Brinzolamide/Timolol Blumont 10 mg/ml / 5 mg/ml – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Brinzolamide/Timolol Blumont 10 mg/ml + 5 mg/ml, oogdruppels, suspensie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén ml suspensie bevat 10 mg brinzolamide en 5 mg timolol (als timolol maleaat).

Eén druppel van de suspensie bevat 0,5 mg brinzolamide en 0,25 mg timolol (als timolol maleaat).

Hulpstof met bekend effect

Eén ml suspensie bevat 0,1 mg benzalkoniumchloride.

Eén druppel van de suspensie bevat 0,005 mg benzalkoniumchloride.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oogdruppels, suspensie (oogdruppels)

Witte homogene suspensie, pH 7,2 (ongeveer).

Osmolaliteit: Tussen 260 en 320 mOsmol/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Verlaging van de intraoculaire druk (IOD) bij volwassenen met open-kamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie waarbij monotherapie onvoldoende daling van de intraoculaire druk geeft (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Gebruik bij volwassenen, inclusief ouderen

De dosis is één druppel Brinzolamide/Timolol Blumont in de conjunctivale zak van het (de) aangedane oog (ogen) tweemaal daags.

De systemische absorptie wordt verminderd wanneer nasolacrimale occlusie wordt toegepast of wanneer het ooglid wordt gesloten. Hierdoor kunnen systemische bijwerkingen verminderen en kan de lokale werkzaamheid toenemen (zie rubriek 4.4).

Als een dosis wordt vergeten, dient de behandeling volgens schema voortgezet te worden met de volgende dosis. De dosis mag niet hoger zijn dan tweemaal daags één druppel in het (de) aangedane oog (ogen).

Wanneer een ander oftalmisch geneesmiddel tegen glaucoom wordt vervangen door Brinzolamide/Timolol Blumont, moet het gebruik van het andere geneesmiddel worden stopgezet en de volgende dag met Brinzolamide/Timolol Blumont worden begonnen.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Brinzolamide/Timolol Blumont bij kinderen en jongeren in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Lever- en nierfunctiestoornissen

Er is geen onderzoek verricht met Brinzolamide/Timolol Blumont of met timolol 5 mg/ml oogdruppels bij patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen. Een dosisaanpassing is niet nodig bij patiënten met leverfunctiestoornissen of bij patiënten met lichte tot matige nierfunctiestoornissen.

Brinzolamide/Timolol Blumont is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) of bij patiënten met hyperchloremische acidose (zie rubriek 4.3). Aangezien brinzolamide en zijn belangrijkste metabolieten voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden, is Brinzolamide/Timolol Blumont gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.3).

Voorzichtigheid is geboden als Brinzolamide/Timolol Blumont wordt gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Voor oculair gebruik.

Patiënten moeten de instructie krijgen het flesje voor gebruik goed te schudden. Na verwijdering van de dop, moet de veiligheidsring, als deze los zit, worden verwijderd voor gebruik van het geneesmiddel.

Om besmetting van de druppelteller en de suspensie te voorkomen, moet er op gelet worden dat de druppelaar niet in contact komt met de oogleden, het omringende gedeelte of andere oppervlakken. Instrueer patiënten het flesje goed te sluiten wanneer het niet wordt gebruik.

Indien meer dan één topisch oftalmisch geneesmiddel wordt gebruikt, moeten de geneesmiddelen met een tussenperiode van minimaal 5 minuten worden toegediend. Oogzalven moeten als laatste worden toegediend.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Overgevoeligheid voor andere bètablokkers.
• Overgevoeligheid voor sulfonamiden (zie rubriek 4.4).

• Reactieve luchtwegaandoeningen waaronder astma bronchiale of een anamnese van astma

  bronchiale, of ernstige chronische obstructieve longziekte.

• Sinusbradycardie, sick sinus syndroom, sino-atriumblok, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok niet gereguleerd door een pacemaker. Manifest hartfalen, cardiogene shock.
• Ernstige allergische rhinitis
• Hyperchloremische acidose (zie rubriek 4.2).
• Ernstige nierfunctiestoornissen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Systemische effecten

• Brinzolamide en timolol worden systemisch geabsorbeerd. Door de bèta-adrenerge blokkerende component, timolol, kunnen dezelfde cardiovasculaire, pulmonale en andere bijwerkingen optreden als bij systemische bèta-adrenerge blokkers. De incidentie van systemische

  • bijwerkingen na topicale oftalmologische toediening is lager dan na systemische toediening. Zie rubriek 4.2 om de systemische absorptie te verminderen.
• Gezien de systemische absorptie kunnen patiënten die Brinzolamide/Timolol Blumont gebruiken overgevoeligheidsreacties, waaronder Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), vertonen die met sulfonamidederivaten worden gezien. Op het moment van het voorschrijven moeten patiënten geïnformeerd worden over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Indien tekenen van ernstige reacties of overgevoeligheid voorkomen, moet het gebruik van Brinzolamide/Timolol Blumont onmiddellijk worden stopgezet.

Hartaandoeningen

Bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen (zoals coronaire hartziekte, Prinzmetal angina pectoris en hartfalen) en hypotensie moet kritisch worden nagegaan of behandeling met bètablokkers aangewezen is en behandeling met andere werkzame bestanddelen moet overwogen worden. Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen moeten worden gecontroleerd op tekenen van verslechtering van deze aandoeningen of bijwerkingen.

Vanwege het negatieve effect op de geleidingstijd, moeten bètablokkers met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een eerstegraads hartblok.

Bloedvataandoeningen

Patiënten met ernstige perifere circulatiestoornissen/aandoeningen (te weten ernstige vormen van de ziekte van Raynaud of het syndroom van Raynaud) moeten met voorzichtigheid worden behandeld.

Hyperthyreoïdie

Bètablokkers kunnen de tekenen van hyperthyreoïdie maskeren.

Spierzwakte

Er is gemeld dat bèta-adrenerge blokkerende geneesmiddelen de spierzwakte kunnen versterken bij bepaalde myasthenische symptomen (vb. diplopie, ptose en algehele zwakte).

Ademhalingsstelselaandoeningen

Ademhalingsstelselreacties, met inbegrip van overlijden door bronchospasmen bij patiënten met astma, zijn waargenomen na toediening van sommige oftalmologische bètablokkers. Brinzolamide/Timolol Blumont moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met een lichte/matige chronische obstructieve pulmonaire aandoening (COPD) en alleen wanneer de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico’s.

Hypoglykemie/diabetes

Bètablokkers moeten met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met spontane hypoglykemieën of aan patiënten met labiele diabetes, omdat bètablokkers de tekenen en symptomen van acute hypoglykemie kunnen maskeren.

Zuur/base- balansverstoringen

Brinzolamide/Timolol Blumont bevat brinzolamide, een sulfonamide. Dezelfde bijwerkingen die toegeschreven worden aan sulfonamiden kunnen optreden na topische toediening. Verstoringen van de zuur/base-balans zijn gemeld met orale koolzuuranhydraseremmers. Aangezien dit geneesmiddel metabole acidose kan veroorzaken, is voorzichtigheid geboden als het gebruikt wordt bij patiënten met een risico op een nierfunctiestoornis. Het gebruik van dit geneesmiddel dient gestaakt te worden wanneer tekenen van ernstige reacties of overgevoeligheid zich voordoen.

Mentale oplettendheid

Orale koolzuuranhydraseremmers kunnen het vermogen verminderen om taken uit te voeren die mentale oplettendheid en/of fysieke coördinatie vereisen. Brinzolamide/Timolol Blumont wordt systemisch geabsorbeerd en daarom zou dit kunnen voorkomen bij topische toediening.

Anafylactische reacties

Patiënten met een anamnese van atopie of van ernstige anafylactische reacties op uiteenlopende allergenen kunnen tijdens het gebruik van bètablokkers gevoeliger zijn voor herhaalde blootstelling aan dergelijke allergenen en kunnen niet reageren op de gebruikelijke dosis adrenaline gebruikt voor de behandeling van anafylactische reacties.

Choroïdloslating

Choroïdloslating is gerapporteerd na toediening van geneesmiddelen die kamerwater verminderen (zoals timolol, acetazolamide) na filtratieprocedures.

Anesthesie tijdens chirurgie

Oftalmische bètablokkerende middelen kunnen de systemische bèta-agonistische effecten van bijvoorbeeld adrenaline blokkeren. De anaesthesist moet geïnformeerd worden wanneer de patiënt timolol gebruikt.

Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen

Het effect op de intraoculaire druk of de bekende effecten van systemische bètablokkade kunnen worden versterkt als timolol aan patiënten wordt gegeven die reeds een systemische bèta-blokker gebruiken. De reactie van deze patiënten moet nauwlettend in de gaten worden gehouden. Het gebruik van twee topische bèta-adrenerge blokkers of twee lokale koolzuuranhydraseremmers wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Er is kans op een additief effect op de bekende systemische effecten van koolzuuranhydraseremmers bij patiënten die orale koolzuuranhydraseremmers en Brinzolamide/Timolol Blumont gebruiken. De gelijktijdige toediening van Brinzolamide/Timolol Blumont en orale koolzuuranhydraseremmers is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Oculaire effecten

Er is beperkte ervaring met Brinzolamide/Timolol Blumont bij de behandeling van patiënten met pseudoexfoliatief glaucoom of pigmentglaucoom. Dergelijke patiënten dienen met de nodige voorzichtigheid te worden behandeld en nauwgezette controle van de IOD wordt aanbevolen.

Brinzolamide/Timolol Blumont is niet onderzocht bij patiënten met nauwe-kamerhoekglaucoom en het gebruik wordt niet aanbevolen bij deze patiënten.

Oftalmische bètablokkers kunnen droge ogen veroorzaken. Patiënten met een aandoening van de cornea moeten met voorzichtigheid worden behandeld.

De mogelijke rol van brinzolamide op de corneale endotheelfunctie werd niet onderzocht bij patiënten met gecompromitteerde corneae (voornamelijk in patiënten met een laag aantal endotheelcellen). In het bijzonder patiënten die contactlenzen dragen werden niet bestudeerd en zorgvuldige controle van deze patiënten bij gebruik van brinzolamide wordt aanbevolen, aangezien koolzuuranhydraseremmers de corneale hydratie kunnen beïnvloeden. Dit kan leiden tot een corneadecompensatie en oedeem en het dragen van contactlenzen kan het risico voor de corneae vergroten. Zorgvuldige controle van patiënten met gecompromiteerde corneae, zoals patiënten met diabetes mellitus of corneale dystrofie, wordt aanbevolen.

Patiënten die contactlenzen dragen, mogen Brinzolamide/Timolol Blumont gebruiken als ze zorgvuldig gecontroleerd worden (zie verder onder 'benzalkoniumchloride').

Benzalkoniumchloride

Brinzolamide/Timolol Blumont bevat benzalkoniumchloride dat oogirritatie kan veroorzaken en waarvan bekend is dat het zachte contactlenzen kan verkleuren. Contact met zachte contactlenzen moet worden vermeden. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om contactlenzen te verwijderen vóór het aanbrengen van Brinzolamide/Timolol Blumont en 15 minuten te wachten na het toedienen van de dosis alvorens ze weer in te brengen.

Er werd ook gerapporteerd dat benzalkoniumchloride keratitis punctata en/of toxische ulceratieve keratopathie veroorzaakt. Nauwlettend toezicht is vereist bij frequent of langdurig gebruik.

Leverfunctiestoornis

Brinzolamide/Timolol Blumont dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Butylhydroxytolueen

Dit geneesmiddel bevat butylhydroxytolueen (E321), dat lokale huidreacties (bijv. contactdermatitis) of irritatie van de ogen en slijmvliezen kan veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar specifieke geneesmiddeleninteracties uitgevoerd met Brinzolamide/Timolol Blumont.

Brinzolamide/Timolol Blumont bevat brinzolamide, een koolzuuranhydraseremmer, en alhoewel het topisch wordt toegediend, wordt het systemisch geabsorbeerd. Verstoringen van de zuur-base balans werden gerapporteerd bij orale koolzuuranhydraseremmers. Er moet rekening worden gehouden met de kans op interacties bij patiënten die Brinzolamide/Timolol Blumont krijgen toegediend.

Bij patiënten die een orale koolzuuranhydraseremmer krijgen met brinzolamide oogdruppels, bestaat de mogelijkheid op een additief effect van de bekende systemische effecten van koolzuuranhydraseremming. Gelijktijdige toediening van oogdruppels die brinzolamide bevatten en orale koolzuuranhydraseremmers wordt niet aanbevolen.

De cytochroom P-450 iso-enzymen verantwoordelijk voor het metabolisme van brinzolamide omvatten CYP3A4 (hoofdzakelijk), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 en CYP2C9. Het is te verwachten dat CYP3A4-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir en troleandomycine het metabolisme van brinzolamide door CYP3A4 zullen remmen. Voorzichtigheid is aangewezen wanneer gelijktijdig CYP3A4-remmers worden toegediend. Accumulatie van brinzolamide is echter niet waarschijnlijk omdat renale eliminatie de belangrijkste route is. Brinzolamide is geen remmer van cytochroom P-450 iso-enzymen.

Er bestaat een kans op additieve effecten die leiden tot hypotensie en/of duidelijke bradycardie wanneer een oftalmische oplossing met een bètablokker gelijktijdig wordt gebruikt met orale calciumkanaalblokkers, bèta-adrenerge blokkerende middelen, anti-arrhythmica (inclusief amiodaron), digitalisglycosiden, parasympathicomimetica, guanethidine.

Bètablokkers kunnen de respons verlagen op adrenaline die wordt gebruikt om anafylactische reacties te behandelen. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van atopie of anafylaxie is extra voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).

De hypertensieve reactie na plotseling stoppen van clonidine kan worden versterkt bij gebruik van bètablokkers. Voorzichtigheid is geboden als dit geneesmiddel samen met clonidine wordt gebruikt.

Bij gelijktijdige behandeling met CYP2D6-remmers (zoals kinidine, fluoxetine, paroxetine) en timolol is een krachtigere systemische bètablokkade (zoals vertraagde hartslag, depressie) waargenomen. Voorzichtigheid is geboden.

Bètablokkers kunnen het hypoglykemische effect van antidiabetica versterken en de tekenen en symptomen van hypoglykemie maskeren (zie rubriek 4.4).

Mydriasis als gevolg van het gelijktijdig gebruik van oftalmische bètablokkers en adrenaline (epinefrine) werd af en toe gerapporteerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van oftalmisch brinzolamide en timolol bij zwangere vrouwen. Dierstudies met brinzolamide hebben reproductietoxiciteit aangetoond na systemische toediening, zie rubriek 5.3. Brinzolamide/Timolol Blumont mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij strikt noodzakelijk. Om de systemische absorptie te verminderen, zie rubriek 4.2.

Epidemiologisch onderzoek toonde geen misvormende effecten aan. Wanneer bètablokkers oraal worden toegediend is echter een risico op remming van de intra-uteriene groei waargenomen. Bovendien zijn tekenen en symptomen van bètablokkade (zoals bradycardie, hypotensie, ademnood en hypoglykemie) bij de neonaat waargenomen wanneer bètablokkers werden toegediend tot aan de bevalling. Als Brinzolamide/Timolol Blumont wordt toegediend tot aan de bevalling moet de neonaat tijdens zijn/haar eerste levensdagen zorgvuldig te worden gecontroleerd.

Borstvoeding

Het is niet bekend of oftalmisch brinzolamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Dierstudies hebben aangetoond dat brinzolamide in de moedermelk wordt uitgescheiden na orale toediening, zie rubriek 5.3.

Bètablokkers worden uitgescheiden in de moedermelk. Bij therapeutische doses timolol in oogdruppels is het echter onwaarschijnlijk dat de hoeveelheid in de moedermelk voldoende is om klinische symptomen van bètablokkade bij het kind te veroorzaken. Om de systemische absorptie te verminderen, zie rubriek 4.2.

Toch kan een risico voor de zuigeling niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Brinzolamide/Timolol Blumont moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er is geen onderzoek uitgevoerd om de effecten van topisch oculaire toediening van Brinzolamide/Timolol Blumont op de vruchtbaarheid bij de mens te beoordelen.

Niet-klinische gegevens tonen van zowel brinzolamide als timolol geen effecten aan op de vruchtbaarheid van de man of vrouw na orale toediening. Er worden geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid verwacht bij gebruik van Brinzolamide/Timolol Blumont.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Brinzolamide/Timolol Blumont heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Tijdelijk wazig zien of andere visuele stoornissen kunnen van invloed zijn op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Als de patiënt na het indruppelen wazig ziet, moet hij/zij wachten tot het gezichtsvermogen weer is hersteld alvorens een voertuig te besturen of een machine te bedienen.

Koolzuuranhydraseremmers kunnen het vermogen verminderen om taken uit te voeren die mentale oplettendheid en/of fysieke coördinatie vereisen (zie rubriek 4.4).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In klinische studies waren de meest gerapporteerde bijwerkingen wazig zicht, oogirritatie en oogpijn, die optraden bij ongeveer 2% tot 7% van de patiënten.

Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm

De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens klinische studies en postmarkeringcontrole met brinzolamide/timolol en de afzonderlijke bestanddelen brinzolamide en timolol. Ze zijn gerangschikt volgens de volgende conventie: Zeer vaak (≥1/10), Vaak (≥1/100, <1/10), Soms (≥1/1.000, <1/100), Zelden (≥1/10.000, <1/1.000), en Zeer zelden (<1/10.000), Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.

¹ bijwerkingen waargenomen met brinzolamide/timolol

² bijkomende bijwerkingen waargenomen met timolol monotherapie

³ bijkomende bijwerkingen waargenomen met brinzolamide monotherapie

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Dysgeusie (bittere of vreemde smaak in de mond na indruppeling) was een frequent gerapporteerde systemische bijwerking die in verband werd gebracht met het gebruik van Brinzolamide/Timolol Blumont tijdens klinische studies. Het wordt waarschijnlijk veroorzaakt door passage van de oogdruppels in de nasofarynx via het nasolacrimale kanaal en is toe te schrijven aan brinzolamide. Nasolacrimale occlusie of het zachtjes sluiten van het ooglid na indruppeling kan helpen om de incidentie van dit effect te beperken (zie rubriek 4.2).

Brinzolamide/Timolol Blumont bevat brinzolamide, een sulfonamideremmer van koolzuuranhydrase die systemisch wordt geabsorbeerd. Effecten op het maagdarmstelsel, op het zenuwstelsel en hematologische, renale en metabole effecten worden gewoonlijk in verband gebracht met systemische koolzuuranhydraseremmers. Gelijksoortige bijwerkingen als die worden toegeschreven aan orale koolzuuranhydraseremmers kunnen voorkomen bij topische toediening.

Timolol wordt systemisch geabsorbeerd. Hierdoor kunnen vergelijkbare bijwerkingen optreden als bij systemische bètablokkers. De bijwerkingen die hieronder genoemd worden, bevatten de reacties waargenomen die voorkomen binnen de klasse van oftalmische bètablokkers. Bijkomende bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van de individuele bestanddelen die mogelijk kunnen voorkomen met Brinzolamide/Timolol Blumont zijn vermeld in bovenstaande tabel. De incidentie van systemische bijwerkingen na topische oftalmische toediening is lager dan na systemische toediening. Om de systemische absorptie te verminderen, zie rubriek 4.2.

Pediatrische patiënten

Brinzolamide/Timolol Blumont wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Bij een accidentele inname zijn de mogelijke symptomen van overdosering door de bètablokkade bradycardie, hypotensie, hartfalen en bronchospasme.

In geval er zich een overdosering met Brinzolamide/Timolol Blumont oogdruppels voordoet, moet de behandeling symptomatisch en ondersteunend zijn. Brinzolamide kan verstoring van de elektrolytenbalans, ontwikkeling van acidose en mogelijke effecten op het zenuwstelsel veroorzaken. De elektrolytenconcentraties in het serum (in het bijzonder van kalium) en pH-waarden in het bloed moeten worden gecontroleerd. Studies hebben aangetoond dat timolol niet gemakkelijk door middel van dialyse kan worden verwijderd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Oogmiddelen , antiglaucoompreparaten en miotica, ATC-code: S01ED51

Werkingsmechanisme

Brinzolamide/Timolol Blumont bevat twee actieve bestanddelen: brinzolamide en timololmaleaat. Deze twee bestanddelen verlagen een verhoogde IOD hoofdzakelijk door de secretie van kamerwater te reduceren. Zij doen dit echter via een verschillend werkingsmechanisme. Het gecombineerde effect van de twee actieve bestanddelen zorgt voor een additionele IOD-verlaging vergeleken met ieder bestanddeel afzonderlijk.

Brinzolamide is een krachtige remmer van humaan koolzuuranhydrase II (CA-II), het meest voorkomende iso-enzym in het oog. De inhibitie van koolzuuranhydrase in de ciliaire processen van het oog, vermindert de afscheiding van kamerwater, waarschijnlijk door de vorming van bicarbonaationen te vertragen, met een vermindering van natrium-en vloeistoftransport als gevolg.

Timolol is een niet-selectieve adrenerge blokker die geen intrinsiek sympathicomimetisch, direct myocardonderdrukkend of membraanstabiliserend effect heeft. Uit tonografisch en fluorofotometrisch onderzoek bij de mens blijkt dat de belangrijkste werking is gerelateerd aan verminderde kamerwaterproductie en een lichte toename van de uitstroom.

Farmacodynamische effecten

Klinische effecten:

In een twaalf maanden durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met open- kamerglaucoom of oculaire hypertensie, die volgens de onderzoeker voordeel zouden kunnen hebben bij een combinatietherapie en een gemiddelde IOD-uitgangswaarde hadden van 25 tot 27 mmHg, was het gemiddelde IOD-verlagend effect van een tweemaal daagse dosis Brinzolamide/Timolol Blumont 10 mg/ml + 5 mg/ml oogdruppels, suspensie 7 tot 9 mmHg. De niet-inferioriteit van Brinzolamide/Timolol Blumont 10 mg/ml + 5 mg/ml ten opzichte van Dorzolamide 20 mg/ml/Timolol 5 mg/ml in de gemiddelde IOD-verlaging werd aangetoond over alle tijdspunten bij alle bezoeken.

In een zes maanden durend, gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met open-kamerkglaucoom of oculaire hypertensie en een gemiddelde IOD-uitgangswaarde van 25 tot 27 mmHg, was het gemiddelde IOD-verlagende effect van Brinzolamide/Timolol Blumont 10 mg/ml + 5 mg/ml tweemaal daags gedoseerd 8 tot 9 mmHg, en was tot 3 mmHg hoger dan dat van Brinzolamide 10 mg/ml tweemaal daags gedoseerd en tot 2 mmHg hoger dan dat van Timolol 5 mg/ml tweemaal daags gedoseerd. Een statistisch superieure reductie in gemiddelde IOD ten opzichte van zowel brinzolamide als timolol werd waargenomen op alle meetpunten en onderzoeksdagen tijdens de studie.

In drie gecontroleerde klinische studies was het oculair ongemak na indruppeling van Brinzolamide/Timolol Blumont 10 mg/ml + 5 mg/ml significant lager dan dat van Dorzolamide 20 mg/ml/Timolol 5 mg/ml.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na topische oculaire toediening worden Brinzolamide en timolol geabsorbeerd door de cornea en komen terecht in de systemische circulatie. In een farmacokinetische studie, ontvingen gezonde proefpersonen voordat gestart werd met de toediening van Brinzolamide/Timolol Blumont, oraal tweemaal daags brinzolamide (1 mg) gedurende 2 weken om de tijd te reduceren die nodig is om steady-state te bereiken. Na tweemaal daagse dosering van Brinzolamide/Timolol 10 mg/ml + 5 mg/ml gedurende 13 weken, was de gemiddelde concentratie brinzolamide in rode bloedcellen (RBC) 18,8 ± 3,29 μM, 18,1 ± 2,68 μM en 18,4 ± 3,01 μM na respectievelijk 4, 10 en 15 weken. Dit toont aan dat de steady-state RBC-concentratie van Brinzolamide gehandhaafd bleef.

Bij steady-state, na toediening van Brinzolamide/Timolol Blumont, waren de gemiddelde plasma-Cmax en AUC0-12h van Timolol respectievelijk 27% en 28% lager (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng-h/ml), respectievelijk, in vergelijking met de toediening van Timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng-h/ml). De lagere systemische blootstelling aan timolol na toediening van Brinzolamide/Timolol Blumont is klinisch niet relevant. Na toediening van Brinzolamide/Timolol Blumont 10 mg/ml + 5 mg/ml werd de gemiddelde Cmax van timolol bereikt na 0,79 ± 0,45 uur.

Distributie

De eiwitbinding van Brinzolamide in plasma is matig (ongeveer 60%). Brinzolamide accumuleert in RBC's vanwege zijn hoge affiniteit aan CA-II en in mindere mate aan CA-I te binden. De actieve N-desethyl metaboliet accumuleert ook in RBC's, waar het zich voornamelijk bindt aan CA-I. De affiniteit van Brinzolamide en metaboliet voor RBC en CA in weefsel resulteert in lage plasma-concentraties. Distributiegegevens in oogweefsel van konijnen tonen aan dat timolol in kamerwater gemeten kan worden tot 48 uur na toediening van Brinzolamide/Timolol Blumont 10 mg/ml + 5 mg/ml. Bij steady-state concentraties wordt timolol tot 12 uur na toediening van Brinzolamide + Timolol 10 mg/mL + 5 mg/ml gedetecteerd in menselijk plasma.

Biotransformatie

Bij de metabolisatie-routes voor het metaboliseren van brinzolamide zijn N-dealkylatie, O-dealkylatie en oxidatie van de N-propyl zijketen betrokken. N-desethyl brinzolamide is de voornaamste metaboliet van Brinzolamide die in de mens gevormd wordt en die ook bindt aan CA-I in aanwezigheid van Brinzolamide en zich ophoopt in RBC's. In vitro studies tonen aan dat bij de metabolisatie van brinzolamide hoofdzakelijk CYP3A4 betrokken is alsmede ten minste vier andere isoenzymen (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 en CYP2C9).

Timolol wordt via twee routes gemetaboliseerd. Eén route geeft een ethanolaminezijketen op de thiadiazolring en de andere geeft een ethanolzijketen op de morfolinestikstof en een tweede vergelijkbare zijketen met een carbonylgroep naast de stikstof. De metabolisatie van timolol wordt voornamelijk verzorgd door CYP2D6.

Eliminatie

Brinzolamide wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden (ongeveer 60%). Ongeveer 20% van de dosis werd in de urine teruggevonden als metaboliet. Brinzolamide en N-desmethyl-brinzolamide zijn de voornaamste bestanddelen die in de urine gevonden worden, samen met sporenconcentraties van (< 1%) N-desmethoxypropyl en O-desmethyl metabolieten.

Timolol en zijn metabolieten worden voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Ongeveer 20 % van een dosis Timolol wordt onveranderd in de urine uitgescheiden en de rest wordt in de urine uitgescheiden in de vorm van metabolieten. De plasma t_1/2 van Timolol is 4,8 uur na toediening van Brinzolamide/Timolol Blumont 10 mg/ml + 5 mg/ml.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Brinzolamide

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen met Brinzolamide op basis van toxiciteit bij eenmalige toediening, toxiciteit bij herhaalde toediening, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en topische oogirritatiestudies.

Ontwikkelingstoxiciteitsstudies bij konijnen met orale doses Brinzolamide tot 6 mg/kg/dag (214 keer de aanbevolen dagelijkse klinische dosis van 28 μg/kg/dag) lieten geen effect zien op de foetale ontwikkeling, ondanks significante maternale toxiciteit. Vergelijkbare studies bij ratten resulteerden in een geringe vermindering in ossificatie van de schedel en sternebrae van foetussen van moederdieren bij brinzolamide doses van 18 mg/kg/dag (642 keer de aanbevolen dagelijkse klinische dosis), maar niet bij doses van 6 mg/kg/dag. Deze bevindingen werden gezien bij doses die metabole acidose veroorzaakten met een afname in de groei van het lichaamsgewicht van het moederdier en een afname van het gewicht van de foetus. Dosis-gerelateerde afnamen in het gewicht van de foetus werden geobserveerd in jongen van moederdieren die Brinzolamide oraal kregen toegediend, variërend van een lichte afname (ongeveer 5-6 %) bij 2 mg/kg/dag tot bijna 14 % bij 18 mg/kg/dag. Tijdens lactatie was de maximale dosering waarbij geen bijwerkingen optraden bij de jongen 5 mg/kg/dag.

Timolol

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen met timolol op basis van onderzoeken naar toxiciteit bij eenmalige toediening, toxiciteit bij herhaalde toediening, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en topische oogirritatie. Onderzoek naar voortplantingstoxiciteit met timolol toonde vertraagde ossificatie van de foetus bij ratten zonder nadelige reacties op de postnatale ontwikkeling (bij 50 mg/kg/dag of 3500 maal de dagelijkse klinische dosis van 14 μg/kg/dag) en verhoogde resorptie van de foetus bij konijnen (bij 90 mg/kg/dag of 6400 maal de dagelijkse klinische dosis).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Benzalkoniumchloride-oplossing

Mannitol (E421)

Carbomeer (974P)

Poloxameer (407)

Butylhydroxytolueen (E321)

Dinatrium edetaat

Natriumchloride

Zoutzuur (E507) (voor pH-aanpassing) en/of

Natriumhydroxide (E524) (voor pH-aanpassing)

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

4 weken na eerste opening.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Witte opake oftalmologische flesjes van polyethyleen met lage dichtheid, met een witte verzegelde druppeltip van polyethyleen met lage dichtheid en een witte hoge/lage dichtheid polyethyleen dop met verzegeling, die 5 ml witte homogene suspensie bevat.

Brinzolamide/Timolol Blumont wordt geleverd in een verpakking van 1 of 3 plastic flesjes met schroefdop.

Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Blumont Ofta Trading Ltd.

33 Old Railway Road,

Birkirkara, BKR1617, Malta

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 133815

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 maart 2026

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST