Bivalirudine Hikma 250 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Bivalirudine Hikma 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie/infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 250 mg bivalirudine.

Na reconstitutie bevat 1 ml 50 mg bivalirudine.

Na verdunning bevat 1 ml 5 mg bivalirudine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie/infusie (poeder voor concentraat).

Wit tot gebroken wit gevriesdroogd poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Bivalirudine Hikma is geïndiceerd voor gebruik als een anticoagulans bij volwassen patiënten die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan, inclusief patiënten met een ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI) die primaire PCI ondergaan.

Bivalirudine Hikma is ook geïndiceerd voor gebruik voor de behandeling van volwassen patiënten met instabiele angina pectoris of niet-ST-elevatiemyocardinfarct (IA of NSTEMI) gepland voor dringende of vervroegde interventie.

Bivalirudine Hikma dient met acetylsalicylzuur en clopidogrel toegediend te worden.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Bivalirudine Hikma moet door een arts, gespecialiseerd in acute coronaire zorg of in coronaire interventies, toegediend worden.

Dosering

Patiënten die een PCI ondergaan, inclusief patiënten met ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI) die primaire PCI ondergaan

De aanbevolen dosering van bivalirudine bij patiënten die PCI ondergaan, is een intraveneuze bolus van 0,75 mg/kg lichaamsgewicht, onmiddellijk gevolgd door een intraveneuze infusie met een snelheid van 1,75 mg/kg lichaamsgewicht/uur gedurende op zijn minst de duur van de ingreep. De infusie van 1,75 mg/kg lichaamsgewicht/uur mag tot maximaal 4 uur na de PCI worden gegeven en met een gereduceerde dosis van 0,25 mg/kg lichaamsgewicht/uur voor een additionele 4 – 12 uur, indien dit klinisch noodzakelijk is. Bij STEMI-patiënten moet de infusie tot maximaal 4 uur na de PCI worden gegeven en vervolgd worden met een gereduceerde dosis van 0,25 mg/kg lichaamsgewicht/uur voor een additionele 4 – 12 uur, indien dit klinisch noodzakelijk is (zie rubriek 4.4).

Na primaire PCI dienen patiënten zorgvuldig gemonitord te worden op tekenen en symptomen van myocardischemie.

Patiënten met instabiele angina pectoris of niet-ST-elevatiemyocardinfarct (IA of NSTEMI)

De aanbevolen startdosering van bivalirudine bij patiënten met een acuut coronair syndroom (ACS) die medicamenteus behandeld worden, is een intraveneuze bolus van 0,1 mg/kg gevolgd door een infusie van 0,25 mg/kg/uur. Bij patiënten die medicamenteus zullen worden behandeld, mag de infusie van 0,25 mg/kg/uur worden voortgezet tot maximaal 72 uur. Als bij een patiënt die medicamenteus behandeld wordt een PCI wordt uitgevoerd, moet een extra bolus van 0,5 mg/kg bivalirudine worden toegediend vóór de ingreep en moet de infusie gedurende de ingreep worden verhoogd tot 1,75 mg/kg/uur. Na een PCI kan de lagere infuussnelheid van 0,25 mg/kg/uur gedurende 4 tot 12 uur worden hervat indien klinisch noodzakelijk.

Bij patiënten die een coronaire bypassoperatie (CABG) zonder hart-longmachine ondergaan, moet de intraveneuze infusie met bivalirudine worden voortgezet tot het moment van de ingreep. Net voor de ingreep moet een bolus van 0,5 mg/kg worden toegediend, gevolgd door een intraveneuze infusie van 1,75 mg/kg/uur gedurende de ingreep.

Bij patiënten die een CABG-ingreep met het gebruik van een hart-longmachine ondergaan, moet de intraveneuze infusie met bivalirudine worden voortgezet tot 1 uur voor de ingreep. Daarna moet het infuus worden stopgezet en moet de patiënt met ongefractioneerde heparine worden behandeld.

Om de juiste toediening van bivalirudine zeker te stellen, moet het volledig opgeloste, gereconstitueerde en verdunde product goed gemengd worden vóór toediening (zie rubriek 6.6). De bolusdosis dient met een hoge flow intraveneus toegediend te worden om ervoor te zorgen dat de volledige bolus de patiënt vóór aanvang van de procedure bereikt.

Om continuïteit van geneesmiddelinfusie na toediening van de bolus zeker te stellen dienen intraveneuze infusielijnen voorgevuld te worden met bivalirudine.

De infusie dient onmiddellijk na toediening van de bolusdosis te worden geïnitieerd, waardoor toediening aan de patiënt voorafgaand aan de procedure zeker wordt gesteld, en voor de duur van de procedure ononderbroken te worden voortgezet. De veiligheid en werkzaamheid van een bolusdosis bivalirudine zonder de daaropvolgende infusie zijn niet geëvalueerd; dit wordt niet aanbevolen, zelfs niet wanneer een korte PCI-procedure is gepland.

Een verhoging in de geactiveerde stollingstijd (ACT) kan worden gebruikt als een indicatie dat een patiënt bivalirudine heeft ontvangen

De ACT-waarden 5 minuten na een bolus van bivalirudine bedragen gemiddeld 365 +/- 100 seconden. Indien de 5-minuten-ACT-waarde lager is dan 225 seconden, dient een tweede bolusdosis van 0,3 mg/kg toegediend te worden.

Zodra de ACT-waarde hoger is dan 225 seconden, is geen verdere opvolging noodzakelijk mits de infusiedosis van 1,75 mg/kg/uur correct werd toegediend.

Wanneer onvoldoende ACT-verhoging wordt waargenomen, dient de mogelijkheid van een medicatiefout te worden overwogen, bijvoorbeeld inadequaat mengen van Bivalirudine Hikma of falen van intraveneuze apparatuur.

De arteriële katheter kan verwijderd worden 2 uur na stopzetting van de infusie van bivalirudine zonder anticoagulatie-monitoring.

