Fenprocoumon Sandoz 3 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Fenprocoumon Sandoz 3 mg, tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet Fenprocoumon Sandoz 3 mg bevat 3 mg fenprocoumon (als racemisch mengsel).

Hulpstof met bekend effect:

Bevat per tablet 91 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tabletten

Witte, ronde, filmomhulde tabletten van ongeveer 7 mm met aan een zijde een breukstreep.

De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Profylaxe en therapie van trombo-embolische aandoeningen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De gevoeligheid voor anticoagulantia is individueel verschillend en kan bovendien tijdens de behandeling veranderen. Regelmatige controle van de bloedstolling en de daarop gebaseerde dosering is daarom noodzakelijk. Poliklinische behandeling met fenprocoumon moet gebeuren onder begeleiding van een trombosedienst.

Standaarddosering

* test = protrombinetijd (PT), thrombotest (TT) of chromogene PT

N.B. Bij patiënten die ziek of in slechte conditie zijn, is voorzichtigheid geboden en kan men verstandiger met een lagere dosering te beginnen (zie doseringsschema).

Normaal gesproken kan op de vierde dag de protrombinetijd worden bepaald en dient de dosering overeenkomstig te worden aangepast.

In het algemeen geldt dat gestreefd wordt naar een INR-waarde tussen 2,5 en 4,0 (zie richtlijnen trombosedienst).

De behandeling wordt voortgezet met kleinere doses fenprocoumon.

De in het algemeen tussen ½ en 2 tabletten daags liggende onderhoudsdosering, verschilt sterk van patiënt tot patiënt en kan daarom slechts door regelmatige controle van de stollingsparameters voor iedere patiënt afzonderlijk worden bepaald. De tabletten dienen zonder te kauwen met wat vloeistof te worden ingenomen; ze mogen niet tevoren worden opgelost.

Tromboseprofylaxe

Bij de meeste patiënten die door trombose bedreigd worden, is een profylactische toediening van fenprocoumon gedurende 3-6 weken aangewezen; de antistollingsprofylaxe dient op zijn minst zolang te worden voortgezet als de patiënt geïmmobiliseerd is. Te vroeg staken van de medicatie verhoogt het trombosegevaar. Na operaties en bevallingen dient men fenprocoumon vanaf de tweede of derde dag te geven. Voor initiële direct werkende antistolling en operaties is heparine aangewezen.

Therapie bij acute trombose en embolie

Op de eerste dag van de overschakeling dient de patiënt behalve de onverminderde hoeveelheid heparine de volledige aanvangsdosis fenprocoumon te krijgen; heparine heeft immers geen nawerking terwijl de stollingsremmende werking van fenprocoumon eerst na de reeds beschreven latentieperiode optreedt.

De duur van de behandeling met heparine is afhankelijk van de benodigde tijd om het gewenste antistollingsniveau te bereiken. Gedurende deze overschakeling is een frequente en zorgvuldige controle van de stollingsverhoudingen noodzakelijk. De duur van de behandeling met fenprocoumon wordt bepaald door de klinische noodzaak en kan zich over verscheidene maanden of zelfs jaren uitstrekken.

Pediatrische patiënten

Er is weinig ervaring bij pediatrische patiënten met het gebruik van anticoagulantia, waaronder fenprocoumon. Bedachtzaamheid en meer frequent monitoren van de INR worden aanbevolen.

Ouderen

Ouderen (met name boven de 75 jaar) zullen in het algemeen lagere doseringen nodig hebben dan jongere patiënten om een gelijke INR-waarde te verkrijgen. Vooral oudere patiënten moeten nauwlettend gecontroleerd worden op antistollingstherapie.

Patiënten met nierinsufficiëntie

Nierinsufficiëntie heeft geen klinisch relevante invloed op de eliminatiehalfwaardetijd. Aangezien chronische nierziekte is geassocieerd met een toegenomen respons op vitamine K-antagonisten moet een dosisverlaging worden overwogen en is frequenter controleren vereist.

Patiënten met leverinsufficiëntie

Leverinsufficiëntie heeft geen significante invloed op de klaring van fenprocoumon, maar de respons op vitamine K-antagonisten is toegenomen bij leverziektes. Daarom moet een dosisverlaging worden overwogen en is frequenter controleren vereist.

Controle van de fenprocoumon-therapie

De gevoeligheid voor anticoagulantia is individueel verschillend en kan bovendien tijdens de behandeling veranderen.

Het is beslist noodzakelijk de werkzaamheid van fenprocoumon te controleren d.m.v. de protrombinetijd (PT) of een modificatie daarvan (bijv. Thrombotest en de chromogene substraatmethode). Gemeten stollingstijden kunnen in seconden, ratio's of percentages worden omgerekend. De eerste bepaling dient vóór het begin van de behandeling te geschieden.

Het is gebruikelijk om nieuwe patiënten een aantal keren wekelijks te controleren tot een stabiele instelling is bereikt om daarna het controle-interval geleidelijk steeds een week te verlengen. Bij voldoende ervaring met de onderhoudsdosering kan men zich later beperken tot grotere intervallen, bijv. één bepaling per 4-6 weken, als de stabiele instelling gehandhaafd blijft en voor zover de toestand van de patiënt of de overige medicatie geen abrupte verandering ondergaat.

Meer frequente controle is vereist bij gelijktijdige toediening van medicamenten die de werking of de uitscheiding van anticoagulantia beïnvloeden (zie rubriek 4.5).

Bij ernstig verhoogde INR-waarden (INR 6,0-8,0) dient de behandeling met fenprocoumon onderbroken te worden en dient de behandeling vervolgd te worden met een verlaagde dosering. Het is aan te bevelen vitamine K toe te dienen aan patiënten die een INR-waarde van meer dan 8,0 hebben. De daling van de INR-waarde als reactie op het toedienen van vitamine K verschilt per patiënt (zie rubriek 4.9).

Wijze van toediening

De tabletten kunnen met water of wat vruchtensap worden doorgeslikt.

4.3 Contra-indicaties

Fenprocoumon mag niet worden toegediend in gevallen van:

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere anticoagulantia van het coumarinetype of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Zwangerschap.

Fenprocoumon is gecontra-indiceerd bij aandoeningen waarbij het klinische voordeel niet opweegt tegen het risico op bloedingen, zoals:

• matige tot ernstige hemorragische diathesen (zie rubriek 4.4 en 4.8)
• endocarditis lenta
• na neurochirurgische ingrepen
• bloedende tumoren, holtevorming in de longen, afwijkingen in de schedelholte
• congenitale stollingsstoornissen die leiden tot een verhoogde bloedingsneiging.

Fytotherapeutica die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten mogen niet gebruikt worden tijdens de behandeling met Fenprocoumon Sandoz, omdat dit kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties en een verminderde werkzaamheid van fenprocoumon (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Wanneer controle op de bloedstolling niet mogelijk is, of wanneer de patiënt of diens omgeving niet kan worden vertrouwd met betrekking tot het opvolgen van de voorschriften, moet een andere behandeling overwogen worden.

Bij verschillende ziektetoestanden kan de eiwitbinding van fenprocoumon kleiner zijn waardoor de activiteit toeneemt, zodat het noodzakelijk kan zijn de INR-waarde goed in de gaten te houden.

Bij verhoogde fragiliteit van de vaten (bijv. vanwege ernstige hypertensie of diabetes met fundusafwijkingen) is voorzichtigheid geboden.

Huidaandoeningen

Huidnecrose (in de meeste gevallen cutane infarcering) kan optreden bij het starten met de antistollingsbehandeling. De behandeling met fenprocoumon moet dan gestopt worden. De patiënt dient onmiddellijk te starten met heparine.

Calciphylaxis is een zeldzaam voorkomend syndroom van aderverkalking met huidnecrose, dat in verband wordt gebracht met een hoge mortaliteit. De aandoening wordt hoofdzakelijk waargenomen bij dialysepatiënten in het eindstadium van hun nierziekte of bij patiënten met bekende risicofactoren als proteïne C- of S-deficiëntie, hyperfosfatemie, hypercalciëmie of hypoalbuminemie. Er is melding gemaakt van slechts enkele gevallen van calciphylaxis bij patiënten die vitamine K-antagonisten kregen waaronder Fenprocoumon Sandoz, ook al was bij hen geen sprake van nierziekte. Indien calciphylaxis wordt vastgesteld moet worden begonnen met een passende behandeling en dient te worden overwogen of de behandeling met fenprocoumon moet worden gestaakt.

Bij intracerebrale bloedingen, bloedingen in de tractus urogenitalis en bij manifeste nierinsufficiëntie is voorzichtigheid geboden.

Hematologische aandoeningen

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hematologische aandoeningen met verhoogde bloedingsneiging en andere vormen van hemorragische diathesen, of hemorragische bloeddyscrasie. Bij matige tot ernstige hemorragische diathesen is fenprocoumon gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3); in overige gevallen kan behandeling met fenprocoumon wellicht worden gecombineerd met substitutie van een deficiënt eiwit.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met bekende of vermoede (bijvoorbeeld abnormale bloeding na een blessure) proteïne-C deficiëntie of proteïne-S deficiëntie.

Maag-, darm- en leverziekten

Bij ulcera in het maag-darmkanaal is voorzichtigheid geboden.

Bij patiënten met een verstoorde leverfunctie is bijzondere voorzichtigheid geboden, omdat de aanmaak van stollingsfactoren verminderd kan zijn. Bij deze patiënten moeten de stollingsfactoren en de leverfunctie voor en tijdens de behandeling nauwgezet gecontroleerd worden (zie rubriek 4.8).

Het is gebleken dat een door coumarine-geïnduceerde hepatitis kan voorkomen, al dan niet gepaard gaand met geelzucht. Onderbreking van de therapie met fenprocoumon leidde doorgaans tot herstel.

Desalniettemin zijn er gevallen gemeld van verstoorde leverfunctie waarbij levertransplantatie nodig was of met fatale afloop, in samenhang met fenprocoumon-therapie. Daarom dient bij langdurige behandeling met fenprocoumon de leverfunctie periodiek te worden gecontroleerd, bijvoorbeeld na 3 en 6 maanden en vervolgens jaarlijks of zo nodig eerder bij symptomen (zie rubriek 4.8).

Alcohol heeft een variabel effect op orale antistollingsmedicatie (zie rubriek 4.5).

Ziekten die de gastro-intestinale resorptie beïnvloeden kunnen het antistollingseffect van fenprocoumon veranderen.

Hartziekten

Bij ernstige hartinsufficiëntie moet voorzichtig worden gedoseerd, omdat de activering of de gamma-carboxylering van de stollingsfactoren in geval van leverstuwing verminderd kan zijn.

Speciale populaties

Bij ouderen en pediatrische patiënten moet de antistollingsmedicatie met bijzondere voorzichtigheid plaatsvinden (zie rubriek 4.2).

Injecties

Intramusculaire injecties dienen gedurende de antistollingstherapie achterwege te blijven, aangezien hierbij bloedingen resp. hematomen kunnen optreden.

Subcutane en intraveneuze injecties zijn minder riskant. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij intra-arteriële puncties.

Combinatie met andere geneesmiddelen

Bij gelijktijdig gebruik van salicylaten, antibiotica of fenylbutazon is meer frequente controle van de stollingsparameters vereist (zie rubriek 4.5).

Door meervoudige interacties met andere geneesmiddelen is, bij gebruik of staken van andere geneesmiddelen bij patiënten die fenprocoumon gebruiken, vaker controle van de antistolling noodzakelijk (zie rubriek 4.5).

Ingrepen

Er dient altijd een afweging plaats te vinden van het risico van het verminderen van de antistolling en het uitvoeren van de operatieve ingreep.

Een zeer zorgvuldige bewaking van de met fenprocoumon behandelde patiënt is aangewezen na longresectie, operaties aan de geslachtsorganen, de maag en de galwegen en verder bij decompensatio cordis, ernstige arteriosclerose, ernstige hypertensie, en bij lever- of nierinsufficiëntie.

Indien diagnostische of therapeutische ingrepen (bijvoorbeeld angiografie, lumbaalpunctie, lichte chirurgische ingrepen, tandextracties) het noodzakelijk maken de onder invloed van een anticoagulans verlengde protrombinetijd weer te verkorten, dient dit bijzonder zorgvuldig te geschieden. Heelkundige en tandheelkundige ingrepen kunnen in het algemeen bij een Thrombotestactiviteit tussen 2,1 en 1,6 INR worden uitgevoerd. Wanneer de indicatie voor antistolling stringent is (bijvoorbeeld synthetische klepprothesen), is een Thrombotestactiviteit tussen 2,8 en 2,1 INR aan te bevelen. Hierbij is echter een zeer intensieve laboratoriumcontrole noodzakelijk.

Ongevallen

Na letsel, bijv. na een ongeval, is er een verhoogd bloedingsrisico.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die met fenprocoumon worden behandeld, moeten zorgdragen voor een adequate anticonceptie.

Fenprocoumon Sandoz bevat lactose

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Fenprocoumon heeft een nauwe therapeutische breedte en voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van andere medicatie. De productinformatie van andere medicatie dient te worden geraadpleegd betreffende advies over dosisaanpassingen voor fenprocoumon en de monitoring van de behandeling.

Belangrijke mechanismen die een rol spelen bij interacties zijn absorptiestoornissen, remming of inductie van het metaboliserende enzymsysteem en/of verminderde beschikbaarheid van vitamine K (dat nodig is voor de gamma-carboxylering van de factoren van het protrombinecomplex).

Hoewel slechts een beperkt aantal interacties enige betekenis heeft, kan toch in principe iedere vorm van therapie het risico van een interactie met zich meebrengen. Daarom is een zorgvuldige en frequente stollingscontrole noodzakelijk, indien men welk geneesmiddel dan ook in combinatie met fenprocoumon voorschrijft of wanneer men de behandeling met een gelijktijdig toegediend geneesmiddel staakt.

Fenprocoumon wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door de CYP450 iso-enzymen 2C9 en 3A4 (zie rubriek 5.2). Gelijktijdig gebruik van remmers of inductoren van cytochroom CYP2C9 en CYP3A4 kan van invloed zijn op het effect van fenprocoumon.

Effecten van andere geneesmiddelen op fenprocoumon

Geneesmiddelen met een versterkend effect op orale antistolling:

CYP2C9 en CYP3A4-remmers kunnen het antistollingseffect van fenprocoumon versterken. De werking van fenprocoumon kan worden versterkt door o.a. allopurinol, anabole steroïden, androgene steroïden, antiarrhythmica (bijv. amiodaron, kinidine), antibiotica (bijv. claritromycine, erytromycine, lincosamide (zoals clindamycine), tetracyclines zoals doxycycline, neomycine, amoxicilline met of zonder clavulaanzuur, cefalosporines zoals ceftriaxon, chlooramfenicol, aminoglycosiden, cloxacilline, chinolonen zoals levofloxacine), fibraten zoals clofibraat, disulfiram, ethacrynezuur, glucagon, histamine H₂-receptorantagonisten (cimetidine), imidazolderivaten (bijv. ketoconazol en metronidazol en, zelfs bij lokale toediening, miconazol), langwerkende sulfonamiden (met inbegrip van co-trimoxazol), orale antidiabetica, ontstekingsremmende geneesmiddelen (salicylaten en sommige NSAID’s inclusief COX-2-remmers), tamoxifen, thyroxine (inclusief dextrothyroxine), sulfinpyrazon, selectieve serotonineheropnameremmers, statines bijv. simvastatine, tramadol, en triazol derivaten.

Grapefruit kan van invloed zijn op de werkzaamheid van fenprocoumon. Grapefruitsap is een matige remmer van CYP3A4 bij consumptie van niet meer dan 3 glazen grapefruitsap per dag.

Gedurende de behandeling met geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, kan het anticoagulerende effect gepotentieerd worden, waardoor het risico op gastro-intestinale bloeding kan toenemen. Dit geldt vooral voor heparine en voor de volgende remmers van de aggregatie van de bloedplaatjes: salicylzuur en de derivaten ervan (zoals acetylsalicylzuur, para-aminosalicylzuur = PAS, diflunisal), fenylbutazon of andere pyrazolonderivaten (sulfinpyrazon) en clopidogrel. Gelijktijdig gebruik van fenprocoumon met een van deze stoffen is daarom ten sterkste af te raden. Bij een eventueel gelijktijdig gebruik van fenprocoumon en een niet tot de pyrazolonderivaten behorend niet-steroïde antiphlogisticum is het aan te bevelen de protrombinetijd frequenter te bepalen.

Gewijzigde stollingsparameters en/of bloedingen zijn gemeld bij patiënten die tegelijkertijd fluorouracil en aanverwante pro-drugs en coumarine derivaten zoals warfarine en fenprocoumon gebruikten.

Bij een eventueel gelijktijdige medicatie met colestyramine (een anionen-uitwisselende polystyreenhars) moet het colestyramine steeds tenminste 4 uur na de inname van het coumarinederivaat worden toegediend, daar het coumarinederivaat anders aan het colestyramine wordt geadsorbeerd (dit laatste is overigens wel toegepast in geval van overdosering met een coumarinederivaat).

Aldus toegediend, zou het colestyramine de coumarinewerking overigens op den duur kunnen versterken, doordat het colestyramine vooral bij langdurige behandeling de absorptie van vitamine K tegengaat.

Er zijn stijgingen in de INR- parameter gemeld bij patienten die glucosamine en orale vitamine K-antagonisten gebruiken. Patienten die met orale vitamine K-antagonisten worden behandeld, moeten derhalve nauwlettend worden gecontroleerd op het moment dat de behandeling met glucosamine wordt gestart of stopgezet.

Geneesmiddelen met een verzwakkend effect op antistollingsmedicatie:

CYP2C9 en CYP3A4-inductoren kunnen het antistollingseffect van fenprocoumon verminderen. De werking van fenprocoumon kan verzwakt worden door bijvoorbeeld aminoglutethimide, barbituraten, colestyramine, griseofulvine, orale anticonceptiva, rifampicine en thiazidediuretica, carbamazepine, diuretica, metformine en vitamine K producten.

Gelijktijdig gebruik van Sint Janskruid (Hypericum perforatum) kan de werkzaamheid van fenprocoumon verminderen als gevolg van (lever)enzyminductie door Sint Janskruid. Fytotherapeutica die Sint Janskruid bevatten, mogen dus niet in combinatie met Fenprocoumon Sandoz gebruikt worden. Het inductieve effect kan nog tenminste twee weken voortduren nadat de behandeling met Sint Janskruid is gestaakt. Wanneer een patiënt al Sint Janskruid gebruikt, moet het INR worden gecontroleerd en het gebruik van Sint Janskruid worden gestaakt. Het INR moet nauwkeurig gecontroleerd worden, daar het kan stijgen nadat het gebruik van Sint Janskruid is gestaakt. Het kan nodig zijn dat de dosering van Fenprocoumon Sandoz aangepast moet worden.

Geneesmiddelen met een variabel effect op fenprocoumon:

Patiënten die fenprocoumon gebruiken, dienen zich te onthouden van acuut overmatig alcoholgebruik.

Alcohol heeft een variabel effect op orale antistollingsmedicatie. Bij incidenteel overmatig drankgebruik kan het antistollingseffect verminderd zijn, maar bij alcoholisme is het juist verhoogd door leverfunctiestoornissen.

Corticosteroïden

Hoge doseringen corticosteroïden kunnen het antistollingseffect van coumarines vergroten. Bij een lagere dosis corticosteroïden is de toe- of afname in antistollingseffect meestal beperkt.

Effecten van fenprocoumon op andere geneesmiddelen:

Gedurende een gelijktijdige behandeling met sulfonylureumderivaten, zoals tolbutamide en chloorpropamide, kan het hypoglykemische effect worden versterkt.

Gedurende het gelijktijdig gebruik van fenprocoumon en hydantoïnederivaten kan het serumgehalte van hydantoïne toenemen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/anticonceptie

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die Fenprocoumon Sandoz gebruiken, moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptiemethodes gebruiken en dienen daar gedurende 3 maanden na de laatste dosis mee door te gaan.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die een zwangerschap plannen, dienen vóór de zwangerschap te worden overgezet op een andere, veiligere behandeling.

Zwangerschap

Ervaring bij de mens wijst uit dat fenprocoumon geboorteafwijkingen en foetaal overlijden kan veroorzaken wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Er is epidemiologisch bewijs dat erop wijst dat het risico op geboorteafwijkingen en foetaal overlijden toeneemt met een stijgende blootstellingsduur aan fenprocoumon tijdens het eerste trimester van de zwangerschap, met een sterke toename van het percentage ernstige geboorteafwijkingen wanneer behandeling met fenprocoumon na de 5e week van de zwangerschap wordt voortgezet.

In gevallen van blootstelling aan fenprocoumon tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap, loopt de foetus een verhoogd risico op (hersen)bloedingen (intra-uterien of tijdens de geboorte) als gevolg van foetale anticoagulantie.

Bij mensen passeert fenprocoumon de placenta.

Fenprocoumon is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Als de patiënte zwanger wordt terwijl ze Fenprocoumon Sandoz neemt, dient de patiënte onmiddellijk te worden overgezet op een andere, veiligere behandeling (bijv. heparine) en dient nauwlettende opvolging, met inbegrip van geavanceerd ultrageluidsonderzoek groep II, te worden aanbevolen.

Borstvoeding

Bij moeders die borstvoeding geven, komt de werkzame stof in de moedermelk terecht, maar in zulke kleine hoeveelheden dat er bij de zuigeling geen bijwerkingen verwacht worden. Als voorzorgsmaatregel wordt echter een preventieve behandeling aanbevolen die bestaat uit de toediening van vitamine K1 aan de desbetreffende zuigeling.

Vruchtbaarheid

Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van Fenprocoumon Sandoz op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Fenprocoumon Sandoz heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aan ambulante patiënten kan de trombosedienst desondanks adviseren om een "antistollingskaart" bij zich te dragen met het oog op eventuele verwondingen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel Gezien de werking van fenprocoumon kunnen bloedingen van verschillende organen en vooral levensbedreigende bloedingen van het centrale zenuwstelsel en het maagdarmstelsel voorkomen (zie rubriek 4.9).

Intramusculaire injecties dienen gedurende de antistollingstherapie achterwege te blijven indien mogelijk, aangezien hierbij bloedingen resp. hematomen kunnen optreden (zie rubriek 4.4). Deze complicatie komt zelden voor bij subcutane toediening en nooit bij intaveneuze toediening.

De bijwerkingen van fenprocoumon worden weergegeven in onderstaande tabel. De frequenties van voorkomen worden als volgt gedefinieerd:

Zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

¹ De meest voorkomende bloedingen vinden plaats in de huid en spieren, de tractus gastro-intestinalis (melaena), de hersenen, de tractus urogenitalis (macro- en microscopische hematurie), de uterus (metrorragie, menorragie), de lever en de galblaas (hematobilie) en het oog.

² Ook zijn er gevallen gemeld van verstoorde leverfunctie waarbij levertransplantatie nodig was of met fatale afloop bij langdurige fenprocoumon-therapie (zie rubriek 4.4).

³ In zulke gevallen moet men de werking van fenprocoumon met fytomenadion (vitamine K₁) opheffen en onmiddellijk op heparine overgaan. Prednison kan ook toegediend worden.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www. lareb.nl.

4.9 Overdosering

Overdosering komt tot uiting in een protrombinetijd buiten het therapeutisch venster en eventueel ook in bloedingen. Indien tijdens de behandeling met fenprocoumon de INR-waarde stijgt tot boven het streefgebied, dan verdient het aanbeveling de dosering te verlagen en/of een dosering over te slaan en na twee dagen de stollingswaarde opnieuw te controleren.

Bij een geringe overdosering met fenprocoumon en bij klinisch onbetekenende bloedingen (zoals kortdurende neusbloedingen, microscopische hematurie, geïsoleerde kleine hematomen) kan dikwijls worden volstaan met een tijdelijke dosisverlaging. In zulke gevallen kan beter geen fytomenadion (vitamine K₁) worden gegeven, omdat dit voortgezette effectieve antistolling enige dagen onmogelijk maakt.

Indien fytomenadiongebruik wel wenselijk wordt geacht, kan dit oraal worden gegeven. Lichtere bloedingen kunnen in de regel door orale toediening van 10-20 mg fytomenadion (vitamine K₁) gestopt worden. Stijgt binnen 8-12 uur de protrombine-waarde niet voldoende of houdt de bloeding niet op, dan moet een tweede dosis fytomenadion (vitamine K₁) worden gegeven.

Onder bijzonder bedreigende omstandigheden (bijv. verdenking van intracraniale bloeding, massieve gastro-intestinale bloeding, spoedoperatie) moet onmiddellijk een concentraat van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren of eventueel met FFP (fresh frozen plasma) worden gegeven. Hierna is langzame intraveneuze injectie van 10-20 mg fytomenadion (vitamine K₁) aangewezen.

Afzonderlijke doses van 20 mg of een totale dagdosis van 40 mg fytomenadion (vitamine K₁) moeten als bovengrens worden beschouwd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antithrombotica (vitamine K-antagonisten),

ATC-code: B01A A04.

Fenprocoumon Sandoz is een anticoagulans van het coumarinetype en derhalve een vitamine K-antagonist. Fenprocoumon Sandoz remt de bloedstolling op specifieke wijze door verdringing van vitamine K uit een enzymsysteem dat in de lever de vorming van verschillende stollingsfactoren (factor II = protrombine, factor VII, IX en X alsmede antistollingseiwitten C en S uit inactieve precursoreiwitten) bewerkstelligt. Reeds gevormde stollingsfactoren worden door fenprocoumon niet beïnvloed. Om deze reden bereikt men met dit preparaat geen onmiddellijke remming van de stolling, zoals bijv. met heparine; in vitro is fenprocoumon onwerkzaam.

De werking van fenprocoumon op de bloedstolling begint na 1-2 dagen en het volledige effect wordt 4-6 dagen na toediening bereikt. Verhoging van de dosis fenprocoumon verkort deze latentieperiode niet.

De mate van stollingsremming wordt gecontroleerd met de bepaling van de protrombinetijd of een bruikbare modificatie daarvan.

Gemeten stollingstijden kunnen in INR*-waarden worden omgerekend.

* INR = International Normalized Ratio, volgens de ICSH/ICTH Recommendations for Reporting Prothrombin Time in Oral Anticoagulant Control. Acta Haemat. 1984; 72: 405-407.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Fenprocoumon wordt snel uit het maag-darmkanaal geresorbeerd.

Distributie

Slechts een klein maar bijzonder constant gedeelte van de totale hoeveelheid fenprocoumon in het bloed is beschikbaar in de vrije, farmacologisch actieve vorm; 99% is gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine, en oefent op deze wijze een depotfunctie uit. Vanwege de lange verblijfsduur van aan eiwit gebonden fenprocoumon in het plasma duurt het na een verandering van de onderhoudsdosering verscheidene dagen voordat een nieuwe evenwichtssituatie met constante plasmaconcentratie is bereikt.

Biotransformatie

Fenprocoumon wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door de CYP450 iso-enzymen 2C9 en 3A4.

Vrij fenprocoumon wordt in de lever tot vrijwel inactieve metabolieten gehydroxyleerd.

Eliminatie

De plasma-eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 160 uur. De gevormde metabolieten worden door de nieren uitgescheiden.

Farmacokinetiek in speciale situaties

Nierinsufficiëntie heeft geen noemenswaardige invloed op de halfwaardetijd.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Geen bijzonderheden.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat

Macrogol 4000

Magnesiumstearaat

Maïszetmeel

Methylhydroxypropylcellulose

Microkristallijne cellulose

Titaniumdioxide (E171).

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3 Houdbaarheid

5 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Patiëntenverpakking à 20, 30, 50 of 100 tabletten in PP/ALU blisterverpakking.

EAV 50x1 tabletten in PP/ALU blisterverpakking.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Niet van toepassing

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz B.V.

Hospitaaldreef 29

1315 RC Almere

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 21068

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 oktober 1997

Datum van laatste verlenging: 27 oktober 2012

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 7: 8 februari 2024