Rivaroxaban Aurobindo 10 mg filmomhulde tablet – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Rivaroxaban Aurobindo 10 mg, filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rivaroxaban.

Hulpstof met bekend effect:

Elke filmomhulde tablet bevat 25,75 mg lactosemonohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Lichtrode, ronde (diameter: 6,1 mm), biconvexe filmomhulde tablet met ‘M’ op de ene zijde en ‘10’ op de andere zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergaan.

Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van terugkerende DVT en PE bij volwassenen. (Zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch onstabiele PE-patiënten.)

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergaan

De aanbevolen dosis is 10 mg rivaroxaban eenmaal daags oraal ingenomen. De initiële dosis moet 6 tot 10 uur na de operatie worden ingenomen, mits hemostase is bereikt.

De duur van de behandeling is afhankelijk van de kans van de patiënt op veneuze trombo-embolie, die wordt bepaald door het type orthopedische operatie.

• Voor patiënten die een grote heupoperatie ondergaan, wordt een behandelingsduur van 5 weken aanbevolen.
• Voor patiënten die een grote knie-operatie ondergaan, wordt een behandelingsduur van 2 weken aanbevolen.

Als een dosis is vergeten, moet de patiënt Rivaroxaban Aurobindo alsnog onmiddellijk innemen en dan de volgende dag doorgaan met het eenmaal daags innemen zoals daarvoor.

Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van terugkerende DVT en PE

De aanbevolen dosis voor de eerste behandeling van acute DVT of PE is 15 mg tweemaal daags gedurende de eerste drie weken, gevolgd door 20 mg eenmaal daags voor de voortgezette behandeling en preventie van recidiverende DVT en PE.

Korte behandelingsduur (minimaal 3 maanden) dient te worden overwogen bij patiënten met DVT of PE veroorzaakt door belangrijke tijdelijke risicofactoren (bijv. een recente grote operatie of trauma). Een langere behandelingsduur moet worden overwogen bij patiënten met uitgelokte DVT of PE die geen verband houden met belangrijke tijdelijke risicofactoren, niet-uitgelokte DVT of PE of een voorgeschiedenis van recidiverende DVT of PE.

Wanneer uitgebreide preventie van recidiverende DVT en PE is geïndiceerd (na voltooiing van ten minste 6 maanden therapie voor DVT of PE), is de aanbevolen dosis 10 mg eenmaal daags. Bij patiënten bij wie het risico van terugkerende DVT of PE als hoog wordt beschouwd, zoals die met gecompliceerde comorbiditeiten, of die herhaaldelijke DVT of PE hebben ontwikkeld na langdurige preventie met Rivaroxaban Aurobindo 10 mg eenmaal daags, een dosis Rivaroxaban Aurobindo 20 mg eenmaal daags moet worden overwogen.

De duur van de behandeling en de dosis moeten individueel worden bepaald na zorgvuldige beoordeling van de behandeling ten opzichte van het risico op bloedingen (zie rubriek 4.4).

Ter ondersteuning van de dosisomschakeling van 15 mg naar 20 mg na dag 21 is een eerste 4 weken durende behandelingsinitiatievenpakket met Rivaroxaban Aurobindo voor de behandeling van DVT/PE beschikbaar.

Als een dosis wordt vergeten tijdens de behandelingsfase van 15 mg tweemaal daags (dag 1 - 21), dient de patiënt Rivaroxaban Aurobindo onmiddellijk in te nemen om de inname van 30 mg Rivaroxaban Aurobindo per dag te garanderen. In dit geval kunnen twee 15 mg-tabletten tegelijkertijd worden ingenomen. De patiënt moet doorgaan met de normale inname van 15 mg tweemaal daags zoals aanbevolen op de volgende dag.

Als een dosis wordt vergeten tijdens de eenmaal daagse behandelingsfase, moet de patiënt Rivaroxaban Aurobindo onmiddellijk innemen en de volgende dag doorgaan met de eenmaal daagse inname zoals aanbevolen. De dosis moet niet binnen dezelfde dag worden verdubbeld om een gemiste dosis in te halen.

Overschakelen van vitamine K-antagonisten (VKA’s) naar Rivaroxaban Aurobindo

Voor patiënten die worden behandeld voor DVT, PE en het voorkomen van herhaling, moet de VKA-behandeling worden gestaakt en moet de behandeling met rivaroxaban worden gestart zodra de INR ≤ 2,5 is. Wanneer patiënten overschakelen van VKA's naar rivaroxaban, worden de INR-waarden (International Normalized Ratio) foutief verhoogd na de inname van rivaroxaban. De INR-waarde is geen geldige maat voor de antistollingswerking van rivaroxaban en mag daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

Overschakelen van Rivaroxaban Aurobindo naar vitamine K-antagonisten (VKA’s)

Er bestaat een mogelijkheid voor inadequate antistolling tijdens het overschakelen van rivaroxaban naar een VKA.

Continue adequate antistolling dient verzekerd te zijn gedurende elke overschakeling op een ander antistollingsmiddel. Denk eraan dat rivaroxaban kan bijdragen aan een verhoogde INR-waarde.

Bij patiënten die overschakelen van rivaroxaban naar een VKA, dient de VKA gelijktijdig te worden gegeven totdat de INR-waarde > 2,0 is.

Gedurende de eerste twee dagen van de overschakelingsperiode dient de standaard aanvangsdosis VKA te worden gebruikt, daarna dient de dosis VKA op geleide van de gemeten INR-waarden te worden aangepast. Zolang patiënten zowel rivaroxaban als een VKA krijgen, moet de INR-waarde niet eerder dan 24 uur na de voorgaande dosis, maar vóór de volgende dosis rivaroxaban worden bepaald. Wanneer eenmaal is gestopt met rivaroxaban, kan de INR-waarde minimaal 24 uur na de laatste dosis betrouwbaar worden getest (zie rubrieken 4.5 en 5.2).

Overschakelen van parenterale antistollingsmiddelen naar Rivaroxaban Aurobindo

Bij patiënten die tot dat moment een parenteraal antistollingsmiddel kregen, stop het parenterale antistollingsmiddel en start met Rivaroxaban Aurobindo 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop de volgende geplande toediening van het parenterale geneesmiddel (bijv. laagmoleculairgewichtheparines) zou worden gegeven, of op het moment dat een continu toegediend parenteraal geneesmiddel (bijv. intraveneuze, niet-gefractioneerde heparine) wordt stopgezet.

Overschakelen van Rivaroxaban Aurobindo naar parenterale antistollingsmiddelen

Geef de eerste dosis parenteraal antistollingsmiddel op het moment dat de volgende dosis Rivaroxaban Aurobindo zou moeten worden ingenomen.

Speciale populaties

Nierinsufficiëntie

Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min) laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gebruik van Rivaroxaban Aurobindo door deze patiënten. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

• Voor de preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangingsoperatie ondergaan, hoeft de dosering niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 - 80 ml/min) of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) (zie rubriek 5.2).
• Voor de behandeling van DVT, de behandeling van PE en de preventie van recidiverende DVT en PE is geen dosisaanpassing van de aanbevolen dosis nodig bij patiënten met milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 - 80 ml / min) (zie rubriek 5.2). Bij patiënten met matige (creatinineklaring 30 - 49 ml / min) of ernstig (creatinineklaring 15 - 29 ml / min) nierinsufficiëntie: patiënten dienen de eerste 3 weken tweemaal daags met 15 mg te worden behandeld. Daarna, wanneer de aanbevolen dosis 20 mg eenmaal daags is, dient een verlaging van de dosering van 20 mg eenmaal daags tot 15 mg eenmaal daags te worden overwogen als het door de patiënt ingeschatte risico op bloedingen opweegt tegen het risico van recidief DVT en PE. De aanbeveling voor het gebruik van 15 mg is gebaseerd op PK-modellering en is in deze klinische setting niet onderzocht (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.2). Wanneer de aanbevolen dosis eenmaal daags 10 mg is, is een dosisaanpassing van de aanbevolen dosis niet nodig.

Leverinsufficiëntie

Rivaroxaban Aurobindo is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubrieken 4.3 en 5.2).

Oudere patiënten

Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2).

Lichaamsgewicht

Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2).

Geslacht

Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van rivaroxaban bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, wordt Rivaroxaban Aurobindo niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Rivaroxaban Aurobindo kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubrieken 4.5 en 5.2).

Vermalen van tabletten

Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, mag de Rixaroxaban Aurobindo tablet vlak vóór gebruik worden vermalen en gemengd met water of appelmoes, en oraal worden toegediend.

De vermalen tablet mag ook via een maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2 en 6.6).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Actieve klinisch significante bloeding.

Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maagdarmkanaal, aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen.

Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH), laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt gegeven in een dosering die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden (zie rubriek 4.5).

Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 5.2).

Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Klinische bewaking in lijn met de praktijk van antistollingsbehandeling wordt gedurende de gehele behandelperiode aanbevolen.

Risico op bloedingen

Zoals bij andere antistollingsmiddelen, dienen patiënten die Rivaroxaban Aurobindo gebruiken zorgvuldig gecontroleerd te worden op tekenen van een bloeding. Het wordt aanbevolen om het met voorzichtigheid te gebruiken bij een verhoogd risico op bloedingen. Toediening van Rivaroxaban dient gestaakt te worden als er ernstige bloedingen optreden (zie rubriek 4.9).

In klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban bovenop enkelvoudige of dubbele antitrombocytentherapie. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.

Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8). Bij patiënten die Rivaroxaban Aurobindo krijgen voor VTE-preventie na electieve heup- of knievervangingsoperatie, dit kan worden gedaan door middel van regelmatig lichamelijk onderzoek van de patiënt, nauwgezette observatie van de drainage van de operatiewond en periodieke hemoglobinebepalingen. Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar de bloedingslocatie.

Hoewel voor de behandeling met rivaroxaban geen routinematige controle nodig is van de blootstelling, kan het meten van de rivaroxabanconcentratie met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling in uitzonderlijke gevallen zinvol zijn, als informatie over de rivaroxabanblootstelling kan bijdragen in het nemen van klinische beslissingen, bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie rubrieken 5.1 en 5.2).

Nierinsufficiëntie

Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kunnen de plasmaconcentraties van rivaroxaban significant zijn verhoogd (gemiddeld met een factor 1,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.

Voorzichtigheid is geboden wanneer Rivaroxaban Aurobindo door patiënten met creatinineklaring 15 - 29 ml/min wordt gebruikt. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen moet Rivaroxaban Aurobindo met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

Interactie met andere geneesmiddelen

Het gebruik van Rivaroxaban Aurobindo wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met azol-antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers (bijv. ritonavir) krijgen. De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-glycoproteïne (P-gp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch relevante mate verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen (zie rubriek 4.5).

Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur (ASZ) en trombocytenaggregatieremmers of selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) en serotonine norepinefrineheropnameremmers (SNRI's).. Bij patiënten met een hoog risico op een ulceratieve gastro- intestinale aandoening kan een geschikte profylactische behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Andere risicofactoren voor bloedingen

Zoals bij andere antitrombotica, wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, zoals bij:

• Aangeboren en verworven bloedingsstoornissen
• Ernstige hypertensie die niet onder controle is
• Andere gastro-intestinale ziekten zonder actieve ulceratie die potentieel kunnen leiden tot bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekten, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale refluxziekte)
• Vasculaire retinopathie
• Bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van pulmonale bloeding.

Patiënten met kanker

Patiënten met een maligne ziekte kunnen tegelijkertijd een hoger risico hebben op bloedingen en trombose. Het individuele voordeel van antitrombotische behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op bloedingen bij patiënten met actieve kanker, afhankelijk van de tumorlocatie, de antineoplastische therapie en het stadium van de ziekte. Tumoren in het maag-darmkanaal of het urogenitale kanaal zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op bloedingen tijdens behandeling met rivaroxaban.

Bij patiënten met maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen is het gebruik van rivaroxaban gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Patiënten met een klepprothese

Rivaroxaban mag niet worden gebruikt voor tromboprofylaxe bij patiënten die recent een transkatheter-aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van Rivaroxaban Aurobindo zijn niet onderzocht bij patiënten met een klepprothese; daarom zijn er geen gegevens die ondersteunen dat Rivaroxaban Aurobindo adequate antistolling biedt in deze patiëntenpopulatie. Behandeling met Rivaroxaban Aurobindo wordt voor deze patiënten niet aanbevolen.

Patiënten met antifosfolipidensyndroom

Direct werkende orale anticoagulantia (DOAC's) inclusief rivaroxaban worden niet aanbevolen voor patiënten met een voorgeschiedenis van trombose bij wie de diagnose antifosfolipide syndroom is gesteld. Met name voor patiënten die drievoudig positief zijn (voor lupus-anticoagulantia, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta-2-glycoproteïne-I-antilichamen), zou behandeling met DOAC's kunnen worden geassocieerd met verhoogde percentages van terugkerende trombotische voorvallen in vergelijking met vitamine K-antagonisttherapie.

Heupfractuuroperaties

Er is geen onderzoek gedaan met rivaroxaban in interventionele klinische studies bij patiënten die een heupfractuuroperatie hebben ondergaan om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren.

Hemodynamisch onstabiele PE-patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonaire embolectomie vereisen

Rivaroxaban Aurobindo wordt niet aanbevolen als alternatief voor niet-gefractioneerde heparine bij patiënten met longembolie die hemodynamisch onstabiel zijn of die trombolyse of pulmonale embolectomie kunnen ondergaan omdat de veiligheid en werkzaamheid van Rivaroxaban Aurobindo niet vastgesteld zijn in deze klinische situaties.

Spinale/epidurale anesthesie of punctie

Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt uitgevoerd, hebben patiënten die worden behandeld met anticoagulantia voor de preventie van trombo-embolische complicaties kans op het krijgen van een epiduraal of spinaal hematoom, dat kan leiden tot langdurige of blijvende verlamming. Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden. Het risico kan ook verhoogd zijn door traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties. Patiënten moeten vaak worden gecontroleerd op klachten en symptomen van een neurologische beschadiging (bijv. verdoofd gevoel of zwakte van de benen, dysfunctie van darmen of blaas). Als een mogelijke neurologische beschadiging wordt vastgesteld, zijn snelle diagnose en behandeling noodzakelijk. Voorafgaand aan een neuraxiale interventie zou de arts bij patiënten die anticoagulantia gebruiken, of die anticoagulantia moeten krijgen als profylaxe tegen trombose, de potentiële voordelen moeten afwegen tegen het risico.

Om het potentiële risico op bloedingen te verminderen bij gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale (spinale/epidurale) anesthesie of een spinale punctie, dient rekening te worden gehouden met het farmacokinetische profiel van rivaroxaban. Het plaatsen of verwijderen van een epidurale katheter of een lumbale punctie kan het beste worden uitgevoerd als het anticoagulerende effect van rivaroxaban als laag wordt ingeschat (zie rubriek 5.2).

Er moet ten minste 18 uur worden gewacht na de laatste toediening van rivaroxaban, voordat een epidurale katheter mag worden verwijderd. Na het verwijderen van de katheter moet er ten minste 6 uur zijn verstreken voordat de volgende dosis rivaroxaban mag worden toegediend.

Bij een traumatische punctie moet het toedienen van rivaroxaban 24 uur worden uitgesteld.

Doseringsaanbevelingen vóór en na invasieve ingrepen en chirurgische interventies anders dan electieve heup- of knievervangende operaties

Als een invasieve ingreep of chirurgische interventie nodig is, dient Rivaroxaban Aurobindo minimaal 24 uur vóór de interventie te worden gestopt, indien dit mogelijk is en gebaseerd op het klinische oordeel van de arts. Als de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient het verhoogde risico van bloeding te worden afgewogen tegen de urgentie van de interventie.

Rivaroxaban Aurobindo dient zo snel mogelijk na de invasieve ingreep of chirurgische interventie weer te worden gestart, op voorwaarde dat de klinische toestand dit toestaat en de behandelend arts heeft vastgesteld dat adequate hemostase is bereikt (zie rubriek 5.2).

Oudere patiënten

Op hogere leeftijd kan het risico op bloedingen toenemen (zie rubriek 5.2).

Huidreacties

Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse en DRESS syndroom, zijn waargenomen gedurende postmarketingsurveillance, geassocieerd met het gebruik van rivaroxaban (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken het hoogste risico op deze reacties te hebben aan het begin van de behandeling: het begin van de reactie viel in de meerderheid van de gevallen in de eerste paar weken van de behandeling. Rivaroxaban moet onmiddellijk worden gestaakt bij de eerste verschijnselen van ernstige huiduitslag (in grootte toenemende, intense uitslag en/of blaarvorming), of enige andere tekenen van overgevoeligheid en het gelijktijdig optreden van mucosale laesies.

Informatie over hulpstoffen

Rivaroxaban Aurobindo bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

CYP3A4- en P-gp-remmers

Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg tweemaal daags) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde Cmax-waarde voor rivaroxaban, met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. Het gebruik van rivaroxaban wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met azol-antimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol of hiv-proteaseremmers krijgen. Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-gp (zie rubriek 4.4).

Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, nl. CYP3A4 of P-gp, sterk remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen. Claritromycine (500 mg tweemaal daags), dat wordt gezien als een sterke CYP3A4-remmer en matige P-gp-remmer, leidde bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,4-voudige verhoging van de Cmax-waarde. De interactie met claritromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).

Erytromycine (500 mg driemaal daags), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en P-gp, leidde tot een 1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de Cmax voor rivaroxaban. De interactie met erytromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten.

Bij personen met lichte nierinsufficiëntie leidde erytromycine (driemaal daags 500 mg) tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,8 en een stijging van de Cmax met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Bij personen met een matige nierinsufficiëntie leidde erytromycine tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 2,0 en een stijging van de Cmax met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Het effect van erytromycine is additief op het effect van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).

Fluconazol (eenmaal daags 400 mg), dat wordt beschouwd als een matig sterke CYP3A4-remmer, leidde tot een 1,4-voudige stijging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,3-voudige stijging van de gemiddelde Cmax. De interactie met fluconazol is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).

Gezien de gelimiteerde klinische data die beschikbaar zijn met dronedarone, moet gelijktijdige toediening met rivaroxaban worden vermeden.

Anticoagulantia

Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkele dosis 40 mg) en rivaroxaban (enkele dosis 10 mg) werd een additief effect op antistollingsfactor Xa-activiteit waargenomen, zonder enig extra effect op stollingstesten (PT, APTT). Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek van rivaroxaban.

Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van patiënten met andere anticoagulantia (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

NSAID's/trombocytenaggregatieremmers

Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening van rivaroxaban (15 mg) en 500 mg naproxen. Desondanks kunnen er personen zijn die een meer uitgesproken farmacodynamische respons vertonen.

Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur.

Clopidogrel (300 mg initiële dosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische interactie met rivaroxaban (15 mg), maar in een subgroep patiënten werd een relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de trombocytenaggregatie of met de gehaltes van P-selectine of GPIIb/IIIa-receptor.

Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief acetylsalicylzuur) en trombocytenaggregatieremmers, omdat het voor deze geneesmiddelen kenmerkend is dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).

SSRI’s/SNRI’s

Evenals bij andere anticoagulantia het geval is, kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op een bloeding bij gelijktijdig gebruik met SSRI’s of SNRI’s vanwege het gemelde effect van SSRI’s en SNRI’s op trombocyten. Bij gelijktijdig gebruik in het klinische programma van rivaroxaban werden in alle behandelingsgroepen numeriek hogere percentages van een ernstige of niet-ernstige klinisch relevante bloeding waargenomen.

Warfarine

Wanneer patiënten overschakelden van de vitamine K-antagonist warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban (20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR (Neoplastine) meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen), terwijl de effecten op APTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene trombinepotentieel additief waren.

Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van rivaroxaban te testen, kunnen de anti-factor Xa-activiteit, PiCT en Heptest worden gebruikt, aangezien deze testen niet worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine gaven alle testen (met inbegrip van PT, APTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) uitsluitend het effect van rivaroxaban weer.

Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van warfarine te testen, kan de INR worden gemeten bij de Ctrough-waarde van rivaroxaban (24 uur na de voorgaande inname van rivaroxaban), aangezien deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.

Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.

CYP3A4-inductoren

Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum perforatum)) kan ook leiden tot lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-inductoren te worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het optreden van klachten en symptomen van trombose.

Andere gelijktijdige behandelingen

Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine (substraat van P-gp), atorvastatine (substraat van CYP3A4 en P-gp) of omeprazol (protonpompremmer). Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4.

Er is geen klinisch relevante interactie met voedsel waargenomen (zie rubriek 4.2).

Laboratoriumparameters

Zoals verwacht, worden stollingsparameters (bijv. PT, APTT, Heptest) beïnvloed door de werking van rivaroxaban (zie rubriek 5.1).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

De veiligheid en werkzaamheid van rivaroxaban zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren heeft reproductietoxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta passeert, is rivaroxaban gecontra-indiceerd bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met rivaroxaban.

Borstvoeding

De veiligheid en werkzaamheid van rivaroxaban zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Rivaroxaban Aurobindo gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3). Er zal moeten worden besloten om hetzij de borstvoeding te staken dan wel de behandeling te staken of af te zien van de behandeling.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen specifieke studies met rivaroxaban gedaan om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen te onderzoeken. Bij een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen effecten gezien (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken

Rivaroxaban Aurobindo heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bijwerkingen als syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Patiënten die deze bijwerkingen ervaren, mogen niet rijden en geen machines bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-hoofdonderzoeken (zie Tabel 1). In totaal werden 69.608 volwassen patiënten in negentien fase III-onderzoeken en 488 pediatrische patiënten in twee fase II-onderzoeken en twee fase III-onderzoeken blootgesteld aan rivaroxaban.

Tabel 1: Aantal onderzochte patiënten, totale dagelijkse dosering en maximale behandelingsduur in fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen

* Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban

**Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek

De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen, waren bloedingen (tabel 2) (zie rubriek 4.4 en ‘Beschrijving van bepaalde bijwerkingen’ hieronder. De vaakst gemelde bloedingen waren epistaxis (4,5 %) en hemorragie van het maagdarmkanaal (3,8 %).

Tabel 2: Frequentie van voorvallen van bloedingen* en anemie bij patiënten die aan rivaroxaban werden blootgesteld in alle voltooide fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen

* Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen verzameld, gerapporteerd en beoordeeld.

** In het COMPASS-onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.

*** Een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.

# Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek.

Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm

De frequenties van de bijwerkingen die gemeld zijn bij rivaroxaban bij volwassenen en pediatrische patiënten staan per systeem-/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven in Tabel 2 hieronder.

De frequenties worden als volgt gedefinieerd:

zeer vaak: > 1/10

vaak: ≥ 1/100, < 1/10

soms: ≥ 1/1.000, < 1/100

zelden: ≥ 1/10.000, < 1/1.000

zeer zelden: < 1/10.000

niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald

Tabel 3: Alle bijwerkingen die zijn gemeld bij volwassen patiënten in klinische fase III-studies of tijdens postmarketinggebruik* en bij pediatrische patiënten in twee fase II-studies en twee fase III-studies

A: waargenomen bij preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergaan

B: waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen < 55 jaar

C: waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS (na een percutane coronaire interventie)

* In geselecteerde fase III-onderzoeken werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen gebruikt. De incidentie van bijwerkingen nam niet toe en na analyse van deze onderzoeken werd geen nieuwe bijwerking vastgesteld.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van rivaroxaban geassocieerd zijn met een verhoogd risico op occulte of zichtbare bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot post-hemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 Behandeling van een bloeding). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht. Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de hemostase beïnvloedt (zie in rubriek 4.4 ‘Risico op bloedingen’). Menstruele bloedingen kunnen intensiever worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen van cardiale ischaemie zoals angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen.

Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding zoals compartimentsyndroom en nierfalen als gevolg van hypoperfusie, of nefropathie gerelateerd aan antistollingsmiddel, zijn gemeld voor rivaroxaban. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van patiënten die worden behandeld met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden overwogen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl).

4.9 Overdosering

Bij volwassenen zijn zeldzame gevallen van overdosering tot maximaal 1.960 mg gemeld. In geval van overdosering moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties of andere bijwerkingen (zie hieronder “Behandeling van een bloeding”). Vanwege gelimiteerde absorptie wordt een plafond-effect zonder verdere stijging van de gemiddelde plasmaconcentratie verwacht bij supratherapeutische doses van 50 mg rivaroxaban of meer.

Een specifiek reverterend middel (andexanet alfa) dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban tegengaat, is beschikbaar (zie de samenvatting van de productkenmerken van andexanet alfa). Gebruik van actieve kool om de absorptie te verminderen kan in geval van overdosering van rivaroxaban worden overwogen.

Behandeling van een bloeding

Mocht een bloedingscomplicatie optreden bij een patiënt die rivaroxaban krijgt, dan dient de volgende inname van rivaroxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat passend wordt geacht. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur (zie rubriek 5.2). Behandeling dient per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de hemorragie. Gepaste symptomatische behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische compressie (bijv. voor ernstige epistaxis), chirurgische hemostase met procedures voor het controleren van bloedingen, suppletie van vocht en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten (erytrocytenconcentraat of fresh frozen plasma, afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie) of bloedplaatjes.

Als een bloeding niet onder controle gebracht kan worden door bovengenoemde maatregelen, dient toediening van, het zij een specifieke factor XA-remmer-reverterend middel (andexanet alfa), dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban tegengaat, of een specifiek procoagulans middel, zoals protrombinecomplex-concentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplex-concentraat (APCC) of recombinant-factor VIIa (rFVIIa), te worden overwogen. Er is echter momenteel zeer weinig klinische ervaring met het gebruik van deze geneesmiddelen bij personen die rivaroxaban krijgen. De aanbeveling is ook gebaseerd op beperkte niet-klinische gegevens. Herdosering van recombinant-factor VIIa moet worden overwogen en getitreerd afhankelijk van de verbetering van de bloeding.

Bij ernstige bloedingen moet een consult bij een stollingsexpert worden overwogen, indien deze op locatie aanwezig is (zie rubriek 5.1).

Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van rivaroxaban.

Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur en geen ervaring met aminocapronzuur en aprotinine bij personen die rivaroxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid van, noch ervaring met het gebruik van het systemische hemostaticum desmopressine bij personen die rivaroxaban krijgen. Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen, directe factor Xa-remmers, ATC-code: B01AF01

Werkingsmechanisme

Rivaroxaban is een zeer selectieve directe factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid. Remming van factor Xa onderbreekt de intrinsieke en extrinsieke route van de bloedstollingscascade, met als gevolg remming van zowel de trombineformatie als de stolselvorming. Rivaroxaban remt trombine (geactiveerd factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.

Farmacodynamische effecten

Er werd een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit waargenomen bij de mens. De protrombinetijd (PT) wordt dosisafhankelijk beïnvloed door rivaroxaban, en heeft een hoge correlatie met de plasmaconcentraties (r-waarde 0,98) wanneer Neoplastine in de bepaling wordt gebruikt. Andere reagentia zullen andere resultaten opleveren.

De aflezing van de PT dient in seconden te gebeuren, omdat de INR (International Normalized Ratio) alleen is gekalibreerd en gevalideerd voor coumarines en niet kan worden gebruikt voor andere anticoagulantia. Bij patiënten die een grote orthopedische operatie ondergingen, varieerden de 5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 2 - 4 uur na inname van de tablet (d.w.z. op het tijdstip van maximaal effect) van 13 tot 25 s (basiswaarden vóór chirurgie 12 tot 15 s).

In een klinische farmacologische studie naar het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van rivaroxaban bij gezonde volwassen proefpersonen (n=22), werden de effecten van een eenmalige dosis (50 IU/kg) van 2 verschillende typen PCC’s, een 3-factor PCC (Factor II, IX en X) en een 4-factor PCC (Factor II, VII, IX en X), onderzocht. De 3-factor PCC verlaagde de gemiddelde Neoplastine PT-waarden met circa 1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met een verlaging van ongeveer 3,5 seconden die waargenomen werd bij de 4-factor PCC. Daarentegen had de 3-factor PCC een groter en sneller algemeen effect op het terugdraaien van veranderingen in endogene trombine-aanmaak dan de 4-factor PCC (zie rubriek 4.9).

De APTT (activated partial thromboplastin time) en HepTest worden ook dosisafhankelijk verlengd; deze worden echter niet aanbevolen om het farmacodynamische effect van rivaroxaban te beoordelen. Het is niet nodig om stollingsparameters te bewaken tijdens behandeling met rivaroxaban in de klinische praktijk.

Indien echter klinisch geïndiceerd kunnen de rivaroxabanspiegels worden gemeten met gekalibreerde kwantitatieve antifactor Xa-testen (zie rubriek 5.2).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergaan

Het klinische programma met rivaroxaban is opgesteld om de werkzaamheid van rivaroxaban aan te tonen voor de preventie van VTE, d.w.z. proximale en distale diepveneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) bij patiënten die een grote orthopedische operatie aan de onderste ledematen ondergaan. Meer dan 9.500 patiënten (7.050 met een totale heupvervanging en 2.531 met een totale knievervanging) werden onderzocht in gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische fase III-onderzoeken, het RECORD-programma.

Rivaroxaban 10 mg eenmaal daags (1 dd) werd niet eerder gegeven dan 6 uur na de operatie en werd vergeleken met enoxaparine 40 mg eenmaal daags, waarmee 12 uur vóór de operatie werd gestart.

In alle drie de fase III-onderzoeken (zie Tabel 3) reduceerde rivaroxaban significant het totale aantal gevallen van VTE (alle venografisch gedetecteerde of symptomatische DVT's, niet-fatale PE en overlijden) en het aantal gevallen van ernstige VTE (proximale VTE, niet-fatale PE en VTE-gerelateerd overlijden), de vooraf gespecificeerde primaire en belangrijkste secundaire eindpunten voor de werkzaamheid. Bovendien was in alle drie de onderzoeken het aantal gevallen van symptomatische VTE (symptomatische DVT, niet-fatale PE, VTE-gerelateerd overlijden) bij patiënten die werden behandeld met rivaroxaban lager dan bij patiënten die met enoxaparine werden behandeld.

Het belangrijkste eindpunt voor de veiligheid, ernstige bloedingen, was vergelijkbaar in aantal bij patiënten die met rivaroxaban 10 mg en met enoxaparine 40 mg werden behandeld.

Tabel 4: Resultaten betreffende werkzaamheid en veiligheid uit klinische fase III-onderzoeken

De analyse van de gepoolde resultaten van de fase III-onderzoeken bevestigde de gegevens die in de afzonderlijke onderzoeken werden verkregen met betrekking tot de reductie van het totale aantal VTE's, ernstige VTE's en symptomatische VTE's met rivaroxaban 10 mg eenmaal daags vergeleken met enoxaparine 40 mg eenmaal daags.

In aanvulling op het fase III RECORD programma heeft er een post-autorisatie, non-interventionele, open-label cohortstudie (XAMOS) plaatsgevonden bij 17.413 patiënten die een grote orthopedische operatie aan de heup of knie ondergingen, om rivaroxaban te vergelijken met andere farmacologische tromboseprofylaxe (standaardprocedure) in een real-life omgeving. Symptomatische VTE kwam voor bij 57 (0,6 %) van de patiënten in de rivaroxaban-groep (n=8.778) en bij 88 (1,0 %) patiënten in de groep die behandeld werd conform de standaardprocedure (n=8.635; HR 0,63; 95 % CI 0,43-0,91; veiligheidspopulatie). Ernstige bloedingen kwamen voor bij 35 (0,4 %) van de patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 29 (0,3 %) patiënten in de groep die behandeld werd conform de standaardprocedure (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). De resultaten waren consistent met de resultaten van de voornaamste gerandomiseerde studies.

Behandeling van DVT, PE en preventie van terugkerende DVT en PE

Het klinische programma Rivaroxaban was bedoeld om de werkzaamheid van rivaroxaban aan te tonen bij de initiële en voortgezette behandeling van acute DVT en PE en de preventie van herhaling.

Meer dan 12.800 patiënten werden bestudeerd in vier gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studies (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension en Einstein Choice) en bovendien werd een vooraf gedefinieerde gepoolde analyse van de Einstein DVT en Einstein PE studies uitgevoerd. De totale gecombineerde behandelingsduur in alle onderzoeken was maximaal 21 maanden.

In Einstein DVT werden 3,449 patiënten met acute DVT onderzocht voor de behandeling van DVT en de preventie van terugkerende DVT en PE (patiënten met symptomatische PE werden uitgesloten van deze studie). De behandelingsduur was 3, 6 of 12 maanden, afhankelijk van het klinische oordeel van de onderzoeker. Voor de eerste 3 weken durende behandeling van acute DVT 15 mg werd rivaroxaban tweemaal daags toegediend. Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.

In Einstein PE werden 4.832 patiënten met acute PE bestudeerd voor de behandeling van PE en de preventie van terugkerende DVT en PE. De behandelingsduur was 3, 6 of 12 maanden, afhankelijk van het klinische oordeel van de onderzoeker.

Voor de initiële behandeling van acute PE 15 mg werd rivaroxaban tweemaal daags toegediend gedurende drie weken. Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.

In zowel de Einstein DVT- als de Einstein PE-studie bestond het vergelijkende behandelingsregime uit enoxaparine toegediend gedurende ten minste 5 dagen in combinatie met een vitamine K-antagonistbehandeling totdat de PT / INR in het therapeutisch bereik was (≥ 2,0). De behandeling werd voortgezet met een vitamine K-antagonist aangepast aan de dosis om de PT / INR-waarden binnen het therapeutische bereik van 2,0 tot 3,0 te houden.

In Einstein-extensie werden 1.197 patiënten met DVT of PE bestudeerd ter voorkoming van recidiverende DVT en PE. De behandelingsduur was voor een aanvullende 6 of 12 maanden bij patiënten die 6 tot 12 maanden behandeling hadden voltooid voor veneuze trombo-embolie, afhankelijk van het klinische oordeel van de onderzoeker. Rivaroxaban 20 mg eenmaal daags werd vergeleken met placebo.

Einstein DVT, PE en Extension gebruikten dezelfde vooraf gedefinieerde primaire en secundaire werkzaamheidsresultaten. De primaire uitkomst van de werkzaamheid was symptomatisch recidief VTE gedefinieerd als de composiet van recidiverende DVT of fatale of niet-fatale PE. Het secundaire resultaat voor de werkzaamheid werd gedefinieerd als de samenstelling van recidiverende DVT, niet-fatale PE en sterfte door alle oorzaken.

In Einstein Choice werden 3,396 patiënten met bevestigde symptomatische DVT en / of PE die 6-12 maanden anticoagulantbehandeling voltooiden onderzocht voor de preventie van fatale PE of niet-fatale symptomatische terugkerende DVT of PE. Patiënten met een indicatie voor voortgezette therapeutisch gedoseerde antistolling werden uitgesloten van het onderzoek. De behandelingsduur was maximaal 12 maanden, afhankelijk van de individuele randomisatiedatum (mediaan: 351 dagen). Rivaroxaban 20 mg eenmaal daags en rivaroxaban 10 mg eenmaal daags werden eenmaal daags vergeleken met 100 mg acetylsalicylzuur.

De primaire uitkomst van de werkzaamheid was symptomatisch recidief VTE gedefinieerd als de composiet van recidiverende DVT of fatale of niet-fatale PE.

In de Einstein DVT-studie (zie Tabel 5) werd aangetoond dat rivaroxaban niet-inferieur is aan enoxaparine / VKA voor de primaire werkzaamheidseffecten (p <0,0001 (test voor niet-inferioriteit); Hazard Ratio (HR): 0,680 (0,443 - 1,042) ), p = 0,076 (test voor superioriteit)). Het vooraf gespecificeerde netto klinisch voordeel (primaire werkzaamheidresultaat plus ernstige bloedingsgebeurtenissen) werd gemeld met een HR van 0,67 ((95% CI: 0,47 - 0,95), nominale p-waarde p = 0,027) in het voordeel van rivaroxaban. INR-waarden lagen binnen het therapeutisch bereik een gemiddelde van 60,3% van de tijd voor de gemiddelde behandelingsduur van 189 dagen en 55,4%, 60,1% en 62,8% van de tijd in de beoogde 3-, 6- en 12-maanden behandelingsduurgroepen, respectievelijk. In de enoxaparine / VKA-groep was er geen duidelijke relatie tussen het niveau van de gemiddelde centrum-TTR (tijd in doel-INR-bereik van 2,0 - 3,0) in de even grote tertielen en de incidentie van de terugkerende VTE (P = 0,932 voor interactie). Binnen het hoogste tertiel naar centrum was de HR met rivaroxaban versus warfarine 0,69 (95% BI: 0,35 - 1,35).

De incidentiecijfers voor de primaire veiligheidsuitkomst (belangrijke of klinisch relevante niet-ernstige bloedingsgebeurtenissen) en de secundaire veiligheidsuitkomst (ernstige bloedingsincidenten) waren vergelijkbaar voor beide behandelingsgroepen.

Tabel 5: Werkzaamheid en veiligheid resultaten van fase III Einstein DVT

1. a) Rivaroxaban 15 mg tweemaal daags gedurende 3 weken gevolgd door 20 mg eenmaal daags
2. b) Enoxaparine gedurende ten minste 5 dagen, overlapt met en gevolgd door VKA

* p <0,0001 (niet-inferioriteit ten opzichte van een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (superioriteit)

In de Einstein PE-studie (zie Tabel 6) werd aangetoond dat rivaroxaban niet-inferieur is aan enoxaparine / VKA voor het primaire resultaat van de werkzaamheid (p = 0,0026 (test voor niet-inferioriteit); HR: 1,123 (0,749 - 1,684)). Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire werkzaamheidresultaat plus ernstige bloedingsgebeurtenissen) werd gemeld met een HR van 0,849 ((95% BI: 0,633 - 1,139), nominale p-waarde p = 0,275). INR-waarden lagen binnen het therapeutisch bereik een gemiddelde van 63% van de tijd voor de gemiddelde behandelingsduur van 215 dagen, en 57%, 62% en 65% van de tijd in de beoogde 3-, 6- en 12-maanden behandelingsduurgroepen, respectievelijk. In de enoxaparine / VKA-groep was er geen duidelijke relatie tussen het niveau van de gemiddelde centrum-TTR (tijd in doel-INR-bereik van 2,0 - 3,0) in de even grote tertielen en de incidentie van de terugkerende VTE (p = 0,082 voor interactie). Binnen het hoogste tertiel naar centrum was de HR met rivaroxaban versus warfarine 0,642 (95% CI: 0,277 - 1,484).

De incidentiepercentages voor het primaire veiligheidsresultaat (belangrijke of klinisch relevante niet-ernstige bloedingsgebeurtenissen) waren iets lager in de rivaroxaban behandelingsgroep (10,3% (249/2412)) dan in de enoxaparine / VKA-behandelingsgroep (11,4% (274 / 2405)). De incidentie van de secundaire veiligheidsuitkomst (ernstige bloedingsgebeurtenissen) was lager in de rivaroxabangroep (1,1% (26/2412)) dan in de enoxaparine / VKA-groep (2,2% (52/2405)) met een HR 0,493 (95% CI: 0,308 - 0,789).

Tabel 6: Werkzaamheid en veiligheidsresultaten van fase III Einstein PE

1. a) Rivaroxaban 15 mg tweemaal daags gedurende 3 weken gevolgd door 20 mg eenmaal daags
2. b) Enoxaparine gedurende ten minste 5 dagen, overlapt met en gevolgd door VKA

* p <0,0026 (niet-inferioriteit ten opzichte van een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 1.123 (0.749 - 1.684)

Een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van de uitkomst van de Einstein DVT- en PE-onderzoeken werd uitgevoerd (zie Tabel 7).

Tabel 7: Effectiviteits- en veiligheidsresultaten van gepoolde analyse van fase III Einstein DVT en Einstein PE

1. a) Rivaroxaban 15 mg tweemaal daags gedurende 3 weken gevolgd door 20 mg eenmaal daags
2. b) Enoxaparine gedurende ten minste 5 dagen, overlapt met en gevolgd door VKA

* p <0,0001 (niet-inferioriteit ten opzichte van een vooraf gespecificeerde HR van 1,75); HR: 0.886 (0.661 - 1.186)

Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire werkzaamheidresultaat plus ernstige bloedingsgebeurtenissen) van de gepoolde analyse werd gerapporteerd met een HR van 0,771 ((95% CI: 0,614 - 0,967), nominale p-waarde p = 0,0244).

In de Einstein-extensie-studie (zie tabel 8) was rivaroxaban superieur aan placebo voor de primaire en secundaire werkzaamheidsresultaten. Voor de primaire veiligheidsuitkomst (ernstige bloedingsgebeurtenissen) was er een niet-significante numeriek hogere incidentie voor patiënten behandeld met rivaroxaban 20 mg eenmaal daags vergeleken met placebo. Het secundaire veiligheidsresultaat (belangrijke of klinisch relevante niet-ernstige bloedingsgebeurtenissen) vertoonde hogere percentages voor patiënten behandeld met rivaroxaban 20 mg eenmaal daags vergeleken met placebo.

Tabel 8: Werkzaamheid en veiligheidsresultaten van fase III Einstein-extensie

1. a) Rivaroxaban 20 mg eenmaal daags

* p <0,0001 (superioriteit), HR: 0,185 (0,087 - 0,393)

In het Einstein Choice-onderzoek (tabel 9) waren rivaroxaban 20 mg en 10 mg beide superieur aan 100 mg acetylsalicylzuur voor de primaire werkzaamheid. De belangrijkste veiligheidsuitkomst (ernstige bloedingen) was vergelijkbaar voor patiënten behandeld met rivaroxaban 20 mg en 10 mg eenmaal daags vergeleken met 100 mg acetylsalicylzuur.

Tabel 9: Werkzaamheid en veiligheid vloeit voort uit fase III Einstein Choice

* p <0,001 (superioriteit) rivaroxaban 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR = 0,34 (0,20-0,59)

** p <0,001 (superioriteit) rivaroxaban 10 mg od vs ASA 100 mg od; HR = 0,26 (0,14-0,47)

+ Rivaroxaban 20 mg od vs. ASA 100 mg od; HR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominaal)

++ Rivaroxaban 10 mg od vs. ASA 100 mg od; HR = 0,32 (0,18-0,55), p <0,0001 (nominaal)

Naast het fase III EINSTEIN-programma is een prospectieve, niet-interventionele, open-label cohortstudie (XALIA) met centrale uitkomstbeoordeling uitgevoerd, waaronder terugkerende VTE, ernstige bloedingen en overlijden. 5.142 patiënten met acute DVT werden geïncludeerd om de veiligheid op de lange termijn van rivaroxaban te onderzoeken in vergelijking met standaard antistollingstherapie in de klinische praktijk. De percentages van ernstige bloedingen, recidiverende VTE en sterfte door alle oorzaken voor rivaroxaban waren respectievelijk 0,7%, 1,4% en 0,5%. Er waren verschillen in baseline-kenmerken van de patiënt, waaronder leeftijd, kanker en nierfunctiestoornissen. Een vooraf gespecificeerde propensity score gestratificeerde analyse werd gebruikt om aan te passen voor gemeten basislijnverschillen maar resterende confounding kan desondanks de resultaten beïnvloeden. Aangepaste HRs ter vergelijking van rivaroxaban en standaardbehandeling voor ernstige bloedingen, terugkerende VTE en sterfte door alle oorzaken waren 0,77 (95% BI 0,40 - 1,50), 0,91 (95% BI 0,54 - 1,54) en 0,51 (95% BI 0,24 - 1,07 ), respectievelijk. Deze resultaten in de klinische praktijk komen overeen met het vastgestelde veiligheidsprofiel bij deze indicatie.

In een post-autorisatie, non-interventionele studie onder meer dan 40.000 patiënten zonder een voorgeschiedenis van kanker uit vier landen werd rivaroxaban voorgeschreven voor de behandeling of preventie van DVT en PE. Symptomatische/klinisch duidelijke VTE/trombo-embolische voorvallen leidend tot ziekenhuisopname varieerden van 0,64 (95%-BI 0,40 - 0,97) per 100 patiëntjaren in het Verenigd Koninkrijk tot 2,30 (95%-BI 2,11 - 2,51) per 100 patiëntjaren voor Duitsland. Bloedingen leidend tot ziekenhuisopname per 100 patiëntjaren kwamen voor bij 0,31 (95%-BI 0,23 - 0,42) voor intracraniële bloeding, 0,89 (95%-BI 0,67 - 1,17) voor gastro-intestinale bloeding, 0,44 (95%-BI 0,26 - 0,74) voor urogenitale bloeding en 0,41 (95%-BI 0,31 - 0,54) voor andere bloedingen.

Patiënten met een hoog risico van drievoudig positief antifosfolipidesyndroom

In opdracht van de onderzoeker werd in een gerandomiseerde, multicenter open-labelstudie met geblindeerde eindpunttoekenning rivaroxaban vergeleken met warfarine bij patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom en met een hoog risico op trombo-embolische voorvallen (positief voor alle drie antifosfolipidetests: lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen). De studie werd voortijdig beëindigd na de opname van 120 patiënten wegens een te groot aantal voorvallen bij patiënten in de rivaroxabangroep. Gemiddelde follow-up was 569 dagen. 59 patiënten werden gerandomiseerd op rivaroxaban 20 mg (15 mg voor patiënten met een creatinineklaring (crCl) <50 mL/min) en 61 op warfarine (INR 2.0-3.0). Bij 12% van de patiënten die rivaroxaban kregen, deden zich trombo-embolische voorvallen voor (4 hersen- en 3 hartinfarcten). Onder patiënten die warfarine kregen, werden geen incidenten gemeld. Ernstige bloedingen deden zich voor bij 4 patiënten (7%) in de rivaroxabangroep en 2 patiënten (3%) in de warfarinegroep.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met rivaroxaban in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de preventie van trombo-embolieën (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2. Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd, waarbij maximale concentraties (Cmax) 2 - 4 uur na het innemen van de tablet worden bereikt.

De orale absorptie van rivaroxaban is vrijwel volledig en de orale biologische beschikbaarheid is hoog (80 - 100%) voor de dosis van een tablet van 2,5 mg en 10 mg, ongeacht de nuchterheids-/voedingsconditie. Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of de Cmax van rivaroxaban bij de 2,5 mg en 10 mg dosis. De rivaroxaban 10 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel ingenomen worden. De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij benadering lineair tot aan ongeveer 15 mg eenmaal daags. Bij hogere doses laat rivaroxaban oplossings-gelimiteerde absorptie zien met een verlaagde biologische beschikbaarheid en een verlaagde absorptiesnelheid bij een verhoogde dosis. Dit effect is sterker in nuchtere dan in gevoede status. De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is gering, waarbij de interindividuele variabiliteit (variatiecoëfficiënt %) tussen 30 % en 40 % ligt, behalve op de dag van operatie en de daaropvolgende dag waarbij de variabiliteit in blootstelling hoog is (70%).

De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats waar het in het maagdarmkanaal vrijkomt. Er is een afname van de AUC en de Cmax van respectievelijk 29 % en 56 % gerapporteerd ten opzichte van tabletten, wanneer rivaroxaban-granulaat vrijkomt in het proximale deel van de dunne darm. De blootstelling is nog meer verlaagd wanneer rivaroxaban vrijkomt in het distale deel van de dunne darm of in het colon ascendens. Daarom dient toediening van rivaroxaban distaal van de maag te worden vermeden, omdat dit kan leiden tot verlaagde absorptie en hieraan gerelateerde verlaagde blootstelling aan rivaroxaban.

De biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) was, ten opzichte van een hele tablet, vergelijkbaar voor 20 mg oraal toegediend rivaroxaban als vermalen tablet, gemengd met appelmoes, of opgelost in water en toegediend via een maagsonde, gevolgd door een vloeibare maaltijd. Gezien het voorspelbare, dosisafhankelijke farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van dit onderzoek met betrekking tot de biologische beschikbaarheid waarschijnlijk ook van toepassing op lagere doses van rivaroxaban

Distributie

De binding aan plasma-eiwitten bij de mens is hoog, ongeveer 92 % tot 95 %, waarbij serumalbumine de belangrijkste bindende component is. Het distributievolume is matig met een Vss van ongeveer 50 liter.

Biotransformatie en eliminatie

Ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban ondergaat een metabolische afbraak, waarvan de helft geëlimineerd wordt via de renale en de andere helft via de fecale route. Het resterende 1/3 deel van de toegediende dosis ondergaat directe uitscheiding van de onveranderde verbinding via de urine, hoofdzakelijk via actieve renale secretie.

Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen. Oxidatieve degradatie van de morfolinonegroep en hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste aangrijpingspunten bij de biotransformatie. Uit in-vitro-onderzoeken is gebleken dat rivaroxaban een substraat is van de transporteiwitten P-gp (P-glycoproteïne) en Bcrp (breast cancer resistance protein).

In humaan plasma is onveranderd rivaroxaban de belangrijkste component, zonder belangrijke of actieve circulerende metabolieten. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden geclassificeerd als stof met lage klaring. Na intraveneuze toediening van een 1 mg dosis is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur. Na orale toediening wordt de eliminatie gelimiteerd door de absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt bij jonge mensen plaats met terminale halfwaardetijden van 5 tot 9 uur en bij ouderen bedragen de terminale halfwaardetijden 11 tot 13 uur.

Bijzondere populaties

Geslacht

Er waren geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten.

Oudere patiënten

Oudere patiënten hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten en hun gemiddelde AUC-waarden waren ongeveer 1,5 maal zo hoog, voornamelijk door de lagere (schijnbare) totale en renale klaring. Aanpassen van de dosis is niet nodig.

Verschillende gewichtscategorieën

Uitersten in lichaamsgewicht (< 50 kg of > 120 kg) hadden slechts een kleine invloed op de plasmaconcentraties rivaroxaban (minder dan 25%). Aanpassen van de dosis is niet nodig.

Interetnische verschillen

Er zijn geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke, negroïde, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten wat betreft de farmacokinetiek en farmacodynamiek van rivaroxaban.

Leverinsufficiëntie

Cirrotische patiënten met lichte leverinsufficiëntie (classificatie Child Pugh A) vertoonden slechts kleine veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddeld een 1,2-voudige stijging van de AUC-waarde voor rivaroxaban), nagenoeg vergelijkbaar met de gematchte controlegroep van gezonde mensen. Bij cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (classificatie Child Pugh B) was de gemiddelde AUC-waarde significant 2,3-voudig verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers. Ongebonden AUC was 2,6-voudig verhoogd. Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie, vergelijkbaar met patiënten met matige nierinsufficiëntie.

Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

De remming van de werking van factor Xa was met een factor 2,6 verhoogd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie ten opzichte van gezonde vrijwilligers; de verlenging van de PT werd vergelijkbaar verhoogd met een factor 2,1. Patiënten met matige leverinsufficiëntie waren gevoeliger voor rivaroxaban wat resulteerde in een grotere PK/PD verhouding tussen concentratie en PT.

Rivaroxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 4.3).

Nierinsufficiëntie

Er was een stijging van de blootstelling aan rivaroxaban die gecorreleerd is aan de vermindering van de nierfunctie, zoals vastgesteld door bepaling van de creatinineklaring. Bij personen met lichte (creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) en ernstige (creatinineklaring 15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie, waren de plasmaconcentraties (AUC-waarden) van rivaroxaban verhoogd met respectievelijk een factor 1,4; 1,5 en 1,6.

De corresponderende toename van farmacodynamische effecten was meer uitgesproken. Bij personen met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie was de werking van factor Xa verhoogd met respectievelijk een factor 1,5; 1,9 en 2,0 vergeleken met gezonde vrijwilligers; verlenging van de PT was vergelijkbaar verhoogd met respectievelijk een factor 1,3; 2,2 en 2,4. Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min.

Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.

Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min. Voorzichtigheid is geboden wanneer rivaroxaban door patiënten met creatinineklaring 15 – 29 ml/min wordt gebruikt (zie rubriek 4.4).

Farmacokinetische gegevens bij patiënten

Bij patiënten die 10 mg rivaroxaban eenmaal daags kregen ter preventie van VTE, was de geometrische gemiddelde concentratie (90% voorspellingsinterval) 2-4 uur en ongeveer 24 uur na de toediening (wat een ruwe weergave is van de maximale en minimale concentraties gedurende het doseringsinterval) respectievelijk 101 (7-273) en 14 (4-51) μg/l.

Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek

De farmacokinetische/farmacodynamische relatie (PK/PD) tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en een aantal PD eindpunten (factor Xa-remming, PT, APTT, HepTest) is geëvalueerd na toediening van een groot bereik aan doseringen (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen de rivaroxabanconcentratie en factor Xa-activiteit kon het best beschreven worden door een Emax-model. Voor PT beschreef een lineair interceptmodel de gegevens beter. Afhankelijk van welk PT reagens gebruikt werd, was er een aanzienlijk verschil in de helling. Als Neoplastine PT gebruikt werd, was de baseline PT ongeveer 13 s en was de helling rond 3 tot 4 s/(100 μg/l). De resultaten van de PK/PD analyses in fase II en III waren overeenkomstig de gegevens die bij gezonde deelnemers werden gevonden. Bij patiënten werden de baseline-factor Xa en PT beïnvloed door de operatie, met als gevolg een verschil in de concentratie-PT helling tussen de dag na de operatie en steady state.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten in de leeftijd tot 18 jaar zijn niet vastgesteld bij de indicatie primaire preventie van VTE.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering, fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.

De effecten die waargenomen zijn in toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering zijn met name het gevolg van buitensporige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban. Bij ratten werden verhoogde IgG en IgA plasmaspiegels gezien bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.

Bij ratten werden er geen effecten gezien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat reproductietoxiciteit gerelateerd is aan het farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties). Embryofoetale toxiciteit (verlies post-implantatie, vertraagde/versnelde ossificatie, hepatische meervoudige lichtgekleurde vlekjes) en een verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen alsmede placentale afwijkingen werden geobserveerd bij klinisch relevante plasmaconcentraties. In de pre- en postnatale studie bij ratten werd een verlaagde levensvatbaarheid van de nakomelingen geobserveerd bij doses die toxisch waren voor de moeders.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

:

Tabletkern:

Microkristallijne cellulose (Graad-101 en Graad-102)

Lactosemonohydraat

Croscarmellosenatrium

Hypromellose type 2910 (3 cPs)

Natriumlaurylsulfaat

Magnesiumstearaat

Tabletomhulling:

Polyvinylalcohol

Macrogol 3350

Talk

Titaniumdioxide (E171)

IJzeroxide rood (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Rivaroxaban Aurobindo 10 mg filmomhulde tabletten zijn beschikbaar in doorzichtige PVC/PVdC- Aluminium blisterverpakkingen en witte ondoorzichtige HDPE-flessen met polypropyleen dop met silica gel als droogmiddel.

Verpakkingsgrootten:

Blisterverpakkingen: 5, 10, 14, 15, 28, 30, 42, 56, 60, 90, 98, 100, 168, 196 en 200 filmomhulde tabletten

HDPE-flessen: 30, 100, 250 en 500 filmomhulde tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Vermalen van tabletten

Rivaroxaban-tabletten mogen worden vermalen en opgelost in 50 ml water en toegediend via een neus-maagsonde of maagsonde nadat is vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. Daarna moet de sonde worden gespoeld met water. Aangezien de absorptie van rivaroxaban afhankelijk is van de plaats waar het geneesmiddel wordt vrijgegeven, moet toediening van rivaroxaban distaal van de maag worden vermeden omdat dit kan leiden tot een verminderde absorptie en daardoor tot een verminderde blootstelling aan het geneesmiddel. Enterale voeding is niet vereist direct na toediening van de 10mg-tabletten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Aurobindo Pharma B.V., Baarnsche Dijk 1, 3741 LN Baarn

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 120515 Rivaroxaban Aurobindo 10 mg filmomhulde tabletten

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 februari 2019

Datum van laatste verlenging: 11 juli 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 6.5: 24 februari 2024.