Gebruik met andere anticoagulatietherapie

Bij STEMI-patiënten die primaire PCI ondergaan, dient voorafgaand aan ziekenhuisopname standaard als bijkomende behandeling clopidogrel te worden gegeven en mag vroege toediening van ongefractioneerde heparine plaatsvinden (zie rubriek 5.1).

Patiënten kunnen worden gestart op Bivalirudine Hikma 30 minuten na stopzetting van intraveneus toegediende ongefractioneerde heparine, of 8 uur na stopzetting van subcutaan toegediende laagmoleculaire heparine.

Bivalirudine Hikma kan gebruikt worden in combinatie met een glycoproteïne (GP) IIb/IIIa-remmer. Voor nadere informatie met betrekking tot het gebruik van bivalirudine met of zonder een GP IIb/IIIa-remmer, zie rubriek 5.1.

Nierinsufficiëntie

Bivalirudine Hikma is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min) en ook bij patiënten die afhankelijk zijn van dialyse (zie rubriek 4.3).

Bij patiënten met milde of matige nierinsufficiëntie hoeft de ACS-dosering (bolus 0,1 mg/kg per infuus van 0,25 mg/kg/uur) niet te worden aangepast.

Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (GFR 30-59 ml/min) die een PCI moeten ondergaan (en al dan niet worden behandeld met bivalirudine voor een ACS), moet de infuussnelheid verlaagd worden tot 1,4 mg/kg/uur. De bolusdosis, volgens de dosering beschreven hierboven onder ACS of PCI, dient niet gewijzigd te worden.

Patiënten met nierinsufficiëntie dienen zorgvuldig te worden gemonitord op klinische verschijnselen van bloeding tijdens PCI, daar klaring van bivalirudine bij deze patiënten is verminderd (zie rubriek 5.2).

Wanneer de ACT na 5 minuten minder dan 225 seconden blijkt, dient er een tweede bolusdosis van 0,3 mg/kg te worden toegediend. De ACT dient 5 minuten na toediening van deze tweede bolusdosis opnieuw te worden gecontroleerd.

Wanneer onvoldoende ACT-verhoging wordt waargenomen, dient de mogelijkheid van een medicatiefout te worden overwogen, bijvoorbeeld inadequaat mengen van Bivalirudine Hikma of falen van intraveneuze apparatuur.

Leverinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing vereist. Farmacokinetische studies tonen aan dat het levermetabolisme van bivalirudine beperkt is; bijgevolg werden de veiligheid en de werkzaamheid van bivalirudine niet specifiek bestudeerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.

Ouderen

Verhoogde oplettendheid vanwege hoog risico op bloeding dient betracht te worden bij ouderen ten gevolge van de leeftijdsgerelateerde afname van de nierfunctie. Dosisaanpassingen voor deze leeftijdsgroep dient gebaseerd te zijn op de nierfunctie.

Pediatrische patiënten

Er is momenteel geen indicatie voor het gebruik van Bivalirudine Hikma bij kinderen jonger dan 18 jaar en er kan geen doseringsadvies worden gegeven. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2.

Wijze van toediening

Bivalirudine Hikma is bedoeld voor intraveneus gebruik.

Bivalirudine Hikma dient in eerste instantie te worden gereconstitueerd tot een oplossing van 50 mg/ml bivalirudine. Het gereconstitueerde product dient dan verder te worden verdund in een totaalvolume van 50 ml om te komen tot een oplossing van 5 mg/ml bivalirudine.

Het gereconstitueerde en verdunde product dient vervolgens grondig gemengd te worden alvorens te worden toegediend.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Bivalirudine Hikma is gecontra-indiceerd bij patiënten met:

• bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor hirudines,
• een actieve bloeding of een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van hemostasestoornissen en/of irreversibele stollingsstoornissen,
• ernstige hypertensie die niet onder controle is,
• subacute bacteriële endocarditis,
• ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min) en bij patiënten die afhankelijk zijn van dialyse.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bivalirudine Hikma is niet bestemd voor intramusculair gebruik. Niet intramusculair toedienen.

Bloedingen

De patiënten moeten nauwgezet opgevolgd worden voor symptomen en tekenen van bloeding tijdens de behandeling, vooral als bivalirudine gecombineerd wordt met een ander anticoagulans (zie rubriek 4.5). Hoewel de meeste bloedingen in associatie met bivalirudine optreden op de plaats van de arteriële punctie bij patiënten die een PCI ondergaan, kan de bloeding op om het even welke plaats tijdens de behandeling optreden. Onverklaarde dalingen in hematocriet, hemoglobine of bloeddruk kunnen wijzen op een bloeding. De behandeling moet stopgezet worden als er een bloeding wordt waargenomen of vermoed.

Er is geen bekend antidotum voor bivalirudine, maar zijn effect vermindert snel (T_1/2 is 25 ± 12 minuten).

Langdurige infusies van bivalirudine na PCI bij een aanbevolen dosering zijn niet in verband gebracht met een verhoogd bloedingspercentage (zie rubriek 4.2).

Gelijktijdige toediening met bloedplaatjesremmers of anticoagulantia

Er kan verwacht worden dat gecombineerd gebruik van anticoagulantia het bloedingsrisico laat toenemen (zie rubriek 4.5). Als bivalirudine gecombineerd wordt met een bloedplaatjesremmer of een anticoagulans, dan moeten de klinische en biologische hemostaseparameters regelmatig worden gecontroleerd.

Bij patiënten die warfarine innemen en bovendien met bivalirudine worden behandeld, dient het monitoren van de International Normalised Ratio (INR) in overweging genomen te worden om ervoor te zorgen dat na het staken van de bivalirudinebehandeling de waarden weer terugkeren naar die van voor de behandeling.

Overgevoeligheid

Allergische overgevoeligheidsreacties werden soms (≥ 1/1000 tot < 1/100) gerapporteerd in klinische studies. De nodige voorbereidingen moeten genomen worden om hiermee om te gaan. De patiënten moeten geïnformeerd worden van de vroegtijdige tekenen van overgevoeligheidsreacties inclusief netelroos, gegeneraliseerde urticaria, spanning op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie. In geval van shock moeten de huidige medische standaarden voor de behandeling van shock toegepast worden. Anafylaxie, inclusief anafylactische shock met fatale afloop werd zeer zelden (≤ 1/10.000) in de postmarketingervaring gerapporteerd (zie rubriek 4.8).

Een therapiegebonden positieve antilichaamtiter tegen bivalirudine is zeldzaam en werd niet geassocieerd met klinische aanwijzingen van allergische of anafylactische reacties. Voorzorg moet in acht genomen worden bij patiënten die vroeger behandeld werden met lepirudine en die antilichamen. tegen lepirudine ontwikkelden.

Acute stenttrombose

Acute stenttrombose (< 24 uur) is waargenomen bij STEMI-patiënten die primaire PCI ondergingen, en deze werd behandeld met doelbloedvat revascularisatie (target vessel revascularisation; TVR) (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De meeste van deze gevallen waren niet fataal. Dit verhoogde risico op acute stenttrombose werd tijdens de eerste 4 uur na het einde van de ingreep waargenomen bij patiënten bij wie de infusie van bivalirudine na de ingreep was stopgezet of bij wie de infusie in de verlaagde dosering van 0,25 mg/kg/uur was voortgezet (zie rubriek 4.2). Patiënten dienen ten minste 24 uur te verblijven in een instelling waar men in staat is ischemische complicaties te behandelen, en dienen na primaire PCI zorgvuldig gemonitord te worden op tekenen en symptomen overeenkomend met myocardischemie.

Brachytherapie

Intraprocedurele trombusvorming werd waargenomen tijdens gamma-brachytherapieprocedures met Bivalirudine Hikma.

Bivalirudine Hikma moet met voorzichtigheid gebruikt worden tijdens bèta-brachytherapieprocedures.

Hulpstof

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactiestudies werden uitgevoerd met bloedplaatjesremmers, inclusief acetylsalicylzuur, ticlopidine, clopidogrel, abciximab, eptifibatide of tirofiban. De resultaten wijzen niet op farmacodynamische interacties met deze geneesmiddelen.

Op basis van de kennis van hun werkingsmechanisme, kan men verwachten dat het gecombineerd gebruik van anticoagulantia (heparine, warfarine, trombolytica of trombocytenaggregatieremmers) het bloedingsrisico zal verhogen.

In elk geval moeten de klinische en biologische hemostaseparameters regelmatig gecontroleerd worden als bivalirudine gecombineerd wordt met een plaatjesremmer of een anticoagulans.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van bivalirudine bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft de effecten op zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling en de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).

Bivalirudine Hikma mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met bivalirudine noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of bivalirudine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bivalirudine Hikma moet met voorzichtigheid toegediend worden aan moeders die borstvoeding geven.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Bivalirudine Hikma heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

• De vaakst optredende ernstige en fatale bijwerkingen zijn zware bloeding (bloeding op de toedieningsplaats of niet op de toedieningsplaats, inclusief intracraniale bloeding) en overgevoeligheid, inclusief anafylactische shock. Trombose van coronairarterie en coronaire stent met myocardinfarct, en kathetertrombose zijn elk in zeldzame gevallen gemeld. Toedieningsfouten kunnen leiden tot fatale trombose.
• Bij patiënten die warfarine ontvangen neemt door toediening van bivalirudine de INR toe.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen van bivalirudine uit de HORIZONS-, ACUITY- en REPLACE-2-studies en uit postmarketingervaring worden per systeem/orgaanklasse vermeld in tabel 1.

a. Bijwerkingen geïdentificeerd bij postmarketingervaring

b. Compartimentsyndroom is gerapporteerd als complicatie van onderarmhematoom na toediening

van bivalirudine via de radiale toegangsroute bij postmarketingervaring

c. Verdere bijzonderheden over stenttrombose worden gegeven in rubriek 4.8: De HORIZONS-studie

(STEMI-patiënten die primaire PCI ondergingen). Voor instructies voor het monitoren van acute

stenttrombose, zie rubriek 4.4.

d. In rubriek 4.4 worden voorzorgsmaatregelen beschreven voor INR-monitoring wanneer bivalirudine

gelijktijdig met warfarine wordt toegediend.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Bloedingen

In alle klinische studies werden gegevens in verband met bloedingen apart van de andere bijwerkingen verzameld. Deze gegevens zijn samengevat in tabel 6, samen met de definities van bloedingen die bij elke studie werden gebruikt.

De HORIZONS-studie (STEMI-patiënten die primaire PCI ondergingen)

Bloedplaatjes, bloeding en bloedstolling

In de HORIZONS-studie kwamen zowel ernstige als lichte bloedingen vaak voor (≥ 1/100 en < 1/10). De incidentie van ernstige en lichte bloedingen was significant lager bij patiënten die bivalirudine kregen in vergelijking met patiënten die heparine plus een GP IIb/IIIa-remmer kregen. De incidentie van ernstige bloedingen staat vermeld in tabel 6. Ernstige bloedingen kwamen het frequentst voor op de katheterpunctieplaats. Het vaakst voorkomende voorval was een hematoom < 5 cm op de punctieplaats.

In de HORIZONS-studie werd trombocytopenie gerapporteerd bij 26 patiënten (1,6%) die bivalirudine kregen en bij 67 patiënten (3,9%) die heparine plus een GP IIb/IIIa-remmer kregen. Alle patiënten die bivalirudine kregen, kregen tegelijkertijd acetylsalicylzuur, op één na alle patiënten kregen clopidogrel en 15 kregen tevens een GP IIb/IIIa-remmer.

De ACUITY-studie (patiënten met instabiele angina pectoris of niet-ST-elevatiemyocardinfarct (IA of NSTEMI))

De volgende gegevens zijn afkomstig van een klinische studie met bivalirudine bij 13.819 patiënten met een ACS; 4612 werden gerandomiseerd naar bivalirudine alleen, 4604 naar bivalirudine plus een GP IIb/IIIa-remmer en 4603 naar hetzij ongefractioneerde heparine hetzij enoxaparine plus een GP IIb/IIIa-remmer. Zowel in de groep die bivalirudine kreeg als in de controlegroepen die heparine kregen, waren de bijwerkingen frequenter bij vrouwen en bij patiënten ouder dan 65 jaar dan bij mannelijke of jongere patiënten.

Ongeveer 23,3% van de patiënten die bivalirudine kregen, vertoonde minstens één neveneffect en 2,1% vertoonde een bijwerking. Bijwerkingen voor bivalirudine worden vermeld volgens systeem/orgaanklassen in tabel 1.

Bloedplaatjes, bloeding en bloedstolling

In ACUITY werden de gegevens in verband met bloedingen apart van de andere bijwerkingen verzameld.

Ernstige bloeding werd gedefinieerd als een van de volgende: intracraniale bloeding, retroperitoneale bloeding, intraoculaire bloeding, bloeding op de punctieplaats waarvoor een radiologische of chirurgische interventie nodig was, hematoom met diameter ≥ 5 cm op de punctieplaats, daling van de hemoglobineconcentratie van ≥ 4 g/dl zonder een duidelijke bloedingsbron, daling van de hemoglobineconcentratie van ≥ 3 g/dl met een duidelijke bloedingsbron, bloeding waarvoor heroperatie nodig was of transfusie van een bloedproduct. Een lichte bloeding werd gedefinieerd als elke waargenomen bloeding die niet voldeed aan de criteria voor een ernstige bloeding. Lichte bloedingen kwamen zeer vaak voor (≥ 1/10) en ernstige bloedingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 en < 1/10).

De percentages omtrent ernstige bloedingen worden getoond in tabel 6 voor de ITT-groep en in tabel 7 voor de per-protocolgroep (patiënten die clopidogrel en acetylsalicylzuur kregen). Zowel ernstige als lichte bloedingen waren beduidend minder frequent in de groep met bivalirudine alleen dan in de groepen met heparine plus GP IIb/IIIa-remmer en bivalirudine plus GP IIb/IIIa-remmer. Een soortgelijke daling van de incidentie van bloedingen werd waargenomen bij patiënten die werden overgeschakeld van heparinetherapie op bivalirudine (N = 2078).

Ernstige bloedingen kwamen het frequentst voor ter hoogte van de inbrengplaats van de katheter. Andere, minder frequent waargenomen bloedingsplaatsen, met meer dan 0,1% (soms) bloedingen, omvatten ‘andere’ punctieplaatsen, retroperitoneaal, gastro-intestinaal, oor, neus of keel.

Trombocytopenie werd gerapporteerd bij 10 patiënten die met bivalirudine werden behandeld en deelnamen aan de ACUITY-studie (0,1%). De meeste van deze patiënten kregen tevens acetylsalicylzuur en clopidogrel, 6 van de 10 patiënten kregen tevens een GP IIb/IIIa-remmer. Het sterftecijfer bij deze patiënten was nihil.

De REPLACE-2-studie (Patiënten die een PCI ondergingen)

De volgende gegevens zijn gebaseerd op een klinische studie met bivalirudine bij 6000 patiënten die een PCI ondergingen en van wie de helft behandeld werd met bivalirudine (REPLACE-2). Zowel in de groep die bivalirudine kreeg als in de controlegroepen die heparine kregen waren de bijwerkingen frequenter bij vrouwen en bij patiënten ouder dan 65 jaar dan bij mannelijke of jongere patiënten.

Ongeveer 30% van de patiënten die bivalirudine kregen, vertoonde minstens één neveneffect en 3% vertoonde een bijwerking. Bijwerkingen voor bivalirudine worden vermeld volgens systeem/orgaanklassen in tabel 1.

Bloedplaatjes, bloeding en bloedstolling

In REPLACE-2 werden de gegevens in verband met bloedingen apart van de andere bijwerkingen verzameld. Percentages betreffende ernstige bloedingen van de ITT-studiegroep worden getoond in tabel 6.

Een ernstige bloeding werd gedefinieerd als het optreden van één van de volgende fenomenen: intracraniale bloeding, retroperitoneale bloeding, bloedverlies waarvoor een transfusie van minstens twee eenheden volbloed of geconcentreerde rode bloedcellen nodig was, een bloeding die leidde tot een daling van de hemoglobinespiegel van meer dan 3 g/dl of een daling van de hemoglobinespiegel van meer dan 4 g/dl (of 12% in hematocriet) zonder dat de plaats van de bloeding kon worden geïdentificeerd. Een lichte bloeding werd gedefinieerd als elke waargenomen bloeding die niet voldeed aan de criteria voor een ernstige bloeding. Lichte bloedingen kwamen zeer vaak voor (≥ 1/10) en ernstige bloedingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 en < 1/10).

Zowel lichte als ernstige bloedingen waren beduidend minder frequent in de groep met bivalirudine dan in de vergelijkende groep met heparine plus GP IIb/IIIa-remmer. Ernstige bloedingen kwamen het meest frequent voor ter hoogte van de inbrengplaats van de katheter. Andere, minder frequent waargenomen bloedingsplaatsen, met meer dan 0,1% (soms) bloedingen, omvatten ‘andere’ punctieplaatsen, retroperitoneaal, gastro-intestinaal, oor, neus of keel.

In REPLACE-2 trad trombocytopenie op bij 20 patiënten die met bivalirudine werden behandeld (0,7%). De meeste van deze patiënten kregen tegelijkertijd acetylsalicylzuur en clopidogrel, en 10 van de 20 patiënten kregen tevens een GP IIb/IIIa-remmer. Het sterftecijfer bij deze patiënten was nihil.

