Ceprotin – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CEPROTIN 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Proteïne C uit humaan plasma gezuiverd door monoklonale antistoffen afkomstig van muizen. CEPROTIN 500 IE* wordt bereid als een poeder dat per injectieflacon nominaal 500 IE humane proteïne C bevat. Na reconstitutie met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties bevat het product ongeveer 100 IE/ml humane proteïne C.

De sterkte (IE) wordt bepaald met een chromogene substraatmethode tegenover de internationale standaard van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

*Eén Internationale Eenheid (IE) proteïne C komt overeen met de amidolytisch gemeten activiteit van proteïne C in 1 ml normaal plasma.

Hulpstoffen met bekend effect:

Dit geneesmiddel bevat 22,5 mg natrium per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Humaan proteïne C, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Gelyofiliseerd wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof. Na reconstitutie heeft de oplossing een pH tussen 6,7 en 7,3 en een osmolaliteit van niet minder dan 240 mosmol/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1. Therapeutische indicaties

CEPROTIN is geïndiceerd voor profylactisch gebruik bij en behandeling van purpura fulminans, door cumarine geïnduceerde huidnecrose en veneuze trombotische gebeurtenissen bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.

4.2. Dosering en wijze van toediening

De behandeling met CEPROTIN moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met substitutietherapie met stollingsfactoren/-inhibitoren waarbij monitoring van proteïne C-activiteit mogelijk is.

Dosering

De dosis moet per patiënt worden aangepast op basis van het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.

Behandeling van acute episodes en kortetermijnpreventie (waaronder invasieve procedures)

In het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100 % (1 IE/ml) worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25 % moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.

Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg wordt aanbevolen om de recovery en de halfwaardetijd te bepalen. De meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om bij de patiënt het niveau van proteïne C-activiteit in plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.

De dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit. In geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot de toestand van de patiënt gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie. Er moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.

Bij een bevredigende respons op CEPROTIN-injectie (bepaald aan de hand van een chromogene test), kan de dosering geleidelijk worden afgebouwd tot een dosering van om de 12 uur waarbij een dalspiegel van de proteïne C-activiteit van >25% (>0,25 IE/ml) gewaarborgd is.

Bij patiënten die behandeld worden tijdens de acute fase van hun ziekte, kunnen veel kleinere toenamen van de proteïne C-activiteit worden waargenomen. Het grote verschil in individuele respons wijst erop dat de effecten van CEPROTIN op stollingsparameters regelmatig moeten worden gecontroleerd.

Bij patiënten die proteïne C profylactisch krijgen toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in geval van een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).

Langetermijnpreventie

Voor langetermijnpreventie wordt een dosis van 45 tot 60 IE/kg om de 12 uur aanbevolen. Om dalconcentraties van 25% of meer te waarborgen, moet de proteïne C-activiteit worden gemeten. De dosis of de frequentie van de infusies dient overeenkomstig te worden aangepast.

Bij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.

Combinatietherapie

Indien de patiënt overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is (zie rubriek 4.5). Tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen is het bovendien aan te bevelen eerder te starten met een lage dosis en deze geleidelijk te verhogen, dan een standaard oplaaddosis te gebruiken.

Bij aanvang van combinatietherapie van anticoagulantia (in het bijzonder vitamine K-antagonisten) met proteïne C moeten, voordat de antistollingstherapie wordt gestart, stabiele activiteitsconcentraties van proteïne C van meer dan 0,25 IE/ml (chromogeen) worden aangehouden. Zorgvuldige controle van de International Normalized Ratio (internationale genormaliseerde ratio, INR) wordt aanbevolen. Bij de combinatietherapie van proteïne C-concentraat en anticoagulantia wordt aanbevolen een dalconcentratie van proteïne C van ongeveer 10% of meer aan te houden.

Bijzondere populaties

Pediatrische patiënten

Gebaseerd op de beperkte klinische ervaring bij kinderen op basis van rapporten en studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, worden doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook geldig beschouwd voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1).

Geactiveerde Proteïne C (APC)-resistentie

Bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie in combinatie met APC-weerstand zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar om de veiligheid en de werkzaamheid van CEPROTIN te ondersteunen.

Nier- en/of leverfunctiestoornis

De veiligheid en werkzaamheid van CEPROTIN bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis is niet vastgesteld. Patiënten met deze aandoeningen moeten nauwkeuriger worden gecontroleerd en gevolgd.

Wijze van toediening

CEPROTIN wordt via intraveneuze injectie toegediend na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.

CEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut. Bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid echter niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.

Zoals bij elk intraveneus proteïneproduct, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen. Indien allergische symptomen van acute en levensbedreigende aard optreden, mag CEPROTIN alleen worden toegediend indien voorzieningen voor de instandhouding van de levensfuncties beschikbaar zijn.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3. Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor muizenproteïne of heparine, behalve wanneer levensbedreigende trombotische complicaties moeten worden behandeld.

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Overgevoeligheid

Aangezien het risico op een allergische overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, moeten patiënten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zoals plaatselijke urticaria, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie. Indien deze symptomen optreden, moeten patiënten de arts inlichten. Het wordt aanbevolen het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten.

In geval van shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd.

Remmers

Indien het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie, kunnen zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C afremmen.

Overdraagbare agentia

Selectie van donoren, screening van individuele donaties en plasmapools op specifieke infectiemarkers, en doeltreffende virusinactivatie-/virusverwijderingsstappen in het productieproces behoren tot de standaardmaatregelen om infecties te voorkomen als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma. Ondanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van ziekteverwekkers niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden. Dat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen en andere ziekteverwekkers.

Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals hiv, HBV en HCV, en tegen het niet-ingekapselde virus HAV.

Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19. Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met immunodeficiëntie of verhoogde erytropoëse (zoals hemolytische anemie).

Geschikte vaccinatie (tegen hepatitis A en B) moet worden overwogen voor patiënten die regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgen.

Door heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT)

CEPROTIN kan sporen van heparine bevatten. Er kunnen door heparine geïnduceerde allergische reacties worden waargenomen, die in verband kunnen worden gebracht met een snelle afname van het aantal trombocyten (HIT). Bij patiënten met HIT kunnen symptomen optreden zoals arteriële en veneuze trombose, diffuse intravasale stolling (DIS), purpura, petechieën en maag-darmbloeding (melena). Indien HIT vermoed wordt, moet het aantal trombocyten onmiddellijk worden bepaald en moet, indien nodig, de therapie met CEPROTIN worden stopgezet. HIT is moeilijk vast te stellen doordat deze symptomen reeds aanwezig kunnen zijn bij patiënten in de acute fase van ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie. Bij patiënten met HIT moet het gebruik van geneesmiddelen met heparine voortaan worden vermeden.

Gelijktijdige toediening van antistollingsmiddelen

Tijdens klinische studies zijn verscheidene bloedingen waargenomen. Gelijktijdige toediening van antistollingsmiddelen (zoals heparine) kan de oorzaak geweest zijn van deze bloedingen. Het kan echter niet volledig worden uitgesloten dat de toediening van CEPROTIN deze bloedingen verder in hand gewerkt heeft.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat 22,5 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 1,1% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Momenteel zijn er geen interacties bekend met andere geneesmiddelen.

Interactie met vitamine K-antagonisten

Bij patiënten bij wie een behandeling gestart wordt met orale antistollingsmiddelen die behoren tot de groep van vitamine K-antagonisten (zoals warfarine), kan een toestand van voorbijgaande hypercoagulabiliteit optreden voordat het gewenste antistollingseffect duidelijk wordt. Dit voorbijgaande effect kan worden verklaard doordat proteïne C, zelf een vitamine K-afhankelijke plasmaproteïne, een kortere halfwaardetijd heeft dan de meeste vitamine K-afhankelijke proteïnen (d.w.z. II, IX en X). Daarna wordt de proteïne C-activiteit tijdens de beginfase van de behandeling sneller onderdrukt dan de activiteit van de prostollingsfactoren. Indien de patiënt overgeschakeld wordt op orale antistollingsmiddelen, moet daarom de substitutie van proteïne C worden voortgezet tot stabiele antistolling verkregen wordt. Hoewel bij elke patiënt door warfarine geïnduceerde huidnecrose kan optreden tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen, lopen vooral personen met aangeboren proteïne C-deficiëntie een risico (zie rubriek 4.2).

4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Hoewel CEPROTIN veilig gebruikt is tijdens de behandeling van zwangere vrouwen met proteïne C-deficiëntie, is de veiligheid voor gebruik bij zwangere vrouwen niet vastgesteld tijdens gecontroleerde klinische studies. Bovendien is er geen informatie beschikbaar over de uitscheiding van proteïne C via de moedermelk. Daarom moeten het voordeel van het gebruik van CEPROTIN tijdens zwangerschap of borstvoeding en het risico voor moeder en baby worden afgewogen. CEPROTIN mag alleen worden toegediend indien het gebruik duidelijk aangewezen is.

Voor informatie over de parvovirus B19-infectie, zie rubriek 4.4.

4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

CEPROTIN heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8. Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Zoals bij alle intraveneuze producten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties. Daartoe kunnen behoren: angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, pruritus, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, plaatselijke urticaria, hypotensie, lethargie, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken en piepende ademhaling. Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden onmiddellijk contact op te nemen met hun arts (zie rubriek 4.4).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tijdens klinische studies met CEPROTIN zijn in totaal drie niet-ernstige bijwerkingen gemeld bij 1 van de 67 patiënten die aan deze studies deelgenomen hebben (rash en pruritus (gegroepeerd als overgevoeligheid) en duizeligheid). In totaal zijn er 6375 toedieningen met CEPROTIN uitgevoerd.

Frequenties zijn geëvalueerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).

De verdeling van gerelateerde bijwerkingen is als volgt:

Ervaringen na het op de markt brengen

De volgende bijwerkingen zijn gemeld nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing) en de frequentie van deze bijwerkingen is niet bekend:

Psychische stoornissen: rusteloosheid

Huid- en onderhuidaandoeningen: hyperhidrose

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: injectieplaatsreactie

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9. Overdosering

Er zijn geen symptomen van overdosering met CEPROTIN gemeld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1. Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: categorie van antitrombotica. ATC-code: B01AD12

Werkingsmechanisme

Proteïne C is een vitamine K-afhankelijke antistollingsglycoproteïne die in de lever gesynthetiseerd wordt. Door het trombine-trombomodulinecomplex wordt het op het endotheeloppervlak omgezet in APC. APC is een serineprotease met sterke antistollingseffecten, vooral in aanwezigheid van de eigen cofactor proteïne S. De werking van APC bestaat in de inactivering van de geactiveerde vormen van factor V en factor VIII, wat leidt tot een afname van trombinevorming. Het is tevens gebleken dat APC beschikt over profibrinolytische effecten.

De intraveneuze toediening van CEPROTIN zorgt voor een onmiddellijke maar tijdelijke toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma. Substitutie van proteïne C bij patiënten met proteïne C-deficiëntie maakt controle of, indien profylactisch toegediend, preventie van trombotische complicaties mogelijk.

Klinische werkzaamheid

In een afgerond prospectief, multicentrisch, open-label, niet gerandomiseerd, 3-delig, klinisch fase 2/3-onderzoek bij proefpersonen met ernstige congenitale proteïne C-deficiëntie werd de werkzaamheid en veiligheid van proteïne C-concentraat beoordeeld (hoofdonderzoek 400101). Aan dit onderzoek namen 18 proefpersonen deel met ernstige congenitale proteïne C-deficiëntie, gedefinieerd als proteïne C-activiteit <20% en met een mediane leeftijd van 5,8 jaar (tussen 0 en 26 jaar). In de groep van langetermijnpreventie was de mediane leeftijd 2,8 jaar (tussen 0 en 22 jaar). In totaal werden 24 gevallen van purpura fulminans (PF), door cumarine geïnduceerde huidnecrose (CISN) en andere vasculaire trombo-embolische gebeurtenissen behandeld met CEPROTIN bij 11 proefpersonen. Zeven behandelingsperioden van kortetermijnpreventie vóór de chirurgische ingreep of de aanvang van antistollingstherapie en 8 behandelingsperioden van langetermijnpreventie werden geanalyseerd. De onderzoeksresultaten tonen aan dat CEPROTIN werkzaam is voor de behandeling van acute trombotische episodes en ondersteunen het profylactisch gebruik van CEPROTIN op zowel korte als lange termijn.

Andere ervaring met CEPROTIN omvat praktijkgevallen en een klinische studie bij in totaal 69 pediatrische patiënten met verworven proteïne C-deficiëntie. Het betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, doseringsbepalende studie voor de indicatie van verworven proteïne C-deficiëntie als gevolg van meningokokkensepsis (IMAG 112). De meldingen wijzen erop dat CEPROTIN goed verdragen wordt bij kinderen en jonge zuigelingen.

Doseringen van bovenstaande studies, die betrekking hebben op 87 patiënten, tonen aan dat doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook gelden voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie.

5.2. Farmacokinetische eigenschappen

Er zijn 21 asymptomatische patiënten met homozygote of dubbelheterozygote proteïne C-deficiëntie geëvalueerd voor farmacokinetische gegevens. De proteïne C-activiteit in plasma was gemeten met behulp van chromogeen onderzoek. De individuele halfwaardetijden varieerden van 4,4 tot 15,8 uur bij gebruik van een compartimentenmodel, en van 4,9 tot 14,7 uur in het geval van een niet-compartimentenmodel. De individuele incrementele recovery varieerde van 0,50 tot 1,76 [(IE/dl)/(IE/kg)]. De patiënten verschilden significant in leeftijd, lichaamsgewicht en plasmavolume.

Bij patiënten met een acute trombotische aandoening kunnen zowel de incrementele toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma als de halfwaardetijd aanzienlijk worden beperkt.

5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Proteïne C in CEPROTIN is een normaal bestanddeel van humaan plasma en werkt als endogene proteïne C. Experimentele studies naar tumorverwekkende of mutagene effecten, vooral bij heterologe species, worden daarom niet noodzakelijk geacht.

Uit tests op toxiciteit bij enkelvoudige doses is gebleken dat zelfs doses die een aantal keren boven de voor mensen aanbevolen dosering per kilogram lichaamsgewicht liggen (tienvoudig), niet geleid hebben tot toxische effecten bij knaagdieren.

De Ames-test heeft aangetoond dat CEPROTIN geen mutagene effecten heeft.

Er zijn geen studies uitgevoerd naar de toxiciteit bij herhaalde doses omdat vroegere ervaring met stollingspreparaten aangetoond heeft dat deze studies van geringe waarde zijn. Het verschil tussen exogene en humane proteïne C leidt onvermijdelijk tot een immuunrespons met vorming van antistoffen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1. Lijst van hulpstoffen

Poeder:

humane albumine

trinatriumcitraat-dihydraat

natriumchloride

Oplosmiddel:

gesteriliseerd water voor injecties.

6.2. Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3. Houdbaarheid

3 jaar

De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.

6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5. Aard en inhoud van de verpakking

500 IE en 1.000 IE: Het CEPROTIN-poeder wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hetzij hydrolytisch type I voor 500 IE, hetzij hydrolytisch type II voor 1.000 IE). Het oplosmiddel wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hydrolytisch type I). De injectieflacons met poeder en oplosmiddel zijn afgesloten met een butylrubber stop.

Elke verpakking bevat ook:

• één transfernaald;
• één filternaald.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Het gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties). De injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is. Na reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.

De oplossing wordt door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit. Voor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt. De oplossing moet worden vernietigd indien deeltjes waargenomen worden.

De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Takeda Manufacturing Austria AG

Industriestrasse 67

1221 Wenen

Oostenrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/01/190/001

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 juli 2001

Datum van laatste verlenging: 16 juli 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CEPROTIN 1.000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Proteïne C uit humaan plasma gezuiverd door monoklonale antistoffen afkomstig van muizen. CEPROTIN 1.000 IE* wordt bereid als een poeder dat per injectieflacon nominaal 1.000 IE humane proteïne C bevat. Na reconstitutie met 10 ml gesteriliseerd water voor injecties bevat het product ongeveer 100 IE/ml humane proteïne C.

De sterkte (IE) wordt bepaald met een chromogene substraatmethode tegenover de internationale standaard van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

*Eén Internationale Eenheid (IE) proteïne C komt overeen met de amidolytisch gemeten activiteit van proteïne C in 1 ml normaal plasma.

Hulpstoffen met bekend effect:

Dit geneesmiddel bevat 44,9 mg natrium per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Humaan proteïne C, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Gelyofiliseerd wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof. Na reconstitutie heeft de oplossing een pH tussen 6,7 en 7,3 en een osmolaliteit van niet minder dan 240 mosmol/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1. Therapeutische indicaties

CEPROTIN is geïndiceerd voor profylactisch gebruik bij en behandeling van purpura fulminans, door cumarine geïnduceerde huidnecrose en veneuze trombotische gebeurtenissen bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.

4.2. Dosering en wijze van toediening

De behandeling met CEPROTIN moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met substitutietherapie met stollingsfactoren/-inhibitoren waarbij monitoring van proteïne C-activiteit mogelijk is.

Dosering

De dosis moet per patiënt worden aangepast op basis van het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.

Behandeling van acute episodes en kortetermijnpreventie (waaronder invasieve procedures)

In het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100 % (1 IE/ml) worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25 % moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.

Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg wordt aanbevolen om de recovery en de halfwaardetijd te bepalen. De meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om bij de patiënt het niveau van proteïne C-activiteit in plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.

De dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit. In geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot de toestand van de patiënt gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie. Er moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.

Bij een bevredigende respons op CEPROTIN-injectie (bepaald aan de hand van een chromogene test), kan de dosering geleidelijk worden afgebouwd tot een dosering van om de 12 uur waarbij een dalspiegel proteïne C-activiteit >25% (>0,25 IE/ml) gewaarborgd is.

Bij patiënten die behandeld worden tijdens de acute fase van hun ziekte, kunnen veel kleinere toenamen van de proteïne C-activiteit worden waargenomen. Het grote verschil in individuele respons wijst erop dat de effecten van CEPROTIN op stollingsparameters regelmatig moeten worden gecontroleerd.

Bij patiënten die proteïne C profylactisch krijgen toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in geval van een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).

Langetermijnpreventie

Voor langetermijnpreventie wordt een dosis van 45 tot 60 IE/kg om de 12 uur aanbevolen. Om dalconcentraties van 25% of meer te waarborgen, moet de proteïne C-activiteit worden gemeten. De dosis of de frequentie van de infusies dient overeenkomstig te worden aangepast.

Bij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.

Combinatietherapie

Indien de patiënt overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is (zie rubriek 4.5). Tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen is het bovendien aan te bevelen eerder te starten met een lage dosis en deze geleidelijk te verhogen, dan een standaard oplaaddosis te gebruiken.

Bij de aanvang van combinatietherapie van anticoagulantia (in het bijzonder vitamine K-antagonisten) met proteïne C, moeten voordat de antistollingstherapie wordt gestart, stabiele activiteitsconcentraties van proteïne C van meer dan 0,25 IE/ml (chromogeen) worden aangehouden. Zorgvuldige controle van de International Normalized Ratio (internationale genormaliseerde ratio, INR) wordt aanbevolen. Bij de combinatietherapie van proteïne C-concentraat en anticoagulantia wordt aanbevolen een dalconcentratie van proteïne C van ongeveer 10% of meer aan te houden.

Bijzondere populaties

Pediatrische patiënten

Gebaseerd op de beperkte klinische ervaring bij kinderen op basis van rapporten en studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, worden doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook geldig beschouwd voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1).

Geactiveerde Proteïne C (APC)-resistentie

Bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie in combinatie met APC-weerstand zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar om de veiligheid en de werkzaamheid van CEPROTIN te ondersteunen.

Verminderde nier- en/of leverfunctie

De veiligheid en werkzaamheid van CEPROTIN bij patiënten met een verminderde nier en/of leverfunctie is niet vastgesteld. Patiënten met dergelijke aandoeningen moeten nauwkeuriger worden gecontroleerd en gevolgd.

Wijze van toediening

CEPROTIN wordt via intraveneuze injectie toegediend na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.

CEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut. Bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid echter niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.

Zoals bij elk intraveneus proteïneproduct, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen. Indien allergische symptomen van acute en levensbedreigende aard optreden, mag CEPROTIN alleen worden toegediend indien voorzieningen voor de instandhouding van de levensfuncties beschikbaar zijn.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3. Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor muizenproteïne of heparine, behalve wanneer levensbedreigende trombotische complicaties moeten worden behandeld.

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Overgevoeligheid

Aangezien het risico op een allergische overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, moeten patiënten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zoals plaatselijke urticaria, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie. Indien deze symptomen optreden, moeten patiënten de arts inlichten. Het wordt aanbevolen het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten.

In geval van shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd.

Remmers

Indien het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie, kunnen zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C afremmen.

Overdraagbare agentia

Selectie van donoren, screening van individuele donaties en plasmapools op specifieke infectiemarkers, en doeltreffende virusinactivatie-/virusverwijderingsstappen in het productieproces behoren tot de standaardmaatregelen om infecties te voorkomen als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma. Ondanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van ziekteverwekkers niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden. Dat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen en andere ziekteverwekkers.

Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals hiv, HBV en HCV, en tegen het niet-ingekapselde virus HAV.

Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19. Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met immunodeficiëntie of verhoogde erytropoëse (zoals hemolytische anemie).

Geschikte vaccinatie (tegen hepatitis A en B) moet worden overwogen voor patiënten die regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgen.

Door heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT)

CEPROTIN kan sporen van heparine bevatten. Er kunnen door heparine geïnduceerde allergische reacties worden waargenomen, die in verband kunnen worden gebracht met een snelle afname van het aantal trombocyten (HIT). Bij patiënten met HIT kunnen symptomen optreden zoals arteriële en veneuze trombose, diffuse intravasale stolling (DIS), purpura, petechieën en maag-darmbloeding (melena). Indien HIT vermoed wordt, moet het aantal trombocyten onmiddellijk worden bepaald en moet, indien nodig, de therapie met CEPROTIN worden stopgezet. HIT is moeilijk vast te stellen doordat deze symptomen reeds aanwezig kunnen zijn bij patiënten in de acute fase van ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie. Bij patiënten met HIT moet het gebruik van geneesmiddelen met heparine voortaan worden vermeden.

Gelijktijdige toediening van antistollingsmiddelen

Tijdens klinische studies zijn verscheidene bloedingen waargenomen. Gelijktijdige toediening van antistollingsmiddelen (zoals heparine) kan de oorzaak geweest zijn van deze bloedingen. Het kan echter niet volledig worden uitgesloten dat de toediening van CEPROTIN deze bloedingen verder in hand gewerkt heeft.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat 44,9 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 2,2% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Momenteel zijn er geen interacties bekend met andere geneesmiddelen.

Interactie met vitamine K-antagonisten

Bij patiënten bij wie een behandeling gestart wordt met orale antistollingsmiddelen die behoren tot de groep van vitamine K-antagonisten (zoals warfarine), kan een toestand van voorbijgaande hypercoagulabiliteit optreden voordat het gewenste antistollingseffect duidelijk wordt. Dit voorbijgaande effect kan worden verklaard doordat proteïne C, zelf een vitamine K-afhankelijke plasmaproteïne, een kortere halfwaardetijd heeft dan de meeste vitamine K-afhankelijke proteïnen (d.w.z. II, IX en X). Daarna wordt de proteïne C-activiteit tijdens de beginfase van de behandeling sneller onderdrukt dan de activiteit van de prostollingsfactoren. Indien de patiënt overgeschakeld wordt op orale antistollingsmiddelen, moet daarom de substitutie van proteïne C worden voortgezet tot stabiele antistolling verkregen wordt. Hoewel bij elke patiënt door warfarine geïnduceerde huidnecrose kan optreden tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen, lopen vooral personen met aangeboren proteïne C-deficiëntie een risico (zie rubriek 4.2).

4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Hoewel CEPROTIN veilig gebruikt is tijdens de behandeling van zwangere vrouwen met proteïne C-deficiëntie, is de veiligheid voor gebruik bij zwangere vrouwen niet vastgesteld tijdens gecontroleerde klinische studies. Bovendien is er geen informatie beschikbaar over de uitscheiding van proteïne C via de moedermelk. Daarom moeten het voordeel van het gebruik van CEPROTIN tijdens zwangerschap of borstvoeding en het risico voor moeder en baby worden afgewogen. CEPROTIN mag alleen worden toegediend indien het gebruik duidelijk aangewezen is.

Voor informatie over de parvovirus B19-infectie, zie rubriek 4.4.

4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

CEPROTIN heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8. Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Zoals bij alle intraveneuze producten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties. Daartoe kunnen behoren: angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, pruritus, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, plaatselijke urticaria, hypotensie, lethargie, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken en piepende ademhaling. Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden onmiddellijk contact op te nemen met hun arts (zie rubriek 4.4).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tijdens klinische studies met CEPROTIN zijn in totaal drie niet-ernstige bijwerkingen gemeld bij 1 van de 67 patiënten die aan deze studies deelgenomen hebben (rash en pruritus (gegroepeerd als overgevoeligheid) en duizeligheid). In totaal zijn er 6375 toedieningen met CEPROTIN uitgevoerd.

Frequenties zijn geëvalueerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).

De verdeling van gerelateerde bijwerkingen is als volgt:

Ervaringen na het op de markt brengen

De volgende bijwerkingen zijn gemeld nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing) en de frequentie van deze bijwerkingen is niet bekend:

Psychische stoornissen: rusteloosheid

Huid- en onderhuidaandoeningen: hyperhidrose

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: injectieplaatsreactie

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9. Overdosering

Er zijn geen symptomen van overdosering met CEPROTIN gemeld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1. Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: categorie van antitrombotica. ATC-code: B01AD12

Werkingsmechanisme

Proteïne C is een vitamine K-afhankelijke antistollingsglycoproteïne die in de lever gesynthetiseerd wordt. Door het trombine-trombomodulinecomplex wordt het op het endotheeloppervlak omgezet in APC. APC is een serineprotease met sterke antistollingseffecten, vooral in aanwezigheid van de eigen cofactor proteïne S. De werking van APC bestaat in de inactivering van de geactiveerde vormen van factor V en factor VIII, wat leidt tot een afname van trombinevorming. Het is tevens gebleken dat APC beschikt over profibrinolytische effecten.

De intraveneuze toediening van CEPROTIN zorgt voor een onmiddellijke maar tijdelijke toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma. Substitutie van proteïne C bij patiënten met proteïne C-deficiëntie maakt controle of, indien profylactisch toegediend, preventie van trombotische complicaties mogelijk.

Klinische werkzaamheid

In een afgerond prospectief, multicentrisch, open-label, niet gerandomiseerd, 3-delig, fase 2/3 klinisch onderzoek bij proefpersonen met ernstige congenitale proteïne C-deficiëntie werd de werkzaamheid en veiligheid van proteïne C-concentraat beoordeeld (hoofdonderzoek 400101). Aan dit onderzoek namen 18 proefpersonen deel met ernstige congenitale proteïne C-deficiëntie, gedefinieerd als proteïne C-activiteit <20% en met een mediane leeftijd van 5,8 jaar (tussen 0 en 26 jaar). In de groep van langetermijnpreventie was de mediane leeftijd 2,8 jaar (tussen 0 en 22 jaar). In totaal werden 24 gevallen van purpura fulminans (PF), door cumarine geïnduceerde huidnecrose (CISN) en andere vasculaire trombo-embolische gebeurtenissen behandeld met CEPROTIN bij 11 proefpersonen. Zeven behandelingsperioden van kortetermijnpreventie vóór de chirurgische ingreep of de aanvang van antistollingstherapie en 8 behandelingsperioden van langetermijnpreventie werden geanalyseerd. De onderzoeksresultaten tonen aan dat CEPROTIN werkzaam is voor de behandeling van acute trombotische episodes en ondersteunen het profylactisch gebruik van CEPROTIN op zowel korte als lange termijn.

Andere ervaring met CEPROTIN omvat praktijkgevallen en een klinische studie bij in totaal 69 pediatrische patiënten met verworven proteïne C-deficiëntie. Het betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, doseringsbepalende studie voor de indicatie van verworven proteïne C-deficiëntie als gevolg van meningokokkensepsis (IMAG 112). De meldingen wijzen erop dat CEPROTIN goed verdragen wordt bij kinderen en jonge zuigelingen.

Doseringen van bovenstaande studies, die betrekking hebben op 87 patiënten, tonen aan dat doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook gelden voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie.

5.2. Farmacokinetische eigenschappen

Er zijn 21 asymptomatische patiënten met homozygote of dubbelheterozygote proteïne C-deficiëntie geëvalueerd voor farmacokinetische gegevens. De proteïne C-activiteit in plasma was gemeten met behulp van chromogeen onderzoek. De individuele halfwaardetijden varieerden van 4,4 tot 15,8 uur bij gebruik van een compartimentenmodel, en van 4,9 tot 14,7 uur in het geval van een niet-compartimentenmodel. De individuele incrementele recovery varieerde van 0,50 tot 1,76 [(IE/dl)/(IE/kg)]. De patiënten verschilden significant in leeftijd, lichaamsgewicht en plasmavolume.

Bij patiënten met een acute trombotische aandoening kunnen zowel de incrementele toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma als de halfwaardetijd aanzienlijk worden beperkt.

5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Proteïne C in CEPROTIN is een normaal bestanddeel van humaan plasma en werkt als endogene proteïne C. Experimentele studies naar tumorverwekkende of mutagene effecten, vooral bij heterologe species, worden daarom niet noodzakelijk geacht.

Uit tests op toxiciteit bij enkelvoudige doses is gebleken dat zelfs doses die een aantal keren boven de voor mensen aanbevolen dosering per kilogram lichaamsgewicht liggen (tienvoudig), niet geleid hebben tot toxische effecten bij knaagdieren.

De Ames-test heeft aangetoond dat CEPROTIN geen mutagene effecten heeft.

Er zijn geen studies uitgevoerd naar de toxiciteit bij herhaalde doses omdat vroegere ervaring met stollingspreparaten aangetoond heeft dat deze studies van geringe waarde zijn. Het verschil tussen exogene en humane proteïne C leidt onvermijdelijk tot een immuunrespons met vorming van antistoffen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1. Lijst van hulpstoffen

Poeder:

humane albumine

trinatriumcitraat-dihydraat

natriumchloride

Oplosmiddel:

gesteriliseerd water voor injecties.

6.2. Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3. Houdbaarheid

3 jaar

De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.

6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5. Aard en inhoud van de verpakking

500 IE en 1.000 IE: Het CEPROTIN-poeder wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hetzij hydrolytisch type I voor 500 IE, hetzij hydrolytisch type II voor 1.000 IE). Het oplosmiddel wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hydrolytisch type I). De injectieflacons met poeder en oplosmiddel zijn afgesloten met een butylrubber stop.

Elke verpakking bevat ook:

• één transfernaald;
• één filternaald.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Het gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties). De injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is. Na reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.

De oplossing wordt door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit. Voor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt. De oplossing moet worden vernietigd indien deeltjes waargenomen worden.

De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Takeda Manufacturing Austria AG

Industriestrasse 67

1221 Wenen

Oostenrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/01/190/002

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 juli 2001

Datum van laatste verlenging: 16 juli 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).