edoxaban.

Behandeling met edoxaban bij patiënten met nvAF dient over een langere termijn te worden voortgezet.

Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTE)

De aanbevolen dosis is eenmaal daags 60 mg edoxaban na aanvankelijk gebruik van parenteraal antistollingsmiddel gedurende ten minste 5 dagen (zie rubriek 5.1). Edoxaban en initiële parenterale anticoagulantia mogen niet gelijktijdig worden toegediend.

De duur van de therapie voor de behandeling van DVT en PE (veneuze trombo-embolie (VTE)), en preventie van herhaalde VTE dient per individu te worden bepaald na zorgvuldig afwegen van het behandelvoordeel tegen het risico op bloedingen (zie rubriek 4.4). Kortdurende therapie (ten minste 3 maanden) dient te worden gebaseerd op risicofactoren van tijdelijke aard (bijv. recente chirurgische ingreep, trauma, immobilisatie) en langere duur dient te zijn gebaseerd op permanente risicofactoren of idiopathische DVT of PE.

Voor nvAF en VTE is de aanbevolen dosis 30 mg edoxaban eenmaal daags bij patiënten met één of meerdere van de volgende klinische factoren:

• Matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring (CrCl) 15-50 ml/min)
• Laag lichaamsgewicht ≤ 60 kg
• Gelijktijdig gebruik van de volgende P-glycoproteïne (P-gp)-remmers: ciclosporine, dronedarone, erytromycine of ketoconazol.

Tabel 1: Samenvatting van dosering bij nvAF en VTE (DVT en PE)

Gemiste dosis

Wanneer een dosis edoxaban niet op het voorziene tijdstip werd ingenomen, moet de dosis onmiddellijk genomen worden en wordt de volgende dag doorgegaan met de aanbevolen eenmaal daagse inname. De patiënt mag niet het dubbele van de voorgeschreven dosis op dezelfde dag nemen om de overgeslagen dosis in te halen.

Overschakelen naar en van edoxaban

Voortzetting van de antistollingstherapie is belangrijk bij patiënten met nvAF en VTE. Er kunnen zich situaties voordoen die een verandering in de antistollingstherapie rechtvaardigen (tabel 2).

Tabel 2: Overschakelen van antistollingstherapie voor nvAF en VTE (DVT en PE)

Speciale populaties

Oudere patiënten

Er is geen dosisverlaging nodig (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

De nierfunctie moet bij alle patiënten worden beoordeeld door de CrCl te berekenen voordat behandeling met edoxaban wordt ingesteld om patiënten met terminale nierziekte (d.w.z. CrCl < 15 ml/min) uit te sluiten, om de juiste dosis edoxaban te gebruiken bij patiënten met CrCl 15-50 ml/min (30 mg eenmaal daags), bij patiënten met CrCl > 50 ml/min (60 mg eenmaal daags) en wanneer een beslissing wordt genomen over het gebruik van edoxaban bij patiënten met een verhoogde CrCl (zie rubriek 4.4).

De nierfunctie moet ook worden beoordeeld wanneer een verandering in de nierfunctie wordt vermoed tijdens behandeling (bijv. hypovolemie, dehydratatie en in geval van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen).

De methode die werd gebruikt voor het schatten van de nierfunctie (CrCl in ml/min) tijdens de klinische ontwikkeling van edoxaban was de Cockcroft-Gault-methode. De formule is als volgt:

• Voor creatinine in µmol/l:

  1,23 × (140-leeftijd [jaar]) × gewicht [kg] (× 0,85 voor vrouwen)

  serumcreatinine [µmol/l]

• Voor creatinine in mg/dl:

  (140-leeftijd [jaar]) × gewicht [kg] (× 0,85 voor vrouwen)

  72 × serumcreatinine [mg/dl]

Deze methode wordt aanbevolen voor de beoordeling van de CrCl van patiënten vóór en tijdens behandeling met edoxaban.

Bij patiënten met lichte nierfunctiestoornis (CrCl > 50-80 ml/min) is de aanbevolen dosis eenmaal daags 60 mg edoxaban.

Bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis (CrCl 15-50 ml/min) is de aanbevolen dosis eenmaal daags 30 mg edoxaban (zie rubriek 5.2).

Bij patiënten met terminale nierziekte (ESRD) (CrCl < 15 ml/min) of dialysepatiënten, wordt het gebruik van edoxaban niet aangeraden (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Edoxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant risico op bloedingen (zie rubriek 4.3).

Bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt edoxaban niet aangeraden (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Bij patiënten met lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis is de aanbevolen dosis eenmaal daags 60 mg edoxaban (zie rubriek 5.2). Bij patiënten met lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van edoxaban (zie rubriek 4.4).

Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransaminase (ASAT) > 2 × de bovengrens van de normaalwaarde (upper limit of normal, ULN)) of totaal bilirubine ≥ 1,5 × ULN werden uitgesloten in klinische onderzoeken. Daarom dient men bij deze populatie voorzichtig te zijn met het gebruik van edoxaban (zie rubriek 4.4 en 5.2). Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd voordat edoxaban mag worden toegediend.

Lichaamsgewicht

Voor patiënten met een lichaamsgewicht ≤ 60 kg, is de aanbevolen dosis eenmaal daags 30 mg edoxaban (zie rubriek 5.2).

Geslacht

Er is geen dosisverlaging vereist (zie rubriek 5.2).

Gelijktijdig gebruik van Edoxaban Sandoz met P-glycoproteïne (P-gp)-remmers

Bij patiënten die Edoxaban Sandoz en de volgende P-gp-remmers gelijktijdig nemen: ciclosporine, dronedarone, erytromycine of ketoconazol, is de aanbevolen dosis eenmaal daags 30 mg Edoxaban Sandoz (zie rubriek 4.5). Voor gelijktijdig gebruik van amiodaron, kinidine of verapamil is geen dosisverlaging nodig (zie rubriek 4.5).

Het gebruik van Edoxaban Sandoz met andere P-gp-remmers, inclusief humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-proteaseremmers, werd niet onderzocht.

Patiënten die cardioversie ondergaan

Edoxaban Sandoz kan worden ingesteld of voortgezet bij patiënten die mogelijk cardioversie nodig hebben. Voor met een transoesofageaal echocardiogram (TEE) geleide cardioversie bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met anticoagulantia, moet behandeling met Edoxaban Sandoz ten minste 2 uur vóór cardioversie worden gestart om adequate anticoagulatie te garanderen (zie rubriek 5.1 en 5.2). Cardioversie moet uiterlijk 12 uur na de dosis Edoxaban Sandoz op de dag van de procedure worden uitgevoerd.

Voor alle patiënten die cardioversie ondergaan: Voorafgaand aan cardioversie moet zijn bevestigd dat de patiënt Edoxaban Sandoz volgens voorschrift heeft ingenomen. Beslissingen over het instellen en de duur van behandeling moeten de vastgelegde richtlijnen volgen voor behandeling met anticoagulantia bij patiënten die cardioversie ondergaan.

Pediatrische patiënten

Edoxaban wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten vanaf de geboorte tot de leeftijd van 18 jaar met een bevestigd geval van VTE (PE en/of DVT), aangezien de werkzaamheid niet is vastgesteld. Beschikbare gegevens bij patiënten met VTE staan beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Edoxaban kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

Voor patiënten die niet in staat zijn om de tabletten in hun geheel door te slikken, kunnen de Edoxaban Sandoz-tabletten worden fijngemaakt en met water of appelmoes worden gemengd en onmiddellijk oraal worden toegediend (zie rubriek 5.2).

Edoxaban Sandoz-tabletten kunnen ook worden fijngemaakt en in een kleine hoeveelheid water worden gesuspendeerd en onmiddellijk worden toegediend via een neus-maagsonde of maagsonde, die nadien met water moet worden doorgespoeld (zie rubriek 5.2). Fijngemaakte Edoxaban Sandoz-tabletten zijn maximaal 4 uur stabiel in water en appelmoes.

Voor meer informatie over toediening via een maagsonde, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Klinisch significante actieve bloeding.

Leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant risico op bloedingen.

Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maagdarmkanaal, aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaal letsel, recente hersenoperatie of een spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmspataders, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen.

Ernstige hypertensie die niet onder controle is.

Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen zoals UFH, LMWH (enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten (fondaparinux, enz.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, rivaroxaban, apixaban, enz.), tenzij in het specifieke geval dat er van oraal antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt gegeven in een dosis die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Edoxaban 15 mg is niet geïndiceerd als monotherapie, omdat het kan leiden tot een verminderde werkzaamheid. Het is uitsluitend geïndiceerd in het overschakelingsproces van edoxaban 30 mg (patiënten met één of meerdere klinische factoren voor verhoogde blootstelling; zie tabel 1) naar VKA, in combinatie met een geschikte VKA-dosis (zie tabel 2, rubriek 4.2).

Risico op bloedingen

Edoxaban verhoogt het risico op bloeding en kan ernstige, mogelijk fatale bloeding veroorzaken. Voor edoxaban wordt, net als voor andere antistollingsmiddelen, aanbevolen het bij patiënten met een verhoogd risico op bloeding met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van edoxaban dient gestaakt te worden als ernstige bloedingen optreden (zie rubriek 4.8 en 4.9).

In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijv. bloedneus, gastro-intestinaal, urogenitaal) en anemie vaker gezien tijdens langdurige behandeling met edoxaban in vergelijking met behandeling met VKA. Daarom kan, naast adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.

Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8). Bij elke onverklaarbare daling in hemoglobine of bloeddruk dient gezocht te worden naar een bloedingslocatie.

Het antistollingseffect van edoxaban kan met standaardlaboratoriumtests niet op betrouwbare wijze worden gecontroleerd.

Een specifiek antistollingsonderdrukkend middel voor edoxaban is niet beschikbaar (zie rubriek 4.9).

Hemodialyse draagt niet significant bij aan de klaring van edoxaban (zie rubriek 5.2).

Ouderen

In verband met een mogelijk hoger risico op bloedingen dient men voorzichtig te zijn met de gelijktijdige toediening van edoxaban met acetylsalicylzuur (ASA) bij oudere patiënten (zie rubriek 4.5).

Nierfunctiestoornis

De oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (area under the curve, AUC) voor proefpersonen met lichte (CrCl > 50-80 ml/min), matig-ernstige (CrCl 30-50 ml/min) en ernstige (CrCl < 30 ml/min maar zonder dialyse te ondergaan) nierfunctiestoornis was met respectievelijk 32%, 74% en 72% verhoogd ten opzichte van proefpersonen met normale nierfunctie (zie rubriek 4.2 voor dosisverlaging).

Bij patiënten met terminale nierziekte of dialysepatiënten wordt Edoxaban Sandoz niet aangeraden (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Nierfunctie bij nvAF

In vergelijking met een goede beheersing met warfarine is voor edoxaban een neiging tot verminderde werkzaamheid waargenomen bij een verhoogde CrCl (zie rubriek 5.1 voor ENGAGE AF-TIMI 48 en aanvullende gegevens afkomstig van E314 en ETNA-AF).

Edoxaban mag alleen worden gebruikt bij patiënten met nvAF en een hoge CrCl na een zorgvuldige evaluatie van het individuele trombo-embolische en bloedingsrisico.

Beoordeling van nierfunctie: CrCl moet bij alle patiënten worden gecontroleerd bij het begin van de behandeling en nadien wanneer dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.2).

Leverfunctiestoornis

Edoxaban wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van edoxaban (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (ALAT/ASAT > 2 × ULN) of totaal bilirubine ≥ 1,5 × ULN werden uitgesloten in klinische onderzoeken. Daarom dient men bij deze populatie voorzichtig te zijn met het gebruik van edoxaban (zie rubriek 4.2 en 5.2). Voorafgaand aan het starten met edoxaban dienen leverfunctietests te worden uitgevoerd.

Voor patiënten die langer dan 1 jaar worden behandeld met edoxaban wordt periodieke controle van de leverfunctie geadviseerd.

Stoppen voor een chirurgische ingreep en andere interventies

Wanneer moet worden gestopt met anticoagulatie voor het verminderen van het risico op bloeding bij een chirurgische ingreep of andere procedures, dient zo snel mogelijk en bij voorkeur ten minste 24 uur vóór de procedure te worden gestopt met edoxaban.

Bij de beslissing of een procedure uitgesteld zou moeten worden tot 24 uur na de laatste dosis edoxaban, dient het verhoogde risico op bloeding te worden afgewogen tegen de urgentie van de interventie. Edoxaban dient zodra adequate hemostase is vastgesteld na de chirurgische of andere procedures opnieuw te worden gestart, erop gelet dat de tijd tot begin van het therapeutische antistollingseffect van edoxaban 1-2 uur is. Overweeg de toediening van een parenteraal antistollingsmiddel wanneer er tijdens of na chirurgische interventie geen orale geneesmiddelen kunnen worden genomen en schakel vervolgens over op orale dagelijkse edoxaban (zie rubriek 4.2).

Interactie met andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op hemostase kunnen het risico op bloeding verhogen. Deze omvatten ASA, P2Y₁₂-bloedplaatjesremmers, andere antitrombotica, fibrinolytische therapie, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) of

serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s) en chronische niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) (zie rubriek 4.5).

Prothetische hartkleppen en matig-ernstige tot ernstige mitralisstenose

Edoxaban is niet bestudeerd bij patiënten met mechanische hartkleppen, bij patiënten tijdens de eerste 3 maanden na implantatie van een bioprothetische hartklep, met of zonder atriumfibrilleren, of bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige mitralisstenose. Gebruik van edoxaban bij deze patiënten wordt daarom niet aangeraden.

Hemodynamisch onstabiele patiënten met PE, of patiënten bij wie trombolyse of pulmonale embolectomie noodzakelijk is

Edoxaban wordt niet aanbevolen als een alternatief voor UFH bij patiënten met pulmonaire embolie die hemodynamisch onstabiel zijn of mogelijk trombolyse of pulmonale embolectomie ondergaan, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van edoxaban niet zijn vastgesteld in deze klinische situaties.

Patiënten met actieve kanker

De werkzaamheid en veiligheid van edoxaban bij de behandeling en/of preventie van VTE bij patiënten met actieve kanker zijn niet vastgesteld.

Patiënten met antifosfolipidesyndroom

Direct werkende, orale antistollingsmiddelen zoals edoxaban worden niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het bijzonder zou een behandeling met direct werkende, orale antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne I-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.

Laboratorium-coagulatieparameters

Hoewel voor de behandeling met edoxaban geen routinematige controle nodig is, kan het effect op anticoagulatie worden geschat door een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa

(anti-FXa)-bepaling. Deze evaluatie kan bijdragen aan het nemen van klinische beslissingen in specifieke situaties zoals bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie ook rubriek 5.2).

Edoxaban verlengt standaardstollingstests, zoals protrombinetijd (PT), INR en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) als gevolg van factor Xa (FXa)-remming. De veranderingen die worden waargenomen in deze stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis zijn echter gering, kunnen sterk variëren en kunnen niet als parameter gebruikt worden bij het controleren van het anticoagulatie-effect van edoxaban.

Edoxaban Sandoz bevat lactose

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Edoxaban Sandoz bevat natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Edoxaban wordt voornamelijk geabsorbeerd in het bovenste deel van het maagdarmkanaal.

Geneesmiddelen of aandoeningen die de maaglediging en de darmmotiliteit verhogen kunnen hierdoor de desintegratie en absorptie van edoxaban verlagen.

P-gp-remmers

Edoxaban is een substraat voor de effluxtransporter P-gp. In farmacokinetische (PK) onderzoeken resulteerde gelijktijdige toediening van edoxaban met de P-gp-remmers ciclosporine, dronedarone, erytromycine, ketoconazol, kinidine of verapamil in verhoogde plasmaconcentraties van edoxaban. Bij gelijktijdig gebruik van edoxaban met ciclosporine, dronedarone, erytromycine of ketoconazol is dosisverlaging tot eenmaal daags 30 mg nodig. Bij gelijktijdig gebruik van edoxaban met kinidine, verapamil of amiodaron is verlaging van de dosis op basis van klinische gegevens niet nodig (zie rubriek 4.2).

Het gebruik van edoxaban met andere P-gp-remmers, inclusief HIV-proteaseremmers, is niet onderzocht.

Edoxaban eenmaal daags 30 mg moet worden toegediend tijdens gelijktijdig gebruik met de volgende P-gp-remmers:

• Ciclosporine: Gelijktijdige toediening van een enkele dosis ciclosporine 500 mg met een enkele dosis edoxaban 60 mg verhoogde de AUC en de maximale serumconcentratie (C_max) van edoxaban respectievelijk met 73% en 74%.
• Dronedarone: Tweemaal daags dronedarone 400 mg gedurende 7 dagen met een enkele gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 5 verhoogde de AUC en de C_max van edoxaban respectievelijk met 85% en 46%.
• Erytromycine: Viermaal daags erytromycine 500 mg gedurende 8 dagen met een enkele gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 7 verhoogde de AUC en de C_max van edoxaban respectievelijk met 85% en 68%.
• Ketoconazol: Eenmaal daags ketoconazol 400 mg gedurende 7 dagen met een enkele gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 4 verhoogde de AUC en de C_max van edoxaban respectievelijk met 87% en 89%.

Edoxaban eenmaal daags 60 mg wordt aanbevolen tijdens gelijktijdig gebruik met de volgende P-gp-remmers:

• Kinidine: Eenmaal daags kinidine 300 mg op dag 1 en 4 en driemaal daags op dag 2 en 3, met een enkele gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 3, verhoogde respectievelijk de AUC van edoxaban gedurende 24 uur met 77% en de C_max met 85%.
• Verapamil: Eenmaal daags verapamil 240 mg gedurende 11 dagen met een enkele gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 10 verhoogde de AUC en de C_max van edoxaban met ongeveer 53%.
• Amiodaron: Gelijktijdige toediening van eenmaal daags amiodaron 400 mg met eenmaal daags edoxaban 60 mg verhoogde de AUC met 40% en de C_max met 66%. Dit werd niet beschouwd als zijnde klinisch significant. In het ENGAGE AF-TIMI 48-onderzoek bij nvAF, kwamen de werkzaamheids- en veiligheidsresultaten overeen voor proefpersonen met en zonder gelijktijdig gebruik van amiodaron.
• Claritromycine: Claritromycine (500 mg tweemaal daags) gedurende 10 dagen met een enkele gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 9 verhoogde de AUC en de C_max van edoxaban met respectievelijk ongeveer 53% en 27%.

P-gp-inductoren

Gelijktijdige toediening van edoxaban met de P-gp-inductor rifampicine leidde tot een afname van de gemiddelde AUC-waarde voor edoxaban en een kortere halfwaardetijd, met mogelijke afname van de farmacodynamische effecten ervan. Het gelijktijdige gebruik van edoxaban met andere

P-gp-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid) kan leiden tot lagere plasmaconcentraties van edoxaban. Bij gelijktijdige toediening met P-gp-inductoren dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van edoxaban.

P-gp-substraten

Digoxine

Eenmaal daags edoxaban 60 mg op de dagen 1 tot 14 met gelijktijdige toediening van meerdere dagelijkse doses van tweemaal daags digoxine 0,25 mg (dag 8 en 9) en eenmaal daags 0,25 mg (dagen 10 tot 14) verhoogde de C_max van edoxaban met 17%, zonder enig significant effect op de AUC of nierklaring bij steady state. Wanneer de effecten van edoxaban op de PK van digoxine ook werden onderzocht, steeg de C_max van digoxine met ongeveer 28% en AUC met 7%. Dit werd niet gezien als klinisch relevant. Wanneer edoxaban wordt toegediend met digoxine is dosisaanpassing niet nodig.

Antistollingsmiddelen, plaatjesaggregatieremmers, NSAID's en SSRI’s/SNRI’s

Antistollingsmiddelen

Gelijktijdige toediening van edoxaban met andere antistollingsmiddelen is gecontra-indiceerd als gevolg van een verhoogd risico op bloeding (zie rubriek 4.3).

ASA

Gelijktijdige toediening van ASA (100 mg of 325 mg) en edoxaban verhoogde de bloedingstijd ten opzichte van ieder geneesmiddel op zich. Gelijktijdige toediening van ASA in een hoge dosis (325 mg) verhoogde de steady state C_max en de AUC van edoxaban respectievelijk met 35% en 32%. Het gelijktijdige chronische gebruik van ASA in een hoge dosis (325 mg) met edoxaban wordt niet aangeraden. Gelijktijdige toediening van hogere doses dan 100 mg ASA dient uitsluitend onder medisch toezicht te worden uitgevoerd.

In klinische onderzoeken was gelijktijdig gebruik van ASA (lage dosis ≤ 100 mg/dag), andere antibloedplaatjesmiddelen en thiënopyridines toegestaan en dit resulteerde in een ongeveer 2-voudige verhoging in ernstige bloedingen in vergelijking met geen gelijktijdig gebruik, hoewel in een soortgelijke mate in de edoxaban- en warfarinegroepen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van ASA in een lage dosis (≤ 100 mg) had geen invloed op de piek- of totale blootstelling van edoxaban hetzij na een enkele dosis of bij steady state.

Edoxaban kan gelijktijdig met ASA in een lage dosis (≤ 100 mg/dag) worden toegediend.

Bloedplaatjesremmers

In ENGAGE AF-TIMI 48 was gelijktijdig gebruik van thiënopyridines (bijv. clopidogrel) als monotherapie toegestaan en resulteerde in verhoogde klinisch relevante bloeding hoewel met een lager risico op bloeding voor edoxaban in vergelijking met warfarine (zie rubriek 4.4).

Er is zeer beperkte ervaring met het gebruik van edoxaban met duale antibloedplaatjestherapie of fibrinolytica.

NSAID’s

Gelijktijdige toediening van naproxen en edoxaban verhoogde de bloedingstijd ten opzichte van ieder geneesmiddel op zich. Naproxen had geen effect op de C_max en AUC van edoxaban. In klinische onderzoeken resulteerde gelijktijdige toediening van NSAID's in verhoogde klinisch relevante bloeding. Chronisch gebruik van NSAID's met edoxaban wordt niet aangeraden.

SSRI’s/SNRI’s

Net als bij andere anticoagulantia kan de mogelijkheid bestaan dat patiënten verhoogd risico lopen op bloedingen in geval van gelijktijdig gebruik met SSRI’s of SNRI’s als gevolg van het gemelde effect daarvan op bloedplaatjes (zie rubriek 4.4).

Effect van edoxaban op andere geneesmiddelen

Edoxaban verhoogde de C_max van gelijktijdig toegediende digoxine met 28%; de AUC werd echter niet beïnvloed. Edoxaban had geen effect op de C_max en AUC van kinidine.

Edoxaban verlaagde de C_max en AUC van gelijktijdig toegediend verapamil respectievelijk met 14% en 16%.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zwangerschap vermijden tijdens de behandeling met edoxaban.

Zwangerschap

De veiligheid en werkzaamheid van edoxaban zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente risico van bloedingen en aangezien edoxaban de placenta passeert, is Edoxaban Sandoz gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Borstvoeding

De veiligheid en werkzaamheid van edoxaban zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven. Uit gegevens bij dieren blijkt dat edoxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Edoxaban Sandoz gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Edoxaban Sandoz moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd met edoxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen te onderzoeken. In een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen effecten gezien (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Edoxaban Sandoz heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het veiligheidsprofiel van edoxaban is gebaseerd op twee fase 3-onderzoeken (21.105 patiënten met nvAF en 8.292 patiënten met VTE (DVT en PE)) en op ervaring na verlening van de handelsvergunning.

De bijwerkingen die het vaakst gemeld zijn bij behandeling met edoxaban zijn bloedneus (7,7%), hematurie (6,9%) en anemie (5,3%).

Bloeding kan zich op elke plek voordoen, en kan ernstig en zelfs fataal zijn (zie rubriek 4.4).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 3 geeft de lijst weer van bijwerkingen uit de twee centrale fase 3-onderzoeken bij patiënten met VTE en nvAF gecombineerd voor beide indicaties en bijwerkingen die zijn vastgesteld sinds het geneesmiddel in de handel is gebracht. De bijwerkingen worden gerangschikt op MedDRA systeem/orgaanklasse (system organ class, SOC) en frequentie met behulp van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 3: Lijst van bijwerkingen voor nvAF en VTE

¹ Rapportagepercentages zijn gebaseerd op de vrouwelijke populatie in klinische onderzoeken.

Vaginale bloedingen werden vaak gemeld bij vrouwen jonger dan 50 jaar, terwijl het soms voorkwam bij vrouwen ouder dan 50 jaar.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hemorragische anemie

Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van edoxaban geassocieerd zijn met een verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot posthemorragische anemie. De tekenen, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijv. bloedneus, gastro-intestinaal, urogenitaal) en anemie vaker gezien tijdens langdurige behandeling met edoxaban in vergelijking met behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occulte bloedingen, indien dit geschikt wordt geacht. Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de hemostase beïnvloedt (zie rubriek 4.4). Menstruele bloedingen kunnen intensiever worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en onverklaarde shock.

Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding, zoals compartimentsyndroom en nierfalen als gevolg van hypoperfusie, of nefropathie gerelateerd aan antistollingsmiddel, zijn gemeld voor edoxaban. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van patiënten die worden behandeld met anticoagulantia de mogelijkheid van een bloeding worden overwogen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid van edoxaban is beoordeeld in twee fase 3-onderzoeken (Hokusai VTE PEDIATRICS en ENNOBLE-ATE) bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot een leeftijd jonger dan 18 jaar met VTE (286 patiënten, 145 patiënten behandeld met edoxaban) en hartziekte met een verhoogd risico op trombosevoorvallen (167 patiënten, 109 patiënten behandeld met edoxaban). Over het geheel genomen, was het veiligheidsprofiel bij kinderen vergelijkbaar met dat bij de volwassen patiëntenpopulatie (zie tabel 3). In totaal traden bijwerkingen op bij 16,6% van de pediatrische patiënten die met edoxaban behandeld werden voor VTE.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Overdosering met edoxaban kan leiden tot hemorragie. Ervaring met gevallen van overdosering is zeer beperkt.

Een specifiek antidotum dat het farmacodynamische effect van edoxaban tegengaat, is niet beschikbaar.

In geval van overdosering van edoxaban kan voor het verminderen van absorptie vroegtijdige toediening van actieve kool worden overwogen. Deze aanbeveling is gebaseerd op standaardbehandeling van overdosering van geneesmiddelen en beschikbare gegevens over gelijksoortige verbindingen daar het gebruik van actieve kool om absorptie van edoxaban te verminderen niet specifiek is bestudeerd in het klinische programma van edoxaban.

Behandeling van een bloeding

Mocht een bloedingscomplicatie optreden bij een patiënt die edoxaban krijgt, dan dient de volgende inname van edoxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat passend wordt geacht. Edoxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 10 tot 14 uur (zie rubriek 5.2). Behandeling dient per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de hemorragie. Gepaste symptomatische behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische compressie (bijv. voor ernstige bloedneus), chirurgische hemostase met procedures voor het onder controle brengen van bloedingen, suppletie van vocht en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten (erytrocytenconcentraat of fresh frozen plasma, afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie) of bloedplaatjes.

Voor een levensbedreigende bloeding die niet onder controle gebracht kan worden met de maatregelen zoals transfusie of hemostase, heeft de toediening van een 4-factor protrombinecomplex-concentraat (PCC) van 50 IE/kg aangetoond dat de effecten van edoxaban 30 minuten na voltooiing van de infusie worden tegengegaan.

Recombinant-factor VIIa (r-FVIIa) kan ook worden overwogen. Er is echter beperkte klinische ervaring met het gebruik van dit product bij personen die edoxaban ontvangen.

Bij ernstige bloedingen moet overleg met een stollingsexpert worden overwogen, indien deze op de locatie aanwezig is.

Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van edoxaban.

Er is geen ervaring met antifibrinolytische middelen (tranexaminezuur, aminocapronzuur) bij personen die edoxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid van, noch ervaring met het gebruik van systemische hemostatica (desmopressine, aprotinine) bij personen die edoxaban krijgen. Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is edoxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.

5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antitrombotica, directe factor Xa-remmers, ATC-code: B01AF03.

Werkingsmechanisme

Edoxaban is een zeer selectieve, directe en reversibele remmer van FXa, het serineprotease in het gemeenschappelijke deel van de coagulatiecascade. Edoxaban remt vrije FXa en protrombinaseactiviteit. Remming van FXa in de coagulatiecascade vermindert het genereren van trombine, verlengt de stollingstijd en vermindert het risico op trombusvorming.

Farmacodynamische effecten

Edoxaban produceert een snel begin van de farmacodynamische effecten binnen 1-2 uur, wat overeenkomt met piekblootstelling van edoxaban (C_max). De farmacodynamische effecten die worden gemeten door middel van anti-FXa-assay zijn voorspelbaar, en correleren met de dosis en de concentratie van edoxaban. Als gevolg van FXa-remming, verlengt edoxaban ook de stollingstijd in tests, zoals PT en aPTT. Veranderingen die worden waargenomen in deze stollingstests zijn te verwachten bij de therapeutische dosis; deze veranderingen zijn echter klein, onderhevig aan een hoge mate van variabiliteit en niet bruikbaar bij het controleren van het antistollingseffect van edoxaban.

Effecten van coagulatiemarkers bij het overschakelen van rivaroxaban, dabigatran of apixaban naar edoxaban

In klinische farmacologieonderzoeken, hebben gezonde proefpersonen eenmaal daags 20 mg rivaroxaban, tweemaal daags 150 mg dabigatran of tweemaal daags 5 mg apixaban ontvangen, gevolgd door een enkele dosis van 60 mg edoxaban op dag 4. Het effect op de PT en andere coagulatiebiomarkers (bijv. anti-FXa, aPTT) werd gemeten. Na de overschakeling op edoxaban op dag 4 kwam de PT overeen met dag 3 van rivaroxaban en apixaban. Voor dabigatran werd hogere aPTT-activiteit waargenomen na toediening van edoxaban met eerdere behandeling met dabigatran ten opzichte van die na behandeling met alleen edoxaban. Dit wordt gezien als het gevolg van het overdrachteffect van de behandeling met dabigatran; dit heeft echter niet geleid tot een verlenging van de bloedingstijd.

Op basis van deze gegevens, bij het overschakelen van deze antistollingsmiddelen op edoxaban, kan de eerste dosis edoxaban worden geïnitieerd op het tijdstip van de volgende geplande dosis van het vorige antistollingsmiddel (zie rubriek 4.2).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Preventie van beroerte en systemische embolie

Het klinische programma van edoxaban voor atriumfibrilleren werd ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van twee dosisgroepen edoxaban aan te tonen in vergelijking met warfarine ter preventie van beroerte en systemische embolie bij proefpersonen met nvAF en bij een matig tot hoog risico op beroerte en systemische embolische voorvallen (SEE).

In het centrale ENGAGE AF-TIMI 48-onderzoek (een voorvalgestuurd, fase 3, multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, dubbeldummy onderzoek met parallelle groepen) werden 21.105 proefpersonen, met een gemiddelde score voor congestief hartfalen, hypertensie, leeftijd ≥ 75 jaar, diabetes mellitus en beroerte (CHADS₂-score) van 2,8, gerandomiseerd naar de behandelingsgroep van ofwel eenmaal daags 30 mg edoxaban of eenmaal daags 60 mg edoxaban of warfarine. Bij proefpersonen in beide behandelingsgroepen met edoxaban werd hun dosis gehalveerd wanneer een of meer van de volgende klinische factoren aanwezig waren: matig-ernstige nierfunctiestoornis (CrCl 30-50 ml/min), laag lichaamsgewicht (≤ 60 kg) of gelijktijdig gebruik van specifieke P-gp-remmers (verapamil, kinidine, dronedarone).

Het primaire werkzaamheidseindpunt was de samenstelling van beroerte en SEE. Secundaire werkzaamheidseindpunten waren: samenstelling van beroerte, SEE en cardiovasculaire (CV) mortaliteit; ernstig cardiovasculair ongewenst voorval (MACE), wat de samenstelling is van niet-fataal myocardinfarct (MI), niet-fatale beroerte, niet-fataal SEE en overlijden als gevolg van een CV oorzaak of bloeding; samenstelling van beroerte, SEE en mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak.

De mediane blootstelling van onderzoeksgeneesmiddel voor zowel de edoxaban 60 mg als 30 mg behandelingsgroepen was 2,5 jaar. De mediane onderzoeksfollow-up voor zowel de edoxaban 60 mg als 30 mg behandelingsgroepen was 2,8 jaar. De mediane blootstelling van proefpersonen was 15.471 proefpersoonjaren en 15.840 proefpersoonjaren voor de behandelingsgroepen van respectievelijk 60 mg en 30 mg; en de mediane proefpersoonfollow-up was 19.191 proefpersoonjaren en 19.216 proefpersoonjaren voor de behandelingsgroepen van respectievelijk 60 mg en 30 mg.

In de warfarinegroep was de mediane TTR (tijd in therapeutisch bereik; INR 2,0 tot 3,0) 68,4%.

De hoofdanalyse van de werkzaamheid was gericht op het aantonen van de niet-inferioriteit van edoxaban versus warfarine bij eerste beroerte of SEE die optrad tijdens behandeling of binnen 3 dagen na inname van de laatste dosis in de gemodificeerde intent-to-treat (mITT)-populatie. Edoxaban 60 mg was niet-inferieur ten opzichte van warfarine voor het primaire werkzaamheidseindpunt van beroerte of SEE (bovengrens van de 97,5%-BI van de hazardratio (HR) was onder de vooraf gespecificeerde niet-inferioriteitsmarge van 1,38) (tabel 4).

Tabel 4: Beroertes en SEE in het ENGAGE AF-TIMI 48-onderzoek - mITT, bij behandeling

Afkortingen: HR = hazardratio versus warfarine, BI = betrouwbaarheidsinterval, n = aantal voorvallen, mITT = gemodificeerde intent-to-treat, N = aantal proefpersonen in mITT-populatie, SEE = systemic embolic event (systemisch embolisch voorval), jr = jaar.

• ^a Een proefpersoon kan in meerdere rijen zijn vertegenwoordigd.
• ^b Het voorvalpercentage (%/jr) wordt berekend als aantal voorvallen/proefpersoonjaren blootstelling.
• ^c De tweezijdige p-waarde is gebaseerd op de niet-inferioriteitsmarge van 1,38.

Tijdens de totale onderzoeksperiode in de ITT-populatie (analyseset voor het aantonen van superioriteit) kwamen beoordeelde beroerte of SEE voor bij 296 proefpersonen in de groep van edoxaban 60 mg (1,57% per jaar) en 337 proefpersonen in de warfarinegroep (1,80% per jaar). In vergelijking met proefpersonen behandeld met warfarine was de HR in de groep van edoxaban 60 mg 0,87 (99%-BI: 0,71; 1,07; p = 0,08 voor superioriteit).

In subgroepanalyses, voor proefpersonen in de 60 mg behandelingsgroep van wie de dosis werd verlaagd tot 30 mg in het ENGAGE AF-TIMI 48-onderzoek (voor lichaamsgewicht ≤ 60 kg, matig-ernstige nierfunctiestoornis of gelijktijdig gebruik van P-gp-remmers), was het voorvalpercentage: 2,29% per jaar voor het primaire eindpunt, in vergelijking met het voorvalpercentage van 2,66% per jaar voor de overeenkomende proefpersonen in de warfarinegroep [HR (95%-BI): 0,86 (0,66; 1,13)].

De werkzaamheidsresultaten voor vooraf gespecificeerde grote subgroepen (met de benodigde dosisverlaging), waaronder leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, nierfunctiestatus, eerdere beroerte of TIA, diabetes en P-gp-remmers kwamen over het algemeen overeen met de primaire werkzaamheidsresultaten voor de totale tijdens de studie bestudeerde populatie.

De HR (edoxaban 60 mg versus warfarine) voor het primaire eindpunt in de centra met een lagere gemiddelde INR-tijd in het therapeutische bereik (INR TTR) voor warfarine was 0,73-0,80 voor de laagste 3 kwartielen (INR TTR ≤ 57,7% tot ≤ 73,9%). Het was 1,07 in centra met de beste controle van behandeling met warfarine (4^de kwartiel met > 73,9% van INR-waarden in het therapeutische bereik).

Er was een statistisch significante interactie tussen het effect van edoxaban versus warfarine op het resultaat van de hoofdstudie (beroerte/SEE) en de nierfunctie (p-waarde 0,0042; mITT, totale onderzoeksperiode).

Tabel 5 geeft ischemische beroertes/SEE weer volgens categorie van CrCl bij patiënten met nvAF in ENGAGE AF-TIMI 48. In beide behandelingsgroepen is er een afnemend percentage voorvallen bij toenemende CrCl.

Tabel 5: Aantal ischemische beroertes/SEE volgens categorie van CrCl in ENGAGE AF-TIMI 48, totale onderzoeksperiode van mITT-analyseset

Afkortingen: CrCl = creatinineklaring; N = aantal proefpersonen in de mITT-populatie van de totale onderzoeksperiode; mITT = gemodificeerde intent-to-treat; n = aantal patiënten in subgroep; HR = hazardratio versus warfarine; BI = betrouwbaarheidsinterval.

^* HR niet berekend indien het aantal voorvallen < 5 in één behandelingsgroep.

Binnen de subgroepen van nierfunctie kwamen de resultaten voor de secundaire werkzaamheidseindpunten overeen met die voor het primaire eindpunt.

Over de totale onderzoeksperiode van ITT werd een superioriteitstest uitgevoerd.

Beroerte en SEE traden bij minder proefpersonen in de behandelingsgroep met 60 mg edoxaban dan bij de warfarinegroep op (respectievelijk 1,57% en 1,80% per jaar), met een HR van 0,87 (99%-BI: 0,71; 1,07; p = 0,0807 voor superioriteit).

De vooraf gespecificeerde samengestelde eindpunten voor de vergelijking van de behandelingsgroep van 60 mg edoxaban met warfarine voor beroerte, SEE en CV-mortaliteit was HR (99%-BI) 0,87 (0,76; 0,99), MACE 0,89 (0,78; 1,00), en beroerte, SEE en mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak 0,90 (0,80; 1,01).

De resultaten voor mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak (beoordeelde gevallen van overlijden) in het ENGAGE AF-TIMI 48-onderzoek waren 769 (3,99% per jaar) voor proefpersonen die 60 mg edoxaban (30 mg dosis verlaagd) gebruikten ten opzichte van 836 (4,35% per jaar) voor warfarine [HR (95%-BI): 0,91 (0,83; 1,01)].

Mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak (beoordeelde gevallen van overlijden) per subgroep van nierfunctie (edoxaban versus warfarine): CrCl 30 tot ≤ 50 ml/min [HR (95%-BI): 0,81 (0,68; 0,97)]; CrCl > 50 tot < 80 ml/min [HR (95%-BI): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95%-BI): 1,15 (0,95; 1,40)].

60 mg edoxaban (30 mg dosis verlaagd) resulteerde in een lager percentage van cardiovasculaire mortaliteit in vergelijking met warfarine [HR (95%-BI): 0,86 (0,77; 0,97)].

Beoordeelde werkzaamheidsgegevens voor cardiovasculaire mortaliteit per subgroep van nierfunctie

(edoxaban versus warfarine): CrCl 30 tot ≤ 50 ml/min [HR (95%-BI): 0,80 (0,65; 0,99)]; CrCl > 50 tot < 80 ml/min [HR (95%-BI): 0,75 (0,62; 0,90)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95%-BI): 1,16 (0,92; 1,46)].

Het primaire veiligheidseindpunt was ernstige bloeding.

Er was een aanzienlijke risicovermindering bij ernstige bloeding in de behandelingsgroep met 60 mg edoxaban in vergelijking met de warfarinegroep (respectievelijk 2,75% en 3,43% per jaar) [HR (95%-BI): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], ICH (respectievelijk 0,39% en 0,85% per jaar) [HR (95%-BI): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] en andere bloedingstypes (tabel 6).

De vermindering in fatale bloedingen was ook significant voor de behandelingsgroep met 60 mg edoxaban in vergelijking met de warfarinegroep (0,21% en 0,38%) [HR (95%-BI): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 voor superioriteit], voornamelijk in verband met de vermindering van fatale ICH-bloedingen [HR (95%-BI): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

Tabel 6: Bloedingen in het ENGAGE AF-TIMI 48-onderzoek - veiligheidsanalyse bij behandeling

Afkortingen: ICH = intracraniale hemorragie, HR = hazardratio versus warfarine,

BI = betrouwbaarheidsinterval, CRNM = clinically relevant non-major (klinisch relevant niet-ernstig), n = aantal proefpersonen met voorvallen, N = aantal proefpersonen in veiligheidspopulatie, jr = jaar.

^a Het voorvalpercentage (%/jr) wordt berekend als aantal voorvallen/proefpersoonjaren blootstelling.

• ^b ICH omvat primaire hemorragische beroerte, subarachnoïdale bloeding, epi-/subdurale bloeding en

  ischemische beroerte met ernstige hemorragische conversie. Alle ICH's die werden gerapporteerd op de electronic case report (eCRF)-formulieren voor beoordeelde cerebrovasculaire en niet-intracraniale bloeding die werden bevestigd door de beoordelaars zijn opgenomen in de ICH-tellingen.

• ^c 'Elke bevestigde bloeding' omvat de bloedingen die door de beoordelaar werden gedefinieerd als

  klinisch manifest.

NB: Een proefpersoon kan in meerdere subcategorieën worden opgenomen als hij/zij een voorval heeft gehad voor deze categorieën. Het eerste voorval van elke categorie is opgenomen in de analyse.

Tabellen 7, 8 en 9 geven respectievelijk ernstige bloedingen, fatale bloedingen en intracraniale bloedingen volgens categorie van CrCl bij patiënten met nvAF in ENGAGE AF-TIMI 48. In beide behandelingsgroepen is er een afnemend percentage voorvallen bij toenemende CrCl.

Tabel 7: Aantal voorvallen van ernstige bloeding volgens categorie van CrCl in ENGAGE AF-TIMI 48, veiligheidsanalyse bij behandeling^a

Tabel 8: Aantal gevallen van fatale bloeding volgens categorie van CrCl in ENGAGE AF-TIMI 48, veiligheidsanalyse bij behandeling^a

Tabel 9: Aantal gevallen van intracraniale bloeding volgens categorie van CrCl in ENGAGE AF-TIMI 48, veiligheidsanalyse bij behandeling^a

Afkortingen: N = aantal proefpersonen in de mITT-populatie van de totale onderzoeksperiode; mITT = gemodificeerde intent-to-treat; n = aantal patiënten in subgroep; HR = hazardratio versus warfarine; BI = betrouwbaarheidsinterval.

^* HR niet berekend indien het aantal voorvallen < 5 in één behandelingsgroep.

^a Bij behandeling: Tijd vanaf de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot de laatste dosis plus 3 dagen.

In subgroepanalyses, voor proefpersonen in de 60 mg behandelingsgroep van wie de dosis werd verminderd tot 30 mg in het ENGAGE AF-TIMI 48-onderzoek voor lichaamsgewicht ≤ 60 kg, matig-ernstige nierfunctiestoornis of gelijktijdig gebruik van P-gp-remmers, hadden 104 (3,05% per jaar) proefpersonen op een verminderde dosis van 30 mg edoxaban en 166 (4,85% per jaar) proefpersonen met een verminderde warfarinedosis een ernstige bloeding [HR (95%-BI): 0,63 (0,50; 0,81)].

In het ENGAGE AF-TIMI 48-onderzoek was er een significante verbetering in het netto klinische resultaat (eerste beroerte, SEE, ernstige bloeding of mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak; mITT-populatie, totale onderzoeksperiode) ten gunste van edoxaban, HR (95%-BI): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, wanneer 60 mg edoxaban behandelingsgroep werd vergeleken met warfarine.

Behandeling van DVT, behandeling van PE en de preventie van herhaalde DVT en PE (VTE)

Het klinische programma met edoxaban voor VTE werd ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van edoxaban aan te tonen bij de behandeling van DVT en PE, en de preventie van herhaalde DVT en PE.

In het centrale Hokusai-VTE-onderzoek werden 8.292 proefpersonen gerandomiseerd. Eerst werden ze behandeld met heparine (enoxaparine of niet-gefractioneerde heparine) en dan met eenmaal daags 60 mg edoxaban of het vergelijkende geneesmiddel. In de groep met het vergelijkende geneesmiddel hebben proefpersonen de eerste behandeling met heparine gelijktijdig met warfarine ontvangen, getitreerd tot een beoogde INR van 2,0 tot 3,0, gevolgd door alleen warfarine. De duur van de behandeling was 3 maanden tot maximaal 12 maanden, bepaald door de onderzoeker op basis van de klinische kenmerken van de patiënt.

De meerderheid van de met edoxaban behandelde patiënten was wit (69,6%) en Aziatisch (21,0%); 3,8% was zwart en 5,3% was gecategoriseerd als ander ras.

De duur van de behandeling was ten minste 3 maanden voor 3.718 (91,6%) proefpersonen op edoxaban versus 3.727 (91,4%) proefpersonen op warfarine; ten minste 6 maanden voor 3.495 (86,1%) proefpersonen op edoxaban versus 3.491 (85,6%) proefpersonen op warfarine; en 12 maanden voor 1.643 (40,5%) proefpersonen op edoxaban versus 1.659 (40,4%) proefpersonen op warfarine.

Het primaire werkzaamheidseindpunt was het recidief van symptomatische VTE, gedefinieerd als de samenstelling van herhaalde symptomatische DVT, niet-fatale symptomatische PE en fatale PE bij proefpersonen tijdens de onderzoeksperiode van 12 maanden. Secundaire werkzaamheidsresultaten omvatten het samengestelde klinische resultaat van recidiverende VTE en mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak.

Eenmaal daags 30 mg edoxaban werd gebruikt voor proefpersonen met een of meer van de volgende klinische factoren: matig-ernstige nierfunctiestoornis (CrCl 30-50 ml/min), lichaamsgewicht ≤ 60 kg; gelijktijdig gebruik van specifieke P-gp-remmers.

In het Hokusai-VTE-onderzoek (tabel 10) werd aangetoond dat edoxaban niet-inferieur was ten opzichte van warfarine voor het primaire werkzaamheidsresultaat, herhaalde VTE, wat zich voordeed bij 130 van 4.118 proefpersonen (3,2%) in de edoxabangroep versus 146 van 4.122 proefpersonen (3,5%) in de warfarinegroep [HR (95%-BI): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 voor niet-inferioriteit]. In de warfarinegroep was de mediane TTR (INR 2,0 tot 3,0) 65,6%. Voor proefpersonen die PE vertoonden (met of zonder DVT), hadden 47 (2,8%) proefpersonen op edoxaban en 65 (3,9%) proefpersonen op warfarine een herhaalde VTE [HR (95%-BI): 0,73 (0,50; 1,06)].

Tabel 10: Werkzaamheidsresultaten uit het Hokusai-VTE-onderzoek - mITT-populatie, totale onderzoeksperiode

Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; DVT = diepveneuze trombose; mITT = gemodificeerde intent-to-treat; HR = hazardratio versus warfarine; n = aantal proefpersonen met voorvallen; N = aantal proefpersonen in mITT-populatie; PE = pulmonaire embolie; VTE = voorvallen van veneuze trombo-embolie.

^a Het primaire werkzaamheidseindpunt is beoordeelde symptomatische herhaalde VTE (d.w.z. het samengestelde eindpunt van DVT, niet-fatale PE en fatale PE).

^b HR, tweezijdig BI zijn gebaseerd op het proportionele risico-regressiemodel van Cox, met inbegrip van behandeling en de volgende stratificatiefactoren bij randomisatie als covariaten: diagnose gesteld (PE met of zonder DVT, alleen DVT), risicofactoren bij aanvang (tijdelijke factoren, alle overige) en de noodzaak van een dosis van 30 mg edoxaban/edoxabanplacebo bij de randomisatie (ja/nee).

^c De p-waarde is voor de vooraf gedefinieerde niet-inferioriteitsmarge van 1,5.

Voor de proefpersonen van wie de dosis werd verminderd tot 30 mg (voornamelijk laag lichaamsgewicht of nierfunctie) hadden 15 proefpersonen (2,1%) op edoxaban en 22 (3,1%) op warfarine een herhaalde VTE [HR (95%-BI): 0,69 (0,36; 1,34)].

Het secundaire samengestelde eindpunt van herhaalde VTE en mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak trad op bij 138 proefpersonen (3,4%) in de edoxabangroep en 158 proefpersonen (3,9%) in de warfarinegroep [HR (95%-BI): 0,87 (0,70; 1,10)].

De resultaten voor mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak (beoordeelde gevallen van overlijden) bij Hokusai-VTE waren 136 (3,3%) voor proefpersonen die 60 mg edoxaban namen (30 mg dosis verminderd) ten opzichte van 130 (3,2%) voor warfarine.

In een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse van PE-proefpersonen werden 447 (30,6%) en 483 (32,2%) van respectievelijk met edoxaban en warfarine behandelde proefpersonen geïdentificeerd als PE en N-terminaal pro-B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml hebbend. Het primaire werkzaamheidsresultaat trad op bij 14 (3,1%) en 30 (6,2%) van proefpersonen op respectievelijk edoxaban en warfarine, [HR (95%-BI): 0,50 (0,26; 0,94)].

De werkzaamheidsresultaten voor vooraf gespecificeerde grote subgroepen (met de benodigde dosisverlaging), waaronder leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht en nierfunctiestatus, kwamen overeen met de primaire werkzaamheidsresultaten voor de totale tijdens de studie bestudeerde populatie.

Het primaire veiligheidseindpunt was klinisch relevante bloeding (ernstig of klinisch relevant niet-ernstig).

Tabel 11 geeft een overzicht van de beoordeelde gevallen van bloedingen voor de veiligheidsanalyse tijdens de periode van behandelen.

Er was een significante risicovermindering in de edoxabangroep in vergelijking met warfarine voor het primaire veiligheidseindpunt van klinisch relevante bloeding, een samenstelling van ernstige bloeding of klinisch relevante niet-ernstige (CRNM) bloeding, die zich bij 349 van

4.118 proefpersonen (8,5%) in de edoxabangroep en bij 423 van 4.122 proefpersonen (10,3%) in de warfarinegroep [HR (95%-BI): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 voor superioriteit] voordeden.

Tabel 11: Bloedingen in Hokusai-VTE-onderzoek - veiligheidsanalyse tijdens de behandelperiode^a

Afkortingen: ICH = intracraniale hemorragie, HR = hazardratio versus warfarine;

BI = betrouwbaarheidsinterval; N = aantal proefpersonen in veiligheidspopulatie; n = aantal voorvallen; CRNM = clinically relevant non-major (klinisch relevant niet-ernstig)

^a Periode van behandelen: tijd vanaf eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot laatste dosis plus 3 dagen.

^b Primaire veiligheidseindpunt: klinisch relevante bloeding (samenstelling van ernstige en klinisch relevante niet-ernstige bloeding).

In subgroepanalyses, voor proefpersonen van wie de dosis werd verminderd tot 30 mg in het

Hokusai-VTE-onderzoek voor lichaamsgewicht ≤ 60 kg, matig-ernstige nierfunctiestoornis of gelijktijdig gebruik van P-gp-remmers, hadden 58 (7,9%) proefpersonen op een verminderde dosis van 30 mg edoxaban en 92 (12,8%) proefpersonen met warfarine een ernstig bloedingsvoorval of CRNM-voorval [HR (95%-BI): 0,62 (0,44; 0,86)].

In het Hokusai-VTE-onderzoek was het netto klinische resultaat (herhaalde VTE, ernstige bloeding of mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak; mITT-populatie, totale onderzoeksperiode) HR (95%-BI) 1,00 (0,85; 1,18) wanneer edoxaban werd vergeleken met warfarine.

Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF en een hoge CrCl (CrCl > 100 ml/min)

Er is een gericht, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (E314) uitgevoerd bij 607 patiënten met nvAF en een hoge CrCl (CrCl > 100 ml/min, gemeten met behulp van de Cockcroft-Gault-formule) met als hoofddoel het beoordelen van de farmacokinetiek/farmacodynamiek van een behandelingsschema met edoxaban 60 mg eenmaal daags ten opzichte van 75 mg eenmaal daags. Naast het primaire farmacokinetische/farmacodynamische eindpunt werden er in het onderzoek ook klinische eindpunten van beroerte en bloeding beoordeeld gedurende een behandelingsperiode van 12 maanden.

Een dosis edoxaban van 75 mg eenmaal daags in de subgroep met een hoge CrCl (> 100 ml/min) resulteerde in een stijging van de blootstelling met ~25% vergeleken met een dosis edoxaban van 60 mg eenmaal daags, zoals verwacht werd.

Het aantal proefpersonen dat een voorval van het beoordeelde samengestelde werkzaamheidseindpunt beroerte/transiënte ischemische aanval (TIA)/systemisch embolisch voorval (SEE) ervoer, was beperkt en deze voorvallen omvatten 2 beroertes in de groep van edoxaban 60 mg (0,7%; 95%-BI: 0,1% tot 2,4%) en 3 beroertes in de groep van edoxaban 75 mg (1%; 95%-BI: 0,2% tot 2,9%).

Er traden bij beoordeling ernstige bloedingsvoorvallen op bij 2 proefpersonen (0,7%; 95%-BI: 0,1% tot 2,4%) in de groep van edoxaban 60 mg in vergelijking met 3 proefpersonen (1,0%; 95%-BI: 0,2% tot 2,9%) in de groep van edoxaban 75 mg. Van de 2 ernstige bloedingen in de groep van edoxaban 60 mg vond er één plaats in een kritisch gebied/orgaan (intraoculair) en de andere ernstige bloeding was een intramusculaire bloeding. Van de 3 ernstige bloedingen in de groep van edoxaban 75 mg vonden er 2 plaats in een kritisch gebied/orgaan (intracerebraal/1 fatale afloop) en vond er 1 bloeding in de bovenbuik plaats (levensbedreigend). Er traden ook 9 (3%) klinisch relevante niet-ernstige (CRNM) bloedingen op in de groep van edoxaban 60 mg en 7 (2,3%) CRNM bloedingen in de groep van edoxaban 75 mg.

Naast klinisch onderzoek E314 is er na verlening van de handelsvergunning een prospectief, multinationaal, multicentrisch, observationeel onderzoek (ETNA-AF) uitgevoerd in 10 Europese landen, waarin 13.980 proefpersonen werden opgenomen. In deze populatie hadden

1.826 proefpersonen een CrCl > 100 ml/min. Zij kregen edoxaban 60 mg in overeenstemming met de doseringscriteria die beschreven staan in de SPC. Het percentage op jaarbasis voor het samengestelde eindpunt van ischemische beroerte of systemische embolie bedroeg 0,39%/jr, en dat voor ernstige bloedingsvoorvallen bedroeg 0,73%/jr.

Gezien de volledigheid van de gegevens afkomstig van ENGAGE AF, E314 en ETNA-AF bedraagt het percentage op jaarbasis voor ischemische beroerte/systemische embolie naar verwachting ≤ 1% bij patiënten met nvAF en een hoge CrCl die behandeld worden met edoxaban 60 mg. Verwacht wordt dat een verhoging van de dosis boven 60 mg bij patiënten met nvAF en een hoge CrCl (> 100 ml/min) niet meer bescherming tegen beroerte biedt en dit gepaard kan gaan met een verhoogde kans op ongewenste voorvallen. Zodoende wordt een behandelingsschema van edoxaban 60 mg eenmaal daags aanbevolen voor deze patiënten na een zorgvuldige evaluatie van het individuele trombo-embolische en bloedingsrisico (zie rubriek 4.4.).

Patiënten die cardioversie ondergaan

Er is een multicentrisch, prospectief, gerandomiseerd, open-label onderzoek met geblindeerde eindpuntevaluatie (ENSURE-AF) uitgevoerd, waarbij 2.199 proefpersonen (niet eerder behandeld met orale anticoagulantia en ermee vooraf behandeld) met nvAF voor wie cardioversie was gepland, werden gerandomiseerd. Edoxaban 60 mg eenmaal daags werd vergeleken met enoxaparine/warfarine ter handhaving van een therapeutische INR van 2,0 tot 3,0 (randomisatie 1:1); gemiddelde TTR op warfarine was 70,8%. In totaal werden 2.149 proefpersonen behandeld met ofwel edoxaban (N = 1.067) ofwel enoxaparine/warfarine (N = 1.082). Proefpersonen in de behandelingsgroep van edoxaban kregen 30 mg eenmaal daags als een of meer van de volgende klinische factoren aanwezig waren: matig-ernstige nierfunctiestoornis (CrCl 30-50 ml/min), laag lichaamsgewicht (≤ 60 kg) of gelijktijdig gebruik van specifieke P-gp-remmers. De meerderheid van de proefpersonen in de groepen met edoxaban en warfarine onderging cardioversie (respectievelijk 83,7% en 78,9%) of onderging autoconversie (respectievelijk 6,6% en 8,6%). TEE-geleide (binnen de 3 dagen na het instellen) of conventionele cardioversie (ten minste 21 dagen met voorafgaande behandeling) werd toegepast. Proefpersonen werden verder behandeld gedurende 28 dagen na cardioversie.

Het primaire werkzaamheidsresultaat bestond uit een samenstelling van alle gevallen van beroerte, SEE, MI en CV-mortaliteit. In totaal deden zich 5 (0,5%; 95%-BI 0,15%-1,06%) voorvallen voor bij proefpersonen in de groep met edoxaban (N = 1.095) en 11 (1,0%; 95%-BI 0,50%-1,78%) voorvallen in de groep met warfarine (N = 1.104); oddsratio (OR) 0,46 (95%-BI 0,12-1,43); ITT-analyseset totale onderzoeksperiode met een gemiddelde duur van 66 dagen.

Het primaire veiligheidsresultaat was een samenstelling van ernstige bloeding en CRNM bloeding. In totaal deden zich 16 (1,5%; 95%-BI 0,86%-2,42%) voorvallen voor bij proefpersonen in de groep met edoxaban (N = 1.067) en 11 (1,0%; 95%-BI 0,51-1,81%) voorvallen in de groep met warfarine (N = 1.082); oddsratio 1,48 (95%-BI 0,64-3,55); veiligheidsanalyseset tijdens de behandelingsperiode.

Dit oriënterende onderzoek duidde op lage percentages van ernstige bloeding en CRNM bloeding en trombo-embolie in de twee behandelingsgroepen op het terrein van cardioversie.

Pediatrische patiënten

De veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van edoxaban bij pediatrische proefpersonen vanaf de geboorte tot de leeftijd van 18 jaar met VTE en met hartziekte met een verhoogd risico op trombosevoorvallen zijn beoordeeld in twee fase 3-onderzoeken, Hokusai VTE PEDIATRICS en ENNOBLE-ATE (zie rubriek 4.2). Het centrale onderzoek bij kinderen, Hokusai VTE PEDIATRICS, wordt hieronder beschreven.

Het centrale onderzoek (Hokusai VTE PEDIATRICS) was een open-label, gerandomiseerd, multicentrisch fase 3-onderzoek met controlegroep voor het beoordelen van de farmacokinetiek en farmacodynamiek van edoxaban en het vergelijken van de werkzaamheid en veiligheid van edoxaban met antistollingstherapie als standaardbehandeling (controlegroep) bij pediatrische proefpersonen vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar met bevestigde veneuze trombo-embolie (VTE).

Het primaire werkzaamheidseindpunt was het samengestelde eindpunt van symptomatische herhaalde veneuze trombo-embolische ziekte, overlijden als gevolg van VTE, en geen verandering of een toename van de tromboselast tijdens de eerste periode van 3 maanden (de beoogde duur van behandeling was 6 tot 12 weken voor pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot een leeftijd van minder dan 6 maanden).

De doses edoxaban die zijn getest in Hokusai VTE PEDIATRICS, werden bepaald op basis van de leeftijd en het gewicht. Dosisverlagingen werden aanbevolen op basis van klinische factoren, waaronder nierfunctie en gelijktijdig gebruik van P-gp-remmers (tabel 12).

Tabel 12: Dosis edoxaban die is getest in het onderzoek Hokusai VTE PEDIATRICS

NVT = niet van toepassing; jr = jaar

^a Proefpersonen kregen de instructie om edoxaban (tabletten of granulaat) eenmaal per dag oraal in te nemen, elke dag op hetzelfde tijdstip, met of zonder voedsel. Tabletten moesten met een glas water worden doorgeslikt.

^b Op basis van klinische factoren, waaronder nierfunctie (matig-ernstige nierfunctiestoornis met geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 10-20, 20-35, 30-50 ml/min/1,73 m² voor proefpersonen in de leeftijd van > 4 en ≤ 8 weken, > 8 weken en ≤ 2 jaar, > 2 en ≤ 12 jaar; eGFR 35-55 ml/min/1,73 m² voor jongens > 12 en < 18 jaar; en eGFR 30-50 ml/min/1,73 m² voor meisjes > 12 en < 18 jaar) en gelijktijdig gebruik van P-gp-remmers (bijv. ciclosporine, dronedarone, erytromycine, ketoconazol).

In totaal werden in het onderzoek 290 proefpersonen gerandomiseerd: 147 naar de groep met edoxaban en 143 naar de controlegroep met de standaardbehandeling; 286 proefpersonen kregen ten minste één dosis onderzoeksgeneesmiddel (mITT); 145 proefpersonen in de groep met edoxaban en 141 proefpersonen in de controlegroep. Ongeveer de helft van alle proefpersonen waren mannelijk (52,4%) en de meerderheid van de behandelde proefpersonen was wit (177 proefpersonen [61,9%]). Het gemiddelde gewicht was 45,35 kg en de gemiddelde BMI was 20,4 kg/m². In totaal bestond het cohort van 12 tot < 18 jaar uit 167 proefpersonen (58,4%), het cohort van 6 tot < 12 jaar uit 44 proefpersonen (15,4%), het cohort van 2 tot < 6 jaar uit 31 proefpersonen (10,8%), het cohort van

6 maanden tot < 2 jaar uit 28 proefpersonen (9,8%) en het cohort van 0 tot < 6 maanden uit

16 proefpersonen (5,6%). In totaal hadden 28 kinderen (19,3%) in de groep met edoxaban en 31 kinderen (22,0%) in de controlegroep een medische voorgeschiedenis van een neoplasma. Het type indexvoorval was DVT met of zonder PE bij 125 van de 145 kinderen in de groep met edoxaban (86,2%) en 121 van de 141 kinderen in de controlegroep (85,8%); in de overige gevallen, 20 in de groep met edoxaban (13,8%) en 20 in de controlegroep (14,2%), was dit PE zonder DVT. DVT was het vaakst gelokaliseerd in de onderste extremiteiten (respectievelijk 50 (34,5%) en 44 (31,2%) gevallen in de groep met edoxaban en de controlegroep), de bovenste extremiteiten (22 (15,2%) versus 24 (17,0%)) en een cerebrale veneuze sinus (27 (18,6%) versus 21 (14,9%)).

De HR voor de groep met edoxaban versus de controlegroep met standaardbehandeling was 1,01 (95%-BI: 0,59 tot 1,72). De bovengrens van het 95%-BI (1,72) was hoger dan de vooraf gedefinieerde niet-inferioriteitsmarge van 1,5; de niet-inferioriteit van edoxaban ten opzichte van de standaardbehandeling is derhalve niet bevestigd (zie tabel 13).

Tabel 13: Beoordeeld samengesteld primair werkzaamheidseindpunt-hoofdbehandelingsperiode (mITT-analyseset)

BI = betrouwbaarheidsinterval; DVT = diepveneuze trombose; mITT = gemodificeerde intent-to-treat-populatie; PE = pulmonaire embolie; VTE = veneuze trombo-embolie.

^a Hazardratio edoxaban t.o.v. standaardbehandeling.

NB: Beoordeeld samengesteld primair werkzaamheidseindpunt omvat symptomatische herhaalde VTE, overlijden als gevolg van VTE, en geen verandering of een toename van de tromboselast op basis van beeldvormend onderzoek.

NB: De hoofdbehandelingsperiode is gedefinieerd als de periode vanaf randomisatie tot het bezoek van maand 3 + 3 dagen.

Het primaire veiligheidseindpunt was een combinatie van voorvallen van ernstige en CRNM bloedingen, optredend tijdens de hoofdbehandelingsperiode (3 maanden + 3 dagen).

De veiligheidsresultaten voor de groep met edoxaban en de controlegroep met de standaardbehandeling waren vergelijkbaar. In totaal deed zich bij 3 proefpersonen (2,1%) in de groep met edoxaban en 5 proefpersonen (3,5%) in de controlegroep ten minste 1 beoordeeld, bevestigd voorval van ernstige en CRNM bloeding voor tijdens de hoofdbehandelingsperiode en tijdens de behandeling [HR (95%-BI): 0,60 (0,139; 2,597)].

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Edoxaban wordt geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties binnen 1-2 uur na orale toediening van edoxabantabletten. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 62%. Voedsel verhoogt de piekblootstelling van edoxabantabletten in verschillende mate, maar heeft een minimaal effect op totale blootstelling. Edoxaban werd met of zonder voedsel toegediend in de onderzoeken

ENGAGE AF-TIMI 48 en Hokusai-VTE en in onderzoeken naar de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen. Edoxaban is slecht oplosbaar bij een pH van 6,0 of hoger. Gelijktijdige toediening van protonpompremmers had geen relevante invloed op blootstelling aan edoxaban.

In een onderzoek met 30 gezonde proefpersonen waren de gemiddelde AUC- en C_max-waarden voor 60 mg edoxaban, oraal toegediend als een fijngemaakte tablet gemengd met appelmoes of gesuspendeerd in water toegediend via een neussonde, bio-equivalent aan de intacte tablet. Gezien het voorspelbare, dosisproportionele farmacokinetische profiel van edoxaban zijn de resultaten van dit onderzoek wat betreft de biologische beschikbaarheid waarschijnlijk toepasbaar op lagere doses edoxaban.

Distributie

De dispositie is bifasisch. Het distributievolume is 107 (19,9) l gemiddeld (SD).

De in-vitrobinding aan plasma-eiwit is ongeveer 55%. Er is geen klinisch relevante accumulatie van edoxaban (accumulatieverhouding 1,14) met eenmaal daagse dosering. Steady state concentraties worden binnen 3 dagen bereikt.

Biotransformatie

Onveranderd edoxaban is de belangrijkste vorm in plasma. Edoxaban wordt gemetaboliseerd via hydrolyse (gemedieerd door carboxylesterase 1), conjugatie of oxidatie door CYP3A4/5 (< 10%). Edoxaban heeft drie actieve metabolieten; de voornaamste metaboliet (M-4), gevormd door hydrolyse, is actief en bereikt minder dan 10% van de blootstelling van de moedermolecule bij gezonde proefpersonen. Blootstelling aan de andere metabolieten is minder dan 5%. Edoxaban is een substraat voor de effluxtransporter P-gp, maar geen substraat voor opnametransporters, zoals organische aniontransporter polypeptide OATP1B1, organische aniontransporters OAT1 of OAT3, of organische kationtransporter OCT2. De actieve metaboliet ervan is een substraat voor OATP1B1.

Eliminatie

Bij gezonde proefpersonen wordt de totale klaring geraamd op 22 (± 3) l/uur; 50% wordt renaal geklaard (11 l/uur). Renale klaring neemt ongeveer 35% van de toegediende dosis voor zijn rekening. Metabolisme en gal-/intestinale uitscheiding nemen de resterende klaring voor hun rekening. De t_½ voor orale toediening is 10-14 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

Edoxaban vertoont ongeveer dosisproportionele farmacokinetiek voor doses van 15 mg tot 60 mg bij gezonde proefpersonen.

Speciale populaties

Ouderen

Na rekening te hebben gehouden met de nierfunctie en het lichaamsgewicht, had de leeftijd geen extra klinisch significant effect op de farmacokinetiek van edoxaban in een farmacokinetische analyse van de populatie van het centrale fase 3-onderzoek bij nvAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Nierfunctiestoornis

De AUC’s van plasma voor proefpersonen met lichte (CrCl > 50-80 ml/min), matig-ernstige

(CrCl 30-50 ml/min) en ernstige (CrCl < 30 ml/min maar geen dialyse ondergaand) nierfunctiestoornis waren met respectievelijk 32%, 74% en 72% verhoogd ten opzichte van proefpersonen met een normale nierfunctie. Bij patiënten met een nierfunctiestoornis wijzigt het metabolietenprofiel en wordt een grotere kwantiteit van actieve metabolieten gevormd.

Er is een lineair verband tussen plasmaconcentratie van edoxaban en anti-FXa-activiteit, ongeacht de nierfunctie.

Proefpersonen met ESRD die peritoneale dialyse ondergingen, hadden 93% hogere totale blootstelling in vergelijking met gezonde proefpersonen.

PK-populatiemodellering geeft aan dat blootstelling ongeveer verdubbelt bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl 15-29 ml/min) ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie.

Tabel 14 hieronder geeft voor elke indicatie de anti-FXa-activiteit van edoxaban volgens categorie van CrCl.

Tabel 14: Anti-FXa-activiteit van edoxaban volgens CrCl

^* Dosisverlaging tot 30 mg voor laag lichaamsgewicht ≤ 60 kg of specifieke gelijktijdige P-gp-remmers

• ¹ Komt na de dosis overeen met de C_max (na de dosis werden monsters 1-3 uur na toediening van edoxaban afgenomen)
• ² Komt vóór de dosis overeen met de C_min

Hoewel voor de behandeling met edoxaban geen routinematige controle nodig is, kan het effect op anticoagulatie worden geschat met een gekalibreerde kwantitatieve anti-FXa-test. Deze evaluatie kan zinvol zijn in uitzonderlijke situaties, waarbij kennis van blootstelling aan edoxaban kan bijdragen aan het nemen van klinische beslissingen, zoals bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie ook rubriek 4.4).

Een 4 uur durende hemodialysesessie verminderde de totale blootstellingen aan edoxaban met minder dan 9%.

Leverfunctiestoornis

Patiënten met lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis vertoonden vergelijkbare farmacokinetiek en farmacodynamiek ten opzichte van hun overeenkomende gezonde controlegroep. Edoxaban is niet bestudeerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).

Geslacht

Na rekening te hebben gehouden met het lichaamsgewicht, had het geslacht geen extra klinisch significant effect op de farmacokinetiek van edoxaban in een farmacokinetische analyse van de populatie van het centrale fase 3-onderzoek bij nvAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etnische origine

In een farmacokinetische analyse van de populatie van het ENGAGE AF-TIMI 48-onderzoek, waren piek- en totale blootstelling bij Aziatische patiënten en niet-Aziatische patiënten vergelijkbaar.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van edoxaban is beoordeeld bij 208 pediatrische proefpersonen in 3 klinische onderzoeken (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE en een onderzoek naar de farmacokinetiek en farmacodynamiek na een enkele dosis) aan de hand van een farmacokinetisch populatiemodel (PopPK-model). In de PopPK-analyse waren de farmacokinetische gegevens opgenomen van 141 pediatrische proefpersonen die deelnamen aan Hokusai VTE PEDIATRICS en ENNOBLE-ATE. De blootstelling aan edoxaban bij pediatrische proefpersonen lag over het algemeen binnen het bereik van blootstellingen die waren waargenomen bij volwassen patiënten, maar de blootstelling was 20-30% lager bij adolescenten van 12 tot < 18 jaar in vergelijking met volwassenen die de tabletten met 60 mg edoxaban kregen. In Hokusai VTE PEDIATRICS en ENNOBLE-ATE was het waargenomen geometrisch gemiddelde van de dalwaarde van de blootstelling aan edoxaban bij de pediatrische populatie 7,8 ng/ml bij proefpersonen van 0 tot < 6 maanden (N = 10), 8,6 ng/ml bij proefpersonen van 6 maanden tot < 2 jaar (N = 19), 7,4 ng/ml bij proefpersonen van 2 tot < 6 jaar (N = 37), 13,7 ng/ml bij proefpersonen van 6 tot < 12 jaar (N = 37) en 10,8 ng/ml bij proefpersonen van 12 tot < 18 jaar (N = 39).

Lichaamsgewicht

Bij een farmacokinetische analyse van de populatie van het ENGAGE AF-TIMI 48-onderzoek bij nvAF waren de C_max en de AUC bij patiënten met een mediaan laag lichaamsgewicht (55 kg) respectievelijk verhoogd met 40% en 13% in vergelijking met patiënten met een mediaan hoog lichaamsgewicht (84 kg). In klinische fase 3-onderzoeken (zowel nvAF- als VTE-indicatie) hadden patiënten met een lichaamsgewicht ≤ 60 kg een dosisverlaging van edoxaban met 50%, en hadden een vergelijkbare werkzaamheid en minder bloedingen in vergelijking met warfarine.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)

PT, INR, aPTT en anti-FXa correleren lineair met edoxabanconcentraties bij volwassenen. Een lineaire correlatie is tevens waargenomen tussen de anti-FXa-activiteit en de plasmaconcentraties van edoxaban bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot de leeftijd van 18 jaar. Over het geheel genomen waren de farmacokinetische/farmacodynamische relaties vergelijkbaar tussen pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot de leeftijd van 18 jaar en volwassen patiënten met VTE. De variabiliteit van de farmacodynamiek leidde echter tot aanzienlijke onzekerheid bij het beoordelen van dit verband.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en fototoxiciteit.

Reproductietoxicologie

Edoxaban vertoonde vaginale bloeding bij hogere doses bij ratten en konijnen maar had geen invloed op de reproductieve prestatie van moeder-/vaderratten.

Bij ratten werden geen effecten op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen.

Bij reproductieonderzoeken bij dieren vertoonden konijnen verhoogde incidentie van galblaasverschillen bij een dosis van 200 mg/kg die ongeveer 65 keer de maximaal aanbevolen humane dosis (MRHD) van 60 mg/dag op basis van totale lichaamsoppervlakte in mg/m2 is. Meer miskramen na implantatie deden zich voor bij ratten bij respectievelijk 300 mg/kg/dag (ongeveer 49 keer de MRHD) en bij konijnen bij 200 mg/kg/dag (ongeveer 65 keer de MRHD).

Edoxaban werd in de moedermelk van lacterende ratten uitgescheiden.

Environmental Risk Assessment (ERA)

De werkzame stof edoxabantosilaat monohydraat is persistent in het milieu (voor instructies met betrekking tot het verwijderen zie rubriek 6.6).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Hydroxypropylcellulose (E463)

Lactosemonohydraat

Magnesiumstearaat (E470b)

Microkristallijne cellulose (E460)

Croscarmellose natrium (E468)

Filmomhulling

Hypromellose type 2910 (6 mPas) (E464)

Macrogol

Titaandioxide (E171)

Talk (E553b)

Edoxaban Sandoz 15 mg, filmomhulde tabletten

IJzeroxide geel (E172)

IJzeroxide rood (E172)

Edoxaban Sandoz 30 mg, filmomhulde tabletten

IJzeroxide rood (E172)

Edoxaban Sandoz 60 mg, filmomhulde tabletten

IJzeroxide geel (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Edoxaban Sandoz 15 mg, 30 mg en 60 mg, filmomhulde tabletten wordt verpakt in PVC/aluminium blisters, PVC/aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen of HDPE-flessen met een schroefdop van polypropyleen die moeilijk te openen is door kinderen.

Blisterverpakkingsgroote:

15 mg:

10 en 14 filmomhulde tabletten in een blisterverpakking in een kartonnen doos.

10x1, 28x1 en 98x1 filmomhulde tabletten in een eenheidsdosisblisterverpakking in een kartonnen doos.

30 en 60 mg:

10, 14, 28, 30, 50, 84, 98 en 100 filmomhulde tabletten in een blisterverpakking in een kartonnen doos.

10x1, 28x1 en 98x1 filmomhulde tabletten in een eenheidsdosisblisterverpakking in een kartonnen doos.

Blisterverpakkingen kunnen al dan niet bedrukt zijn met kalenderdagen.

Flessenverpakkingsgrootte:

100, 120 en 250 filmomhulde tabletten.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Edoxaban Sandoz 15 mg, 30 mg en 60 mg, filmomhulde tabletten kunnen worden vermalen en gesuspendeerd in een kleine hoeveelheid water (60 ml) en direct worden toegediend via een neusmaagsonde of maagvoedingssonde (gemaakt van siliconen, PVC of PU‑materiaal (met een diameter gelijk aan of groter dan 8 French en een lengte tot 125 cm)), waarna de sonde na toediening van de tabletsuspensie moet worden doorgespoeld met water (60 ml) (zie rubriek 5.2). De Edoxaban Sandoz-suspensie moet binnen 4 uur na bereiding worden toegediend. Indien de suspensie niet direct wordt gebruikt, de suspensie voor toediening schudden.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz B.V.

Hospitaaldreef 29

1315 RC Almere

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Edoxaban Sandoz 15 mg, filmomhulde tabletten RVG 131980

Edoxaban Sandoz 30 mg, filmomhulde tabletten RVG 131982

Edoxaban Sandoz 60 mg, filmomhulde tabletten RVG 131983

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 3 januari 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST