Rezzayo – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

REZZAYO 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 200 mg rezafungine (als acetaat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat)

Witte tot bleekgele koek of poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

REZZAYO is geïndiceerd voor de behandeling van invasieve candidiasis bij volwassenen.

Er dient rekening te worden gehouden met officiële richtlijnen over het juiste gebruik van antischimmelmiddelen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met REZZAYO dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van invasieve schimmelinfecties.

Dosering

Een eenmalige aanvangsdosis van 400 mg op dag 1, gevolgd door 200 mg op dag 8 en daarna wekelijks.

De veiligheidsinformatie over behandelingen met rezafungine die langer dan 4 weken duren, is beperkt.

Als een geplande dosis wordt gemist (niet op de vastgestelde dag wordt gegeven), dient de gemiste dosis zo snel mogelijk te worden toegediend.

• Als de gemiste dosis binnen 3 dagen na de vastgestelde dag wordt toegediend, kan de volgende wekelijkse dosis volgens schema worden gegeven.
• Als de gemiste dosis meer dan 3 dagen na de vastgestelde dag wordt toegediend, moet het doseringsschema worden herzien om ervoor te zorgen dat er minimaal 4 dagen zijn verstreken tot de volgende dosis.
• Als de toediening weer wordt gestart nadat de doseringen gedurende minimaal 2 weken zijn gemist, moet het toedienen weer met de aanvangsdosis van 400 mg worden hervat.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten van 65 jaar of ouder (zie rubriek 5.2).

Verminderde leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).

Verminderde nierfunctie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Dit geneesmiddel kan worden gegeven ongeacht het moment waarop de hemodialyse plaatsvindt (zie rubriek 5.2).

Andere populaties

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van het gewicht van de patiënt (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van REZZAYO bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Uitsluitend voor intraveneus gebruik.

Na reconstitutie en verdunning (zie rubriek 6.6) dient de oplossing gedurende ongeveer 1 uur per langzame intraveneuze infusie te worden toegediend. De infusietijd kan tot 180 minuten worden

.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor andere geneesmiddelen uit de groep van echinocandinen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De werkzaamheid van rezafungine is slechts geëvalueerd bij een beperkt aantal neutropene patiënten (zie rubriek 5.1).

Anafylactische reacties

Gevallen van anafylactische reacties zijn gerapporteerd bij het gebruik van rezafungine. Als een anafylactische reactie optreedt, moet rezafungine worden stopgezet en moet een passende behandeling worden toegediend.

Infusiegerelateerde reacties

Tijdelijke infusiegerelateerde reacties hebben zich voorgedaan met rezafungine. Deze werden gekenmerkt door overmatig blozen, warmtegevoel, nausea en beklemd gevoel in de borst.

In klinische onderzoeken verdwenen infusiegerelateerde reacties binnen enkele minuten, sommige zonder onderbreking of stopzetting van de infusie. Patiënten dienen tijdens de infusie te worden gecontroleerd. Als de infusie wordt gestopt vanwege een reactie, kan worden overwogen om de infusie opnieuw te starten op lagere snelheid nadat de symptomen zijn verdwenen.

Hepatische effecten

In klinische onderzoeken zijn verhoogde leverenzymen gezien bij sommige patiënten die met rezafungine werden behandeld. Bij sommige patiënten met ernstige onderliggende medische aandoeningen die samen met rezafungine gelijktijdig meerdere geneesmiddelen kregen, is klinisch significante hepatische disfunctie opgetreden; een causaal verband met rezafungine is niet vastgesteld. Patiënten die tijdens de behandeling met rezafungine verhoogde leverenzymen krijgen, dienen gecontroleerd te worden en de baten-risicoverhouding van voortzetting van de behandeling met rezafungine dient te worden geëvalueerd.

Fototoxiciteit

Rezafungine kan een verhoogd risico op fototoxiciteit veroorzaken. Patiënten dienen het advies te krijgen om blootstelling aan de zon en andere bronnen van uv-straling te vermijden zonder afdoende bescherming tijdens de behandeling en gedurende 7 dagen na de laatste toediening van rezafungine.