Acute hartincidenten

De HORIZONS-studie (STEMI-patiënten die primaire PCI ondergingen)

De volgende gegevens zijn gebaseerd op een klinische studie met bivalirudine bij STEMI-patiënten die primaire PCI ondergingen; 1800 patiënten werden gerandomiseerd naar bivalirudine alleen, 1802 patiënten werden gerandomiseerd naar heparine plus GP IIb/IIIa-remmer. In de groep heparine plus GP IIb/IIIa-remmer werden vaker ernstiger bijwerkingen gerapporteerd dan in de groep die behandeld werd met bivalirudine.

In totaal ondervond 55,1% van de patiënten die bivalirudine kregen, minstens één neveneffect en 8,7% ondervond een bijwerking. De bijwerkingen voor bivalirudine worden in tabel 1 vermeld volgens systeem/orgaanklasse. De incidentie van stenttrombose binnen de eerste 24 uur was 1,5% bij patiënten die bivalirudine kregen, vergeleken met 0,3% bij patiënten die ongefractioneerde heparine plus GP IIb/IIIa-remmer kregen (p = 0,0002). Er deden zich twee sterfgevallen voor na acute stenttrombose, 1 in iedere groep van de studie. De incidentie van stenttrombose tussen 24 uur en 30 dagen was 1,2% bij patiënten die bivalirudine kregen, vergeleken met 1,9% bij patiënten die ongefractioneerde heparine plus GP IIb/IIIa kregen (p = 0,1553). Er deden zich in totaal 17 sterfgevallen voor na subacute stenttrombose, 3 in de bivalirudine-groep en 14 in de ongefractioneerde heparine plus GP IIb/IIIa-groep. Er was geen statisch significant verschil in de cijfers voor stenttrombose tussen de behandelgroepen bij 30 dagen (p = 0,3257) en 1 jaar (p = 0,7754).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

In klinische studies werden gevallen gerapporteerd van overdosering tot 10-maal de aanbevolen dosering. Ook werden gevallen van éénmalige toediening van een bivalirudinebolus tot 7,5 mg/kg gerapporteerd. In sommige gevallen van gerapporteerde overdosering werd bloeding waargenomen.

In geval van overdosering moet de behandeling met bivalirudine onmiddellijk stopgezet worden en moet de patiënt strikt opgevolgd worden voor tekenen van bloeding.

In geval van een ernstige bloeding moet de behandeling met bivalirudine onmiddellijk stopgezet worden. Er is geen bekend antidotum voor bivalirudine, maar bivalirudine is hemodialyseerbaar.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antitrombotica, directe trombineremmers, ATC-code: B01AE06.

Werkingsmechanisme

Bivalirudine Hikma bevat bivalirudine, een directe en specifieke trombineremmer die zich bindt zowel aan de katalytische zone als aan de anion-bindende exosite van het oplosbare en trombusgebonden trombine.

Trombine speelt een centrale rol in het trombotisch proces; het splitst fibrinogeen in fibrinemonomeren en activeert factor XIII tot factor XIIIa, waardoor fibrine een covalent gekruist netwerk kan maken dat de trombus stabiliseert. Trombine activeert ook factoren V en VIII, wat de verdere trombusvorming stimuleert, en activeert de plaatjes, wat de aggregatie en de afgifte van granula stimuleert. Bivalirudine remt al deze effecten van trombine.

De binding van bivalirudine aan trombine, en bijgevolg zijn activiteit, is reversibel aangezien trombine de Arg₃-Pro₄-binding van bivalirudine traag afsplitst, wat leidt tot een herstel van de functie van de actieve site van trombine. Bijgevolg werkt bivalirudine initieel als een volledige niet-competitieve remmer van trombine, maar geleidelijk evolueert het tot een competitieve remmer die de initieel-geremde trombinemoleculen in staat stelt om te interageren met andere stollingssubstraten en indien nodig te coaguleren.

In vitro-studies toonden aan dat bivalirudine zowel het oplosbare (vrije) als het trombus-gebonden trombine remt. Bivalirudine blijft actief en wordt niet geneutraliseerd door de producten van de plaatjessecretie.

In vitro-studies toonden ook aan dat bivalirudine de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), de trombinetijd (TT) en de protrombinetijd (PT) van normaal humaan plasma op een concentratieafhankelijke manier verlengt en dat bivalirudine de trombocytenaggregatierespons tegen sera van patiënten met een verleden van heparine-geïnduceerde trombocytopenie/trombosesyndroom niet induceert.

Bij gezonde vrijwilligers en patiënten vertoont bivalirudine een dosis- en concentratieafhankelijke antistollingsactiviteit zoals blijkt uit de verlenging van de ACT, aPTT, PT, INR en TT. De intraveneuze toediening van bivalirudine produceert een meetbare anticoagulatie binnen enkele minuten.

Farmacodynamische effecten

De farmacodynamische effecten van bivalirudine kunnen geëvalueerd worden aan de hand van de antistollingsparameters inclusief de ACT. De ACT-waarde is positief gecorreleerd met de dosis en de plasmaconcentratie van het toegediende bivalirudine. De gegevens van 366 patiënten tonen aan dat de ACT niet beïnvloed wordt door de gelijktijdige behandeling met een GP IIb/IIIa-remmer.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In de klinische studies bleek bivalirudine een adequate anticoagulatie te bieden tijdens de PCI’s.

De HORIZONS-studie (STEMI-patiënten die primaire PCI ondergingen)

De HORIZONS-studie was een prospectieve, enkelblinde, gerandomiseerde studie, uitgevoerd met twee groepen in meerdere centra om de veiligheid en werkzaamheid van bivalirudine vast te stellen voor STEMI-patiënten die een primaire PCI-strategie ondergingen met stentimplantatie met ofwel een paclitaxel-eluting stent met langzame afgifte (TAXUS™) ofwel een verder identieke onbedekte metalen stent (Express2™). In totaal werden 3602 patiënten gerandomiseerd naar of bivalirudine (1800 patiënten), of ongefractioneerde heparine plus een GP IIb/IIIa-remmer (1802 patiënten). Alle patiënten kregen acetylsalicylzuur en clopidogrel, waarbij twee keer zoveel patiënten (ongeveer 64%) een startdosering van 600 mg clopidogrel kregen tegenover een startdosering van 300 mg clopidogrel. Ongeveer 66% van de patiënten werd van te voren behandeld met ongefractioneerde heparine.

De dosering bivalirudine die werd gebruikt in HORIZONS was gelijk aan de dosering die werd gebruikt in de REPLACE-2-studie (een bolus van 0,75 mg/kg, gevolgd door een infusie van 1,75 mg/kg lichaamsgewicht/uur). Een totaal van 92,9% van de behandelde patiënten onderging PCI als primaire behandelstrategie.

De analyse en resultaten uit de HORIZONS-studie na 30 dagen voor de totale (ITT-)groep wordt weergegeven in tabel 2. De resultaten na jaar 1 waren consistent met de resultaten na 30 dagen.

Definities en resultaten uit de HORIZONS-studie betreffende bloedingen worden weergegeven in tabel 6.

Tabel 2. Resultaten HORIZONS-30dagen-studie (‘intention to treat’-groep)

*Superioriteit p-waarde

¹ Major Adverse Cardiac Ischaemic Event (MACE) werd gedefinieerd als de incidentie van één van de volgende zaken: overlijden, nieuw infarct, beroerte of revascularisatie van het ischemisch doelbloedvat

² Ernstige bloeding werd gedefinieerd volgens de ACUITY-bloedingenschaal

ACUITY-studie (Patiënten met instabiele angina pectoris of niet-ST-elevatiemyocardinfarct (IA of NSTEMI))

De ACUITY-studie was een prospectieve, gerandomiseerde, open-label studie van bivalirudine met of zonder GP IIb/IIIa-remmer (respectieve groepen B en C) versus ongefractioneerde heparine of enoxaparine met een GP IIb/IIIa-remmer (groep A) bij 13.819 hoogrisicopatiënten voor een ACS.

In de groepen B en C van de ACUITY-studie was de aanbevolen dosis bivalirudine een aanvankelijke intraveneuze bolus van 0,1 mg/kg na randomisatie, gevolgd door een continu intraveneuze infusie van 0,25 mg/kg/uur tijdens de angiografie of als het klinisch noodzakelijk was.

Bij patiënten die een PCI ondergingen werd een extra intraveneuze bolus van 0,5 mg/kg bivalirudine toegediend en werd de intraveneuze infuussnelheid verhoogd naar 1,75 mg/kg/uur.

In groep A van de ACUITY-studie werd ongefractioneerde heparine of enoxaparine toegediend in overeenstemming met de relevante richtlijnen voor de behandeling van ACS bij patiënten met IA en NSTEMI. De patiënten in de groepen A en B werden ook gerandomiseerd naar een GP IIb/IIIa-remmer, ofwel vooraf, bij de randomisatie (vóór de angiografie) ofwel op het tijdstip van de PCI. In totaal kregen 356 patiënten (7,7%) die naar groep C waren gerandomiseerd ook een GP IIb/IIIa-remmer.

De kenmerken van de hoogrisicopatiënten van de ACUITY-populatie bij wie binnen 72 uur een angiografie vereist was, waren vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen. Ongeveer 77% van de patiënten had recidiverende ischemie, ongeveer 70% had dynamische ECG-veranderingen of verhoogde cardiale biomarkers, ongeveer 28% had diabetes en ongeveer 99% van de patiënten onderging binnen 72 uur een angiografie.

Na de angiografische evaluatie werden de patiënten verdeeld over een medicamenteuze behandeling (33%), PCI (56%) of CABG (11%). De aanvullende plaatjesremmers die in de studie werden gebruikt waren acetylsalicylzuur en clopidogrel.

De primaire analyse en resultaten van ACUITY na 30 dagen en 1 jaar voor de totale (ITT)-populatie en voor de patiënten die acetylsalicylzuur en clopidogrel kregen volgens het protocol (vóór angiografie of PCI) worden in tabellen 3 en 4 getoond.

Tabel 3. ACUITY-studie; verschillen in risico na 30 dagen en na 1 jaar voor het samengestelde eindpunt van ischemie en zijn componenten voor de totale populatie (ITT)

Tabel 4. ACUITY-studie; verschillen in risico na 30 dagen en na 1 jaar voor het samengestelde eindpunt van ischemie en zijn componenten voor patiënten die acetylsalicylzuur en clopidogrel kregen volgens het protocol*

*clopidogrel voorafgaand aan angiografie of PCI

De incidentie van bloedingsvoorvallen op de ACUITY-schaal en de TIMI-schaal tot op dag 30 voor de groep ‘intention to treat’ wordt getoond in tabel 6. De incidentie van bloedingsvoorvallen op de ACUITY-schaal en de TIMI-schaal tot op dag 30 voor de groep per-protocol wordt getoond in tabel 7. Het voordeel van bivalirudine boven ongefractioneerde heparine/enoxaparine plus GP IIb/IIIa-remmer wat betreft bloedingsvoorvallen werd alleen geobserveerd in de groep bivalirudinemonotherapie.

De REPLACE-2-studie (Patiënten die een PCI ondergingen)

De 30-dagen-resultaten gebaseerd op viervoudige en drievoudige eindpunten uit een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met meer dan 6000 patiënten die PCI ondergingen (REPLACE-2) worden weergegeven in tabel 5. Definities betreffende bloedingen en resultaten van de REPLACE-2 studie worden weergegeven in tabel 6.

Tabel 5. REPLACE-2-studieresultaten: 30-dagen-eindpunten (groepen ‘intention to treat’ en ‘per protocol’)

* met uitzondering van component ernstige bloeding. ** p < 0,001

Tabel 6. Cijfers ernstige bloeding in klinische studies met betrekking tot bivalirudine, 30-dagen-eindpunten voor ‘intention to treat’-groepen

¹Enoxaparine werd alleen in ACUITY gebruikt als een comparator.

Tabel 7. ACUITY-studie; bloedingsvoorvallen tot op dag 30 voor populatie van patiënten die acetylsalicylzuur en clopidogrel kregen volgens het protocol*

*clopidogrel voorafgaand aan angiografie of PCI

Definities van bloedingen

In REPLACE-2 werd een ernstige bloeding gedefinieerd als het optreden van één van de volgende typen bloedingen: intracraniale bloeding, retroperitoneale bloeding, bloedverlies waarvoor een transfusie van minstens twee eenheden volbloed of geconcentreerde rode bloedcellen nodig was, een bloeding die leidde tot een daling van de hemoglobinespiegel van meer dan 3 g/dl of een daling van de hemoglobinespiegel van meer dan 4 g/dl (of 12% in hematocriet) zonder dat de plaats van de bloeding kon worden geïdentificeerd. In ACUITY werd een ernstige bloeding gedefinieerd als een van de volgende: intracraniale bloeding, retroperitoneale bloeding, intraoculaire bloeding, bloeding op de punctieplaats waarvoor een radiologische of chirurgische interventie nodig was, hematoom ≥ 5 cm diameter op de punctieplaats, daling van de hemoglobineconcentratie van ≥ 4 g/dl zonder een duidelijke bloedingsbron, daling van de hemoglobineconcentratie ≥ 3 g/dl met een duidelijke bloedingsbron, bloeding waarvoor heroperatie nodig was, transfusie van een bloedproduct. Ernstige bloeding in de HORIZONS-studie werd ook gedefinieerd volgens de ACUITY-schaal. Ernstige bloeding volgens TIMI werd gedefinieerd als een intracraniale bloeding of een daling van de hemoglobineconcentratie van ≥ 5 g/dl.

Heparine-geïnduceerde trombocytopenie en heparine-geïnduceerd trombocytopenie-trombose-syndroom

Klinische studies bij een klein aantal patiënten hebben beperkte informatie over het gebruik van bivalirudine bij patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie en heparine-geïnduceerd trombocytopenie-trombose-syndroom opgeleverd.

Pediatrische patiënten

In klinische studie TMC-BIV-07-01 was de farmacodynamische respons als gemeten door middel van ACT consistent met studies met volwassenen. De ACT steeg bij alle patiënten – van neonaten tot oudere kinderen evenals volwassenen – bij stijgende bivalirudineconcentraties. De ACT- vs. concentratiegegevens wijzen op een trend voor een lagere concentratieresponscurve voor volwassenen in vergelijking met oudere kinderen (6 jaar tot < 16 jaar) en jongere kinderen (2 jaar tot < 6 jaar) en voor oudere kinderen in vergelijking met baby's en peuters (31 dagen tot < 24 maanden) en neonaten (vanaf geboorte tot 30 dagen). Farmacodynamische modellen geven aan dat dit effect het gevolg is van een hogere baseline-ACT bij neonaten en baby's dan bij oudere kinderen. De maximale ACT-waarden voor alle groepen (volwassenen en alle pediatrische groepen) komen echter op een soortgelijk niveau uit in de buurt van een ACT van 400 seconden. Het klinische nut van ACT bij neonaten en kinderen dient voorzichtig overwogen te worden met het oog op hun hematologische ontwikkelingstoestand.

Trombotische (9/110, 8,2%) en ernstige bloedingsincidenten (2/110, 1,8%) werden tijdens de studie waargenomen. Andere vaak gerapporteerde bijwerkingen waren verminderde perifere pulsatie aan de voeten, bloeding op de katheterplek, abnormale pols en misselijkheid (respectievelijk 8,2%, 7,3%, 6,4% en 5,5%). Vijf patiënten hadden een post-baseline dalwaarde van de bloedplaatjestelling van < 150.000 cellen/mm³, wat een verlaging in bloedplaatjes van ≥ 50% ten opzichte van de baseline vertegenwoordigde. Alle 5 de incidenten werden in verband gebracht met extra hartprocedures waarbij gebruik werd gemaakt van anticoagulatie met heparine (n = 3) of met infecties (n = 2). Een farmacokinetische/farmacodynamische populatieanalyse en een blootstellings- en bijwerkingenbeoordelingsmodel op basis van de gegevens uit deze studie bepaalden dat bij pediatrische patiënten het gebruik van de dosering voor volwassenen, bij plasmaspiegels die overeenkwamen met die bij volwassenen werden bereikt, in verband stond met lagere niveaus van trombotische incidenten zonder invloed op bloedingsincidenten (zie rubriek 4.2).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van bivalirudine werden geëvalueerd en bleken lineair te zijn bij patiënten die een Percutane Coronaire Interventie ondergaan en bij patiënten met ACS.

Absorptie

De biologische beschikbaarheid van bivalirudine voor intraveneus gebruik is volledig en onmiddellijk. De gemiddelde steady-stateconcentratie van bivalirudine na een constante intraveneuze infusie van 2,5 mg/kg/u is 12,4 microgram/ml.

Distributie

Bivalirudine wordt snel verdeeld tussen het plasma en het extracellulair vocht. Het distributievolume bij steady state is 0,1 l/kg. Bivalirudine bindt zich niet aan plasmaproteïnen (met uitzondering van trombine) of aan de rode bloedcellen.

Biotransformatie

Als peptide verwacht men dat bivalirudine een katabolisme ondergaat tot zijn samenstellende aminozuren, met daaropvolgende recycling van het aminozuur in de lichaamspool. Bivalirudine wordt gemetaboliseerd door proteasen, inclusief trombine. De belangrijkste metaboliet als gevolg van de afsplitsing van de Arg₃-Pro₄-binding van de N-terminale sequentie door trombine is niet actief, door het verlies van affiniteit met de katalytische actieve site van trombine. Ongeveer 20% van bivalirudine wordt ongewijzigd uitgescheiden in de urine.

Eliminatie

Het concentratie-tijdprofiel na intraveneuze toediening wordt goed beschreven door een twee-compartimentenmodel. De eliminatie volgt een eerste-orde-kinetiek met een eliminatiehalfwaardetijd van 25 ± 12 minuten bij patiënten met een normale nierfunctie. De overeenstemmende klaring is 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van bivalirudine werd niet bestudeerd bij patiënten met leverinsufficiëntie, maar men verwacht geen wijziging aangezien bivalirudine niet gemetaboliseerd wordt door leverenzymen zoals de cytochroom P450-iso-enzymen.

Nierinsufficiëntie

De systemische klaring van bivalirudine vermindert met de glomerulaire-filtratiesnelheid (GFR). De klaring van bivalirudine is vergelijkbaar bij patiënten met normale nierfunctie en bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie. De klaring is verminderd met ongeveer 20% bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie, en met 80% bij patiënten die afhankelijk zijn van dialyse (tabel 8).

Tabel 8. Farmacokinetische parameters voor bivalirudine bij patiënten met normale en verstoorde nierfunctie.

Ouderen

De farmacokinetiek werd geëvalueerd bij bejaarde patiënten in het kader van een renale farmacokinetische studie. Dosisaanpassingen in deze leeftijdsgroep moeten gebaseerd zijn op de nierfunctie, zie rubriek 4.2.

Geslacht

Er zijn geen effecten van het geslacht op de farmacokinetiek van bivalirudine.

Pediatrische patiënten

In een klinisch onderzoek met 110 pediatrische patiënten (neonaten tot < 16 jaar oud) die percutane intravasculaire procedures ondergingen, werden de veiligheid, het farmacokinetische en farmacodynamische profiel van bivalirudine geëvalueerd [TMC-BIV-07-01]. De goedgekeurde, op gewicht gebaseerde intraveneuze bolusdosis van 0,75 mg/kg voor volwassenen gevolgd door een infusie van 1,75 mg/kg/uur werd bestudeerd en de farmacokinetische/farmacodynamische analyse vond een respons die overeenkwam met die van volwassenen, hoewel gewichtsgenormaliseerde klaring (ml/min/kg) van bivalirudine hoger was bij neonaten dan bij oudere kinderen en daalde met toenemende leeftijd.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, of reproductietoxiciteit.

De toxiciteit bij dieren bij herhaalde of continue blootstelling (1 dag tot 4 weken bij een blootstelling tot 10 maal de klinische steady-stateplasmaspiegels) was beperkt tot overmatige farmacologische effecten. Vergelijking van de studies met enkelvoudige en herhaalde doses toonde aan dat de toxiciteit vooral verband hield met de duur van blootstelling. Alle ongewenste primaire en secundaire effecten als gevolg van een overmatige farmacologische activiteit, waren reversibel. Ongewenste bijwerkingen als gevolg van langdurige fysiologische stress als respons op een niet-homeostatische stollingstoestand, werden niet waargenomen na een korte blootstelling die vergelijkbaar is met die bij klinisch gebruik, zelfs bij veel hogere doses.

Bivalirudine is bestemd voor kortstondige toediening en bijgevolg zijn er geen gegevens beschikbaar over het carcinogeen vermogen van bivalirudine op lange termijn. Maar bivalirudine was niet mutageen of clastogeen in de standaardstudies voor dergelijke effecten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E421)

Natriumhydroxide (om de pH te corrigeren) (E524)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

De volgende geneesmiddelen mogen niet toegediend worden via dezelfde intraveneuze lijn als bivalirudine, aangezien ze aanleiding geven tot de vorming van een nevel, de vorming van micropartikels of van een macroscopische neerslag: alteplase, amiodaron-HCl, amfotericine B, chloorpromazine-hydrochloride (HCl), diazepam, prochloorperazine-edisylaat, reteplase, streptokinase en vancomycine-HCl.

De volgende zes geneesmiddelen vertonen dosisconcentratie-incompatibiliteit met bivalirudine. Tabel 9 geeft een overzicht van de bekende compatibele en incompatibele concentraties van deze bestanddelen. De geneesmiddelen die incompatibel zijn met bivalirudine in hogere concentraties zijn: dobutamine-hydrochloride, famotidine, haloperidollactaat, labetalol-hydrochloride, lorazepam en promethazine-HCl.

Tabel 9. Geneesmiddelen met dosisconcentratie incompatibiliteit met bivalirudine.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

Gereconstitueerde oplossing: de chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2–8 °C. Bewaren in de koelkast (2°C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren

Verdunde oplossing: de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C. Bewaren beneden 25 °C. Niet in de vriezer bewaren.

Vanuit een microbiologisch oogpunt dient het product direct te worden gebruikt. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de toediener verantwoordelijk voor de houdbaarheid en de toestand waarin het wordt toegediend. Deze duren normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2-8 °C, tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Bivalirudine Hikma wordt geleverd als een gevriesdroogde koek of poeder in glazen injectieflacons (Type I) van 10 ml voor éénmalig gebruik afgesloten met een broombutylrubberen stop en verzegeld met een aluminium en plastic verzegeling.

Bivalirudine Hikma is beschikbaar in verpakkingen van 10 injectieflacons.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Instructies voor bereiding

Aseptische procedures dienen gebruikt te worden voor de bereiding en de toediening van Bivalirudine Hikma.

Voeg 5 ml steriel water voor injecties toe aan een injectieflacon van Bivalirudine Hikma en zwenk zachtjes tot het poeder volledig is opgelost en de oplossing helder is.

Neem 5 ml uit de injectieflacon, en verdun verder in een totaalvolume van 50 ml glucoseoplossing voor injectie van 5% of natriumchlorideoplossing voor injectie van 9 mg/ml (0,9%) om een uiteindelijke concentratie van bivalirudine te verkrijgen van 5 mg/ml.

De gereconstitueerde/verdunde oplossing moet visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring. Oplossingen die deeltjes bevatten of verkleurd zijn, mogen niet gebruikt worden.

De gereconstitueerde/verdunde oplossing zal een heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot iets gele oplossing zijn.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, 8A e 8B – Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugal

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 124387

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 april 2020

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 5.1 en 6.1: 20 december 2025