Diacetylmorfine – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Diacetylmorfine 75 mg, poeder voor inhalatiedamp

Diacetylmorfine 100 mg, poeder voor inhalatiedamp

Diacetylmorfine 150 mg, poeder voor inhalatiedamp

Diacetylmorfine 200 mg, poeder voor inhalatiedamp

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Alle sterktes Diacetylmorfine poeder voor inhalatiedamp bevatten een mengsel van 750 mg/g diacetylmorfine base en 250 mg/g coffeïne anhydraat. Er zijn vier sterktes beschikbaar:

Diacetylmorfine 75 mg

Diacetylmorfine 100 mg

Diacetylmorfine 150 mg

Diacetylmorfine 200 mg

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor inhalatiedamp.

Poeder in sachet.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Diacetylmorfine poeder voor inhalatiedamp is geïndiceerd als toevoeging aan de behandeling van slecht functionerende, therapieresistente patiënten met een langdurige heroïne (diacetylmorfine)-verslaving (criteria: DSM IV-TR 304.00), die dit middel (bijna) dagelijks via inhalatie gebruiken, die niet gereageerd hebben op behandeling in tenminste één regelmatig bezocht methadon onderhoudsprogramma en die nog steeds worden behandeld met methadon.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Diacetylmorfine poeder voor inhalatiedamp dient toegepast te worden als een toevoeging aan de behandeling met oraal methadon (minimum dagdosis 30 mg) en kan tot 3 maal daags worden toegediend.

De maximaal toegestane dagdosis is 1000 mg diacetylmorfine en de maximale dosis per keer is

400 mg diacetylmorfine.

De dosis Diacetylmorfine wordt vastgesteld door een arts en door middel van titratie afgestemd op de behoefte van de individuele patiënt, waarbij rekening wordt gehouden met de tegelijkertijd voorgeschreven dosering methadon, het eventuele (bij)gebruik van illegale heroïne of andere illegale drugs en de gezondheidstoestand.

In klinische studies met een duur tot 12 maanden naar de toevoeging van inhaleerbaar Diacetylmorfine aan de methadonbehandeling was de gemiddelde dag dosering Diacetylmorfine

485 mg tot 617 mg, verdeeld over 2-3 doses.

Bijzondere populaties

Patiënten met verminderde nier- of leverfunctie

Voorzichtigheid is geboden bij het doseren van Diacetylmorfine bij patiënten met ernstig nier- of leverfalen.

Pediatrische patiënten

Diacetylmorfine poeder voor inhalatiedamp is niet onderzocht bij kinderen; toepassing bij kinderen is derhalve gecontra-indiceerd.

Wijze van toediening

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel

Medische staf: Vermijd contact van de huid met de inhoud van het sachet, beroepsmatige blootstelling aan diacetylmorfine is in verband gebracht met contact dermatitis. Vermijd inhalatie van de Diacetylmorfine damp.

Inhalatie van Diacetylmorfine poeder voor inhalatiedamp vindt gewoonlijk plaats met behulp van een techniek die ‘chinezen’ wordt genoemd: het poeder uit de sachet wordt op een stuk aluminiumfolie geplaatst en voorzichtig verhit met een aansteker, zodat het smelt en verdampt. De damp wordt door een daartoe geschikt rietje of buisje geïnhaleerd. Tussen de inhalaties door wordt het verhitten gestopt en de gesmolten substantie wordt heen-en-weer bewogen op het aluminiumfolie, om oververhitting en daardoor verkolen en verbranden te voorkomen.

Na het door de gebruiker zelf toedienen moeten sachets en rietjes ter vernietiging worden ingeleverd bij het toezicht houdende personeel.