Natriumgehalte

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De potentiële geneesmiddeleninteractie van rezafungine met een aantal probesubstraten van cytochroom P450-enzymen en/of transporteiwitten is klinisch beoordeeld. De noodzaak van dosisaanpassingen wordt onwaarschijnlijk geacht voor geneesmiddelen die substraten zijn voor de CYP2C8-, CYP3A4-, CYP1A2- en CYP2B6-enzymen en P-gp-, BCRP-, OATP-, OCT1-, OCT2-, MATE1- en MATE2-transporteiwitten, bij toediening met rezafungine.

De potentiële geneesmiddeleninteractie van rezafungine met een aantal gelijktijdig toegediende geneesmiddelen is ook klinisch beoordeeld. De noodzaak van dosisaanpassingen wordt onwaarschijnlijk geacht voor tacrolimus, cyclosporine, ibrutinib, mycofenolaat mofetil en venetoclax, bij toediening met rezafungine.

Rezafungine is in vitro metabolisch stabiel en bleek geen substraat te zijn voor de BCRP-, P-gp-, MRP2-, OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1-, OCTN1- en OCTN2-transporteiwitten. Daarom wordt de noodzaak van dosisaanpassingen van rezafungine onwaarschijnlijk geacht als rezafungine gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt toegediend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van rezafungine bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is geen reproductie- of ontwikkelingstoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). In dieronderzoek bleek rezafungine de placentabarrière te passeren. Het mogelijk risico voor de mens is onbekend.

Rezafungine wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen, tenzij het voordeel groter is dan het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding

Er zijn geen gegevens over het gebruik van rezafungine bij vrouwen die borstvoeding geven. Het is niet bekend of rezafungine/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. De uitscheiding van rezafungine in melk werd waargenomen bij ratten (zie rubriek 5.3).

Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met rezafungine moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van rezafungine op de vruchtbaarheid bij de mens beschikbaar. Rezafungine had geen effect op de vruchtbaarheid van vrouwelijke ratten of de voortplantingsprestaties van mannelijke ratten ondanks reversibele testiculaire effecten bij mannelijke ratten (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Op basis van klinische onderzoekservaring waren de vaakst gemelde bijwerkingen voor rezafungine: hypokaliëmie, pyrexie, anemie en diarree (zeer vaak voorkomende bijwerkingen).

Tijdelijke infusiegerelateerde reacties hebben zich voorgedaan met rezafungine. Deze werden gekenmerkt door blozen, een gevoel van warmte, misselijkheid en een beklemmend gevoel op de borst (zie rubriek 4.4).

Lijst in tabelvorm met bijwerkingen

De volgende tabel vermeldt de bijwerkingen van 173 proefpersonen die 400/200 mg rezafungine kregen, vermeld per systeem/orgaanklasse (SOC) en MedDRA-voorkeurstermen, met een frequentie die overeenkomt met zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en van spontane meldingen met frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1. Tabel met bijwerkingen

*Zie rubriek 4.4

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Bij overdosering wordt ondersteunende zorg en symptomatische behandeling aangeraden met handhaving van homeostase en vitale functies.

In een klinisch fase 1-onderzoek werden enkelvoudige doses van 600 mg en 1.400 mg toegediend zonder dat er dosislimiterende toxiciteit werd gemeld. Doses van 400 mg rezafungine eenmaal per week gedurende maximaal 4 weken werden toegediend in een klinisch fase 2-onderzoek zonder dat er dosislimiterende toxiciteit werd gemeld.

Rezafungine bindt zich in hoge mate aan proteïne en zal naar verwachting niet dialyseerbaar zijn (zie rubriek 5.2).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, andere antimycotica voor systemisch gebruik, ATC-code: J02AX08

Werkingsmechanisme

Rezafungine remt selectief schimmel-1,3-β-D-glucansynthase. Hierdoor wordt de aanmaak van 1,3-β-D-glucan geremd, een essentieel bestanddeel van de schimmelcelwand dat niet voorkomt in zoogdiercellen. Remming van 1,3-β-D-glucansynthese resulteert in een snelle en concentratie-afhankelijke fungicide werking tegen Candida-soorten (spp.).

Activiteit in vitro

MIC₉₀-waarden van rezafungine (verkregen met behulp van een gewijzigde EUCAST-methode) zijn over het algemeen ≤ 0,016 mg/l bij niet-parapsilose Candida spp. (MIC₉₀ Candida parapsilosis = 2 mg/l).

Bij het testen tegen een verzameling klinische isolaten van Candida spp., verrijkt voor echinocandine-resistente en/of azoolresistente stammen, was rezafungine-activiteit vergelijkbaar met die van anidulafungine.

Resistentie

De verminderde gevoeligheid voor echinocandinen, waaronder rezafungine, is het gevolg van mutaties in FKS-genen die coderen voor de katalytische subeenheid van glucansynthase (FKS1 voor de meeste Candida spp.; FKS1 en FKS2 voor C. glabrata).

Interpretatiecriteria voor gevoeligheidstesten

De European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) heeft interpretatieve criteria voor rezafungine opgesteld ten behoeve van gevoeligheidstesten betreffende de MIC (minimale inhiberende concentratie) en deze staan hier vermeld:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Een gewijzigde EUCAST-methodiek voor MIC-bepaling via bouillon-microdilutie is gebruikt voor het testen van de gevoeligheid van Candida spp. voor rezafungine alsook om de respectieve interpretatieve breekpunten te verkrijgen.

Klinische werkzaamheid

Candidemie en invasieve candidiasis bij volwassen patiënten

De werkzaamheid van rezafungine bij de behandeling van patiënten met candidemie en/of invasieve candidiasis (C/IC) werd geëvalueerd in een fase 3-onderzoek.

Het fase 3-onderzoek was een multicenter, prospectief, gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek. Patiënten met septische artritis in een prothetisch gewricht, osteomyelitis, endocarditis of myocarditis, meningitis, endoftalmitis, chorioretinitis of een infectie van het centrale zenuwstelsel, chronische verspreide candidiasis en urinewegcandidiasis als gevolg van obstructie of chirurgische instrumenten werden uitgesloten van het onderzoek. De proefpersonen werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om rezafungine te krijgen als een aanvangsdosis van 400 mg op dag 1, gevolgd door 200 mg op dag 8 en daarna wekelijks gedurende een totaal van 2 tot 4 weken of caspofungine als een enkelvoudige intraveneuze aanvangsdosis van 70 mg op dag 1, gevolgd door 50 mg intraveneuze caspofungine eenmaal daags gedurende een totale behandeling van 14 dagen tot 28 dagen.

Voor de rezafungine- en caspofungine-behandelgroepen hadden respectievelijk 77,0 % en 74,2 % van de patiënten een definitieve diagnose van alleen candidemie. De meesten van hen hadden een gewijzigde APACHE II-score < 20, die respectievelijk 84,4 % en 81,5 % van de rezafungine- en caspofungine-proefpersonen vertegenwoordigde. Voor de rezafungine- en

caspofungine-behandelgroepen hadden respectievelijk 88,5 % en 91,1 % van de patiënten een ANC ≥ 500/mm³ bij de baseline.

Het primaire werkzaamheidsresultaat was algemene respons (bevestigd door het DRC [Data Review Committee]) op dag 14. Algemene respons werd bepaald aan de hand van klinische respons, mycologische respons en radiologische respons (voor in aanmerking komende personen met IC). Non‑inferioriteit moest worden vastgesteld als de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) voor het verschil in de genezingspercentages op dag 14 (rezafungine-caspofungine) > -20 % was. De secundaire werkzaamheidsresultaten bestonden uit all-cause mortality op dag 30 [30-dagen ACM] en algemene respons op dag 5. De resultaten van deze eindpunten worden weergegeven in tabel 2 voor de mITT-analyseset, gedefinieerd als alle proefpersonen met een gedocumenteerde Candida-infectie op basis van de evaluatie door het centraal laboratorium van een bloedkweek of een kweek van een normaal gesproken steriele plaats die ≤ 4 dagen (96 uur) vóór randomisatie is verkregen, en die ≥ 1 dosis onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen.

Tabel 2. Samenvatting van de resultaten van het fase 3-onderzoek ReSTORE (mITT-analyseset)

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met REZZAYO in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van invasieve candidiasis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Algemene farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van rezafungine is gekarakteriseerd bij gezonde personen, speciale populaties en patiënten. Rezafungine heeft een lange halfwaardetijd, waardoor eenmaal per week doseren mogelijk is. De steady state wordt bereikt met de eerste aanvangsdosis (tweemaal de wekelijkse onderhoudsdosis).

Distributie

Rezafungine wordt snel gedistribueerd met een distributievolume dat ongeveer gelijk is aan het lichaamsvocht (~ 40 l). Rezafungine bindt in sterke mate (> 97 %) aan menselijke plasma-eiwitten.

Biotransformatie

In vitro was rezafungine stabiel voor de soorten na incubatie met lever- en intestinale microsomen en met hepatocyten.

Bij een klinisch onderzoek met een enkelvoudige dosis werd radioactief gemerkt (¹⁴C) rezafungine (ongeveer 400 mg/200 µCi radioactiviteit) toegediend aan gezonde vrijwilligers. Het belangrijkste circulerende deel was onveranderd rezafungine; de plasma-AUC van rezafungine vertegenwoordigde ~ 77 % van de totale AUC van radioactief koolstof, waarbij afzonderlijke metabolieten elk minder dan 10 % vertegenwoordigen.

Eliminatie

Na enkelvoudige doses rezafungine (intraveneuze infusie gedurende 1 uur; 50, 100, 200 en 400 mg) was de gemiddelde totale lichaamsklaring van rezafungine laag (ongeveer 0,2 l/u) voor de dosisniveaus met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 127 tot 146 uur. De fractie van de dosis die in urine als onveranderd rezafungine werd uitgescheiden, was < 1 % bij alle dosisniveaus, wat wijst op een geringe renale klaring van rezafungine.

Bij een klinisch onderzoek met een enkelvoudige dosis werd radioactief gemerkt (¹⁴C) rezafungine (ongeveer 400 mg/200 µCi radioactiviteit) toegediend aan gezonde vrijwilligers. De geschatte gemiddelde totale terugwinning van radioactiviteit op dag 60 bedroeg 88,3 %, gebaseerd op geïnterpoleerde gegevens (van herhalingsbezoeken aan de klinische afdeling op dag 29 en dag 60). Ongeveer 74 % van de radioactieve dosis werd teruggevonden in de ontlasting (hoofdzakelijk als onveranderd rezafungine) en 26 % in de urine (voornamelijk als metabolieten), wat erop wijst dat de eliminatie van rezafungine hoofdzakelijk geschiedt via de ontlasting als onveranderd rezafungine.

Lineariteit

Na intraveneuze infusie van een enkelvoudige dosis is de farmacokinetiek van rezafungine lineair binnen een dosisbereik van 50 tot 1.400 mg. De tijd tot maximale plasmaconcentratie (T_max) werd waargenomen aan het einde van de infusie, zoals verwacht, voor alle doses en de AUC nam evenredig met de dosis toe.

Speciale populaties

Verminderde leverfunctie

De farmacokinetiek van rezafungine werd onderzocht bij proefpersonen met een matig (Child-Pugh B, n = 8) en ernstig (Child-Pugh C, n = 8) verminderde leverfunctie. De gemiddelde blootstelling aan rezafungine was ongeveer 30 % lager bij proefpersonen met een matig en ernstig verminderde leverfunctie in vergelijking met proefpersonen met een normale leverfunctie. De farmacokinetiek van rezafungine was vergelijkbaar bij proefpersonen met een matig en ernstig verminderde leverfunctie, en de blootstelling aan rezafungine veranderde niet met een toenemende mate van verminderde leverfunctie. Een verminderde leverfunctie had geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek van rezafungine.

Verminderde nierfunctie

In een farmacokinetische populatie-analyse, inclusief gegevens uit fase 1-, fase 2- en fase 3-onderzoeken, is aangetoond dat creatinineklaring geen significante covariabele van de farmacokinetiek van rezafungine was.

Ouderen

In een farmacokinetische populatie-analyse, inclusief gegevens uit fase 1-, fase 2- en fase 3-onderzoeken, is aangetoond dat leeftijd geen significante covariabele van de farmacokinetiek van rezafungine was.

Gewicht

In een farmacokinetische populatie-analyse, inclusief gegevens uit fase 1-, fase 2- en fase 3-onderzoeken, is aangetoond dat lichaamsoppervlak een significante covariabele van de farmacokinetiek van rezafungine was. Bij simulatie van blootstelling van klinisch obese patiënten (Quetelet-index [BMI] ≥ 30) is aangetoond dat de blootstelling bij deze proefpersonen lager was, maar de verlaging wordt niet klinisch betekenisvol beschouwd.

Geslacht/etniciteit

In een farmacokinetische populatie-analyse, inclusief gegevens uit fase 1-, fase 2- en fase 3-onderzoeken, is aangetoond dat geslacht en etniciteit geen significante covariabelen van de farmacokinetiek van rezafungine waren.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Rezafungine veroorzaakte een acute histamineafgifte bij ratten, maar niet bij apen.

Bij in-vitrotesten met bacteriële en zoogdiercellen en bij een micronucleustest bij ratten was rezafungine negatief voor wat betreft genotoxiciteit.

Tijdens onderzoeken naar reproductietoxicologie had rezafungine geen invloed op het paargedrag of de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten na intraveneuze (korte bolus) toediening eenmaal daags gedurende 3 dagen van doses tot 45 mg/kg (6 keer de klinische blootstelling, gebaseerd op de AUC die in een afzonderlijk onderzoek met ratten was vastgesteld). Tijdens het onderzoek naar mannelijke vruchtbaarheid werd bij ≥ 30 mg/kg een verlaagde spermamotiliteit geconstateerd en bij 45 mg/kg vertoonden de meeste mannetjes lichte/matige hypospermie en hadden geen detecteerbaar beweeglijk sperma. Bij rezafungine in doses van ≥ 30 mg/kg was er een verhoogde incidentie van sperma met een afwijkende morfologie, alsmede lichte tot matige degeneratie van de tubuli seminiferi.

In een 3 maanden durend toxicologisch onderzoek bij ratten werd rezafungine eenmaal per 3 dagen intraveneus (korte bolus) toegediend. Mannetjes die 45 mg/kg toegediend hadden gekregen, vertoonden na een periode van 3 maanden minimale tubulaire degeneratie/atrofie in de testes en cellulair puin in de epididymis. De incidentie van deze bevinding nam af tegen het einde van een 4 weken durende omkeerbaarheidsperiode.

Er waren daarentegen geen testiculaire, epidydimale of spermatogenese-effecten bij 45 mg/kg (ongeveer 4,7 keer de klinische dosis op basis van AUC-vergelijkingen) bij ratten die gedurende 6 maanden of na een herstelperiode van 6 maanden eenmaal per week intraveneus (korte bolus) werden gedoseerd.

De spermaconcentratie, productiesnelheid, morfologie en motiliteit waren niet aangetast bij volwassen apen die gedurende 11 of 22 weken of na een herstelperiode van 52 weken eenmaal per week maximaal 30 mg/kg rezafungine kregen toegediend (ongeveer 6 keer de klinische dosis op basis van AUC-vergelijkingen).

Na intraveneuze toediening aan drachtige ratten en konijnen werd geen reproductie- of ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij ≥ 3,0-voudig de voorspelde humane AUC-plasmaconcentratie bij steady state.

In een onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten die tot 45 mg/kg rezafungine intraveneus toegediend kregen, waren er geen nadelige effecten op de groei van nakomelingen, de rijping of de metingen van de neurogedrags- of voortplantingsfunctie. Rezafungine was meetbaar in lage concentraties in het plasma van de foetussen van gedoseerde dieren (met concentraties in foetaal plasma 2,0 – 3,6 % van die in maternaal plasma) en werd uitgescheiden in moedermelk (met concentraties in melk 22 – 26 % van die in maternaal plasma).

Reversibele intentietremoren (gedefinieerd als een tremor die toeneemt zodra er aanstalten voor bewegingen worden gemaakt) werden waargenomen in één 3 maanden durend onderzoek met apen met toediening eenmaal per 3 dagen en hadden een hogere incidentie bij ≥ 30 mg/kg. Het niveau zonder waargenomen effect (NOEL) voor intentietremoren wordt in dit onderzoek gezien als 10 mg/kg (ongeveer 2,5 keer de klinische dosis op basis van AUC-vergelijkingen). Intentietremoren werden niet waargenomen in het 6 maanden durend onderzoek met apen waarin dieren eenmaal per week intraveneus tot 30 mg/kg kregen toegediend (ongeveer 5,8 keer de klinische dosis op basis van AUC-vergelijkingen) of in onderzoeken met ratten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol

Histidine

Polysorbaat 80

Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)

Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

4 jaar.

De chemische en fysische ‘in use’-stabiliteit na reconstitutie met water voor injecties, is aangetoond gedurende 24 uur bij 25°C en 2 tot 8°C.

De chemische en fysische ‘in use’-stabiliteit van de verdunde oplossing voor infusie (onmiddellijk na reconstitutie) is aangetoond gedurende 48 uur bij 25°C en 2 tot 8°C.

Vanuit microbiologisch oogpunt dienen de gereconstitueerde oplossing en de verdunde oplossing voor infusie onmiddellijk te worden gebruikt. Indien deze niet onmiddellijk worden gebruikt, vallen de ‘in use’-bewaarcondities voorafgaand aan het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij 2 tot 8°C vanaf de eerste opening, tenzij de reconstitutie en verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden hebben plaatsgevonden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Glazen injectieflacon met chloorbutylrubberen stop en aluminium zegel met plastic flip-off-dop.

Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ VOLWASSEN PATIËNTEN

REZZAYO dient voorafgaand aan toediening te worden gereconstitueerd en verdund.

Vanuit microbiologisch oogpunt dienen de gereconstitueerde oplossing en de verdunde oplossing voor infusie onmiddellijk te worden gebruikt. Indien deze niet onmiddellijk worden gebruikt, vallen de ‘in use’-bewaarcondities voorafgaand aan het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij 2 tot 8°C vanaf de eerste opening, tenzij de reconstitutie en verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden hebben plaatsgevonden.

Reconstitueer elke injectieflacon aseptisch met 9,5 ml water voor injecties. De concentratie van de gereconstitueerde injectieflacon wordt dan 20 mg/ml. Gebruik geen steriele natriumchlorideoplossing voor injectie van 9 mg/ml (0,9 %) om de injectieflacon te reconstitueren. Gebruik alleen water voor injecties.

.

Breng 10 ml van elk van de gereconstitueerde injectieflacons aseptisch over in een intraveneuze infuuszak (of -fles) die natriumchlorideoplossing voor injectie van 9 mg/ml (0,9 %),

of glucose 5 % bevat. Het totale

infuuszak (of -fles) voorzichtig om te keren. Vermijd overmatig bewegen.

De oplossing moet worden weggegooid als er na verdunning deeltjes of verkleuring worden waargenomen.

DOSERINGSTABEL – BEREIDING VAN DE OPLOSSING VOOR INFUSIE BIJ VOLWASSENEN

* 10 ml van elk van de twee injectieflacons, in totaal 20 ml.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Mundipharma GmbH,

De-Saint-Exupery-Strasse 10,

Frankfurt Am Main,

60549

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/23/1775/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 december 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu