Rhokiinsa – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Rhokiinsa 200 microgram/ml oogdruppels, oplossing.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml oplossing bevat 200 microgram netarsudil (als mesylaat).

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke ml oplossing bevat 150 microgram benzalkoniumchloride.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oogdruppels, oplossing (oogdruppels).

Heldere oplossing, pH 5 (ongeveer).

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Rhokiinsa is geïndiceerd voor gebruik voor de verlaging van verhoogde intraoculaire druk (IOP) bij volwassen patiënten met primaire open kamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Rhokiinsa mag alleen worden gestart door een oogarts of een professionele zorgverlener die gekwalificeerd is in de oogheelkunde.

Dosering

De aanbevolen dosis is eenmaal daags ’s avonds één druppel in het aangedane oog (de aangedane ogen). Patiënten mogen per dag niet meer dan één druppel in het aangedane oog (de aangedane ogen) indruppelen.

Indien één dosis is gemist moet de behandeling worden voortgezet met de volgende dosis ’s avonds.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Rhokiinsa bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor oculair gebruik.

Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar over potentiële interacties die specifiek zijn voor netarsudil (zie rubriek 4.5). Bij gelijktijdig gebruik van netarsudil met andere topische ooggeneesmiddelen moet elk geneesmiddel met een tussenpoos van ten minste vijf (5) minuten worden toegediend. Vanwege de vaatverwijdende eigenschappen van netarsudil moeten andere oogdruppels eerder worden toegediend. Oogzalven moeten het laatst worden toegediend.

Contactlenzen moeten vóór indruppeling van netarsudil worden verwijderd en kunnen 15 minuten na de toediening ervan opnieuw worden ingebracht (zie rubriek 4.4).

Contact van de tip van de toedieningscontainer met het oog, de omliggende structuren, de vingers of enig ander oppervlak vermijden om verontreiniging van de oplossing te voorkomen. Het gebruik van verontreinigde oplossingen kan ernstige schade aan het oog en daaropvolgend verlies van het gezichtsvermogen tot gevolg hebben.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Oculaire effecten

Tweemaal daags toedienen wordt niet goed verdragen en wordt niet aanbevolen. Tweemaal daags toegediend netarsudil leverde enigszins grotere IOP-verlagingen op, maar had een minder gunstig veiligheidsprofiel, wat tot uitdrukking kwam in een hoger percentage en een grotere ernst van de bijwerkingen op de ogen. Tweemaal daags toedienen ging ook gepaard met een hoger stakingspercentage vanwege bijwerkingen (53,8%) tijdens een 12 maanden durend onderzoek. Daarom wordt aanbevolen netarsudil eenmaal daags toe te dienen.

Reticulair epitheliaal hoornvliesoedeem

Na de toediening van geneesmiddelen die netarsudil bevatten, is reticulair epitheliaal hoornvliesoedeem (reticular epithelial corneal oedema, RECE) waargenomen, vooral bij patiënten met bestaand hoornvliesoedeem of eerdere oogoperatie. RECE herstelt normaal gesproken na stopzetting van het netarsudil-bevattend geneesmiddel. Patiënten moeten de instructie krijgen om hun arts op de hoogte te stellen als ze verminderd gezichtsvermogen of oogpijn krijgen tijdens het gebruik van Rhokiinsa.

De werkzaamheid van netarsudil na 12 maanden is niet onderzocht.

Hulpstoffen met bekend effect

Benzalkoniumchloride

Dit geneesmiddel bevat benzalkoniumchloride.

Er is melding gemaakt dat benzalkoniumchloride oogirritatie en symptomen van droge ogen veroorzaakt. Ook kan het de traanfilm en het hoornvliesoppervlak aantasten en is bekend dat het zachte contactlenzen kan verkleuren. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten met droge ogen en bij patiënten bij wie het hoornvlies kan zijn gecompromitteerd.

In geval van langdurig gebruik dienen patiënten te worden gecontroleerd.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of slechts beperkte gegevens over het gebruik van netarsudil bij zwangere vrouwen. Er worden geen effecten tijdens de zwangerschap verwacht aangezien de systemische blootstelling aan netarsudil verwaarloosbaar is (zie rubriek 5.2). De resultaten van dieronderzoek met intraveneuze toediening duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit bij klinisch relevante blootstellingen (zie rubriek 5.3). Rhokiinsa mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met netarsudil noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of netarsudil/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Hoewel er geen effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen worden verwacht aangezien de systemische blootstelling van de borstvoeding gevende vrouw aan netarsudil naar verwachting verwaarloosbaar is, zijn er echter geen relevante klinische gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.2). Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Rhokiinsa moet worden gestaakt dan wel niet mag worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van netarsudil op de vruchtbaarheid van mannen of vrouwen. Er worden echter geen effecten verwacht aangezien de systemische blootstelling aan netarsudil verwaarloosbaar is (zie rubriek 5.2).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Rhokiinsa heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Als er bij de indruppeling sprake is van voorbijgaand wazig zien, moet de patiënt wachten tot hij/zij weer helder ziet alvorens een voertuig te besturen of machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische onderzoeken werden waargenomen, waren conjunctivale hyperemie (51% van de patiënten), oogpijn (21%), cornea verticillata (17%), conjunctivale bloeding (9%), erytheem van het ooglid (15%), hoornvlieskleuring (7%), wazig zien (6%) en verhoogde traansecretie (6%). Ernstige bijwerkingen zijn niet gemeld in de klinische onderzoeken.