4.3 Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor diacetylmorfine of voor de hulpstof (coffeïne anhydraat)
• ernstige ademdepressie of cyanose
• exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte (COPD)

Diacetylmorfine poeder voor inhalatie damp is niet onderzocht bij kinderen; toepassing bij kinderen is derhalve gecontraïndiceerd

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

• Vermijd contact met de inhoud van het sachet; Diacetylmorfine poeder zou contact dermatitis kunnen veroorzaken.
• Diacetylmorfine mag niet toegepast worden bij patiënten met hoofdletsel of een verhoogde intracraniële druk.
• Voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten met milde tot matige ademdepressie of obstructieve longziekte, omdat Diacetylmorfine deze aandoeningen kan verergeren.
• Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van MAO-remmers (monoamine oxidase remmers) of gebruik binnen twee weken na het stoppen met de behandeling met MAO remmers
• Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, allergische huidreacties en bij oudere of verzwakte patiënten.
• Voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten met lever- of nierfalen: er kan accumulatie van morfine-3-glucuronide (M3G) en morfine-6-glucuronide (M6G) optreden bij patiënten met matig tot ernstig nierfalen en het metabolisme van Diacetylmorfine kan significant veranderd zijn bij patiënten met ernstig leverfalen.
• Uit de literatuur is bekend dat Diacetylmorfine hypotensie kan veroorzaken bij patiënten die al aandoeningen hebben die de bloeddruk beïnvloeden of bloeddrukmodulerende geneesmiddelen gebruiken (zie rubriek 4.5).
• Extra voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met myxoedeem of hypothyreoïdie, adrenocorticale insufficiëntie, toxische psychosen, depressie van het centraal zenuwstelsel, prostaathypertrofie of strictuur van de urethra, kyphoscoliose, alcoholvergiftiging en delirium tremens, ernstige IBD (inflammatory bowel disease) en ernstige diarree.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

In de beoogde patiëntenpopulatie dient bij het bepalen van de dosering van Diacetylmorfine poeder voor inhalatiedamp rekening gehouden te worden met gelijktijdig gebruik of misbruik van andere centraal-depressieve stoffen zoals sedativa, hypnotica, anaesthetica, anxiolytica, antihistaminica, tricyclische antidepressiva, fenothiazinen, butyrofenonen, spierrelaxantia, alcohol of stimulerende drugs, omdat de combinatie van deze middelen de centraal depressieve werking kan versterken met verhoogde kans op ademhalingsdepressie en versterkte sedering.

Toediening van middelen met een anti-muscarine werking (atropine en synthetische anticholinergica) kan het risico op ernstige constipatie en/of urineretentie vergroten.

• Er treedt een interactie op met beta-adrenerge receptor-blokkerende stoffen. Hierbij kan een versterkte remming van het centrale zenuwstelsel optreden, alsmede een toename van de werking en de bijwerkingen van beta-adrenerge receptor-blokkerende stoffen.
• Ritonavir induceert de hepatische enzymen die de glucuronidatie van morfine verzorgen, waardoor het metabolisme van morfine versneld wordt.
• Bij toevoeging van een (partieel) agonist/antagonist opioïde analgeticum (bijv. nalbuphine, pentazocine) kunnen onthoudingsverschijnselen optreden.

Voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten die Diacetylmorfine tegelijkertijd met oraal of intraveneus morfine gebruiken, omdat beide middelen volgens dezelfde metabole routes worden afgebroken, waardoor accumulatie van metabolieten kan optreden, vooral bij patiënten met lever- of nierfalen.

Het dient opgemerkt te worden dat er geen specifieke studies gericht op interacties tussen geneesmiddelen hebben plaatsgevonden en dat er relatief weinig ervaring is met het langdurig gebruik van Diacetylmorfine (op medisch voorschrift) in combinatie met andere geneesmiddelen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd

Morfine kan mogelijk het optreden van chromosomale schade in geslachtscellen bevorderen (zie rubriek 5.3). Daarom dienen mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd adequate maatregelen te treffen om zwangerschap te voorkomen.

