Sunlenca – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Sunlenca 464 mg oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon met een enkele dosis bevat lenacapavirnatrium, overeenkomend met 463,5 mg lenacapavir in 1,5 ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie).

Heldere, geelbruine oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Sunlenca-injectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met een tegen meerdere geneesmiddelen resistente hiv-1-infectie, voor wie het anders niet mogelijk is om een suppressief antiviraal regime samen te stellen (zie rubriek 4.2 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden voorgeschreven door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties.

Elke injectie moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Alvorens met lenacapavir te starten, moet de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg zorgvuldig patiënten selecteren die met het vereiste injectieschema instemmen en de patiënten adviseren over het belang van naleving van de geplande behandelingsbezoeken om de virale onderdrukking te helpen handhaven en het risico op virale rebound en mogelijke ontwikkeling van resistentie als gevolg van gemiste doses te verminderen. Verder moet de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg de patiënten adviseren over het belang van naleving van een geoptimaliseerd achtergrondregime (OBR, Optimised Background Regimen) om het risico op virale rebound en mogelijke ontwikkeling van resistentie verder te verminderen.

Als Sunlenca wordt stopgezet, is het essentieel om, indien mogelijk, uiterlijk 28 weken na de laatste injectie van Sunlenca een ander volledig suppressief antiretroviraal regime te starten (zie rubriek 4.4).

Dosering

Starten van de behandeling

Op behandeldag 1 en behandeldag 2 bedraagt de aanbevolen dosis Sunlenca 600 mg per dag oraal ingenomen. Op behandeldag 8 bedraagt de aanbevolen dosis 300 mg oraal ingenomen. Vervolgens, op behandeldag 15, bedraagt de aanbevolen dosis 927 mg toegediend via subcutane injectie.

Orale tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie de SmPC van Sunlenca-tabletten).

Onderhoud van de behandeling

De aanbevolen dosis bedraagt 927 mg Sunlenca toegediend via subcutane injectie eenmaal elke 6 maanden (26 weken) vanaf de datum waarop de laatste injectie (+/- 2 weken) is gegeven.

Tabel 1: Aanbevolen behandelingsregime voor Sunlenca: doseerschema voor het starten en onderhouden van de behandeling

a Twee injecties, elk op een andere plaats in het abdomen.

b Vanaf de datum van de laatste injectie.

Gemiste dosis

Als er tijdens de onderhoudsperiode meer dan 28 weken zijn verstreken sinds de laatste injectie en als het klinisch wenselijk is de behandeling met Sunlenca voort te zetten, moet het regime vanaf dag 1 opnieuw worden opgestart (zie tabel 1).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen

Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing van Sunlenca noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring [CrCl] ≥ 15 ml/min) is geen dosisaanpassing van Sunlenca noodzakelijk. Sunlenca is niet onderzocht bij patiënten met eindstadium nierfalen (CrCl < 15 ml/min of die een nierfunctievervangende behandeling ondergaan) (zie rubriek 5.2), daarom moet Sunlenca met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten.

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing van Sunlenca noodzakelijk (Child-Pugh-klasse A of B). Sunlenca is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh-klasse C) (zie rubriek 5.2), daarom moet Sunlenca met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Sunlenca bij kinderen in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Uitsluitend voor subcutaan gebruik.

Injecties van Sunlenca mogen alleen subcutaan in het abdomen worden toegediend (twee injecties, elk op een andere plaats) door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg (zie rubriek 6.6). Injecties met Sunlenca mogen NIET intradermaal worden toegediend (zie rubriek 4.4). Voor instructies voor de bereiding en de toediening, zie “Instructies voor gebruik” in de bijsluiter. De “Instructies voor gebruik” is ook beschikbaar als een kaart in de injectiekit.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdige toediening met krachtige inductoren van CYP3A, P-gp en UGT1A1, zoals:

• antimycobacteriële middelen: rifampicine
• anticonvulsiva: carbamazepine, fenytoïne
• kruidengeneesmiddelen: sint-janskruid (Hypericum perforatum)

(zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Risico op resistentie na het stoppen van de behandeling

Om het risico op het ontstaan van virale resistentie zo klein mogelijk te houden wanneer Sunlenca wordt gestaakt, is het van essentieel belang dat, indien mogelijk, uiterlijk 28 weken na de laatste injectie van Sunlenca met een ander volledig suppressief antiretroviraal regime wordt gestart.

Indien virologisch falen wordt vermoed, moet, indien mogelijk, een andere behandeling worden gestart.

Gebruik van andere geneesmiddelen na stopzetting van lenacapavir

Indien het gebruik Sunlenca wordt gestaakt, kunnen restconcentraties lenacapavir gedurende langere tijd in de systemische circulatie van patiënten aanwezig blijven. Deze concentraties kunnen de blootstelling aan andere geneesmiddelen (d.w.z. gevoelige CYP3A-substraten) die binnen 9 maanden na de laatste subcutane dosis van Sunlenca gestart worden, beïnvloeden (zie rubriek 4.5). Van deze concentraties wordt niet verwacht dat ze invloed hebben op de blootstelling aan andere antiretrovirale middelen die na het staken van Sunlenca worden gestart.

Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom

Bij patiënten met hiv die op het moment dat combinatie antiretrovirale therapie (cART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn doorgaans in de eerste weken of maanden na het starten van cART gezien. Relevante voorbeelden zijn onder andere door cytomegalovirus veroorzaakte retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en door Pneumocystis jirovecii veroorzaakte pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.

Auto-immuunaandoeningen (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gemeld in het kader van immuunreactivering; de gerapporteerde tijd tot het eerste optreden is echter erg variabel, en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Injectieplaatsreacties

Injectieplaatsreacties bij onjuiste toediening

Onjuiste toediening (intradermale injectie) is in verband gebracht met ernstige injectieplaatsreacties, waaronder necrose en zweren. Injecties met Sunlenca mogen alleen subcutaan worden toegediend (zie rubriek 4.2).

Langzaam verdwijnende of niet verdwijnende nodules of induraties op de injectieplaats Toediening van Sunlenca kan lokale injectieplaatsreacties (ISR's, Injection Site Reactions) veroorzaken, waaronder nodules en induraties. De beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg moet patiënten informeren dat het mogelijk langer duurt dan bij andere ISR's voordat nodules en induraties op de injectieplaats verdwijnen, of dat ze mogelijk niet verdwijnen. In CAPELLA (zie rubriek 5.1) waren nodules die verband hielden met de eerste injecties met Sunlenca, bij 10% van de deelnemers na een mediane follow-up van 554 dagen niet verdwenen, terwijl alle induraties waren verdwenen (zie rubriek 4.8). Het mechanisme dat de persistentie van nodules op de injectieplaats bij sommige deelnemers veroorzaakt, wordt niet volledig begrepen, maar kan verband houden met de aanwezigheid van het subcutane geneesmiddeldepot en een daarmee gepaard gaande reactie op een vreemd lichaam op de injectieplaats. ISR's die niet verdwijnen, moeten onder klinisch toezicht worden gehouden.

Opportunistische infecties

Patiënten moeten geïnformeerd worden dat Sunlenca of andere antiretrovirale therapie de hiv-infectie niet geneest en dat zij nog altijd opportunistische infecties en andere complicaties van de hiv-infectie kunnen ontwikkelen. Patiënten moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met hiv-geassocieerde aandoeningen.

Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen

Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die matige inductoren zijn van CYP3A en P-gp (bijv. efavirenz) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die krachtige remmers zijn van CYP3A, P-gp en UGT1A1 samen (d.w.z. alle 3 de routes), zoals atazanavir/cobicistat, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectie, dat wil zeggen dat het in wezen “natriumvrij” is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van lenacapavir

Lenacapavir is een substraat van CYP3A, P-gp en UGT1A1. Krachtige inductoren van CYP3A, P-gp en UGT1A1, zoals rifampicine, kunnen de plasmaconcentraties van lenacapavir aanzienlijk verlagen. Dit leidt tot een verminderd therapeutisch effect en de ontwikkeling van resistentie. Daarom is gelijktijdige toediening gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Matige inductoren van CYP3A en P-gp, zoals efavirenz, kunnen de plasmaconcentraties van lenacapavir ook aanzienlijk verlagen. Daarom wordt gelijktijdige toediening niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Krachtige remmers van CYP3A, P-gp en UGT1A1 samen (d.w.z. alle 3 de routes), zoals atazanavir/cobicistat, kunnen de plasmaconcentraties van lenacapavir aanzienlijk verhogen. Daarom wordt gelijktijdige toediening niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Krachtige remmers van CYP3A4 alleen (bijv. voriconazol) of krachtige remmers van CYP3A4 en P-gp samen (bijv. cobicistat) leiden niet tot een klinisch relevante stijging van de blootstelling aan lenacapavir.

Effect van lenacapavir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

Lenacapavir is een matige remmer van CYP3A en een remmer van P-gp. Voorzichtigheid is geboden wanneer Sunlenca gelijktijdig wordt toegediend met een gevoelig CYP3A-substraat en/of P-gp-substraat met een nauwe therapeutische index. Lenacapavir is geen klinisch relevante remmer van BCRP en remt OATP niet.

Tabel 2: Interacties tussen Sunlenca en andere geneesmiddelen

a In nuchtere toestand.

b Dit onderzoek werd uitgevoerd met lenacapavir 300 mg in een eenmalige dosis van 300 mg oraal toegediend. c Beoordeeld als een krachtige inductor van CYP3A en een inductor van P-gp en UGT.

d In niet nuchtere toestand.

e Beoordeeld als een krachtige remmer van CYP3A en een remmer van UGT1A1 en P-gp. f Beoordeeld als een matige inductor van CYP3A en een inductor van P-gp.

g Beoordeeld als een krachtige remmer van CYP3A en een remmer van P-gp.

h Beoordeeld als een krachtige remmer van CYP3A en een remmer en inductor van P-gp. i Dit onderzoek werd uitgevoerd met lenacapavir 600 mg in een eenmalige dosis na een oplaadregime van 600 mg tweemaal daags gedurende 2 dagen, eenmalige doses van 600 mg lenacapavir werden toegediend met elk gelijktijdig toegediend geneesmiddel.

j Beoordeeld als een P-gp-substraat.

k Tenofovir-alafenamide wordt in vivo omgezet tot tenofovir.

l Beoordeeld als een OATP-substraat.

m Beoordeeld als een BCRP-substraat.

n Beoordeeld als een CYP3A-substraat.

o Belangrijke actieve metaboliet van midazolam.

p Beoordeeld als een krachtige remmer van CYP3A.

q Dit onderzoek werd uitgevoerd met een oplaaddosis van 400 mg voriconazol tweemaal daags gedurende één dag, gevolgd door een onderhoudsdosis van 200 mg tweemaal daags.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van lenacapavir bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten van lenacapavir op de zwangerschap, ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Sunlenca te vermijden tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met Sunlenca noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Om overdracht van hiv naar de baby te voorkomen wordt aanbevolen dat vrouwen met hiv hun baby geen borstvoeding geven.

Het is niet bekend of lenacapavir in de moedermelk wordt uitgescheiden. Na toediening aan ratten tijdens de dracht en de lactatie, werd lenacapavir gedetecteerd in het plasma van rattenjongen die gezoogd werden, zonder effecten op de jongen die gezoogd werden.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van lenacapavir op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij mensen. Dieronderzoek toont geen effecten aan van lenacapavir op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Sunlenca heeft naar verwachting geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen bij volwassen deelnemers met hiv met zeer veel behandelingservaring waren ISR's (76%) en misselijkheid (6%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 3 bevat een lijst van bijwerkingen in tabelvorm. De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 3: Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

a Frequentie op basis van alle deelnemers (cohort 1 en 2) in CAPELLA (zie rubriek 5.1).

b Omvat zwelling van injectieplaats, pijn, nodule, erytheem, induratie, pruritus, extravasatie, ongemak, gezwel, hematoom, oedeem en ulcus van CAPELLA; en necrose vastgesteld bij post-marketingbewaking.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom

Bij patiënten met hiv die op het moment dat cART wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunaandoeningen (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gemeld; de gerapporteerde tijd tot het eerste optreden is echter erg variabel, en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Lokale injectieplaatsreacties

Tot en met week 156 van de behandeling hadden de meeste deelnemers ISR’s die licht (graad 1, 54%) of matig (graad 2, 17%) van aard waren. Bij 6 procent (4/72) van de deelnemers trad een ernstige ISR van graad 3 op, met een mediane tijd tot het verdwijnen van 15 dagen (bereik: 1 tot 71). Geen enkele deelnemer had een ISR van graad 4. De mediane tijd tot het verdwijnen van alle ISR's, nodules en induraties uitgezonderd, bedroeg 5 dagen. De mediane tijd tot het verdwijnen van nodules en induraties die verband hielden met de eerste injecties van Sunlenca, was respectievelijk 191 (Q1, Q3: 71, 366) en 113 (Q1, Q3: 29, 244) dagen. Na een mediane follow-up van 554 dagen waren nodules die verband hielden met de eerste injecties met Sunlenca, bij 10% (7/72) van de deelnemers niet verdwenen. Alle induraties die verband hielden met de eerste injecties van Sunlenca, waren verdwenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Bij een overdosis moet de patiënt op klachten en verschijnselen van bijwerkingen gecontroleerd worden (zie rubriek 4.8). Een behandeling van een overdosis met Sunlenca bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het controleren van vitale functies en het observeren van de klinische toestand van de patiënt. Aangezien lenacapavir sterk eiwitgebonden is, is het onwaarschijnlijk dat het significant verwijderd wordt door dialyse.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel voor systemisch gebruik; andere antivirale middelen, ATC-code: J05AX31

Werkingsmechanisme

Lenacapavir is een meerfasige, selectieve hiv-1-capsideremmer, die rechtstreeks bindt aan het grensvlak tussen de subeenheden van het capside-eiwit (CA). Lenacapavir remt de hiv-1-replicatie door in te grijpen op meerdere, essentiële stappen van de levenscyclus van het virus, waaronder de capsidegemedieerde nucleaire opname van hiv-1 proviraal DNA (door het blokkeren van de nucleaire importeiwitten die aan de capside binden), de virusassemblage en het vrijkomen van het virus (door in te grijpen op de werking van Gag/Gag-Pol, met als gevolg verminderde aanmaak van CA-subeenheden), en de vorming van de capside-kern (door het verstoren van de mate waarin de subeenheden worden verbonden, wat leidt tot misvormde capsiden).

Antivirale werking en in-vitro-selectiviteit

De antivirale werking van lenacapavir tegen laboratoriumisolaten en klinische isolaten van hiv-1 werd onderzocht in lymfoblastoïde cellijnen, mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC’s), primaire monocyten/macrofagen en CD4+-T-lymfocyten. De waarden van 50% effectieve concentratie (EC₅₀) en selectiviteit (CC₅₀/EC₅₀) lagen respectievelijk tussen de 30 tot 190 pM en 140.000 tot > 1.670.000 voor wildtype hiv-1-virus. De eiwit-gecorrigeerde EC₉₅ van lenacapavir was 4 nM (3,87 ng per ml) in de MT-4-T-cellijn voor wildtype hiv-1-virus.

In een onderzoek naar lenacapavir in combinatie met vertegenwoordigers van de belangrijkste klassen van antiretrovirale middelen (nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers [NRTI’s], niet-nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers [NNRTI’s], integraseremmers [INSTI’s] en proteaseremmers [PI’s]) zijn synergistische antivirale effecten waargenomen. Voor deze combinaties is geen antagonisme waargenomen.

Lenacapavir liet antivirale werking in celkweken zien tegen alle hiv-1-groepen (M, N, O), waaronder subtypen A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenacapavir was 15 tot 25 keer minder actief tegen hiv-2-isolaten in vergelijking met hiv-1.

Resistentie

In celkweek

Hiv-1-varianten met verminderde gevoeligheid voor lenacapavir zijn in celkweek geselecteerd. Bij in vitro uitgevoerde resistentieselecties tegen lenacapavir werden 7 mutaties in CA geïdentificeerd: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S en T107N afzonderlijk of in dubbele combinatie. Fenotypische gevoeligheid voor lenacapavir lag in vergelijking met het wildtypevirus 4 tot >3.226 keer lager. Hiv-1-varianten met een >10-voudige vermindering van de gevoeligheid voor lenacapavir in vergelijking met het wildtypevirus vertoonden een verminderd replicatievermogen in primaire humane CD4+-T-lymfocyten en macrofagen (respectievelijk 0,03 – 28% en 1,9 – 72% van het wildtypevirus).

In GS-US-200-4625 (“CAPELLA”) voldeed 39% (28/72) van de deelnemers met zeer veel behandelingservaring aan de criteria voor resistentie-analyse in week 156 (hiv-1-RNA ≥ 50 kopieën/ml bij bevestigd virologisch falen [suboptimale virologische respons in week 4, virologische rebound of viremie bij het laatste bezoek]); deze groep werd getest op lenacapavir-geassocieerde mutaties. Lenacapavir-geassocieerde capsidemutaties werden vastgesteld bij 19,0% (n = 14) van de deelnemers. Van de deelnemers had 8,3% (n = 6) de M66I-CA-mutatie, alleen of in combinatie met andere aan Sunlenca geassocieerde capsidemutaties waaronder Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T en T107T/A/C. Bij vier deelnemers ontstond Q67H + K70R in CA met of zonder A105T en/of T107N. Bij één deelnemer ontstond K70N + N74K + T107T/N, bij één deelnemer ontstond alleen N74D, bij één deelnemer ontstond alleen Q67Q/H, en bij één deelnemer ontstond Q67K + K70H. Bij acht deelnemers met virologisch falen ontstonden substituties die resistentie veroorzaakten tegen bestanddelen van de OBR.

Fenotypische analyse gaf aan dat de M66I- en Q67K + K70H-mutatiepatronen geassocieerd waren met respectievelijk een 234-voudige (mediaan) en 167-voudige afname in de gevoeligheid voor lenacapavir in vergelijking met het wildtype. Het Q67H + K70R + A105T- of T107N resistentiepatroon was geassocieerd met een gemiddelde 195-voudige afname van de gevoeligheid voor lenacapavir in vergelijking met het wildtype, en Q67H + K70R alleen was geassocieerd met een 15-voudige afname van de gevoeligheid voor lenacapavir in vergelijking met het wildtype. De aanwezigheid van de mutaties K70N + N74K was geassocieerd met een 289-voudige afname van de gevoeligheid voor lenacapavir in vergelijking met het wildtype, en de Q67Q/H-mutatie met een 5,9-voudige afname van de gevoeligheid voor lenacapavir in vergelijking met het wildtype.

Kruisresistentie

De in vitro geteste antivirale werking van lenacapavir werd getest tegen een breed spectrum van hiv-1 site-directed mutanten, van patiënten afkomstige hiv-1-isolaten met resistentie tegen de 4 belangrijkste klassen van antiretrovirale middelen (NRTI’s, NNRTI’s, INSTI’s en PI’s; n = 58), als ook tegen virussen resistent tegen maturatieremmers (n = 24) en tegen virussen resistent tegen de klasse van fusieremmers (EI, entry inhibitors) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc en enfuvirtide; n = 42). Uit deze gegevens bleek dat lenacapavir zijn volledige werkzaamheid behield tegen alle geteste varianten en dat er dus sprake was van een niet-overlappend resistentieprofiel. Bovendien werd de antivirale werking van lenacapavir in patiëntenisolaten niet beïnvloed door de aanwezigheid van natuurlijk voorkomende polymorfismen van het Gag-gen.

Effecten op het elektrocardiogram

In een parallel-design grondig QT/QTc-onderzoek had lenacapavir geen klinisch relevant effect op het QTcF-interval. Bij supratherapeutische blootstelling aan lenacapavir (9 keer hoger dan de therapeutische blootstelling aan Sunlenca) bedroeg de voorspelde gemiddelde (bovenste 90%-betrouwbaarheidsinterval) toename van het QTcF-interval 2,6 (4,8) msec. Er was geen verband (p = 0,36) tussen de waargenomen plasmaconcentraties van lenacapavir en verandering in QTcF.

Klinische gegevens

De werkzaamheid en de veiligheid van Sunlenca bij deelnemers met zeer veel behandelingservaring met een tegen meerdere geneesmiddelen resistente hiv-1-infectie zijn gebaseerd op de gegevens na 156 weken uit het gedeeltelijk gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind, multicenter onderzoek GS‑US‑200‑4625 (“CAPELLA”).

CAPELLA werd uitgevoerd bij 72 deelnemers met zeer veel behandelingservaring met tegen meerdere klassen geneesmiddelen resistente hiv-1. Deelnemers dienden een viruswaarde van ≥ 400 kopieën/ml te hebben, gedocumenteerde resistentie tegen ten minste twee antiretrovirale geneesmiddelen uit elk van ten minste 3 van de 4 klassen van antiretrovirale geneesmiddelen (NRTI, NNRTI, PI en INSTI) en niet meer dan 2 volledig werkzame antiretrovirale geneesmiddelen uit de 4 klassen van antiretrovirale geneesmiddelen die bij aanvang overbleven wegens resistentie, onverdraagbaarheid, toegang tot het geneesmiddel, contra-indicatie of andere veiligheidsrisico’s.

Het onderzoek telde twee cohorten. Deelnemers werden opgenomen in het gerandomiseerde cohort (cohort 1, n = 36) indien ze een daling van de hiv-1-RNA-waarde vertoonden van < 0,5 log₁₀ in vergelijking met het screeningbezoek. Deelnemers werden opgenomen in het niet-gerandomiseerde cohort (cohort 2, n = 36) indien ze een daling van de hiv-1-RNA-waarde vertoonden van ≥ 0,5 log₁₀ in vergelijking met het screeningbezoek of nadat cohort 1 zijn geplande steekproefgrootte had bereikt. Deelnemers kregen 600 mg, 600 mg en 300 mg lenacapavir oraal toegediend op respectievelijk dag 1, 2 en 8, gevolgd door 927 mg subcutaan toegediend op dag 15 en vervolgens 927 mg subcutaan toegediend elke 6 maanden (zie rubriek 5.2).

Tijdens de 14 dagen durende functionele monotherapieperiode werden deelnemers in cohort 1 volgens een 2:1 verhouding blind gerandomiseerd om of Sunlenca of placebo te ontvangen, terwijl ze hun falend regime voortzetten. Na de functionele monotherapieperiode zetten deelnemers die waren behandeld met Sunlenca, de behandeling met Sunlenca voort, in combinatie met een OBR. Deelnemers die waren behandeld met placebo tijdens deze periode, startten de behandeling met Sunlenca in combinatie met een OBR.

De meeste deelnemers in cohort 1 waren mannen (72%), wit (46%) of zwart (46%) en tussen 24 en 71 jaar oud (gemiddeld [SD]: 52 [11,2] jaar). Bij aanvang bedroegen de mediane viruswaarde en CD4+-celtelling respectievelijk 4,5 log₁₀ kopieën/ml (bereik 2,33 tot 5,40) en 127 cellen/mm³ (bereik 6 tot 827). De meerderheid (53%) van de deelnemers had geen volledig werkzame middelen in hun initiële falende regime.

Deelnemers in cohort 2 startten met Sunlenca en een OBR op dag 1.

De meeste deelnemers in cohort 2 waren mannen (78%), wit (36%), zwart (31%) of Aziatisch (33%) en tussen 23 en 78 jaar oud (gemiddeld [SD]: 48 [13,7] jaar). Bij aanvang bedroegen de mediane viruswaarde en CD4+-celtelling respectievelijk 4,5 log₁₀ kopieën/ml (bereik 1,28 tot 5,70) en 195 cellen/mm³ (bereik 3 tot 1296). In cohort 2 had 31% van de deelnemers geen volledig werkzame middelen, 42% had 1 volledig werkzaam middel en 28% had 2 of meer volledig werkzame middelen in hun initiële falende regime.

Het primaire werkzaamheidseindpunt was het percentage deelnemers in cohort 1 dat een daling van de hiv-1-RNA-waarde bereikte van ≥ 0,5 log₁₀ kopieën/ml ten opzichte van de waarde bij aanvang aan het eind van de functionele monotherapieperiode. De resultaten van de primaire eindpuntanalyse toonde de superioriteit van Sunlenca aan in vergelijking met placebo, zoals blijkt uit tabel 4.

Tabel 4: Percentage deelnemers dat een daling van de viruswaarde van ≥ 0,5 log₁₀ bereikte (cohort 1)

De resultaten in week 26, 52 en 156 staan weergegeven in tabel 5 en tabel 6.

Tabel 5: Virologische resultaten (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml en < 200 kopieën/ml) in week 26^a, 52^b en 156^c van Sunlenca plus OBR in het CAPELLA-onderzoek (cohort 1)

a Het week 26-venster lag tussen dag 184 en 232 (inbegrepen).

b Het week 52-venster lag tussen dag 324 en 414 (inbegrepen).

c Het week 156-venster lag tussen dag 1052 en 1142 (inbegrepen).

d Twee deelnemers die het CAPELLA-onderzoek voltooiden voor week 156, werden geëxcludeerd van de analyse. e Op basis van een analyse om ontbrekende waarden te imputeren, waarbij ontbreekt = geëxcludeerd, had 82% (23/28) van de deelnemers hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml in week 156.

f Op basis van een analyse om ontbrekende waarden te imputeren, waarbij ontbreekt = geëxcludeerd, had 86% (24/28) van de deelnemers hiv-1-RNA < 200 kopieën/ml in week 156.

g Dit zijn deelnemers die respectievelijk ≥ 50 kopieën/ml of ≥ 200 kopieën/ml in het venster van week 26, 52 of 156 hadden; deelnemers die vroegtijdig zijn gestopt wegens gebrek aan of verlies van werkzaamheid; deelnemers die zijn gestopt om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid en op het moment van stoppen respectievelijk een viruswaarde van ≥ 50 kopieën/ml of ≥ 200 kopieën/ml hadden. h Dit zijn deelnemers die zijn gestopt vanwege een bijwerking of overlijden, op enig moment vanaf dag 1 tot het eind van het tijdvenster, als dit resulteerde in het ontbreken van virologische gegevens tijdens behandeling gedurende het opgegeven venster.

i Dit zijn deelnemers die zijn gestopt om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid; bijv. het intrekken van de toestemming, loss to follow-up, enz.

Tabel 6: Virologische resultaten (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml en < 200 kopieën/ml) per covariabele bij aanvang bij week 26^a, 52^b en 156^c met Sunlenca in het CAPELLA-onderzoek (cohort 1)

ARV = antiretroviraal; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = integraseremmer; OBR = geoptimaliseerd achtergrondregime

a Het week 26-venster lag tussen dag 184 en 232 (inbegrepen).

b Het week 52-venster lag tussen dag 324 en 414 (inbegrepen).

c Het week 156-venster lag tussen dag 1052 en 1142 (inbegrepen).

In cohort 1 in week 26, 52 en 156 bedroeg de gemiddelde verandering van de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij aanvang respectievelijk 81 cellen/mm³ (bereik: -101 tot 522), 82 cellen/mm³ (bereik: -194 tot 467) en 157 cellen/mm³ (bereik: -93 tot 659).

In cohort 2 bereikte in week 26, 52 en 156 respectievelijk 81% (29/36), 72% (26/36) en 58% (21/36) van de deelnemers een waarde voor hiv-1-RNA van < 50 kopieën/ml en de gemiddelde verandering in CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij aanvang was 98 cellen/mm³ (bereik: -103 tot 459), 113 cellen/mm³ (bereik: -124 tot 405) en 173 cellen/mm³ (bereik: -168 tot 455).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Sunlenca in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van hiv-1-infectie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Op grond van farmacokinetische populatieanalyse was de blootstelling aan lenacapavir (AUC_tau, C_max en C_dal) 29% tot 84% hoger bij met hiv-1 geïnfecteerde deelnemers met zeer veel behandelingservaring in vergelijking met niet met hiv-1 geïnfecteerde deelnemers.

Absorptie

Subcutane toediening

Lenacapavir wordt na subcutane toediening volledig geabsorbeerd. Door de langzame afgifte vanaf de plaats van subcutane toediening is het absorptieprofiel van subcutaan toegediend lenacapavir complex met piekplasmaconcentraties die 84 dagen na de toediening optreden.

Orale toediening

Lenacapavir wordt geabsorbeerd na orale toediening met piekplasmaconcentraties die ongeveer 4 uur na toediening van Sunlenca optreden. De absolute biologische beschikbaarheid na orale toediening van lenacapavir is laag (ongeveer 6 tot 10%). Lenacapavir is een substraat van P-gp.

In verhouding tot nuchtere toestand waren de AUC, C_max en T_max van lenacapavir vergelijkbaar met de waarden na toediening met een vetarme (~400 kcal, 25% vet) of vetrijke (~1000 kcal, 50% vet) maaltijd. Lenacapavir kan oraal worden toegediend met of zonder voedsel.

Farmacokinetische parameters

Gesimuleerde steady-state blootstelling aan lenacapavir bij het aanbevolen doseringsregime bij met hiv-1 geïnfecteerde deelnemers met zeer veel behandelingservaring staat weergegeven in tabel 7.

Tabel 7: Farmacokinetische parameters van lenacapavir na orale en subcutane toediening

CV = variatiecoëfficiënt; SC = subcutaan

a Gesimuleerde blootstelling aan de hand van farmacokinetische populatieanalyse.

Distributie

Op grond van farmacokinetische populatieanalyse bedroeg het distributievolume in steady state van lenacapavir 976 liter bij met hiv-1 geïnfecteerde deelnemers met zeer veel behandelingservaring.

Lenacapavir is in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 99,8% gebaseerd op in-vivo-data).

Biotransformatie

Na toediening van een eenmalige intraveneuze dosis van radioactief gemerkt lenacapavir aan gezonde deelnemers werd 76% van de totale radioactiviteit teruggevonden in feces en < 1% in urine. Onveranderd lenacapavir was het overheersende deel in plasma (69%) en feces (33%). Metabolisering speelde een minder belangrijke rol bij de eliminatie van lenacapavir. Lenacapavir werd gemetaboliseerd via oxidatie, N-dealkylatie, hydrogenatie, amidehydrolyse, glucuronidering, conjugatie met hexosen, conjugatie met pentosen en conjugatie met glutathion; hoofdzakelijk via CYP3A en UGT1A1. Geen enkele circulerende metaboliet was verantwoordelijk voor > 10% van geneesmiddel-gerelateerde blootstelling in het plasma.

Eliminatie

De mediane halfwaardetijd na orale en subcutane toediening varieerde respectievelijk van 10 tot 12 dagen en 8 tot 12 weken. Op grond van farmacokinetische populatieanalyse bedroeg de klaring van lenacapavir 3,62 l/u bij met hiv-1 geïnfecteerde deelnemers met zeer veel behandelingservaring.

Lineariteit/niet-lineariteit

De farmacokinetiek van een enkele dosis lenacapavir bij orale toediening is niet-lineair en minder dan dosisproportioneel in het dosisbereik van 50 tot 1.800 mg.

De farmacokinetiek van een eenmalige dosis lenacapavir bij subcutane toediening (309 mg/ml) is dosisproportioneel in het dosisbereik van 309 tot 927 mg.

Andere speciale patiëntgroepen

Leeftijd, geslacht en etniciteit

Farmacokinetische populatieanalyses aan de hand van gegevens uit onderzoeken bij volwassenen, waaronder een beperkt aantal oudere deelnemers (n = 5; ≥ 65 tot 78 jaar) toonden geen klinisch relevante verschillen in de blootstelling aan lenacapavir aan als gevolg van leeftijd, geslacht, ras/etniciteit of gewicht.

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van een eenmalige orale dosis van 300 mg lenacapavir werd beoordeeld in een speciaal fase 1-onderzoek bij deelnemers met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B). Vergeleken met deelnemers met een normale leverfunctie was de gemiddelde blootstelling aan lenacapavir (totaal en ongebonden) 1,47 tot 2,84 keer hoger en 2,61 tot 5,03 keer hoger voor respectievelijk AUC_inf en C_max bij deelnemers met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B). Deze toename wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd op basis van de blootstellingsrespons van lenacapavir. De farmacokinetiek van lenacapavir is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) (zie rubriek 4.2).

Nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van een eenmalige orale dosis van 300 mg lenacapavir werd beoordeeld in een speciaal onderzoek bij deelnemers met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring ≥ 15 en < 30 ml/minuut). Vergeleken met deelnemers met een normale nierfunctie was de blootstelling aan lenacapavir toegenomen (respectievelijk 84% en 162% voor AUC_inf en C_max) bij deelnemers met een ernstige nierfunctiestoornis. De toename werd echter niet als klinisch relevant beschouwd. De farmacokinetiek van lenacapavir is niet onderzocht bij patiënten met eindstadium nierfalen, waaronder patiënten die dialyse ondergaan (zie rubriek 4.2). Omdat lenacapavir voor ongeveer 99,8% eiwitgebonden is, wordt niet verwacht dat dialyse de blootstelling aan lenacapavir zal veranderen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen, gebaseerd op conventionele onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Lenacapavir was niet mutageen of clastogeen in conventionele genotoxiciteitstesten.

Lenacapavir was niet carcinogeen in een 6 maanden durend onderzoek met rasH2-transgene muizen in doses tot maximaal 300 mg/kg/dosis om de 13 weken, wat leidde tot blootstellingen van ongeveer 60 maal de menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis voor mensen (recommended human dose, RHD).

In een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten ontstonden door behandeling met lenacapavir subcutane primaire sarcomen die gepaard gingen met fibrose en ontsteking op de injectieplaatsen bij dieren die eenmaal per 13 weken een dosis van 927 mg/kg toegediend kregen. 11/110 dieren ontwikkelden sarcomen bij de hoge dosis waarbij elk dier tot 16 injectieplaatsen had, wat overeenkomt met een incidentie van <1% van het totale aantal injectieplaatsen bij alle dieren die de hoge dosis kregen. De geneesmiddelconcentraties in de injectiedepots zijn moeilijk te bepalen, maar systemisch komt een dosis van 927 mg/kg overeen met 44 maal de menselijke blootstelling bij de RHD. Op het niveau zonder waargenomen nadelige effecten (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) komt een dosis van 309 mg/kg overeen met 25 maal de menselijke blootstelling bij de RHD. Hoewel ratten gevoelig zijn voor sarcoomvorming op subcutane injectieplaatsen, kan een klinische relevantie niet worden uitgesloten gezien de lange duur van het geneesmiddeldepot bij mensen. Bij geen enkele dosis werden neoplasma’s waargenomen als gevolg van systemische blootstelling aan lenacapavir.

Bij nakomelingen van ratten- en konijnenmoederdieren die tijdens de dracht met lenacapavir werden behandeld, waren er geen toxicologisch significante effecten op ontwikkelingseindpunten.

Bij ratten werd de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid niet beïnvloed bij blootstellingen aan lenacapavir tot 8 maal de menselijke blootstelling bij de RHD. Bij ratten en konijnen werd de embryofoetale ontwikkeling niet beïnvloed bij blootstellingen tot respectievelijk 21 en 172 maal de menselijke blootstelling bij de RHD. Bij ratten werd de pre- en postnatale ontwikkeling niet beïnvloed bij blootstellingen tot 7 maal de menselijke blootstelling bij de RHD.

Overdracht van lenacapavir van moederratten naar neonatale ratten is waargenomen in een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek. Het is echter niet bekend of de overdracht gebeurde via de placenta of de moedermelk. Daarom is het niet bekend of lenacapavir naar de placenta kan worden overgedragen of in de moedermelk kan worden uitgescheiden bij de mens.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Macrogol (E1521)

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in de oorspronkelijke doos om tegen licht te beschermen. Zodra de oplossing in de injectiespuit is getrokken, moet vanuit microbiologisch oogpunt de injectie onmiddellijk worden toegediend. De chemische en de fysische stabiliteit bij gebruik zijn aangetoond gedurende 4 uur bij 25 °C buiten de verpakking.

Indien niet onmiddellijk gebruikt, ligt de verantwoordelijkheid voor de bewaartijden en omstandigheden bij gebruik bij de gebruiker.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Sunlenca-injectie is verpakt als een injectiekit met:

• 2 heldere glazen injectieflacons, elk met 1,5 ml oplossing voor injectie. De injectieflacons zijn verzegeld met een sluiting van elastomeer-butylrubber en een aluminium verzegeling met flip-offdop;
• 2 adapters voor injectieflacons, 2 wegwerpspuiten, en 2 injectieveiligheidsnaalden voor subcutane injectie (22 gauge, 12,7 mm).

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Pas een aseptische techniek toe. Inspecteer de oplossing in de injectieflacons visueel op deeltjes en verkleuring vóór toediening. Sunlenca-injectie is een geelbruine oplossing. Gebruik Sunlenca-injectie niet als de oplossing verkleurd is of deeltjes bevat. Zodra de oplossing uit de injectieflacon is getrokken, moeten de subcutane injecties zo spoedig mogelijk worden toegediend. De onderdelen van de injectiekit zijn voor eenmalig gebruik. De adapter voor de injectieflacons moet gebruikt worden. Voor een volledige dosis zijn twee injecties van 1,5 ml nodig.

Volledige instructies voor gebruik en het hanteren van Sunlenca-injectie zijn opgenomen in de bijsluiter (zie Instructies voor gebruik).

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/22/1671/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 augustus 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Sunlenca 300 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat lenacapavirnatrium overeenkomend met 300 mg lenacapavir.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Beige, capsulevormige, filmomhulde tablet van 10 mm x 21 mm met aan de ene kant van de tablet “GSI” en aan de andere kant van de tablet “62L” gegraveerd.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Sunlenca-tablet, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met een tegen meerdere geneesmiddelen resistente hiv-1-infectie, voor wie het anders niet mogelijk is om een suppressief antiviraal regime samen te stellen, als orale ladingsdosis vóór toediening van lenacapavir langwerkende injectie (zie rubriek 4.2 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden voorgeschreven door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties.

Alvorens met lenacapavir te starten, moet de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg zorgvuldig patiënten selecteren die met het vereiste injectieschema instemmen en de patiënten adviseren over het belang van naleving van de geplande behandelingsbezoeken om de virale onderdrukking te helpen handhaven en het risico op virale rebound en mogelijke ontwikkeling van resistentie als gevolg van gemiste doses te verminderen. Verder moet de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg de patiënten adviseren over het belang van naleving van een geoptimaliseerd achtergrondregime (OBR, Optimised Background Regimen) om het risico op virale rebound en mogelijke ontwikkeling van resistentie verder te verminderen.

Dosering

Om de behandeling met lenacapavir te starten, moeten Sunlenca filmomhulde tabletten worden toegediend als orale ladingsdosis vóór toediening van Sunlenca-injectie.

Starten van de behandeling

Op behandeldag 1 en behandeldag 2 bedraagt de aanbevolen dosis Sunlenca 600 mg per dag oraal ingenomen. Op behandeldag 8 bedraagt de aanbevolen dosis 300 mg oraal ingenomen. Vervolgens, op behandeldag 15, bedraagt de aanbevolen dosis 927 mg toegediend via subcutane injectie.

Tabel 1: Aanbevolen behandelingsregime voor Sunlenca: start van de behandeling

a Twee injecties, elk op een andere plaats in het abdomen.

Gemiste dosis

Als de orale dosis van dag 2 (600 mg) wordt gemist met:

• minder dan 6 dagen, moet de patiënt zo spoedig mogelijk 600 mg innemen en 300 mg op dag 8.

• 6 dagen of langer, moet de patiënt zo spoedig mogelijk een dosis van 600 mg innemen en

  300 mg op dag 15.

Als de orale dosis van dag 8 (300 mg) wordt gemist met:

• minder dan 6 dagen, moet de patiënt zo spoedig mogelijk 300 mg innemen.
• 6 dagen of langer, moet de patiënt 300 mg innemen op dag 15.

Ongeacht wanneer de orale dosis van dag 2 of dag 8 wordt ingenomen, moet de subcutane injectie op dag 15 worden toegediend, zoals vermeld in tabel 1.

Als de patiënt braakt binnen 3 uur na inname van een orale dosis Sunlenca, moet een extra orale dosis worden ingenomen. Als de patiënt meer dan 3 uur na inname van een orale dosis Sunlenca braakt, dient geen extra orale dosis Sunlenca te worden ingenomen en moet het geplande doseringsregime worden voortgezet.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen

Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing van Sunlenca noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring [CrCl] ≥ 15 ml/min) is geen dosisaanpassing van Sunlenca noodzakelijk. Sunlenca is niet onderzocht bij patiënten met eindstadium nierfalen (CrCl < 15 ml/min of die een nierfunctievervangende behandeling ondergaan) (zie rubriek 5.2), daarom moet Sunlenca met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten.

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing van Sunlenca noodzakelijk (Child-Pugh-klasse A of B). Sunlenca is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh-klasse C) (zie rubriek 5.2), daarom moet Sunlenca met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Sunlenca bij kinderen in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Sunlenca-tabletten moeten oraal met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De filmomhulde tablet mag niet gekauwd, geplet of gebroken worden, omdat de effecten op de absorptie van lenacapavir niet zijn bestudeerd.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdige toediening met krachtige inductoren van CYP3A, P-gp en UGT1A1, zoals:

• antimycobacteriële middelen: rifampicine
• anticonvulsiva: carbamazepine, fenytoïne
• kruidengeneesmiddelen: sint-janskruid (Hypericum perforatum)

(zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom

Bij patiënten met hiv die op het moment dat combinatie antiretrovirale therapie (cART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn doorgaans in de eerste weken of maanden na het starten van cART gezien. Relevante voorbeelden zijn onder andere door cytomegalovirus veroorzaakte retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en door Pneumocystis jirovecii veroorzaakte pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.

Auto-immuunaandoeningen (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gemeld in het kader van immuunreactivering; de gerapporteerde tijd tot het eerste optreden is echter erg variabel, en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Opportunistische infecties

Patiënten moeten geïnformeerd worden dat Sunlenca of andere antiretrovirale therapie de hiv-infectie niet geneest en dat zij nog altijd opportunistische infecties en andere complicaties van de hiv-infectie kunnen ontwikkelen. Patiënten moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met hiv-geassocieerde aandoeningen.

Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen

Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die matige inductoren zijn van CYP3A en P-gp (bijv. efavirenz) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die krachtige remmers zijn van CYP3A, P-gp en UGT1A1 samen (d.w.z. alle 3 de routes), zoals atazanavir/cobicistat, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen “natriumvrij” is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van lenacapavir

Lenacapavir is een substraat van CYP3A, P-gp en UGT1A1. Krachtige inductoren van CYP3A, P-gp en UGT1A1, zoals rifampicine, kunnen de plasmaconcentraties van lenacapavir aanzienlijk verlagen. Dit leidt tot een verminderd therapeutisch effect en de ontwikkeling van resistentie. Daarom is gelijktijdige toediening gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Matige inductoren van CYP3A en P-gp, zoals efavirenz, kunnen de plasmaconcentraties van lenacapavir ook aanzienlijk verlagen. Daarom wordt gelijktijdige toediening niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Krachtige remmers van CYP3A, P-gp en UGT1A1 samen (d.w.z. alle 3 de routes), zoals atazanavir/cobicistat, kunnen de plasmaconcentraties van lenacapavir aanzienlijk verhogen. Daarom wordt gelijktijdige toediening niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Krachtige remmers van CYP3A4 alleen (bijv. voriconazol) of krachtige remmers van CYP3A4 en P-gp samen (bijv. cobicistat) leiden niet tot een klinisch relevante stijging van de blootstelling aan lenacapavir.

Effect van lenacapavir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

Lenacapavir is een matige remmer van CYP3A en een remmer van P-gp. Voorzichtigheid is geboden wanneer Sunlenca gelijktijdig wordt toegediend met een gevoelig CYP3A-substraat en/of P-gp-substraat met een nauwe therapeutische index. Lenacapavir is geen klinisch relevante remmer van BCRP en remt OATP niet.

Tabel 2: Interacties tussen Sunlenca en andere geneesmiddelen

a In nuchtere toestand.

b Dit onderzoek werd uitgevoerd met lenacapavir 300 mg in een eenmalige dosis van 300 mg oraal toegediend. c Beoordeeld als een krachtige inductor van CYP3A en een inductor van P-gp en UGT.

d In niet nuchtere toestand.

e Beoordeeld als een krachtige remmer van CYP3A en een remmer van UGT1A1 en P-gp. f Beoordeeld als een matige inductor van CYP3A en een inductor van P-gp.

g Beoordeeld als een krachtige remmer van CYP3A en een remmer van P-gp.

h Beoordeeld als een krachtige remmer van CYP3A en een remmer en inductor van P-gp. i Dit onderzoek werd uitgevoerd met lenacapavir 600 mg in een eenmalige dosis na een oplaadregime van 600 mg tweemaal daags gedurende 2 dagen, eenmalige doses van 600 mg lenacapavir werden toegediend met elk gelijktijdig toegediend geneesmiddel.

j Beoordeeld als een P-gp-substraat.

k Tenofovir-alafenamide wordt in vivo omgezet tot tenofovir.

l Beoordeeld als een OATP-substraat.

m Beoordeeld als een BCRP-substraat.

n Beoordeeld als een CYP3A-substraat.

o Belangrijke actieve metaboliet van midazolam.

p Beoordeeld als een krachtige remmer van CYP3A.

q Dit onderzoek werd uitgevoerd met een oplaaddosis van 400 mg voriconazol tweemaal daags gedurende één dag, gevolgd door een onderhoudsdosis van 200 mg tweemaal daags.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van lenacapavir bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten van lenacapavir op de zwangerschap, ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Sunlenca te vermijden tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met Sunlenca noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Om overdracht van hiv naar de baby te voorkomen wordt aanbevolen dat vrouwen met hiv hun baby geen borstvoeding geven.

Het is niet bekend of lenacapavir in de moedermelk wordt uitgescheiden. Na toediening aan ratten tijdens de dracht en de lactatie, werd lenacapavir gedetecteerd in het plasma van rattenjongen die gezoogd werden, zonder effecten op de jongen die gezoogd werden.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van lenacapavir op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij mensen. Dieronderzoek toont geen effecten aan van lenacapavir op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Sunlenca heeft naar verwachting geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerking bij volwassen deelnemers met hiv met zeer veel behandelingservaring was misselijkheid (6%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 3 bevat een lijst van bijwerkingen in tabelvorm. De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 3: Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

a Frequentie op basis van alle deelnemers (cohort 1 en 2) in CAPELLA (zie rubriek 5.1).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom

Bij patiënten met hiv die op het moment dat cART wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunaandoeningen (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gemeld; de gerapporteerde tijd tot het eerste optreden is echter erg variabel, en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Bij een overdosis moet de patiënt op klachten en verschijnselen van bijwerkingen gecontroleerd worden (zie rubriek 4.8). Een behandeling van een overdosis met Sunlenca bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het controleren van vitale functies en het observeren van de klinische toestand van de patiënt. Aangezien lenacapavir sterk eiwitgebonden is, is het onwaarschijnlijk dat het significant verwijderd wordt door dialyse.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel voor systemisch gebruik; andere antivirale middelen, ATC-code: J05AX31

Werkingsmechanisme

Lenacapavir is een meerfasige, selectieve hiv-1-capsideremmer, die rechtstreeks bindt aan het grensvlak tussen de subeenheden van het capside-eiwit (CA). Lenacapavir remt de hiv-1-replicatie door in te grijpen op meerdere, essentiële stappen van de levenscyclus van het virus, waaronder de capsidegemedieerde nucleaire opname van hiv-1 proviraal DNA (door het blokkeren van de nucleaire importeiwitten die aan de capside binden), de virusassemblage en het vrijkomen van het virus (door in te grijpen op de werking van Gag/Gag-Pol, met als gevolg verminderde aanmaak van CA-subeenheden), en de vorming van de capside-kern (door het verstoren van de mate waarin de subeenheden worden verbonden, wat leidt tot misvormde capsiden).

Antivirale werking en in-vitro-selectiviteit

De antivirale werking van lenacapavir tegen laboratoriumisolaten en klinische isolaten van hiv-1 werd onderzocht in lymfoblastoïde cellijnen, mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC’s), primaire monocyten/macrofagen en CD4+-T-lymfocyten. De waarden van 50% effectieve concentratie (EC₅₀) en selectiviteit (CC₅₀/EC₅₀) lagen respectievelijk tussen de 30 tot 190 pM en 140.000 tot > 1.670.000 voor wildtype hiv-1-virus. De eiwit-gecorrigeerde EC₉₅ van lenacapavir was 4 nM (3,87 ng per ml) in de MT-4-T-cellijn voor wildtype hiv-1-virus.

In een onderzoek naar lenacapavir in combinatie met vertegenwoordigers van de belangrijkste klassen van antiretrovirale middelen (nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers [NRTI’s], niet-nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers [NNRTI’s], integraseremmers [INSTI’s] en proteaseremmers [PI’s]) zijn synergistische antivirale effecten waargenomen. Voor deze combinaties is geen antagonisme waargenomen.

Lenacapavir liet antivirale werking in celkweken zien tegen alle hiv-1-groepen (M, N, O), waaronder subtypen A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenacapavir was 15 tot 25 keer minder actief tegen hiv-2-isolaten in vergelijking met hiv-1.

Resistentie

In celkweek

Hiv-1-varianten met verminderde gevoeligheid voor lenacapavir zijn in celkweek geselecteerd. Bij in vitro uitgevoerde resistentieselecties tegen lenacapavir werden 7 mutaties in CA geïdentificeerd: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S en T107N afzonderlijk of in dubbele combinatie. Fenotypische gevoeligheid voor lenacapavir lag in vergelijking met het wildtypevirus 4 tot >3.226 keer lager. Hiv-1-varianten met een >10-voudige vermindering van de gevoeligheid voor lenacapavir in vergelijking met het wildtypevirus vertoonden een verminderd replicatievermogen in primaire humane CD4+-T-lymfocyten en macrofagen (respectievelijk 0,03 – 28% en 1,9 – 72% van het wildtypevirus).

In GS-US-200-4625 (“CAPELLA”) voldeed 39% (28/72) van de deelnemers met zeer veel behandelingservaring aan de criteria voor resistentie-analyse in week 156 (hiv-1-RNA ≥ 50 kopieën/ml bij bevestigd virologisch falen [suboptimale virologische respons in week 4, virologische rebound of viremie bij het laatste bezoek]); deze groep werd getest op lenacapavir-geassocieerde mutaties. Lenacapavir-geassocieerde capsidemutaties werden vastgesteld bij 19,0% (n = 14) van deze deelnemers. Van de deelnemers had 8,3% (n = 6) de M66I-CA-mutatie, alleen of in combinatie met andere aan Sunlenca geassocieerde capsidemutaties waaronder Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T en T107T/A/C. Bij vier deelnemers ontstond Q67H + K70R in CA met of zonder A105T en/of T107N. Bij één deelnemer ontstond K70N + N74K + T107T/N, bij één deelnemer ontstond alleen N74D, bij één deelnemer ontstond alleen Q67Q/H, en bij één deelnemer ontstond Q67K + K70H. Bij acht deelnemers met virologisch falen ontstonden substituties die resistentie veroorzaakten tegen bestanddelen van de OBR.

Fenotypische analyse gaf aan dat de M66I- en Q67K + K70H-mutatiepatronen geassocieerd waren met respectievelijk een 234-voudige (mediaan) en 167-voudige afname in de gevoeligheid voor lenacapavir in vergelijking met het wildtype. Het Q67H + K70R + A105T- of T107N-resistentiepatroon was geassocieerd met een gemiddelde 195-voudige afname van de gevoeligheid voor lenacapavir in vergelijking met het wildtype, en Q67H + K70R alleen was geassocieerd met een 15-voudige afname van de gevoeligheid voor lenacapavir in vergelijking met het wildtype. De aanwezigheid van de mutaties K70N + N74K was geassocieerd met een 289-voudige afname van de gevoeligheid voor lenacapavir in vergelijking met het wildtype, en de Q67Q/H-mutatie met een 5,9-voudige afname van de gevoeligheid voor lenacapavir in vergelijking met het wildtype.

Kruisresistentie

De in vitro geteste antivirale werking van lenacapavir werd getest tegen een breed spectrum van hiv-1 site-directed mutanten, van patiënten afkomstige hiv-1-isolaten met resistentie tegen de 4 belangrijkste klassen van antiretrovirale middelen (NRTI’s, NNRTI’s, INSTI’s en PI’s; n = 58), als ook tegen virussen resistent tegen maturatieremmers (n = 24) en tegen virussen resistent tegen de klasse van fusieremmers (EI, entry inhibitors) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc en enfuvirtide; n = 42). Uit deze gegevens bleek dat lenacapavir zijn volledige werkzaamheid behield tegen alle geteste varianten en dat er dus sprake was van een niet-overlappend resistentieprofiel. Bovendien werd de antivirale werking van lenacapavir in patiëntenisolaten niet beïnvloed door de aanwezigheid van natuurlijk voorkomende polymorfismen van het Gag-gen.

Effecten op het elektrocardiogram

In een parallel-design grondig QT/QTc-onderzoek had lenacapavir geen klinisch relevant effect op het QTcF-interval. Bij supratherapeutische blootstelling aan lenacapavir (9 keer hoger dan de therapeutische blootstelling aan Sunlenca) bedroeg de voorspelde gemiddelde (bovenste 90%-betrouwbaarheidsinterval) toename van het QTcF-interval 2,6 (4,8) msec. Er was geen verband (p = 0,36) tussen de waargenomen plasmaconcentraties van lenacapavir en de verandering in QTcF.

Klinische gegevens

De werkzaamheid en de veiligheid van Sunlenca bij deelnemers met zeer veel behandelingservaring met een tegen meerdere geneesmiddelen resistente hiv-1-infectie zijn gebaseerd op de gegevens na 156 weken uit het gedeeltelijk gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind, multicenter onderzoek GS‑US‑200‑4625 (“CAPELLA”).

CAPELLA werd uitgevoerd bij 72 deelnemers met zeer veel behandelingservaring met tegen meerdere klassen geneesmiddelen resistente hiv-1. Deelnemers dienden een viruswaarde van ≥ 400 kopieën/ml te hebben, gedocumenteerde resistentie tegen ten minste twee antiretrovirale geneesmiddelen uit elk van ten minste 3 van de 4 klassen van antiretrovirale geneesmiddelen (NRTI, NNRTI, PI en INSTI) en niet meer dan 2 volledig werkzame antiretrovirale geneesmiddelen uit de 4 klassen van antiretrovirale geneesmiddelen die bij aanvang overbleven wegens resistentie, onverdraagbaarheid, toegang tot het geneesmiddel, contra-indicatie of andere veiligheidsrisico’s.

Het onderzoek telde twee cohorten. Deelnemers werden opgenomen in het gerandomiseerde cohort (cohort 1, n = 36) indien ze een daling van de hiv-1-RNA-waarde vertoonden van < 0,5 log₁₀ in vergelijking met het screeningbezoek. Deelnemers werden opgenomen in het niet-gerandomiseerde cohort (cohort 2, n = 36) indien ze een daling van de hiv-1-RNA-waarde vertoonden van ≥ 0,5 log₁₀ in vergelijking met het screeningbezoek of nadat cohort 1 zijn geplande steekproefgrootte had bereikt. Deelnemers kregen 600 mg, 600 mg en 300 mg lenacapavir oraal toegediend op respectievelijk dag 1, 2 en 8, gevolgd door 927 mg subcutaan toegediend op dag 15 en vervolgens 927 mg subcutaan toegediend elke 6 maanden (zie rubriek 5.2).

Tijdens de 14 dagen durende functionele monotherapieperiode werden deelnemers in cohort 1 volgens een 2:1 verhouding blind gerandomiseerd om lenacapavir of placebo te ontvangen, terwijl ze hun falend regime voortzetten. Na de functionele monotherapieperiode zetten deelnemers die waren behandeld met Sunlenca, de behandeling met Sunlenca voort, in combinatie met een OBR. Deelnemers die waren behandeld met placebo tijdens deze periode, startten de behandeling met Sunlenca in combinatie met een OBR.

De meeste deelnemers in cohort 1 waren mannen (72%), wit (46%) of zwart (46%) en tussen 24 en 71 jaar oud (gemiddeld [SD]: 52 [11,2] jaar). Bij aanvang bedroegen de mediane viruswaarde en CD4+-celtelling respectievelijk 4,5 log₁₀ kopieën/ml (bereik 2,33 tot 5,40) en 127 cellen/mm³ (bereik 6 tot 827). De meerderheid (53%) van de deelnemers had geen volledig werkzame middelen in hun initiële falende regime.

Deelnemers in cohort 2 startten met Sunlenca en een OBR op dag 1.

De meeste deelnemers in cohort 2 waren mannen (78%), wit (36%), zwart (31%) of Aziatisch (33%) en tussen 23 en 78 jaar oud (gemiddeld [SD]: 48 [13,7] jaar). Bij aanvang bedroegen de mediane viruswaarde en CD4+-celtelling respectievelijk 4,5 log₁₀ kopieën/ml (bereik 1,28 tot 5,70) en 195 cellen/mm³ (bereik 3 tot 1296). In cohort 2 had 31% van de deelnemers geen volledig werkzame middelen, 42% had 1 volledig werkzaam middel en 28% had 2 of meer volledig werkzame middelen in hun initiële falende regime.

Het primaire werkzaamheidseindpunt was het percentage deelnemers in cohort 1 dat een daling van de hiv-1-RNA-waarde bereikte van ≥ 0,5 log₁₀ kopieën/ml ten opzichte van de waarde bij aanvang aan het eind van de functionele monotherapieperiode. De resultaten van de primaire eindpuntanalyse toonde de superioriteit van Sunlenca aan in vergelijking met placebo, zoals blijkt uit tabel 4.

Tabel 4: Percentage deelnemers dat een daling van de viruswaarde van ≥ 0,5 log₁₀ bereikte (cohort 1)

De resultaten in week 26, 52 en 156 staan weergegeven in tabel 5 en tabel 6.

Tabel 5: Virologische resultaten (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml en < 200 kopieën/ml) in week 26^a, 52^b en 156^c van Sunlenca plus OBR in het CAPELLA-onderzoek (cohort 1)

a Het week 26-venster lag tussen dag 184 en 232 (inbegrepen). b Het week 52-venster lag tussen dag 324 en 414 (inbegrepen).

c Het week 156-venster lag tussen dag 1052 en 1142 (inbegrepen).

d Twee deelnemers die het CAPELLA-onderzoek voltooiden voor week 156, werden geëxcludeerd van de analyse. e Op basis van een analyse om ontbrekende waarden te imputeren, waarbij ontbreekt = geëxcludeerd, had 82% (23/28) van de deelnemers hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml in week 156.

f Op basis van een analyse om ontbrekende waarden te imputeren, waarbij ontbreekt = geëxcludeerd, had 86% (24/28) van de deelnemers hiv-1-RNA < 200 kopieën/ml in week 156.

g Dit zijn deelnemers die respectievelijk ≥ 50 kopieën/ml of ≥ 200 kopieën/ml in het venster van week 26 of 52 hadden;

deelnemers die vroegtijdig zijn gestopt wegens gebrek aan of verlies van werkzaamheid; deelnemers die zijn gestopt om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid en op het moment van stoppen respectievelijk een viruswaarde van ≥ 50 kopieën/ml of ≥ 200 kopieën/ml hadden.

h Dit zijn deelnemers die zijn gestopt vanwege een bijwerking of overlijden, op enig moment vanaf dag 1 tot het eind van het tijdvenster, als dit resulteerde in het ontbreken van virologische gegevens tijdens behandeling gedurende het opgegeven venster.

i Dit zijn deelnemers die zijn gestopt om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid; bijv. het intrekken van de toestemming, loss to follow-up, enz.

Tabel 6: Virologische resultaten (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml en < 200 kopieën/ml) per covariabele bij aanvang bij week 26^a, 52^b en 156^c met Sunlenca in het CAPELLA-onderzoek (cohort 1)

ARV = antiretroviraal; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = integraseremmer; OBR = geoptimaliseerd achtergrondregime

a Het week 26-venster lag tussen dag 184 en 232 (inbegrepen).

b Het week 52-venster lag tussen dag 324 en 414 (inbegrepen).

c Het week 156-venster lag tussen dag 1052 en 1142 (inbegrepen).

In cohort 1 in week 26, 52 en 156 bedroeg de gemiddelde verandering van de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij aanvang respectievelijk 81 cellen/mm³ (bereik: -101 tot 522), 82 cellen/mm³ (bereik: -194 tot 467) en 157 cellen/mm³ (bereik: -93 tot 659).

In cohort 2 bereikte in week 26, 52 en 156 respectievelijk 81% (29/36), 72% (26/36) en 58% (21/36) van de deelnemers een waarde voor hiv-1-RNA van < 50 kopieën/ml en de gemiddelde verandering in CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij aanvang was 98 cellen/mm³ (bereik: -103 tot 459), 113 cellen/mm³ (bereik: -124 tot 405) en 173 cellen/mm³ (bereik: -168 tot 455).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Sunlenca in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van hiv-1-infectie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Op grond van farmacokinetische populatieanalyse was de blootstelling aan lenacapavir (AUC_tau, C_max en C_dal) 29% tot 84% hoger bij met hiv-1 geïnfecteerde deelnemers met zeer veel behandelingservaring in vergelijking met niet met hiv-1 geïnfecteerde deelnemers.

Absorptie

Orale toediening

Lenacapavir wordt geabsorbeerd na orale toediening met piekplasmaconcentraties die ongeveer 4 uur na toediening van Sunlenca optreden. De absolute biologische beschikbaarheid na orale toediening van lenacapavir is laag (ongeveer 6 tot 10%). Lenacapavir is een substraat van P-gp.

In verhouding tot nuchtere toestand waren de AUC, C_max en T_max van lenacapavir vergelijkbaar met de waarden na toediening met een vetarme (~400 kcal, 25% vet) of vetrijke (~1000 kcal, 50% vet) maaltijd. Lenacapavir kan oraal worden toegediend met of zonder voedsel.

Subcutane toediening

Lenacapavir wordt na subcutane toediening volledig geabsorbeerd. Door de langzame afgifte vanaf de plaats van subcutane toediening is het absorptieprofiel van subcutaan toegediend lenacapavir complex met piekplasmaconcentraties die 84 dagen na de toediening optreden.

Farmacokinetische parameters

Gesimuleerde steady-state blootstelling aan lenacapavir bij het aanbevolen doseringsregime bij met hiv-1 geïnfecteerde deelnemers met zeer veel behandelingservaring staat weergegeven in tabel 7.

Tabel 7: Farmacokinetische parameters van lenacapavir na orale en subcutane toediening

CV = variatiecoëfficiënt; SC = subcutaan

a Gesimuleerde blootstelling aan de hand van farmacokinetische populatieanalyse.

Distributie

Op grond van farmacokinetische populatieanalyse bedroeg het distributievolume in steady state van lenacapavir 976 liter bij met hiv-1 geïnfecteerde deelnemers met zeer veel behandelingservaring.

Lenacapavir is in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 99,8% gebaseerd op in-vivo-data).

Biotransformatie

Na toediening van een eenmalige intraveneuze dosis van radioactief gemerkt lenacapavir aan gezonde deelnemers werd 76% van de totale radioactiviteit teruggevonden in feces en < 1% in urine. Onveranderd lenacapavir was het overheersende deel in plasma (69%) en feces (33%). Metabolisering speelde een minder belangrijke rol bij de eliminatie van lenacapavir. Lenacapavir werd gemetaboliseerd via oxidatie, N-dealkylatie, hydrogenatie, amidehydrolyse, glucuronidering, conjugatie met hexosen, conjugatie met pentosen en conjugatie met glutathion; hoofdzakelijk via CYP3A en UGT1A1. Geen enkele circulerende metaboliet was verantwoordelijk voor > 10% van geneesmiddel-gerelateerde blootstelling in het plasma.

Eliminatie

De mediane halfwaardetijd na orale en subcutane toediening varieerde respectievelijk van 10 tot 12 dagen en 8 tot 12 weken. Op grond van farmacokinetische populatieanalyse bedroeg de klaring van lenacapavir 3,62 l/u bij met hiv-1 geïnfecteerde deelnemers met zeer veel behandelingservaring.

Lineariteit/niet-lineariteit

De farmacokinetiek van een enkele dosis lenacapavir bij orale toediening is niet-lineair en minder dan dosisproportioneel in het dosisbereik van 50 tot 1.800 mg.

De farmacokinetiek van een eenmalige dosis lenacapavir bij subcutane toediening (309 mg/ml) is dosisproportioneel in het dosisbereik van 309 tot 927 mg.

Andere speciale patiëntgroepen

Leeftijd, geslacht en etniciteit

Farmacokinetische populatieanalyses aan de hand van gegevens uit onderzoeken bij volwassenen, waaronder een beperkt aantal oudere deelnemers (n = 5; ≥ 65 tot 78 jaar), toonden geen klinisch relevante verschillen in de blootstelling aan lenacapavir aan als gevolg van leeftijd, geslacht, ras/etniciteit of gewicht.

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van een eenmalige orale dosis van 300 mg lenacapavir werd beoordeeld in een speciaal fase-1 onderzoek bij deelnemers met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B). Vergeleken met deelnemers met een normale leverfunctie was de gemiddelde blootstelling aan lenacapavir (totaal en ongebonden) 1,47 tot 2,84 keer hoger en 2,61 tot 5,03 keer hoger voor respectievelijk AUC_inf en C_max bij deelnemers met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B). Deze toename wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd op basis van de blootstellingsrespons van lenacapavir. De farmacokinetiek van lenacapavir is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) (zie rubriek 4.2).

Nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van een eenmalige orale dosis van 300 mg lenacapavir werd beoordeeld in een speciaal onderzoek bij deelnemers met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring ≥ 15 en < 30 ml/minuut). Vergeleken met deelnemers met een normale nierfunctie was de blootstelling aan lenacapavir toegenomen (respectievelijk 84% en 162% voor AUC_inf en C_max) bij deelnemers met een ernstige nierfunctiestoornis. De toename werd echter niet als klinisch relevant beschouwd. De farmacokinetiek van lenacapavir is niet onderzocht bij patiënten met eindstadium nierfalen, waaronder patiënten die dialyse ondergaan (zie rubriek 4.2). Omdat lenacapavir voor ongeveer 99,8% eiwitgebonden is, wordt niet verwacht dat dialyse de blootstelling aan lenacapavir zal veranderen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen, gebaseerd op conventionele onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Lenacapavir was niet mutageen of clastogeen in conventionele genotoxiciteitstesten.

Lenacapavir was niet carcinogeen in een 6 maanden durend onderzoek met rasH2-transgene muizen in doses tot maximaal 300 mg/kg/dosis om de 13 weken, wat leidde tot blootstellingen van ongeveer 60 maal de menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis voor mensen (recommended human dose, RHD).

In een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten ontstonden door behandeling met lenacapavir subcutane primaire sarcomen die gepaard gingen met fibrose en ontsteking op de injectieplaatsen bij dieren die eenmaal per 13 weken een dosis van 927 mg/kg toegediend kregen. 11/110 dieren ontwikkelden sarcomen bij de hoge dosis waarbij elk dier tot 16 injectieplaatsen had, wat overeenkomt met een incidentie van <1% van het totale aantal injectieplaatsen bij alle dieren die de hoge dosis kregen. De geneesmiddelconcentraties in de injectiedepots zijn moeilijk te bepalen, maar systemisch komt een dosis van 927 mg/kg overeen met 44 maal de menselijke blootstelling bij de RHD. Op het niveau zonder waargenomen nadelige effecten (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) komt een dosis van 309 mg/kg overeen met 25 maal de menselijke blootstelling bij de RHD. Hoewel ratten gevoelig zijn voor sarcoomvorming op subcutane injectieplaatsen, kan een klinische relevantie niet worden uitgesloten gezien de lange duur van het geneesmiddeldepot bij mensen. Bij geen enkele dosis werden neoplasma’s waargenomen als gevolg van systemische blootstelling aan lenacapavir.

Bij nakomelingen van ratten- en konijnenmoederdieren die tijdens de dracht met lenacapavir werden behandeld, waren er geen toxicologisch significante effecten op ontwikkelingseindpunten.

Bij ratten werd de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid niet beïnvloed bij blootstellingen aan lenacapavir tot 8 maal de menselijke blootstelling bij de RHD. Bij ratten en konijnen werd de embryofoetale ontwikkeling niet beïnvloed bij blootstellingen tot respectievelijk 21 en 172 maal de menselijke blootstelling bij de RHD. Bij ratten werd de pre- en postnatale ontwikkeling niet beïnvloed bij blootstellingen tot 7 maal de menselijke blootstelling bij de RHD.

Overdracht van lenacapavir van moederratten naar neonatale ratten is waargenomen in een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek. Het is echter niet bekend of de overdracht gebeurde via de placenta of de moedermelk. Daarom is het niet bekend of lenacapavir naar de placenta kan worden overgedragen of in de moedermelk kan worden uitgescheiden bij de mens.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Mannitol (E421)

Microkristallijne cellulose (E460)

Croscarmellose-natrium (E468)

Copovidon

Magnesiumstearaat (E572)

Poloxameer

Filmomhulling

Polyvinylalcohol (E1203)

Titaandioxide (E171)

Macrogol (E1521)

Talk (E553b)

Geel ijzeroxide (E172)

Zwart ijzeroxide (E172)

Rood ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Sunlenca-tabletten zijn verpakt in een kindveilige doorzichtige blisterverpakking van PVC/aluminium/blisterkaart. De blisterverpakking bevat silicagel droogmiddel in een flexibel gelamineerd zakje. Verpakkingsgrootte van 5 tabletten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/22/1671/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 augustus 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.