Tabel van bijwerkingen

Met eenmaal daags toegediend netarsudil zijn de volgende bijwerkingen gemeld. De reacties zijn als volgt ingedeeld: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1 000, <1/100), zelden (≥1/10 000, <1/1 000), zeer zelden (<1/10 000) of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

¹ Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor nadere informatie

² Extra bijwerking waargenomen met netarsudil als monotherapie

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Conjunctivale hyperemie

Conjunctivale hyperemie was de meest gemelde bijwerking in verband met de behandeling van netarsudil in klinische proeven en wordt toegeschreven aan het vasodilatatie-effect van de geneesmiddelklasse Rho-kinaseremmers. Conjunctivale hyperemie was doorgaans licht van ernst en sporadisch. Een relatief klein aandeel van de proefpersonen met matige of ernstige hyperemie staakten echter vanwege deze bijwerking de behandeling (6,0% in klinische fase 3-onderzoeken).

Cornea verticillata

Bij ongeveer 20% van de patiënten in gecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken trad cornea verticillata op. Cornea verticillata dat bij met netarsudil behandelde patiënten werd gezien, werd voor het eerst opgemerkt na 4 weken dagelijkse toediening. Deze reactie leidde bij de patiënten niet tot duidelijke functionele veranderingen in het gezichtsvermogen. Cornea verticillata verdween in de meeste gevallen na staking van de behandeling. De incidentie van cornea verticillata was hoger in bepaalde subpopulaties: ouderen (≥65 jaar) versus niet-ouderen (24,8% vs. 15,9%); mannen versus vrouwen (24,4% vs. 18,4%) en bij blanken versus andere rassen (25,6% vs. 7,0%).

Bijzondere populaties

Oudere proefpersonen

Met uitzondering van cornea verticillata (zie hierboven) is geen verschil in het veiligheidsprofiel van Rhokiinsa waargenomen tussen proefpersonen van <65 of ≥65 jaar oud.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Systemische blootstelling aan netarsudil na topische oculaire toediening is verwaarloosbaar gebleken. In het geval van topische overdosering van netarsudil kan het oog (kunnen de ogen) worden gespoeld met kraanwater. De behandeling van een overdosis omvat ondersteunende en symptomatische therapie.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: oftalmologica, antiglaucoompreparaten en miotica, ATC-code: S01EX05

Werkingsmechanisme

Netarsudil, een Rho-kinaseremmer, zou de IOP verlagen door de uitvloei van kamervocht te verhogen. Onderzoek bij dieren en de mens wijst erop dat het belangrijkste werkingsmechanisme verhoogde trabeculaire uitvloei is. Deze onderzoeken wijzen er ook op dat netarsudil de IOP verlaagt door de episclerale veneuze druk te verminderen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter klinisch fase 3-onderzoek vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van netarsudil eenmaal daags met die van timololmaleaat 0,5% tweemaal daags wat betreft het verminderen van de IOP bij in totaal 708 patiënten met open kamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie. De mediane leeftijd van de onderzoeksdeelnemers was 65,5 jaar (bereik van 18 tot 91 jaar).

Het onderzoek was opgezet om non-inferioriteit aan te tonen van netarsudil bij toediening eenmaal daags 's avonds ten opzichte van timololmaleaat 0,5% tweemaal daags toegediend bij patiënten met een IOP op baseline van >20 mmHg en <25 mmHg. De primaire werkzaamheidsmaat was de gemiddelde IOP op elk van 9 tijdstippen gemeten om 08.00, 10.00 en 16.00 uur op dag 15, dag 43 en dag 90. De toegepaste non-inferioriteitsmarge was een verschil in gemiddelde IOP van ≤1,5 mmHg voor alle tijdstippen van alle bezoeken tot 3 maanden en van ≤1,0 mmHg bij een meerderheid van deze tijdstippen. De IOP-verlaging met netarsudil eenmaal daags toegediend was niet inferieur aan het effect van timolol 0,5% tweemaal daags toegediend bij patiënten met een IOP op baseline van <25 mmHg (tabel 1). De werkzaamheid werd ook onderzocht bij patiënten met een IOP op baseline ≥25 mmHg en <30 mmHg. Netarsudil liet klinisch relevante verlagingen in IOP op alle tijdstippen zien, maar non-inferioriteit voor timolol werd in deze populatie niet aangetoond met een IOP op baseline ≥25 mmHg en <30 mmHg (tabel 2).