Zwangerschap

Over het gebruik van Diacetylmorfine tijdens de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Opiaten passeren de placenta. Uit de literatuur blijkt dat in onderzoek bij dieren reproductietoxiciteit is aangetoond (zie 5.3). Op grond van de farmacologische werkzaamheid is schadelijkheid bij gebruik tijdens de zwangerschap mogelijk. Bij toediening vlak voor de partus kan Diacetylmorfine ademhalingsdepressie bij de neonaat veroorzaken. Wanneer opiaten tijdens de zwangerschap en tot aan de partus gebruikt worden, kunnen ontwenningsverschijnselen optreden bij de neonaat. Gebruik van Diacetylmorfine wordt niet aanbevolen, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Er is beperkte informatie over Diacetylmorfine uitscheiding in de moedermelk. Van morfine is bekend dat het wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het is te verwachten dat na gebruik van Diacetylmorfine een onbekende hoeveelheid morfine in de moedermelk overgaat. Met het oog op mogelijke ademhalingsdepressie bij de neonaat wordt het geven van borstvoeding door patiënten die Diacetylmorfine gebruiken ontraden.

Vruchtbaarheid

Er zijn bij de mens onvoldoende gegevens beschikbaar om het potentiële risico op vruchtbaarheid te evalueren. Uit dieronderzoek zijn effecten op fertiliteit gebleken (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de invloed van Diacetylmorfine op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Gezien de farmacologische effecten van Diacetylmorfine, waaronder sedatie, zou rijden of het bedienen van machines vermeden moeten worden.

4.8 Bijwerkingen

De belangrijkste gevaren van Diacetylmorfine poeder voor inhalatiedamp zijn ademdepressie en –stilstand, terwijl ook cardiovasculaire insufficiëntie, shock en hartstilstand kunnen voorkomen.

De meest voorkomende geobserveerde bijwerkingen, die werden gezien in onderzoek bij patiënten met een chronische therapieresistente heroïneverslaving die 12 maanden of langer Diacetylmorfine poeder voor inhalatiedamp kregen, waren infecties, waarbij de incidentie (ca. 36%) gelijk was aan de incidentie bij de patiënten die alleen methadon gebruikten. De infecties zouden ook het gevolg kunnen zijn van de levensstijl van de patiënten, hoewel niet kan worden uitgesloten dat de immunosuppressieve eigenschappen van opiaten een rol spelen.

Bijwerkingen uit de klinische studies worden hieronder per orgaansysteemklassen en frequentie gegeven. Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en onbekend (kan met beschikbare gegevens niet worden bepaald).

In de literatuur is het zeer zeldzame optreden van leuko-encefalopathie gemeld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

De symptomen van een ernstige overdosering zijn: ademdepressie, stupor of coma, spierzwakte, koude klamme huid, constrictie van de pupillen en soms bradycardie en hypotensie, convulsies.

In geval van acute overdosering moet worden gezorgd voor een vrije luchtweg en zo nodig ondersteunende beademing. In geval van circulatoire shock en longoedeem moeten ondersteunende maatregelen worden genomen.

Overdosering dient behandeld te worden met zorgvuldige toediening van de opiaat antagonist naloxon. In fysiek Diacetylmorfine-afhankelijke patiënten kan toediening van naloxon door het tegengaan van de opioïd-werking resulteren in een abstinentiesyndroom. Raadpleeg de voorschrijfinformatie van naloxon voor details met betrekking tot de juiste toediening.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: opioïden, ATC Code: N02AA09

Werkingsmechanisme

Diacetylmorfine is een narcotisch analgeticum, een synthetisch derivaat van morfine, dat voornamelijk aangrijpt op de opioïd receptoren in het centrale zenuwstelsel en in glad spierweefsel. Opioïden, waaronder diacetylmorfine, stimuleren µ-opioïd-receptoren en beïnvloeden een brede range van fysiologische systemen. Ze veroorzaken analgesie, beïnvloeden de stemming, veranderen beloningsmechanismen in de hersenen zoals aangetoond in gedragsmodellen en veranderen respiratoire, cardiovasculaire, gastro-intestinale en neuroendocriene functies. Het is duidelijk dat in deze context vooral de laatste vier aspecten van belang zijn voor aanpassing van de dosering van diacetylmorfine.

Alle opioïden, inclusief diacetylmorfine veroorzaken tolerantie en fysieke afhankelijkheid bij herhaald gebruik.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De veiligheid en werkzaamheid van co-prescriptie van Diacetylmorfine voor inhalatie op medisch voorschrift is geëvalueerd in een onderzoek met 394 patiënten die deelnamen aan een behandelingsprogramma met methadon. Het voornaamste bewijs voor veiligheid en werkzaamheid komt uit een gerandomiseerd studie van 12 maanden, waarin co-prescriptie van diacetylmorfine is vergeleken met onderhoudsbehandeling met alleen methadon. Na deze 12 maanden was er een follow-up periode van 6 maanden waarbij het patiënten die alleen methadon hadden gekregen werd toegestaan om add-on Diacetylmorfine te krijgen, terwijl patiënten uit de groep met co-prescriptie van Diacetylmorfine de meest geschikte behandeling kregen, echter geen Diacetylmorfine.

De onderzoekspopulatie bestond uit slecht functionerende, chronische, therapieresistente patiënten met een diagnose van heroïneverslaving (DSM IV – 304.00), die 5 of meer jaren bestond en die het middel voornamelijk via inhalatie gebruikten, op dagelijkse of bijna dagelijkse basis. De deelnemers hadden een lange voorgeschiedenis van poly-druggebruik en onbevredigende deelname aan verslavingsbehandelingen, waaronder langdurige onderhoudsbehandeling met methadon. De behandelingsbehoefte van de patiënten had betrekking op hun fysieke gezondheid, hun psychiatrische status en hun sociaal functioneren.

Respons op de behandeling was gedefinieerd als een dichotome, multi-domein uitkomstmaat met aspecten als lichamelijke gezondheid, mentale status and sociaal functioneren. Twaalf maanden behandeling met Diacetylmorfine co-prescriptie met oraal toegediend methadon resulteerde in een significant groter aantal responders dan behandeling met alleen oraal toegediend methadon. Patiënten die een respons vertoonden op Diacetylmorfine co-presciptie lieten in het algemeen een verbetering zien op meer dan één van de onderzoeksgebieden.

De gemiddelde dagdosering van Diacetylmorfine poeder voor inhalatiedamp (gebruikt naast methadon) was in het gecontroleerde onderzoek (250 patiënten) gedurende 6 of 12 maanden, respectievelijk 520.4 mg/dag (215.9 mg [sd]) en 484.4 mg (200.9 mg [sd]), verdeeld over 2-3 doses per dag. In open studies, waarin patiënten gedurende 12 maanden of langer Diacetylmorfine kregen, varieerde de gemiddelde dosering tussen 586 mg (213 mg [sd]) en 617 mg (201,2 mg [sd]) per dag, verdeeld over 2-3 doses.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie en distributie

Na inhalatie van Diacetylmorfine poeder voor inhalatiedamp via een techniek die bekend staat als ‘chinezen’ (zie 4.2) gedurende maximaal 30 minuten, was de biologische beschikbaarheid van Diacetylmorfine ca. 45 – 50 % (gebaseerd op de excretie van totaal morfine en directe vergelijking met intraveneuze toediening). Na het bereiken van de circulatie vindt een snelle distributie van Diacetylmorfine over het lichaam en naar het centrale zenuwstelsel plaats.

Biotransformatie

Diacetylmorfine wordt snel door esterases in plasma en weefsels gehydrolyseerd tot 6-acetylmorfine en vervolgens tot morfine. Diacetylmorfine, 6-acetylmorfine en morfine hebben allen opioïd-agonistische activiteit. De Cmax die wordt gevonden voor Diacetylmorfine wisselt sterk, hetgeen in elk geval gedeeltelijk komt door de snel veranderende plasma concentraties van Diacetylmorfine, die het vaststellen van de exacte Cmax bemoeilijken.

De klaring van Diacetylmorfine is meestal 500-2000 l/uur, veel groter dan de renale en hepatische doorbloeding tezamen, ten gevolge van extrahepatische hydrolyse. Plasma halfwaardetijden van Diacetylmorfine, 6-acetylmorfine and morfine zijn respectievelijk ca. 3-5, 20 en 180 minuten, hetgeen tot uiting komt in de veel hogere AUC van morfine vergeleken met die van Diacetylmorfine. Morfine wordt op zijn beurt geglucuronideerd tot morfine-3-glucuronide en morfine-6-glucuronide, in een verhouding van ongeveer 7:1.

