Tecovirimat SIGA – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tecovirimat SIGA 200 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat tecovirimatmonohydraat overeenkomend met 200 mg tecovirimat.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke capsule bevat 31,5 mg lactose (als monohydraat) en 0,41 mg zonnegeel (E 110).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule)

Ondoorzichtige gelatinecapsules met een oranje romp en zwart kapje die een wit tot gebroken wit poeder bevatten. De romp is bedrukt met ‘SIGA’ en het SIGA-logo (een gebogen driehoek met letters erin) gevolgd door ‘®’ in witte inkt. Het kapje is bedrukt met ‘ST-246^®’ in witte inkt. De capsules zijn 21,7 millimeter lang en hebben een diameter van 7,64 millimeter.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Tecovirimat SIGA is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende virale infecties bij volwassenen en kinderen met een lichaamsgewicht van ten minste 13 kg:

• pokken
• koepokken

Tecovirimat SIGA is ook geïndiceerd voor de behandeling van complicaties als gevolg van replicatie van het vacciniavirus na vaccinatie tegen pokken bij volwassenen en kinderen met een lichaamsgewicht van ten minste 13 kg (zie rubriek 4.4 en 5.1).

Tecovirimat SIGA dient te worden gebruikt overeenkomstig officiële aanbevelingen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De behandeling met Tecovirimat moet zo snel mogelijk na de diagnose worden ingesteld (zie rubriek 4.1).

Volwassenen en kinderen van ten minste 13 kg

De aanbevolen doses worden beschreven in tabel 1.

Tabel 1: Aanbevolen dosis volgens lichaamsgewicht

Herdosering bij braken

In geval van braken binnen 30 minuten na de inname van harde capsules met tecovirimat kan onmiddellijk een tweede dosis worden toegediend. In geval van braken meer dan 30 minuten na inname van harde capsules met tecovirimat mag er geen extra dosis worden gegeven en moet de dosering na 12 uur worden hervat zoals gewoonlijk.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Tecovirimat mag niet worden toegediend aan kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 13 kg. Er is geen doseringsadvies vastgesteld voor kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 13 kg.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

Tecovirimat harde capsules moeten binnen 30 minuten na een maaltijd met een matig of hoog vetgehalte worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

Voor patiënten die tecovirimat harde capsules niet kunnen doorslikken, kunnen de capsules geopend worden en kan de inhoud met ongeveer 30 ml vloeistof (bijv. melk) of zacht voedsel (bijv. yoghurt) worden gemengd en binnen 30 minuten na de maaltijd worden doorgeslikt (zie rubriek 5.2 en 6.3).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen

Gelijktijdige toediening van repaglinide en tecovirimat kan lichte tot matige hypoglykemie veroorzaken (zie rubriek 4.5). Wanneer tecovirimat met repaglinide wordt toegediend, moet de bloedglucose worden gemonitord en moet er gecontroleerd worden op symptomen van hypoglykemie.

Gelijktijdige toediening van midazolam en tecovirimat kan de werkzaamheid van midazolam verminderen (zie rubriek 4.5). Wanneer tecovirimat met midazolam wordt toegediend, moet de werkzaamheid van midazolam worden gemonitord.

Nierfunctiestoornis

Tecovirimat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, aangezien er bij deze populatie beperkte klinische gegevens zijn en er hogere concentraties ongebonden geneesmiddel en metabolieten kunnen worden waargenomen (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Tecovirimat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, aangezien er bij deze populatie beperkte klinische gegevens zijn en er hogere concentraties ongebonden geneesmiddel en metabolieten kunnen worden waargenomen (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Immuungecompromitteerde patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van tecovirimat bij immuungecompromitteerde personen zijn niet onderzocht. Niet-klinische onderzoeken met diermodellen tonen aan dat tecovirimat een verminderde werkzaamheid kan hebben bij immuungecompromitteerde personen. (Zie rubriek 5.1).

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Dit geneesmiddel bevat zonnegeel (E 110). Kan allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van andere geneesmiddelen op tecovirimat

Tecovirimat is een substraat van UGT1A1, -1A3 en -1A4. Er wordt niet verwacht dat gelijktijdige toediening van tecovirimat met sterke remmers of inductoren van deze UGT's een klinisch belangrijk effect zal hebben op de blootstelling aan tecovirimat.

Tecovirimat werd bij mensen onderzocht tegen fosfaatbinders, waarbij de resultaten wezen op een lichte toename van de blootstelling aan tecovirimat. Zie tabel 2 voor de resultaten.

Tabel 2: Interacties en dosisaanbevelingen met tecovirimat

^a Deze interacties werden bestudeerd bij gezonde volwassenen.

Effect van tecovirimat op andere geneesmiddelen

Tecovirimat en de M4-metaboliet ervan zijn inductoren van cytochroom P450 (CYP)3A en CYP2B6. Gelijktijdige toediening met tecovirimat kan leiden tot een verminderde plasmablootstelling aan gevoelige substraten van CYP3A4 of CYP2B6, wat tot een verminderde werking kan leiden. Monitoring wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van tecovirimat met CYP3A4- en CYP2B6-substraten die een smal therapeutisch venster hebben. Zie tabel 2 voor enkele voorbeelden.

Tecovirimat is een zwakke remmer van CYP2C8 en CYP2C19. Gelijktijdige toediening met tecovirimat kan leiden tot een verhoogde plasmablootstelling aan gevoelige substraten van CYP2C8 of CYP2C19, wat tot een toename van bijwerkingen kan leiden. Monitoring wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van tecovirimat met CYP2C8- en CYP2C19-substraten die een smal therapeutisch venster hebben. Zie tabel 3 voor enkele voorbeelden.

Tabel 3: Interacties met andere geneesmiddelen en doseringsadvies

^a Deze interacties zijn onderzocht bij gezonde volwassenen om het effect van herhaalde doses tecovirimat van 600 mg tweemaal daags te beoordelen op de farmacokinetiek van testsubstraten bij eenmalige toediening.

Vaccin

Er is geen onderzoek naar interacties tussen vaccins en dit geneesmiddel uitgevoerd bij de mens. Een aantal dieronderzoeken hebben aangetoond dat gelijktijdige toediening van tecovirimat en het levend pokkenvaccin (vacciniavirus) de immuunrespons op het vaccin kan verminderen.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van tecovirimat bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Tecovirimat wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of tecovirimat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Uit beschikbare toxicologische/veiligheidsgegevens bij dieren blijkt dat tecovirimat in melk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3).

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met tecovirimat.

Vruchtbaarheid

De effecten van tecovirimat op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet onderzocht. Tecovirimat veroorzaakte een verminderde vruchtbaarheid als gevolg van testiculaire toxiciteit bij mannelijke muizen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Tecovirimat heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het mogelijk optreden van duizeligheid en moeten worden gewaarschuwd voorzichtig te zijn bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines totdat ze weten welke invloed tecovirimat op hen heeft.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn (12,3%) en misselijkheid (4,5%).

Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen worden gerangschikt volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 4: Frequentie van bijwerkingen volgens systeem/orgaanklasse in klinische onderzoeken

Pediatrische patiënten

Tecovirimat is niet onderzocht bij pediatrische patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In geval van overdosering moeten patiënten worden gecontroleerd op klachten of verschijnselen van bijwerkingen. Bij patiënten met een overdosering zal hemodialyse tecovirimat niet in significante mate verwijderen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel voor systemisch gebruik, andere antivirale middelen, ATC-code: J05AX24.

Werkingsmechanisme

Tecovirimat remt de werking van het orthopoxviruseiwit VP37, dat gecodeerd wordt door een sterk geconserveerd gen in alle leden van het genus orthopoxvirus. Tecovirimat blokkeert de interactie van VP37 met cellulair Rab9-GTPase en TIP47, waardoor het de vorming voorkomt van omhulde virionen die kunnen vrijkomen en die nodig zijn voor de verspreiding van het virus van cel naar cel en over lange afstand.

Werking in celculturen

In celcultuurtests waren de werkzame concentraties tecovirimat die het door het virus veroorzaakte cytopathisch effect met 50% verminderden (EC₅₀) respectievelijk 0,016-0,067 μM, 0,015 µM en 0,009 µM voor het pokkenvirus, konijnenpokkenvirus en vacciniavirus.

Resistentie

Huidige virologische beoordeling van apenpokken laat bewijs voor resistentie zien, waarbij resistentie is gedocumenteerd bij < 1% van de isolaten. Tecovirimat heeft een relatief lage resistentiebarrière en bepaalde aminozuurvervangingen in het doeleiwit VP37 kunnen sterke verminderingen van de antivirale werking van tecovirimat teweegbrengen. Resistentiemutaties hebben zich voorgedaan bij patiënten die een langdurige behandeling van het apenpokkenvirus met tecovirimat kregen, met name bij immuungecompromitteerde patiënten zoals hiv-patiënten met een laag aantal CD4-T-cellen. De mogelijkheid van resistentie tegen tecovirimat moet worden overwogen bij patiënten die niet op de behandeling reageren of bij wie een recrudescentie van de ziekte ontstaat na een initiële periode van respons.

Klinische werkzaamheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid bij de mens voor de behandeling van pokken, koepokken of complicaties als gevolg van replicatie van het vacciniavirus na vaccinatie tegen pokken.

Niet-klinische werkzaamheid

Onderzoeken naar de werkzaamheid zijn uitgevoerd bij cynomolgusmakaken geïnfecteerd met het apenpokkenvirus, waarbij een letaal model werd gebruikt dat breed is geaccepteerd als een model voor humane pokken, en witte Nieuw-Zeelanderkonijnen (NZW-konijnen) geïnfecteerd met het konijnenpokkenvirus. In deze onderzoeken was de overleving het primaire eindpunt voor de werkzaamheid. In onderzoeken met niet-humane primaten kregen cynomolgusmakaken een intraveneuze letale challenge met 5 x 10⁷ plaquevormende eenheden van het apenpokkenvirus. Tecovirimat werd gedurende 14 dagen eenmaal daags oraal toegediend met een dosisniveau van 10 mg/kg, beginnend op dag 4, 5 of 6 na de challenge. In onderzoeken met konijnen kregen NZW-konijnen een intradermale letale challenge met 1 000 plaquevormende eenheden van het konijnenpokkenvirus. Tecovirimat werd gedurende 14 dagen eenmaal daags oraal toegediend met een dosisniveau van 40 mg/kg, beginnend op dag 4 na de challenge. De timing van de toediening van tecovirimat in deze onderzoeken was gericht op het beoordelen van de werkzaamheid wanneer de behandeling wordt ingesteld nadat dieren klinische tekenen van ziekte hebben ontwikkeld, meer bepaald dermale pokkenlaesies bij cynomolgusmakaken en koorts bij konijnen. Bij sommige dieren waren klinische tekenen van ziekte zichtbaar op dag 2-3 na de challenge, terwijl deze bij alle dieren zichtbaar waren op dag 4 na de challenge. In elk model werd bij de onbehandelde dieren de overleving gedurende 3-6 maal de gemiddelde tijd tot overlijden gemonitord.

Behandeling met tecovirimat gedurende 14 dagen resulteerde in een statistisch significante verbetering van de overleving in vergelijking met placebo, behalve wanneer de behandeling bij cynomolgusmakaken werd ingesteld op dag 6 na de challenge (tabel 5).

Tabel 5: Overlevingspercentages in onderzoeken naar de behandeling met tecovirimat bij cynomolgusmakaken en NZW-konijnen die klinische tekenen van orthopoxvirusziekte vertoonden

^a Dag na de challenge waarop behandeling met tecovirimat werd ingesteld. ^b p-waarde afkomstig van eenzijdige Boschloo-test (met Berger-Boos modificatie van gamma = 0,000001) vergeleken met placebo.

^c Overlevingspercentage bij met tecovirimat behandelde dieren min het

overlevingspercentage bij met placebo behandelde dieren.

^d Exact 95%-betrouwbaarheidsinterval gebaseerd op de scorestatistiek van het verschil in overlevingspercentages.

^e In dit onderzoek werd geen placebo-controlegroep geïncludeerd.

SLEUTEL: NVT = niet van toepassing

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

De farmacokinetische/farmacodynamische modellen met niet-humane primaten (NHP) en konijnen werden ontwikkeld om de blootstelling-responsrelatie vast te stellen tussen behandeling met tecovirimat en overleving. Vervolgens werden de dosis en het doseringsschema voor de mens geselecteerd om blootstellingen te bereiken die hoger liggen dan de blootstellingen die worden bereikt met de volledige effectieve dosis bij dieren. Analyse van de farmacokinetische/farmacodynamische modellen toont aan dat de minimale plasmaconcentratie (C_min) en de AUC de meest voorspellende farmacokinetische parameters zijn voor de werkzaamheid van het geneesmiddel.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met tecovirimat in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van orthopoxvirusziekte (pokken, koepokken en vaccinia) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Dit geneesmiddel is geregistreerd onder ‘uitzonderlijke voorwaarden’. Dit betekent dat om ethische redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal alle nieuwe informatie die beschikbaar kan komen, ieder jaar beoordelen en deze SmPC zal zo nodig aangepast worden met de beschikbare informatie van het referentiegeneesmiddel.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Tecovirimat bereikt maximale plasmaconcentraties 4 tot 6 uur na orale toediening met voedsel.

Toediening van tecovirimat bij een maaltijd met een matig vet- en caloriegehalte (~ 600 calorieën en ~ 25 gram vet) verhoogde de blootstelling aan het geneesmiddel (AUC) met 39%, vergeleken met inname van tecovirimat in nuchtere (niet-gevoede) toestand.

Distributie

Tecovirimat wordt voor 77,3-82,2% gebonden aan humane plasma-eiwitten. Na een enkelvoudige dosis [¹⁴C]-tecovirimat van 600 mg bij gezonde proefpersonen waren de concentraties totale radioactiviteit in volbloed op elk meetpunt lager dan in plasma, met verhoudingen van volbloed tot plasma variërend tussen 0,62-0,90 voor alle meetpunten. Tecovirimat heeft een hoog distributievolume (1 356 liter).

Biotransformatie

Op basis van onderzoeken bij de mens wordt tecovirimat gemetaboliseerd tot de metabolieten M4 (N-{3,5-dioxo-4-azatetracyclo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-en-4-yl}amine), M5 (3,5-dioxo-4-aminotetracyclo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-een) en TFMBA (4-(trifluoromethyl)benzoëzuur). Geen van deze metabolieten is farmacologisch werkzaam.

Tecovirimat is een substraat van UGT1A1 en UGT1A4. In de urine waren het primaire glucuronideconjugaat van tecovirimat en het M4-glucuronideconjugaat de meest voorkomende bestanddelen met een gemiddelde van respectievelijk 24,4% en 30,3% van de dosis. Geen van de glucuronideconjugaten werd echter teruggevonden als een belangrijke metaboliet in plasma.

Eliminatie

Na een enkelvoudige dosis [¹⁴C]-tecovirimat bij gezonde proefpersonen werd ongeveer 95% van de [¹⁴C]-radioactiviteit teruggevonden in de urine en de feces gedurende de periode van 192 uur na toediening van de dosis. Daarbij werd ongeveer 73% van de toegediende [¹⁴C]-radioactiviteit teruggevonden in de urine en 23% in de feces, wat erop wijst dat de renale route de belangrijkste uitscheidingsroute is. De renale excretie van het moedergeneesmiddel was minimaal en bedroeg minder dan 0,02%. Het grootste deel van het geneesmiddel dat via het renaal systeem wordt uitgescheiden, is in glucuronide vorm. In de feces werd voornamelijk onveranderd tecovirimat uitgescheiden. De terminale halfwaardetijd van tecovirimat bedroeg 19,3 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

Tecovirimat vertoont een lineaire farmacokinetiek over een dosisbereik van 100-600 mg.

Speciale populaties

Bij gezonde proefpersonen werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van tecovirimat waargenomen op basis van leeftijd, geslacht of ras.

Nierfunctiestoornis

Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis (gebaseerd op de geschatte GFR) werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van tecovirimat waargenomen.

Leverfunctiestoornis

Bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis (gebaseerd op de Child-Pugh-scores A, B of C) werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van tecovirimat waargenomen. Het is echter mogelijk dat patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis hogere concentraties ongebonden geneesmiddel en metabolieten kunnen hebben (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van tecovirimat is niet onderzocht bij pediatrische patiënten. Op basis van een farmacokinetisch populatiemodel en een simulatie wordt verwacht dat het aanbevolen pediatrische doseringsschema voor personen met een lichaamsgewicht van ten minste 13 kg zal leiden tot een blootstelling die vergelijkbaar is met de blootstelling bij volwassen personen in de leeftijd van 18 tot 50 jaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Effecten bij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.

De niet-klinische veiligheid werd onderzocht in 28 dagen en 3 maanden durende onderzoeken bij respectievelijk muizen en apen. De C_max-blootstellingen op het 'no-observed-adverse-effect-level' (NOAEL) in de toxicologieonderzoeken vergeleken met de humane C_max na toediening van de aanbevolen dosis voor de mens hebben veiligheidsmarges van 23 gebaseerd op muizen en 2,5 gebaseerd op apen. De hond is een diersoort die gevoeliger is voor tecovirimat en werd getest na een enkelvoudige dosis of herhaalde doses. Zes uur na een enkelvoudige dosis van 300 mg/kg ontstonden bij één hond convulsies (tonisch en clonisch), waarbij een elektro-encefalografie (EEG) epileptische activiteit aantoonde. Deze dosis veroorzaakte bij de hond een C_max die ongeveer 4 maal hoger was dan de hoogste C_max bij de mens na toediening van de aanbevolen dosis voor de mens. Bij honden werd het NOAEL bepaald op 30 mg/kg met een C_max-veiligheidsmarge van 1 na toediening van de aanbevolen dosis voor de mens.

Er is geen onderzoek naar de carcinogeniteit van tecovirimat uitgevoerd.

Tecovirimat was niet genotoxisch in vitro of in vivo uitgevoerde tests.

In een onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij muizen werden geen effecten van tecovirimat op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen bij blootstellingen aan tecovirimat (AUC) die ongeveer 24 maal hoger waren dan het niveau waaraan de mens wordt blootgesteld bij toediening van de aanbevolen dosis voor de mens. In een onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij muizen werden geen biologisch betekenisvolle effecten van tecovirimat op de mannelijke of de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen bij blootstellingen aan tecovirimat (AUC) die ongeveer 24 maal hoger waren dan het niveau waaraan de mens wordt blootgesteld bij toediening van de aanbevolen dosis voor de mens.

Onderzoek naar reproductietoxiciteit is uitgevoerd bij muizen en konijnen. Op basis van proefonderzoeken was de hoogste dosis die geselecteerd werd voor het definitieve onderzoek bij konijnen 100 mg/kg en bij muizen 1 000 mg/kg. Er werd geen embryonale/foetale toxiciteit waargenomen bij konijnen na doses tot 100 mg/kg/dag (0,4 maal het niveau waaraan de mens wordt blootgesteld bij toediening van de aanbevolen dosis voor de mens) en er werd geen embryonale/foetale toxiciteit waargenomen bij muizen na doses tot 1 000 mg/kg/dag (ongeveer 23 maal hoger dan het niveau waaraan de mens wordt blootgesteld bij toediening van de aanbevolen dosis voor de mens).

Er werd geen embryonale/foetale toxiciteit waargenomen na doses tot 100 mg/kg/dag bij konijnen (0,4 maal de blootstelling bij de mens na toediening van de aanbevolen dosis voor de mens). Bij konijnen werd maternale toxiciteit vastgesteld na 100 mg/kg/dag, waarbij onder meer het lichaamsgewicht daalde en sterfte optrad.

Uit beschikbare toxicologische/veiligheidsgegevens bij dieren blijkt dat tecovirimat in melk wordt uitgescheiden. In een lactatieonderzoek met doses tot 1 000 mg/kg/dag werden gemiddelde melk-plasmaverhoudingen van tecovirimat tot ongeveer 0,8 waargenomen 6 en 24 uur na orale toediening bij muizen op lactatiedag 10 of 11.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud capsule

Silica, colloïdaal watervrij

Croscarmellosenatrium (E468)

Hypromellose (E464)

Lactosemonohydraat

Magnesiumstearaat

Cellulose, microkristallijn (E460)

Natriumlaurylsulfaat (E487)

Omhulsel capsule

Gelatine

Briljantblauw FCF (E133)

Erythrosine (E127)

Zonnegeel (E110)

Titaandioxide (E171)

Drukinkt

Schellak (E904)

Titaandioxide (E171)

Isopropylalcohol

Ammoniumhydroxide (E527)

Butylalcohol

Propyleenglycol

Simeticon

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar.

Capsules die geopend en gemengd zijn met voedsel of vloeistoffen moeten binnen 30 minuten worden ingenomen (zie rubriek 6.6).

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 °C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na het mengen, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Flessen van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige dop van polypropyleen. Verpakkingsgrootte van 84 (2 flessen van 42) harde capsules.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

SIGA Technologies Netherlands B.V.

Prinsenhil 29,

Breda 4825 AX,

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/21/1600/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 6 JAN 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.