Tabel 1: Gemiddelde IOP per bezoek: PP-populatie met IOP op baseline <25 mmHg

Tabel 2: Gemiddelde IOP per bezoek: PP-populatie met IOP op baseline ≥25 en <30 mmHg

De veiligheid van netarsudil is beoordeeld in klinische onderzoeken, waaronder vier goed gecontroleerde fase 3-onderzoeken.

Ongeveer 75% van de proefpersonen die waren opgenomen in de netarsudil-behandelgroepen van de fase 3-onderzoeken was Kaukasisch en 24% was zwart of Afro-Amerikaans. Meer dan de helft had een leeftijd ≥ 65 jaar. Afgezien van de incidentie van cornea verticillata werd geen ander verschil in veiligheidsprofiel waargenomen tussen rassen of leeftijdsgroepen (zie rubriek 4.8).

De voltooiingspercentages in fase 3-onderzoeken waren lager in de netarsudil-behandelgroep dan in de timololmaleaatgroep. Proefpersonen met bekende contra-indicaties of overgevoeligheid voor timolol werden uitgesloten van de onderzoeken. Stakingspercentages vanwege bijwerkingen waren 19,3% voor de netarsudil-behandelgroep versus 1,7% voor de timololmaleaatgroep. De meeste stakingen in de netarsudilgroep werden in verband gebracht met oculaire bijwerkingen, terwijl de meeste stakingen in de timololgroep in verband werden gebracht met niet-oculaire bijwerkingen. De meest gemelde bijwerkingen die verband hielden met staking in de Rhokiinsagroepen waren conjunctivale hyperemie (5,8%), cornea verticillata (3,7%) en wazig zien (1,4%). De incidenties van hyperemie en wazig zien waren sporadisch van aard.

De werkzaamheid en veiligheid van netarsudil bij proefpersonen met een gecompromitteerd hoornvliesepitheel of naast elkaar bestaande oculaire pathologieën, bijv. pseudo-exfoliatie en dispersiepigmentsyndroom, zijn niet vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Rhokiinsa in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de verlaging van verhoogde intraoculaire druk bij patiënten met open kamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie. (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De systemische blootstellingen van netarsudil en de actieve metaboliet ervan, AR-13503, zijn bij 18 gezonde proefpersonen na topische oculaire toediening van netarsudil eenmaal daags (één druppel bilateraal ’s ochtends) gedurende 8 dagen beoordeeld. Er waren geen kwantificeerbare plasmaconcentraties van netarsudil (lagere bepalingsgrens (LLOQ) 0,100 ng/ml) na toediening op dag 1 en dag 8. Slechts één plasmaconcentratie bij 0,11 ng/ml voor de actieve metaboliet werd waargenomen voor één proefpersoon op dag 8, 8 uur na toediening.

Biotransformatie

Na topische oculaire toediening wordt netarsudil gemetaboliseerd door esterasen in het oog tot een actieve metaboliet, AR-13503.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en ontwikkelingstoxiciteit.

Effecten bij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.

Intraveneuze toediening van netarsudilmesylaat aan drachtige ratten en konijnen tijdens de organogenese heeft geen nadelige embryonale en foetale effecten veroorzaakt bij klinisch relevante systemische blootstellingen. Bij drachtige ratten liet 0,3 mg/kg/dag (10 000 keer de aanbevolen oculaire dosis) en hoger een verhoogd verlies na innesteling en verminderde levensvatbaarheid van de foetus zien. Bij drachtige konijnen liet 3 mg/kg/dag (10 000 keer de aanbevolen oculaire dosis) en hoger een toename van het verlies na innesteling en een afname van het gewicht van de foetus zien.

Er is geen langetermijnonderzoek bij dieren uitgevoerd om het carcinogene potentieel van netarsudil te beoordelen.

Netarsudil was niet mutageen in een bacteriemutatieassay, in een lymfoomassay met muizen of in een micronucleusproef met ratten.

Netarsudil en de actieve metaboliet ervan, AR-13503, bleken een mogelijk fototoxisch potentieel te hebben in een gemodificeerde 3T3 NRU-PT-in-vitroassay, waarbij de golflengte ook UVB-licht omvatte.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Benzalkoniumchloride

Mannitol

Boorzuur

Natriumhydroxide (voor pH-instelling)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

Geopende fles: vier weken na eerste opening van de fles. Bewaren beneden 25 °C.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 - 8 °C) tot de opening.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Rhokiinsa wordt steriel geleverd in witte flessen van polyethyleen met een lage dichtheid (2,5 ml) en tips met witte doppen van polypropyleen en antimanipulatieverzegelingen.

Doos met daarin 1 fles.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Santen Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Finland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/19/1400/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19/11/2019

Datum van laatste verlenging: 06/09/2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.