Eliminatie

De voornaamste eliminatieroute van Diacetylmorfine is via de nieren als 6-acetylmorfine (1.5%), morfine (10%) of morfine glucuronides (55%). Een deel van de morfine glucuronides worden uitgescheiden in gal en komen als morfine terug in de circulatie via een enterohepatische kringloop.

**Ontleend aan: CCBH.KNL 40058 studie - heranalyse.

Geneesmiddeleninteracties

Geneesmiddelen die de hydrolyse van Diacetylmorfine en 6-acetylmorfine beïnvloeden zullen naar verwachting de blootstelling verhogen. Ethanol verhoogt het risico op een Diacetylmorfine overdosis, mogelijk door remming van de hydrolyse.

Geneesmiddelen die de glucuronidering van morfine remmen, kunnen de morfine concentraties doen stijgen, maar kunnen ook de vorming van het opioïd morfine-6-glucuronide remmen. Hoewel veel klassen van geneesmiddelen in vitro de glucuronidering remmen, is de klinische relevantie van deze interactie niet duidelijk. Op dezelfde manier kunnen geneesmiddelen die de efflux-pompen P-glycoprotein en Organic Anion Transporter Proteins (OATPs) remmen, theoretisch de blootstelling aan Diacetylmorfine verhogen.

5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek

Er zijn geen specifieke preklinische toxicologische studies uitgevoerd, die zijn opgezet ter ondersteuning van een grondige, kwantitatieve risicoanalyse van Diacetylmorfine poeder voor inhalatiedamp.

Echter de beschikbare informatie, vooral afkomstig van onderzoek met knaagdieren, wijst erop dat voornamelijk het centrale zenuwstelsel betrokken is bij de toxische effecten van Diacetylmorfine. Bij lage doseringen verschijnen klassieke opiaatachtige effecten, bij verhoging van de dosering treden sedatie, ademdepressie en convulsies op, die bij hoge doses tot de dood leiden.

De doelorganen voor toxiciteit na herhaalde toediening van Diacetylmorfine lijken de testes, de skeletspieren en het immuunsysteem te zijn. Uit dierproeven is gebleken dat morfine schade kan brengen aan geslachtsorganen of aan geslachtscellen en door verstoring van de hormoonhuishouding de vruchtbaarheid van zowel de man als de vrouw kan aantasten.

Onderzoek naar de reproductietoxiciteit laten met name zien dat Diacetylmorfine de ontwikkeling van het zenuwstelsel negatief kan beïnvloeden, hetgeen kan leiden tot structurele, functionele en gedragsafwijkingen.

Diacetylmorfine heeft de potentie het ontstaan van chromosoomschade te bevorderen, maar lijkt geen direct genotoxische stof te zijn. Carcinogeniteitsstudies zijn niet uitgevoerd, maar er kan niet worden uitgesloten dat de indirecte effecten op de chromosomen, in combinatie met een verminderde immuuncompetentie van de patiënten, leidt tot een verhoogde kans op de ontwikkeling van tumoren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Watervrije coffeïne.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

Diacetylmorfine mag niet gemengd worden met andere (genees)middelen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 25°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Elke verpakking bevat 50 sachets (50 x 65 mm), bestaand uit aluminiumfolie met aan de binnenkant een LD-polyethyleen coating en aan de buitenkant een papieren coating.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Medische staf: Vermijd contact van de huid met de inhoud van het sachet, beroepsmatige blootstelling aan diacetylmorfine is in verband gebracht met contact dermatitis. Vermijd inhalatie van de diacetylmorfine damp.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Di-AcetylM BV

Postbus 90424

1006 BK Amsterdam

Nederland

Telefoon 020 614 2641

Fax 020 615 0368

E-mail info@di-acetylm.nl

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Diacetylmorfine 75 mg, poeder voor inhalatiedamp – RVG 33464

Diacetylmorfine 100 mg, poeder voor inhalatiedamp – RVG 33465

Diacetylmorfine 150 mg, poeder voor inhalatiedamp – RVG 33466

Diacetylmorfine 200 mg, poeder voor inhalatiedamp – RVG 33467

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 december 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST