Fuzeon – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Fuzeon 90 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere flacon bevat 108 mg enfuvirtide.

Iedere ml gereconstitueerde oplossing bevat 90 mg enfuvirtide.

Hulpstof met bekend effect: natrium. Bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Voor een volledig overzicht van hulpstoffen, zie rubriek 6.1:

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Wit tot gebroken wit gevriesdroogd poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Fuzeon is geïndiceerd, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde patiënten, die eerder behandeld zijn en waarbij behandelingsregimes met tenminste één geneesmiddel uit elk van de volgende antiretrovirale geneesmiddelklassen: proteaseremmers, non-nucleoside reverse transcriptaseremmers en nucleoside reverse transcriptaseremmers gefaald hebben of die intolerant zijn voor eerder gebruikte antiretrovirale behandelcombinaties (zie rubriek 5.1).

Bij het vaststellen van een nieuw regime voor patiënten bij wie een antiretroviraal regime gefaald heeft, dienen de behandelingsgeschiedenis van de individuele patiënten en de patronen van mutaties geassocieerd met verschillende middelen zorgvuldig in overweging te worden genomen. Indien beschikbaar, dan kan het testen van resistentie passend zijn (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Fuzeon dient voorgeschreven te worden door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV-infecties.

Dosering

Volwassenen en adolescenten ≥ 16 jaar: De aanbevolen dosering van Fuzeon is 90 mg tweemaal daags subcutaan geïnjecteerd in bovenarm, dijbeen of buik.

In het geval dat een dosis van Fuzeon vergeten wordt, moet de patiënt geïnstrueerd worden om de dosis zo snel mogelijk toe te dienen. Echter, als het minder dan 6 uur voor de volgende vaste dosis is, dan moet de dosis worden overgeslagen.

Ouderen: Er is geen ervaring bij patiënten ouder dan 65 jaar.

Kinderen ≥ 6 jaar en adolescenten: De ervaring bij kinderen is beperkt (zie rubriek 5.2). In lopende klinische onderzoeken werd het doseringsschema gebruikt zoals weergegeven in tabel 1 hieronder.

Tabel 1: Pediatrische dosering

Fuzeon wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 6 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en effectiviteit (zie rubriek 5.2).

Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten met een verminderde nierfunctie. Dit geldt ook voor patiënten die gedialyseerd worden (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Verminderde leverfunctie: Er zijn geen gegevens beschikbaar om een dosisaanbeveling te geven voor patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Wijze van toediening

Fuzeon dient alleen via een subcutane injectie toegediend te worden. Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Fuzeon dient gebruikt te worden als onderdeel van een combinatietherapie. Raadpleeg ook de samenvatting van de productkenmerken van de andere antiretrovirale geneesmiddelen die gebruikt worden in de combinatie. Evenals bij andere antiretrovirale middelen dient enfuvirtide optimaal gecombineerd te worden met andere antiretrovirale middelen waarvoor het virus van de patiënt gevoelig is (zie rubriek 5.1).

Patiënten moeten op de hoogte worden gebracht dat Fuzeon geen genezing biedt voor een HIV-1-infectie.

Dierstudies hebben aangetoond dat enfuvirtide enkele immuunfuncties zou kunnen onderdrukken (zie rubriek 5.3). In klinische studies werd een toename in aantal gezien van enkele bacteriële infecties, in het bijzonder vanpneumonie bij patiënten die met Fuzeon werden behandeld. Echter een verhoogd risico op bacteriële pneumonie in relatie tot Fuzeongebruik is door daaropvolgende epidemiologische gegevens niet bevestigd.

Overgevoeligheidsreacties zijn in enkele gevallen geassocieerd met behandeling met enfuvirtide en in zeldzame gevallen keerde de overgevoeligheid terug bij hernieuwd gebruik. Voorvallen omvatten uitslag, koorts, misselijkheid en braken, rillingen, rigors, lage bloeddruk en verhoogde serum levertransaminasen in verschillende combinaties en mogelijk primaire immuuncomplexreacties, ademhalingsnood en glomerulonefritis. Patiënten die tekenen/symptomen van een systemische overgevoeligheidsreactie ontwikkelen moeten stoppen met de enfuvirtidebehandeling en zij moeten onmiddellijk medisch onderzocht worden. Behandeling met enfuvirtide moet niet opnieuw gestart worden na systemische tekenen en symptomen die overeenkomen met een overgevoeligheidsreactie die beschouwd wordt als gerelateerd aan enfuvirtide. Er zijn geen risicofactoren geïdentificeerd die het optreden of de ernst van overgevoeligheid voor enfuvirtide zouden kunnen voorspellen.

Leverziekte: De veiligheid en werkzaamheid van enfuvirtide is niet specifiek bestudeerd bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen. Patiënten met chronische hepatitis B en C en die behandeld worden met antiretrovirale therapie hebben een verhoogd risico van ernstige tot mogelijk fatale leverbijwerkingen. Enkele patiënten die deelnamen aan de Fase III onderzoeken hadden een co-infectie met hepatitis B/C. Bij deze patiënten verhoogde de toevoeging van Fuzeon de incidentie van stoornissen van de lever niet. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C wordt u ook verwezen naar de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.

Toediening van Fuzeon aan niet HIV-1 geïnfecteerde personen kan antilichamen tegen enfuvirtide induceren die kruisreageren met HIV gp41. Dit kan resulteren in een vals-positieve HIV test met de anti-HIV ELISA test.

Er is geen ervaring bij patiënten met verminderde leverfunctie. Er zijn beperkte gegevens over gebruik door patiënten met een matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis en door dialysepatiënten. Fuzeon moet bij deze patiënten met voorzichtigheid gebruikt worden (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Immuunreactiveringssyndroom: Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig moet een behandeling worden ingesteld.

Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactiviteit kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Osteonecrose:

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Er worden geen klinisch significante farmacokinetische interacties verwacht tussen enfuvirtide en gelijktijdig gegeven geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP450 enzymen.

Invloed van enfuvirtide op het metabolisme van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen:

In een in vivo humane metabolisme studie werd door enfuvirtide, in de aanbevolen dosering van 90 mg tweemaal daags, het metabolisme van substraten van CYP3A4 (dapson), CYP2D6 (debrisokine), CYP1A2 (caffeïne), CYP2C19 (mefenytoïne) en CYP2E1 (chlorzoxazone) niet geremd.

Invloed van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op het enfuvirtide metabolisme:

In afzonderlijke farmacokinetische interactiestudies resulteerde gelijktijdige toediening van ritonavir (krachtige CYP3A4 remmer) of saquinavir in combinatie met een booster van ritonavir of van rifampicine (krachtige CYP3A4 inductor) niet in klinisch significante veranderingen van de farmacokinetiek van enfuvirtide.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. Dierproeven wijzen niet op schadelijke effecten voor de ontwikkeling van de foetus. Enfuvirtide moet alleen gebruikt worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of enfuvirtide wordt uitgescheiden in moedermelk. Het wordt geadviseerd dat vrouwen met hiv hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen en vanwege de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er is geen bewijs dat enfuvirtide de rijvaardigheid van de patiënt en het vermogen om machines te bedienen kan veranderen. Het bijwerkingenprofiel van enfuvirtide moet echter in overweging worden genomen (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Gegevens over de veiligheid verwijzen voornamelijk naar de gecombineerde 48-weken gegevens uit de TORO 1 en TORO 2 studies (zie rubriek 5.1). Veiligheidsresultaten zijn uitgedrukt als het aantal patiënten met een bijwerking per 100 patiëntjaren van blootstelling (met uitzondering van reacties op de injectieplaats).

De meest frequent gemelde bijwerkingen waren reacties op de injectieplaats, diarree en misselijkheid. Over het algemeen werd geen toename in de frequentie of ernst van de meeste bijwerkingen gezien wanneer Fuzeon aan antiretrovirale behandelingen werd toegevoegd.

b. Overzichtstabel van bijwerkingen

Tabel 2 toont bijwerkingen die met een hogere frequentie voorkomen bij patiënten die worden behandeld met Fuzeon + OB dan bij de patiënten die worden behandeld met alleen OB met een voor blootstelling gecorrigeerde toename van ten minste 2 patiënten met een bijwerking per 100 patiëntjaren. . Een statistisch significante toename werd gezien van pneumonie en lymfadenopathie. De meeste bijwerkingen waren van milde of matige intensiteit. Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Frequentiecategorieën zijn gedefinieerd volgens de volgende classificatie: Zeer vaak ≥ 1/10; Vaak ≥ 1/100, < 1/10; Soms ≥ 1/1.000, < 1/100; Zelden ≥ 1/10.000, < 1/1.000; Zeer zelden < 1/10.000; Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 2: Bijwerkingen toegeschreven aan behandeling met Fuzeon in de gecombineerde studies TORO 1 en TORO 2

c. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Reacties op de injectieplaats

Reacties op de injectieplaats (ISRs) waren de meest frequent gemelde bijwerkingen en kwamen voor bij 98% van de patiënten (tabel 3). De overgrote meerderheid van ISRs trad op in de eerste week van toediening van Fuzeon en werd geassocieerd met milde tot matige(ernstige) pijn of ongemak op de injectieplaats zonder dat dit de dagelijkse activiteiten beperkte. De ernst van de pijn en het ongemak namen niet toe met de duur van de behandeling. Over het algemeen hielden de klachten en symptomen 7 dagen of minder aan. Infecties van de injectieplaats (inclusief abces en cellulitis) kwamen voor bij 1,5% van de patiënten.

Tabel 3: Samenvatting van individuele klachten/symptomen karakteristiek voor lokale reacties op de injectieplaats in de gecombineerde studies TORO 1 en TORO 2 (% patiënten)

^a alle graderingen van ernst.

^b Graad 3 = ernstige pijn die pijnstillers vereist (of verdovende pijnstillers ≤ 72 uur) en/of normale activiteiten beperkt; Graad 4 = ernstige pijn die ziekenhuisopname of verlenging van ziekenhuisopname vereist, die resulteert in overlijden of blijvende of significante invaliditeit, die levensbedreigend is of die medisch significant is.

^c Graad 3 = ≥ 50 mm maar < 85 mm gemiddelde diameter; Graad 4 = ≥ 85 mm gemiddelde diameter. ^d Graad 3 = ≥ 25 mm maar < 50 mm gemiddelde diameter; Graad 4 = ≥ 50 mm gemiddelde diameter. ^e Graad 3 = ≥ 3 cm; Graad 4 = indien drainage.

^f Graad 3 = ongevoelig voor plaatselijke behandeling of orale of parenterale behandeling vereisend; Graad 4 = niet gedefinieerd.

^g Graad 3 = > 3 cm maar ≤ 5 cm; Graad 4 = > 5 cm.

Daarnaast is een klein aantal overgevoeligheidsreacties toegeschreven aan enfuvirtide en in enkele gevallen kwamen deze na hernieuwde blootstelling terug (zie rubriek 4.4).

Overige bijwerkingen

Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Als peptide kan enfuvirtide cutane amyloïdose op de injectieplaats veroorzaken.

Laboratoriumafwijkingen

De meerderheid van de patiënten had geen verandering in de toxiciteitsgraad van een laboratoriumparameter gedurende de studie, behalve voor die patiënten die in tabel 4 genoemd zijn. Tot en met week 48 kwam eosinofilie [hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) van > 0,7 x 10⁹/l] voor in een hogere mate onder patiënten in de Fuzeon + OB groep (12,4 patiënten met deze bijwerking per 100 jaar patiënt-jaren) in vergelijking met de OB groep alleen (5,6 patiënten met deze bijwerking per 100 patiënt-jaren). Wanneer een hogere drempel voor eosinofilie (> 1,4 x 10⁹/l) gebruikt werd, is de blootstellingsdrempel van de patiënten in beide groepen gelijk (1,8 patiënten met bijwerking per 100 patiënt-jaren).

Tabel 4: Graad 3 & 4 laboratoriumafwijkingen onder patiënten op Fuzeon + OB en OB therapie alleen aangepaste blootstelling, gemeld bij meer dan 2 patiënten met bijwerking per 100 patiënt-jaren

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. De hoogste dosis tijdens een klinische studie aan 12 patiënten toegediend, was 180 mg subcutaan als enkelvoudige dosis. Deze patiënten ervoeren geen bijwerkingen die niet bij de aanbevolen dosis gezien werden. In een Early Access Program studie, kreeg een patiënt eenmalig 180 mg Fuzeon toegediend als een enkelvoudige dosis. Hij heeft daarvan geen bijwerkingen ondervonden.

Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met enfuvirtide. Behandeling van overdosis dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Andere antivirale middelen, ATC-code: J05AX07

Werkingsmechanisme: Enfuvirtide is een middel uit de therapeutische klasse die fusieremmers wordt genoemd. Het is een remmer van de structurele herschikking van HIV-1 gp41 en functioneert door specifiek extracellulair te binden aan dit viruseiwit en daardoor fusie tussen het virale celmembraan en het target celmembraan te blokkeren om de binnenkomst van het virale RNA in de targetcel te voorkomen.

In vitro antivirale activiteit: De gevoeligheid voor enfuvirtide van 612 HIV recombinanten die de env genen bevatten van HIV RNA monsters bij baseline afgenomen van patiënten in fase III studies, gaven een geometrisch gemiddelde EC₅₀ van 0,259 µg/ml (geometrisch gemiddelde + 2SD = 1,96 µg/ml) in een recombinant fenotype HIV entry assay. Enfuvirtide remde ook de HIV-1 envelop gemediëerde cel-cel fusie. Studies naar combinaties van enfuvirtide met representatieve vertegenwoordigers van de verschillende antiretrovirale klassen toonden additieve tot synergistische antivirale activiteiten en ze toonden een afwezigheid van antagonisme aan. De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van HIV-1 voor enfuvirtide en remming van HIV-1 replicatie bij mensen is niet vastgesteld.

Antiretrovirale geneesmiddelresistentie: Onvolledige virale suppressie kan leiden tot geneesmiddelresistentie voor één of meerdere componenten van de regimes.

In vitro resistentie tegen enfuvirtide: Er zijn HIV-1 isolaten met gereduceerde gevoeligheid voor enfuvirtide, die substituties bezitten in de aminozuren 36-38 van het gp41 ectodomein in vitro geselecteerd. Deze substituties werden gecorreleerd aan wisselende mate van gereduceerde gevoeligheid voor enfuvirtide van HIV site-directed mutanten.

In vivo resistentie tegen enfuvirtide: In Fase III klinische studies vertoonden HIV-recombinanten die de env genen bevatten van HIV RNA monsters, genomen bij 187 patiënten tot 24 weken, een > 4-voudige verminderde gevoeligheid voor enfuvirtide in vergelijking met de corresponderende monsters van voor de behandeling. Hiervan droegen 185 (98,9%) env genen, specifieke substituties in de regio’s van aminozuur 36 – 45 van gp41. De waargenomen substituties bevonden zich in afnemende frequentie op aminozuurposities 38, 43, 36, 40, 42 en 45. Specifieke enkelvoudige substituties op deze residuen van gp41 resulteerden elk in een aantal verminderingen in recombinant virale gevoeligheid voor enfuvirtide ten opzichte van de uitgangswaarde. De belangrijkste geometrische veranderingen varieerden van 15,2- voudig voor V38M tot 41,6-voudig voor V38A. Er waren onvoldoende voorbeelden van meervoudige substituties om enig consistent patroon van substituties of om hun effect op virale gevoeligheid voor enfuvirtide te bepalen. De relatie van deze substituties tot de in vivo effectiviteit van enfuvirtide is niet vastgesteld. Vermindering in virale gevoeligheid was gecorreleerd aan de mate van resistentie tegen achtergrondtherapie vóór de behandeling. (zie tabel 6).

Kruisresistentie: Vanwege het nieuwe virale target is enfuvirtide in vitro even actief tegen laboratorium en klinische wildtype isolaten als tegen isolaten met resistentie tegen middelen uit 1, 2 of 3 andere antiretrovirale klassen (nucleoside reverse transcriptase remmers, non-nucleoside reverse transcriptase remmers en proteaseremmers). De verwachting is ook niet dat mutaties in aminozuren 36-45 van gp41 die resistentie geven tegen enfuvirtide, kruisresistentie geven tegen andere klassen van antiretrovirale middelen.

Klinische farmacodynamische gegevens

Studies bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde patiënten: Het klinische effect van Fuzeon (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op plasma HIV RNA spiegels en CD4 aantallen werd in twee gerandomiseerde, multi-center, gecontroleerde studies van Fuzeon (TORO-1 en TORO-2) gedurende 48 weken, onderzocht. 995 patiënten behoren tot de intent-to-treat populatie. Patiënten demografie heeft een mediaan baseline HIV-1 RNA van 5.2 log₁₀ kopieën/ml en 5,1 log₁₀ kopieën/ml en een mediaan baseline CD4 cellen aantal van 88 cellen/ mm³ en 97 cellen/mm³ respectievelijk voor Fuzeon + OB en voor OB. Patiënten waren voorbehandeld met een mediaan aantal van 12 antiretrovirale middelen en voor een mediane duur van 7 jaar. Alle patiënten kregen een geoptimaliseerd achtergrond (OB) regime bestaande uit 3 tot 5 antiretrovirale middelen geselecteerd op basis van de behandelinggeschiedenis van de patiënt en op basis van genotypische en fenotypische resistentie bepalingen.

Het deel van de patiënten met < 400 kopieën/ ml in week 48 was 30,4% onder patiënten op de Fuzeon + OB regime in vergelijking met 12% onder de patiënten op OB regime alleen. De gemiddelde toename in CD4 celaantal was groter bij de patiënten op het Fuzeon + OB regime dan bij de patiënten op OB regime alleen (zie tabel 5).

Tabel 5: Resultaten van gerandomiseerde behandeling op week 48 (gecombineerde studies

TORO 1 en TORO 2, ITT)

* Gebaseerd op resultaten van gepoolde gegevens van de ITT-populatie in TORO 1 en TORO 2 , virale load op 48 weken bij personen die niet terugkwamen voor follow-up, bij wie de behandeling was gestaakt of bij wie het virologisch falen vervangen was door hun laatste observatie (LOCF).

^# Laatste waarden carried forward.

** M-H test: behandeling gestopt of virologisch falen gezien als falers.

† Percentages gebaseerd op Fuzeon + OB (N=663) en OB (N=334) groepen. Noemer voor non-switch patiënten:

N=112.

φ Volgens het oordeel van de onderzoeker.

§ Bevat behandelingsstop vanwege verlies voor follow-up, weigering van behandeling en andere redenen.

Fuzeon + OB therapie werd geassocieerd met een groter deel patiënten die < 400 kopieën/ml (of < 50 kopieën/ ml) bereikten ten opzichte van alle subgroepen op baseline CD4, baseline HIV-1 RNA, aantal vorige antiretrovirale (ARVs) of het aantal actieve ARVs in het OB regime. Echter patiënten met baseline CD4 > 100 cellen/mm³, baseline HIV-1 RNA < 5.0 log₁₀ kopieën/ml, ≤ 10 eerdere AVR’s, en/of andere actieve ARV’s in hun OB regime bereiken eerder een HIV-1 RNA van < 400 kopieën/ml (of < 50 kopieën/ml) in een van beide behandelingen (zie tabel 6).

Tabel 6: Deel van de patiënten met < 400 kopieën/ml en < 50 kopieën/ml in week 48 per subgroep (gecombineerd (TORO 1 en TORO 2, ITT)

¹ Behandeling gestopt of virologisch falen wordt beschouwd als falen.

² Gebaseerd op GSS score.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische gegevens van enfuvirtide zijn onderzocht bij HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.

Absorptie: De absolute biologische beschikbaarheid na subcutane toediening van enfuvirtide 90 mg in de buik was 84,3 ± 15,5%. De gemiddelde (± SD) C_max was 4,59 ± 1,5 μg/ml en de AUC was 55,8 ± 12,1 μg*uur/ml. De subcutane absorptie van enfuvirtide is evenredig aan de toegediende dosis voor het doseringsgebied van 45 tot 180 mg. De subcutane absorptie bij de 90 mg dosis is vergelijkbaar wanneer het geïnjecteerd wordt in buik, dijbeen of bovenarm. In vier afzonderlijke studies (N=9 tot 12) varieerde de gemiddelde steady state plasma dalspiegel van 2,6 tot 3,4 μg/ml.

Distributie: Het steady state verdelingsvolume was met intraveneuze toediening van een 90 mg dosis enfuvirtide 5,5 ± 1,1 liter. Enfuvirtide is voor 92% gebonden aan plasma-eiwitten in HIV-geïnfecteerd plasma over een plasmaspiegelbereik van 2 tot 10 μg/ml. Het is voornamelijk gebonden aan albumine en in mindere mate aan α-1 zuur glycoproteïne. In in vitro studies werd enfuvirtide niet door andere geneesmiddelen van zijn bindingsplaats verdrongen. Bovendien verdrong enfuvirtide andere geneesmiddelen niet van hun bindingsplaats. Bij HIV-patiënten bleken de enfuvirtidespiegels in het cerebrospinale vocht verwaarloosbaar laag.

Metabolisme: Omdat enfuvirtide een peptide is, wordt verwacht dat het wordt afgebroken tot zijn afzonderlijke aminozuren met vervolgens hergebruik van de aminozuren in het lichaam. In vitro humane microsomale studies en in vivo studies tonen aan dat enfuvirtide geen remmer is van CYP450 enzymen. In in vitro humane microsomale en hepatocytaire studies resulteert de hydrolyse van de amide groep van het C-terminale aminozuur fenylalanine in een gedeamideerd metaboliet en de vorming van deze metaboliet is onafhankelijk van NADPH. Deze metaboliet wordt na toediening van enfuvirtide gedetecteerd in humaan plasma met een AUC variërend van 2,4 tot 15% van de enfuvirtide AUC.

Eliminatie: De klaring van enfuvirtide na intraveneuze toediening van 90 mg was 1,4 ± 0,28 l/uur en de eliminatiehalfwaardetijd was 3,2 ± 0,42 uur. Na een 90 mg subcutane dosis enfuvirtide is de eliminatiehalfwaardetijd van enfuvirtide 3,8 ± 0,6 uur. Bij mensen zijn geen massabalansstudies uitgevoerd om de eliminatieroutes van enfuvirtide te bepalen.

Verminderde leverfunctie: De farmacokinetiek van enfuvirtide is niet bestudeerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie.

Verminderde nierfunctie: Analyse van plasmaspiegel-gegevens van patiënten in klinische studies toonde aan dat de klaring van enfuvirtide niet in klinisch relevante mate beïnvloed wordt bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige verminderde nierfunctie. Uit een onderzoek bij mensen met verminderde nierfunctie bleek dat de AUC van enfuvirtide gemiddeld met 43-62% toenam bij patiënten met ernstige of terminale nierziekte, vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie. Hemodialyse had geen significant effect op de klaring van enfuvirtide. Minder dan 13% van de dosis werd verwijderd tijdens hemodialyse. Het is niet nodig de dosis aan te passen bij patiënten met verminderde nierfunctie.

Ouderen: De farmacokinetiek van enfuvirtide is niet formeel onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.

Geslacht en gewicht: Analyse van plasmaspiegelgegevens van patiënten in klinische studies toonde aan dat de klaring van enfuvirtide 20% lager is bij vrouwen dan bij mannen, onafhankelijk van het gewicht. De klaring is verhoogd met toenemend lichaamsgewicht onafhankelijk van het geslacht (20% hoger bij een patiënt van 100 kg en 20% lager bij een patiënt van 40 kg in vergelijking met een patiënt van 70 kg). Deze veranderingen zijn echter niet klinisch significant en een dosisaanpassing is niet vereist.

Ras: Analyse van plasmaspiegelgegevens van patiënten in klinische studies toonde aan dat de klaring van enfuvirtide niet anders was bij Afro-Amerikanen dan bij Kaukasiërs. Andere PK studies suggereren dat er geen verschil is tussen Aziaten en Kaukasiërs na aanpassing van de blootstelling voor het lichaamsgewicht.

Pediatrische patiënten: De farmacokinetiek van enfuvirtide is bestudeerd bij 37 pediatrische patiënten. Een dosis van 2 mg/kg bid (maximum 90 mg bid) leverde plasmaspiegels van enfuvirtide op die vergelijkbaar zijn met de waarden die verkregen zijn bij volwassen patiënten die een 90 mg bid dosering kregen. Bij 25 pediatrische patiënten variërend in de leeftijd van 5 tot 16 jaar die een dosis van 2 mg/kg bid kregen in bovenarm, dijbeen of buik was de gemiddelde steady state AUC 54,3 ± 23,5 μg*uur/ml, C_max was 6,14 ± 2,48 μg/ml, en C_dal was 2,93 ± 1,55 μg/ml.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en laat-embryonale ontwikkeling. Lange termijn carcinogeniciteitsstudies bij dieren zijn niet uitgevoerd.

Onderzoeken bij cavia’s tonen aan dat enfuvirtide mogelijk contactovergevoeligheid van het vertraagde type kan veroorzaken. Bij een ratmodel naar de weerstand tegen influenza-infectie is een vermindering van de IFN- γ productie waargenomen. De weerstand tegen influenza en streptokokkeninfectie bij ratten was slechts matig onderdrukt. De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Poeder

Natriumcarbonaat

Mannitol

Natriumhydroxide

Zoutzuur

Oplosmiddel

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Poeder

5 jaar

Oplosmiddel

5 jaar

Houdbaarheid na reconstitutie.

Na reconstitutie: Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond voor 48 uur bij 5 °C wanneer het beschermd wordt tegen licht.

Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk gebruikt te worden. Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Deze zijn gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2 °C-8 ºC, tenzij reconstitutie heeft plaats gevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Poeder

De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Voor bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

Oplosmiddel

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Poeder

Flacon: 3 ml flacon, kleurloos glas type I

Sluiting: lyofilisaat stop, rubber (latex vrij)

Afdichting: aluminium afdichting met afwipdopje

Oplosmiddel

Flacon: 2 ml flacon, kleurloos glas type I

Sluiting: rubberen stop (latex vrij)

Afdichting: aluminium afdichting met afwipdopje

Verpakkingsgrootten

60 flacons poeder voor oplossing voor injectie

60 flacons oplosmiddel

60 3 ml injectiespuiten

60 1 ml injectiespuiten

180 alcoholdoekjes

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en reconstitutie

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Patiënten moeten voor het eerste gebruik van Fuzeon door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg geïnstrueerd worden over het gebruik en toediening van Fuzeon.

Fuzeon dient alleen gereconstitueerd te worden met 1,1 ml water voor injecties. Patiënten moeten geïnstrueerd worden om het water voor injecties toe te voegen en dan zachtjes met de top van hun vinger tegen de flacon te tikken totdat het poeder begint op te lossen. Zij mogen de flacon nooit schudden of kantelen om te mengen. Dit veroorzaakt overmatig schuimen. Nadat het poeder begint op te lossen, kunnen ze de flacon opzij zetten om het poeder volledig te laten oplossen. Het kan tot 45 minuten duren totdat het poeder opgelost is in de oplossing. De flacon mag door de patiënt voorzichtig tussen de handen gerold worden na het toevoegen van het water voor injectie tot het volledig is opgelost en dit kan de tijd verkorten die nodig is om het poeder op te lossen. Voordat de oplossing opgezogen wordt voor de toediening, moet de patiënt de flacon met het oog inspecteren om er zeker van te zijn dat de inhoud volledig is opgelost, helder is en vrij van luchtbellen of deeltjes. Als er aanwijzingen zijn voor deeltjes dient de flacon niet gebruikt te worden en dient deze weggegooid te worden of geretourneerd aan de apotheek.

De flacons met oplosmiddel bevatten 2 ml water voor injecties, waarvan 1,1 ml opgezogen moet worden voor reconstitutie van het poeder. Patiënten moeten er op gewezen worden dat het restant in de flacons met oplosmiddel weggegooid dient te worden.

Fuzeon bevat geen conserveermiddel. Eenmaal gereconstitueerd moet de oplossing onmiddellijk geïnjecteerd worden. Indien de gereconstitueerde oplossing niet direct geïnjecteerd kan worden, moet deze tot gebruik in de koelkast bewaard worden. Deze oplossing moet dan binnen 24 uur gebruikt worden. Gekoelde gereconstitueerde oplossing moet vóór injectie op kamertemperatuur gebracht worden.

1 ml van de gereconstitueerde oplossing moet subcutaan geïnjecteerd worden in bovenarm, buik of dijbeen. De injectie moet gegeven worden op een andere plaats dan de vorige injectie en op een plaats waar op het moment van injectie geen injectieplaatsreactie is opgetreden. Een flacon is slechts geschikt voor eenmalig gebruik. Ongebruikte porties dienen weggegooid te worden.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/252/001

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning : 27 mei 2003 Datum van laatste verlenging: 27 mei 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).