Cresemba – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CRESEMBA 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 200 mg isavuconazol (in de vorm van 372,6 mg isavuconazoniumsulfaat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Wit tot geel poeder

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

CRESEMBA is geïndiceerd voor gebruik bij patiënten van 1 jaar en ouder voor de behandeling van • invasieve aspergillose

• mucormycose bij patiënten voor wie amfotericine B niet geschikt is (zie rubriek 4.4 en 5.1)

Er moet rekening gehouden worden met de officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antischimmelgeneesmiddelen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Vroege doelgerichte therapie (preventieve of diagnostisch gestuurde therapie) kan worden ingesteld in afwachting van bevestiging van de ziekte door specifieke diagnostische tests. Zodra deze resultaten echter beschikbaar zijn, dient de antischimmelbehandeling in overeenstemming hiermee te worden aangepast.

Gedetailleerde informatie over de aanbevolen doseringen is te vinden in de onderstaande tabel:

Tabel 1 Aanbevolen dosering

De maximale afzonderlijke startdosering of dagelijkse onderhoudsdosering die aan een pediatrische patiënt mag worden gegeven, is 200 mg isavuconazol.

De duur van de behandeling moet worden vastgesteld op basis van de klinische respons (zie rubriek 5.1).

Bij langdurige behandelingen die langer duren dan 6 maanden, dienen de voordelen en risico’s zorgvuldig tegen elkaar te worden afgewogen (zie rubriek 5.1 en 5.3).

Overstappen op orale toediening van isavuconazol

CRESEMBA is beschikbaar in harde capsules van 100 mg en 40 mg. Op basis van de hoge orale biobeschikbaarheid (98%, zie rubriek 5.2) is afwisselen van intraveneuze en orale toediening geschikt wanneer daar een klinische indicatie voor is. Voor gedetailleerde aanbevolen doseringen, zie rubriek 4.2 van de samenvatting van de productkenmerken van CRESEMBA 40 mg en 100 mg harde capsules.

Ouderen

Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor oudere patiënten, hoewel de klinische ervaring met oudere patiënten beperkt is.

Nierinsufficiëntie

Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor volwassen patiënten met nierinsufficiëntie, ook niet bij patiënten met eindstadium nierfalen (zie rubriek 5.2).

Er kan geen doseringsadvies worden gegeven voor pediatrische patiënten met nierinsufficiëntie, aangezien er geen relevante gegevens beschikbaar zijn.

Leverinsufficiëntie

Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor volwassen patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A en B) (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Isavuconazol werd niet onderzocht bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).

Er kan geen doseringsadvies worden gegeven voor pediatrische patiënten met leverinsufficiëntie, aangezien er geen relevante gegevens beschikbaar zijn.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van isavuconazol bij pediatrische patiënten die jonger zijn dan 1 jaar zijn niet vastgesteld.

Wijze van toediening

Intraveneus gebruik.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan hantering of toediening van het geneesmiddel CRESEMBA moet voor de toediening worden gereconstitueerd en dan verder worden verdund tot een concentratie die overeenkomt met een bereik van 0,4 tot 0,8 mg/ml isavuconazol. CRESEMBA wordt toegediend via een intraveneuze infusie van ten minste 1 uur om het risico op infusiegerelateerde reacties te beperken. Hogere concentraties moeten worden vermeden, omdat deze lokale irritatie op de plaats van de infusie kunnen veroorzaken. De infusie moet worden toegediend met een infusieset met een in de lijn geplaatst filter dat een membraan met microporiën heeft dat is gemaakt van polyethersulfon (PES) en waarvan de poriën tussen 0,2 μm en 1,2 μm groot zijn. CRESEMBA mag alleen als intraveneuze infusie worden toegediend.

Voor gedetailleerde instructies voor de reconstitutie en verdunning van CRESEMBA voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdige toediening met ketoconazol (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met een hoge-dosis ritonavir (> 200 mg elke 12 uur) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4/5-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, langwerkende barbituraten (bv. fenobarbital), fenytoïne en sint-janskruid, of met matige CYP3A4/5-inductoren, zoals efavirenz, nafcilline en etravirine (zie rubriek 4.5).

Patiënten met familiaal kort QT-syndroom (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties op isavuconazol kunnen resulteren in: anafylactische reactie, hypotensie, respiratoir falen, dyspneu, geneesmiddeleneruptie, pruritus en huiduitslag (zie rubriek 4.8). In geval van anafylactische reactie dient het gebruik van isavuconazol onmiddellijk te worden gestaakt en dient een geschikte medische behandeling te worden gestart.

Er is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van isavuconazol aan patiënten die overgevoelig zijn voor andere azool-antischimmelgeneesmiddelen.

Infusiegerelateerde reacties

Tijdens intraveneuze toediening van isavuconazol werden infusiegerelateerde reacties vastgesteld, waaronder hypotensie, dyspneu, duizeligheid, paresthesie, misselijkheid en hoofdpijn (zie rubriek 4.8). Als deze reacties optreden, moet de infusie beëindigd worden.

Ernstige bijwerkingen aan de huid

Er zijn ernstige bijwerkingen aan de huid, zoals het syndroom van Stevens-Johnson, gemeld tijdens de behandeling met azool-antischimmelgeneesmiddelen. Als een patiënt ernstige bijwerkingen aan de huid heeft, moet de behandeling met CRESEMBA worden beëindigd.

Cardiovasculair

Verkorting van het QT-interval

Isavuconazol is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met familiaal kort-QT-syndroom (zie rubriek 4.3).

In een QT-onderzoek bij gezonde proefpersonen verkortte isavuconazol het QTc-interval op een concentratie-afhankelijke wijze. Bij een dosering van 200 mg was het gemiddelde van de kleinste kwadraten (LSM) vergeleken met de placebo 13,1 ms 2 uur na toediening [90% Cl: 17,1; 9,1 ms]. Een verhoging van de dosis naar 600 mg resulteerde in een LSM-verschil van de placebo van 24,6 ms 2 uur na toediening [90% Cl: 28,7; 20,4 ms].

Er is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van isavuconazol aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verkorten, zoals rufinamide. Verhoogde levertransaminasen of hepatitis

In klinische onderzoeken zijn verhoogde waarden voor levertransaminasen waargenomen (zie rubriek 4.8). De verhoogde waarden voor levertransaminasen vereisten zelden de beëindiging van de behandeling met isavuconazol. Monitoring van leverenzymen moet overwogen worden, indien klinisch geïndiceerd. Hepatitis werd gerapporteerd met antifungale geneesmiddelen uit de azoolgroep inclusief isavuconazol.

Ernstige leverinsufficiëntie

Isavuconazol werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden beschouwd op te wegen tegen de risico’s. Deze patiënten moeten nauwgezet worden gemonitord op mogelijke toxiciteit van het geneesmiddel (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).

Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen

CYP3A4/5-remmers

Ketoconazol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Voor de krachtige CYP3A4-remmer lopinavir/ritonavir werd een verdubbelde blootstelling aan isavuconazol waargenomen. Andere sterke CYP3A4/5-remmers zullen naar verwachting een minder uitgesproken effect hebben. De dosering isavuconazol hoeft niet te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met sterke CYP3A4/5-remmers, maar er is wel voorzichtigheid geboden omdat de bijwerkingen kunnen toenemen (zie rubriek 4.5).

CYP3A4/5-inductoren

Gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren, zoals aprepitant, prednison en pioglitazon, kan resulteren in lichte tot matige daling van de plasmaspiegels van isavuconazol; gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren moet worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen worden beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.5).

CYP3A4/5-substraten, waaronder immunosuppressiva

Isavuconazol kan worden beschouwd als een matige remmer van CYP3A4/5 en de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, kan hoger zijn wanneer ze gelijktijdig met isavuconazol worden toegediend. Gelijktijdig gebruik van isavuconazol met CYP3A4-substraten, zoals de immunosuppressiva tacrolimus, sirolimus of ciclosporine, kan de systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen verhogen. Gepaste therapeutische geneesmiddelenmonitoring en aanpassing van de dosering kan noodzakelijk zijn tijdens gelijktijdige toediening (zie rubriek 4.5).

CYP2B6-substraten

Isavuconazol is een inductor van CYP2B6. De systemische blootstelling aan geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6 kan lager zijn bij gelijktijdige toediening met isavuconazol. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van CYP2B6-substraten, vooral geneesmiddelen met een kleine therapeutische breedte zoals cyclofosfamide, en isavuconazol. Het gebruik van het CYP2B6-substraat efavirenz met isavuconazol is gecontra-indiceerd, omdat efavirenz een matige inductor is van CYP3A4/5 (zie rubriek 4.3).

Pgp-substraten

Isavuconazol kan de blootstelling aan geneesmiddelen die Pgp-substraten zijn, vergroten. Aanpassing van de dosering van geneesmiddelen die Pgp-substraten zijn, vooral geneesmiddelen met een kleine therapeutische breedte, zoals digoxine, colchicine en dabigatranetexilaat, kan noodzakelijk zijn wanneer ze gelijktijdig worden toegediend met isavuconazol (zie rubriek 4.5). Beperkingen van de klinische gegevens

De klinische gegevens voor isavuconazol voor de behandeling van mucormycose zijn beperkt. Ze omvatten de gegevens van één prospectieve, niet-gecontroleerde klinische studie bij 37 volwassen patiënten met bewezen of waarschijnlijke mucormycose die isavuconazol kregen als primaire behandeling of omdat andere antischimmelbehandelingen (voornamelijk amfotericine B) ongeschikt waren.

Voor afzonderlijke Mucorales-soorten zijn de klinische werkzaamheidsgegevens zeer beperkt. Vaak zijn er maar gegevens van één of twee patiënten (zie rubriek 5.1). Er waren slechts voor een kleine subgroep gevoeligheidsgegevens beschikbaar. Deze gegevens wijzen erop dat de concentraties isavuconazol die in vitro nodig zijn voor de remming zeer sterk variëren tussen de soorten/klasses binnen de orde van de Mucorales, en dat de concentraties in het algemeen hoger zijn dan de concentraties die nodig zijn om de Aspergillus-soorten te remmen. Opgemerkt dient te worden dat er in het geval van mucormycose geen specifieke studie ter vaststelling van de dosis is uitgevoerd, en dat de patiënten dezelfde dosis isavuconazol kregen als de dosis die werd gebruikt voor de behandeling van invasieve aspergillose.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Geneesmiddelen die mogelijk effect hebben op de farmacokinetiek van isavuconazol

Isavuconazol is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5 (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die remmers zijn van CYP3A4 en/of CYP3A5 kan de plasmaconcentraties van isavuconazol verhogen. Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4 en/of CYP3A5 kan de plasmaconcentraties van isavuconazol verlagen.

Geneesmiddelen die CYP3A4/5 remmen

Gelijktijdige toediening van isavuconazol met de sterke CYP3A4/5-remmer ketoconazol is gecontra-indiceerd, omdat dit geneesmiddel de plasmaconcentraties van isavuconazol aanmerkelijk kan verhogen (zie rubriek 4.3 en 4.5).

Voor de krachtige CYP3A4-remmer lopinavir/ritonavir werd een verdubbelde blootstelling aan isavuconazol waargenomen. Andere sterke CYP3A4-remmers, zoals claritromycine, indinavir en saquinavir, zullen gezien hun relatieve potentie naar verwachting een minder uitgesproken effect hebben. De dosering isavuconazol hoeft niet te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met sterke CYP3A4/5-remmers, maar er is wel voorzichtigheid geboden omdat de bijwerkingen kunnen toenemen (zie rubriek 4.4).

De dosering hoeft niet te worden aangepast voor matige tot lichte CYP3A4/5-remmers.

Geneesmiddelen die CYP3A4/5 induceren

Gelijktijdige toediening van isavuconazol met krachtige CYP3A4/5-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, langwerkende barbituraten (bv. fenobarbital), fenytoïne en sint-janskruid, of met matige CYP3A4/5-inductoren, zoals efavirenz, nafcilline en etravirine is gecontra-indiceerd, omdat deze geneesmiddelen de plasmaconcentraties van isavuconazol aanmerkelijk kunnen verlagen (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren, zoals aprepitant, prednison en pioglitazon, kan resulteren in lichte tot matige daling van de plasmaspiegels van isavuconazol en gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren moet worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen worden beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige toediening met hoge doses ritonavir (> 200 mg tweemaal daags) is gecontra-indiceerd, omdat ritonavir in hoge doseringen CYP3A4/5 kan induceren en de plasmaconcentraties van isavuconazol kan verlagen (zie rubriek 4.3).

Isavuconazol kan de blootstellingen van andere geneesmiddelen beïnvloeden

Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5

Isavuconazol is een matige remmer van CYP3A4; gelijktijdige toediening van isavuconazol met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4/5 kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen.

Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6

Isavuconazol is een lichte CYP2B6-inductor en gelijktijdige toediening van isavuconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van CYP2B6-substraten.

Geneesmiddelen die door Pgp worden getransporteerd in het darmkanaal

Isavuconazol is een lichte remmer van P-glycoproteïne (Pgp) en gelijktijdige toediening met isavuconazol kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van Pgp-substraten.

Geneesmiddelen die door BCRP worden getransporteerd

Isavuconazol is in vitro een BCRP-remmer en de plasmaconcentraties van BCRP-substraten kunnen daardoor verhoogd zijn. Er is voorzichtigheid geboden als isavuconazol gelijktijdig wordt toegediend met BCRP-substraten.

Geneesmiddelen die door de nieren worden uitgescheiden met behulp van transporteiwitten

Isavuconazol is een lichte remmer van de organische kationtransporter 2 (OCT2). Gelijktijdige toediening van isavuconazol met geneesmiddelen die substraten zijn van OCT2 kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen.

Uridine-disfosfaat-glucuronosyltransferase (UGT)-substraten

Isavuconazol is een lichte UGT-remmer. Gelijktijdige toediening van isavuconazol met geneesmiddelen die substraten zijn van UGT kan resulteren in licht verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen.

Interactietabel

In Tabel 2 hieronder staan de interacties weergegeven tussen isavuconazol en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (een verhoging wordt aangegeven met ↑, een verlaging met ↓), geordend per therapeutische klasse. Tenzij anders staat vermeld, zijn de studies die in Tabel 2 staan weergegeven, uitgevoerd bij volwassenen met de aanbevolen dosering isavuconazol.

Tabel 2 Interacties

NNRTI, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer; Pgp, P-glycoproteïne.

1. a) % verlaging van de gemiddelde dalspiegels
2. b) Indinavir werd uitsluitend bestudeerd na een enkele dosis van 400 mg isavuconazol. AUC_inf = gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-profielen, geëxtrapoleerd tot het oneindige; AUC_tau = gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-profielen gedurende het interval van 24 uur bij steady-state; C_max = piekplasmaconcentratie; C_min,ss = dalspiegels bij steady-state.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van CRESEMBA bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.

CRESEMBA mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap, behalve door patiënten met ernstige of mogelijk levensbedreigende schimmelinfecties wanneer de verwachte voordelen van isavuconazol opwegen tegen de mogelijke risico’s voor de foetus.

Vrouwen die zwanger kunnen worden

CRESEMBA wordt niet aanbevolen voor vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat isavuconazol of metabolieten van isavuconazol in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met CRESEMBA.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van isavuconazol op de vruchtbaarheid van mensen. Proefdierstudies toonden geen verminderde vruchtbaarheid aan bij mannelijke of vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Isavuconazol heeft een mogelijk matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten vermijden te rijden of machines bedienen wanneer ze symptomen van verwardheid, slaperigheid, flauwte en/of duizeligheid ervaren.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen bij volwassenen waren verhoogde leverfunctietests (7,9%), misselijkheid (7,4%), braken (5,5%), dyspneu (3,2%), buikpijn (2,7%), diarree (2,7%), reactie op de injectieplaats (2,2%), hoofdpijn (2,0%), hypokaliëmie (1,7%) en uitslag (1,7%).

De bijwerkingen die het vaakst leidden tot permanente beëindiging van de behandeling met isavuconazol bij volwassenen waren verwardheid (0,7%), acuut nierfalen (0,7%), verhoogde bilirubinespiegels in het bloed (0,5%), convulsie (0,5%), dyspneu (0,5%), epilepsie (0,5%), respiratoir falen (0,5%) en braken (0,5%).

Tabel met een lijst van bijwerkingen

In Tabel 3 hieronder staan de bijwerkingen van isavuconazol tijdens de behandeling van invasieve schimmelinfecties bij volwassenen, op volgorde van systeem/orgaanklasse en frequentie.

De frequentie van de bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100 tot <1/10); en soms (≥1/1.000 tot <1/100); niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen elke frequentiegroep staan de bijwerkingen gesorteerd op volgorde van afnemende ernst.

Tabel 3 Samenvatting van bijwerkingen op volgorde van systeem/orgaanklasse volgens

MedDRA en frequentie

^ Geeft aan dat groepering heeft plaatsgevonden van gepaste voorkeurstermen in één enkel medisch concept. * Bijwerking vastgesteld na het in de handel brengen.

# Zie de rubriek Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen, hieronder.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Delirium omvat reacties van verwardheid.

Verhoogde leverfunctietests omvatten verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde aspartaataminotransferase, verhoogde bloedspiegel van alkalinefosfatase, verhoogde bloedspiegel van bilirubine, verhoogde bloedspiegel van lactaatdehydrogenase, verhoogde gamma-glutamyltransferase, verhoogde leverenzymen, afwijkende leverfunctie, hyperbilirubinemie, afwijkende leverfunctietests en verhoogde transaminasen.

Laboratoriumeffecten

In een dubbelblinde, gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische studie van 516 patiënten met een invasieve schimmelinfectie die werd veroorzaakt door een Aspergillus-schimmel of een andere filamenteuze schimmel werden verhoogde levertransaminasen (alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase) > 3 x bovengrens van de normaalwaarde (ULN) gemeld aan het eind van de studiebehandeling bij 4,4% van de patiënten die isavuconazol kregen. Bij 1,2% van de patiënten die met isavuconazol werden behandeld, werden duidelijke verhogingen van levertransaminasen van > 10 x ULN waargenomen.

Pediatrische patiënten

De klinische veiligheid van isavuconazol werd beoordeeld bij 77 pediatrische patiënten die ten minste één dosis intraveneus of oraal isavuconazol kregen. Het ging om 46 pediatrische patiënten die één enkele dosis isavuconazol kregen en die ook andere antischimmelgeneesmiddelen als profylaxe kregen, en 31 patiënten met vermoedelijke of bevestigde invasieve aspergillose of mucormycose die isavuconazol kregen als primaire therapie gedurende maximaal 181 dagen. Over het geheel genomen was het veiligheidsprofiel van isavuconazol bij de pediatrische patiënten vergelijkbaar met dat bij volwassenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Symptomen die vaker werden gemeld bij een supratherapeutische dosering van isavuconazol (equivalent aan 600 mg isavuconazol per dag), geëvalueerd in een QT-studie, dan in de groep met een therapeutische dosering (equivalent aan een dosis van 200 mg isavuconazol per dag) omvatten: hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie, somnolentie, aandachtsstoornissen, dysgeusie, droge mond, diarree, orale hypesthesie, braken, opvliegers, angst, rusteloosheid, palpitaties, tachycardie, fotofobie en artralgie.

Handelen bij overdosering

Isavuconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen specifiek antidotum voor isavuconazol. Bij overdosering moet ondersteunend worden behandeld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antimycotica voor systemisch gebruik, triazool- en tetrazoolderivaat, ATC-code: J02AC05.

Werkingsmechanisme

Isavuconazol is de werkzame stof die wordt gevormd na orale of intraveneuze toediening van isavuconazoniumsulfaat (zie rubriek 5.2).

Isavuconazol heeft een fungicide werking doordat het de synthese van ergosterol, een sleutelcomponent van het schimmelcelmembraan, blokkeert door de remming van het van cytochroom P-450 afhankelijke enzym lanosterol 14-alfa-demethylase dat verantwoordelijk is voor de omzetting van lanosterol in ergosterol. Dit resulteert in een ophoping van gemethyleerde sterolprecursoren en een depletie van ergosterol in het celmembraan, waardoor de structuur en functie van het schimmelcelmembraan worden verzwakt.

Microbiologie

In diermodellen van uitgebreide en pulmonale aspergillose wordt de farmacodynamische (PD) index, die belangrijk is voor de werkzaamheid, berekend door de blootstelling te delen door de minimale, inhiberende concentratie (MIC) (AUC/MIC).

Er kon voor de verschillende soorten (Aspergillus en Mucorales) nog geen duidelijke correlatie worden vastgesteld tussen in vitro MIC en klinische respons.

De isavuconazolconcentraties die nodig waren om Aspergillus soorten en soorten/klassen van de orde Mucorales te remmen waren in vitro zeer variabel. In het algemeen waren er hogere concentraties isavuconazol nodig om Mucorales te remmen dan om de meeste Aspergillus-soorten te remmen.

Er is klinische werkzaamheid aangetoond tegen de volgende Aspergillus-soorten: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger en A. terreus (zie onder).

Resistentiemechanisme(n)

Verminderde gevoeligheid voor antischimmelgeneesmiddelen met triazool wordt geassocieerd met mutaties in de cyp51A- en cyp51B-genen van de schimmels die coderen voor het doeleiwit lanosterol 14-alfa-demethylase, dat betrokken is bij de biosynthese van ergosterol. Er zijn meldingen van schimmelsoorten met in vitro een verminderde gevoeligheid voor isavuconazol en kruisresistentie met voriconazol en andere antischimmelgeneesmiddelen met triazool kan niet worden uitgesloten.

Tabel 4 EUCAST-breekpunten

Er zijn momenteel onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om klinische breekpunten voor andere Aspergillus-soorten vast te stellen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Behandeling van invasieve aspergillose

De veiligheid en werkzaamheid van isavuconazol voor de behandeling van volwassen patiënten met invasieve aspergillose werd geëvalueerd in een dubbelblinde, actief-gecontroleerde klinische studie met 516 patiënten met een invasieve schimmelziekte die werd veroorzaakt door een Aspergillus-soort of een andere filamenteuze schimmel. In de ‘intention-to-treat’ (ITT)-populatie kregen 258 patiënten isavuconazol en 258 andere patiënten kregen voriconazol. Isavuconazol werd elke 8 uur, gedurende de eerste 48 uur intraveneus toegediend (equivalent aan 200 mg isavuconazol), gevolgd door eenmaal daags een intraveneuze of orale behandeling (equivalent aan 200 mg isavuconazol). De in het protocol gedefinieerde maximale behandelingsduur was 84 dagen. De mediane behandelingsduur was 45 dagen.

De totale respons aan het eind van de behandeling (EOT) in de myITT-populatie (patiënten met bewezen en waarschijnlijke invasieve aspergillose op basis van cytologie, histologie, cultuur of galactomannan-bepaling) werd blind beoordeeld door een onafhankelijk Gegevensbeoordelingscomité. De myITT-populatie bestond uit 123 patiënten die isavuconazol kregen en 108 patiënten die voriconazol kregen. De totale respons in deze populatie was n = 43 (35%) voor isavuconazol en n = 42 (38,9%) voor voriconazol. Het aangepaste behandelingsverschil (voriconazol - isavuconazol) was 4,0% (95% betrouwbaarheidsinterval: -7,9; 15,9).

De totale mortaliteit op dag 42 in deze populatie was 18,7% voor isavuconazol en 22,2% voor voriconazol. Het aangepaste behandelingsverschil (isavuconazol - voriconazol) was -2,7 (95% betrouwbaarheidsinterval: -12,9; 7,5).

Behandeling van mucormycose

In een open-label, niet-gecontroleerde studie kregen 37 volwassen patiënten met bewezen of waarschijnlijke mucormycose isavuconazol in dezelfde dosering als die werd gebruikt voor de behandeling van invasieve aspergillose. De mediane behandelingsduur was 84 dagen voor de totale patiëntenpopulatie met mucormycose en 102 dagen voor de 21 patiënten die niet eerder waren behandeld voor mucormycose. Voor patiënten met bewezen of waarschijnlijke mucormycose, zoals vastgesteld door het onafhankelijke Gegevensbeoordelingscomité (GBC), was de totale mortaliteit op dag 84 43,2% (16/37) voor de totale patiëntenpopulatie, 42,9% (9/21) voor patiënten met mucormycose die isavuconazol als primaire behandeling kregen en 43,8% (7/16) voor patiënten met mucormycose die isavuconazol kregen en refractair of intolerant waren voor een eerdere antischimmelbehandeling (voornamelijk op amfotericine B-gebaseerde behandelingen). Het GBC oordeelde dat het totale succes aan het eind van de behandeling 11/35 (31,4%) was, waarbij 5 patiënten geheel waren genezen en 6 patiënten deels waren genezen. Er werd een stabiele respons gemeten bij 10/35 extra patiënten (28,6%). Van de 9 patiënten met mucormycose die werd veroorzaakt door Rhizopus spp toonden 4 patiënten een positieve respons op isavuconazol. Bij 5 patiënten met mucormycose die werd veroorzaakt door Rhizomucor spp werden geen positieve responsen waargenomen. De klinische ervaring met andere soorten is beperkt (Lichtheimia spp n=2, Cunninghamella spp n=1 en Actinomucor elegans n=1).

Pediatrische patiënten

De klinische veiligheid van isavuconazol werd beoordeeld bij 77 pediatrische patiënten die ten minste één dosis intraveneus of oraal isavuconazol kregen, onder wie 31 pediatrische patiënten die isavuconazol kregen in een klinische studie voor de behandeling van invasieve aspergillose of mucormycose. Isavuconazol was veilig en werd goed verdragen bij de behandeling van invasieve aspergillose en mucormycose met de beoogde behandelingsduur.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Isavuconazoniumsulfaat is een in water oplosbare prodrug die intraveneus als infusie of oraal als harde capsule kan worden toegediend. Na toediening wordt isavuconazoniumsulfaat snel door plasma-esterasen gehydrolyseerd tot de werkzame stof isavuconazol. De plasmaconcentraties van de prodrug zijn erg laag en alleen korte tijd na intraveneuze toediening te meten.

Absorptie

Na orale toediening van CRESEMBA bij gezonde volwassen proefpersonen wordt de werkzame stof isavuconazol geabsorbeerd en die bereikt ongeveer 2-3 uur na enkelvoudige en herhaalde toediening de maximale plasmaconcentratie (C_max) (zie Tabel 5).

Tabel 5 Steady-state farmacokinetische parameters van isavuconazol na orale toediening van

CRESEMBA bij gezonde volwassenen

Zoals hieronder staat vermeld in Tabel 6 is de absolute biobeschikbaarheid van isavuconazol na orale toediening van een enkele dosis CRESEMBA 98%. Op basis van deze bevindingen kunnen intraveneuze en orale toediening worden afgewisseld.

Tabel 6 Farmacokinetische vergelijking van orale en intraveneuze toediening (gemiddelde) bij volwassenen

Effect van voedsel op absorptie

Orale toediening van CRESEMBA equivalent aan 400 mg isavuconazol bij een vetrijke maaltijd verminderde isavuconazol C_max met 9% en verhoogde de AUC met 9%. CRESEMBA kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Distributie

Isavuconazol wordt zeer goed gedistribueerd met een gemiddeld steady-statevolume voor distributie (V_ss) van ongeveer 450 liter. Isavuconazol bindt zeer goed (> 99%) aan humane plasmaproteïnen, voornamelijk aan albumine.

Biotransformatie

In-vitro- /in-vivostudies geven aan dat CYP3A4, CYP3A5 en vervolgens uridine-disfosfaat-glucuronosyltransferasen (UGT) betrokken zijn bij het metabolisme van isavuconazol.

Na een enkele dosis [cyano-¹⁴C] isavuconazonium en [pyridinylmethyl-¹⁴C] isavuconazoniumsulfaat bij proefpersonen werden naast de werkzame stof (isavuconazol) en het niet-werkzame splijtproduct een aantal minder belangrijke metabolieten aangetoond. Behalve de werkzame stof isavuconazol werd geen enkele individuele metaboliet waargenomen met een AUC > 10% van de totale hoeveelheid radioactief gelabeld materiaal.

Eliminatie

Na orale toediening van radioactief gelabeld isavuconazoniumsulfaat aan gezonde proefpersonen werd gemiddeld 46,1% van de radioactieve dosis teruggevonden in de feces en 45,5% in de urine.

De uitscheiding door de nieren van intact isavuconazol was minder dan 1% van de dosis die werd toegediend.

Het inactieve splijtproduct wordt voornamelijk geëlimineerd door middel van metabolisme en de daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten door de nieren.

Lineariteit/non-lineariteit

Studies bij gezonde proefpersonen hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van isavuconazol tot een dosis van 600 mg per dag proportioneel is.

Farmacokinetiek bij bijzondere populaties

Pediatrische patiënten

De pediatrische doseringsschema's werden bevestigd met behulp van een populatiefarmacokinetisch (popPK)-model dat werd ontwikkeld met behulp van gegevens van drie klinische studies (N = 97). Hiertoe behoorden twee klinische studies (N = 73) die werden uitgevoerd bij pediatrische patiënten van 1 tot < 18 jaar, waarvan er 31 isavuconazol kregen voor de behandeling van invasieve aspergillose of mucormycose.

De voorspelde blootstellingen aan isavuconazol voor pediatrische patiënten bij steady state op basis van verschillende leeftijdsgroepen, gewicht, toedieningsweg en dosis worden weergegeven in Tabel 7.

Tabel 7AUC-waarden (h•mg/l) van isavuconazol bij steady state per leeftijdsgroep, gewicht, toedieningsweg en dosis

De voorspelde blootstellingen voor pediatrische patiënten, ongeacht de toedieningsweg en leeftijdsgroep, waren vergelijkbaar met de blootstellingen bij steady state (AUCss) in een klinische studie bij volwassen patiënten met infecties die werden veroorzaakt door Aspergillus-soorten en andere filamenteuze schimmels (gemiddelde AUCss = 101,2 h•mg/l met een standaarddeviatie (SD) van 55,9, zie Tabel 7).

De voorspelde blootstellingen bij het pediatrische doseringsschema waren lager dan de blootstellingen voor volwassenen die meerdere dagelijkse supratherapeutische doses van 600 mg isavuconazol kregen (Tabel 5), waarbij bijwerkingen vaker voorkwamen (zie rubriek 4.9).

Nierinsufficiëntie

Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in de totale C_max en AUC van isavuconazol bij volwassen proefpersonen met een lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. Van de 403 patiënten die isavuconazol kregen in de fase 3-studies, hadden 79 (20%) patiënten een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van minder dan 60 ml/min/1,73 m². Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor patiënten met nierinsufficiëntie, waaronder bij patiënten met het eindstadium van nierfalen. Isavuconazol is niet direct dialyseerbaar (zie rubriek 4.2).

Er zijn geen gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Leverinsufficiëntie

Nadat een enkele dosis van 100 mg isavuconazol was toegediend aan 32 volwassen patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) leverinsufficiëntie en 32 patiënten met matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie (bij 16 patiënten intraveneus en bij 16 patiënten oraal per Child-Pugh klasse), was het gemiddelde van de kleinste kwadraten van de systemische blootstelling (AUC) met 64% gestegen in de groep van Child-Pugh klasse A en met 84% in de groep van Child-Pugh klasse B in vergelijking tot 32 gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie die overeenkwamen in leeftijd en gewicht. De gemiddelde plasmaconcentraties (C_max) waren 2% lager in de groep van Child-Pugh klasse A en 30% lager in de groep van Child-Pugh klasse B. Evaluatie van de farmacokinetiek van isavuconazol bij gezonde proefpersonen en patiënten met lichte en matige leverdisfunctie toonde aan dat de populaties met lichte en matige leverinsufficiëntie respectievelijk 40% en 48% lagere klaringswaarden (CL) hadden dan de gezonde populatie.

Er is geen aanpassing van de dosering vereist voor volwassen patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie.

Isavuconazol werd niet onderzocht bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Er zijn geen gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bij ratten en konijnen werd systemische blootstelling aan isavuconazol bij lagere dan therapeutische waarden geassocieerd met een dosisgerelateerde verhoging van de incidentie van skeletafwijkingen (rudimentaire extra ribben) in het nageslacht. Bij ratten werd ook een dosisgerelateerde verhoging van de incidentie van fusie van de zygomatische boog in het nageslacht opgemerkt (zie rubriek 4.6).

Toediening van 90 mg/kg/dag (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de humane klinische onderhoudsdosis van 200 mg isavuconazol) isavuconazoniumsulfaat aan ratten tijdens de zwangerschap tot en met de speentijd toonde een verhoging in de perinatale mortaliteit van de pups aan. In utero blootstelling aan de werkzame stof isavuconazol had geen effect op de vruchtbaarheid of de normale ontwikkeling van de overlevende pups.

Intraveneuze toediening van met ¹⁴C-gelabelde isavuconazoniumsulfaat aan lacterende ratten resulteerde in het terugvinden van het radiolabel in de melk.

Isavuconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten die werden behandeld met een orale dosis tot 90 mg/kg/dag (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de humane klinische onderhoudsdosis van 200 mg isavuconazol).

Isavuconazol heeft geen waarneembaar mutageen of genotoxisch effect. Isavuconazol testte negatief in een terugmutatietest met bacteriën, was zwak clastogeen bij cytotoxische concentraties in de L5178Y tk+/- muis lymfoom-chromosoom aberratietest en toonde geen biologisch relevante of statistisch significante verhoging in de frequentie van micronuclei in een in vivo micronucleustest bij ratten.

Isavuconazol heeft carcinogeen potentieel aangetoond in 2 jaar durende onderzoeken naar carcinogeniteit bij knaagdieren. Lever- en schildkliertumoren worden waarschijnlijk veroorzaakt door een knaagdierspecifiek mechanisme dat niet relevant is voor mensen. Huidfibromen en fibrosarcomen werden waargenomen bij mannelijke ratten. Het onderliggende mechanisme van dit effect is onbekend. Endometriumadenomen en carcinomen van de baarmoeder werden waargenomen bij vrouwelijke ratten, wat waarschijnlijk te wijten is aan een hormonale verstoring. Er is geen veiligheidsmarge voor deze effecten. De relevantie voor mensen van de huid- en baarmoedertumoren kan niet worden uitgesloten.

Isavuconazol remde het HERG-kaliumkanaal en het L-type calciumkanaal met een IC₅₀ van respectievelijk 5,82 µM en 6,57 µM (respectievelijk 34 en 38 keer de humane niet-proteïne gebonden C_max bij de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD)). De in vivo toxicologische studies van 39 weken met herhaalde dosis bij apen toonden tot een dosis van 40 mg/kg/dag geen verlenging van het QTcF aan (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de humane klinische onderhoudsdosis van 200 mg isavuconazol).

Studies bij jonge dieren

Isavuconazoniumsulfaat vertoonde bij toediening aan jonge ratten een vergelijkbaar toxicologisch profiel als werd waargenomen bij volwassen dieren. Bij jonge ratten werd behandelingsgerelateerde toxiciteit waargenomen in de lever en schildklier, die als specifiek voor knaagdieren werd beschouwd. Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant beschouwd. Op basis van het niveau zonder waargenomen schadelijk effect bij jonge ratten waren de veiligheidsmarges voor isavuconazoniumsulfaat ongeveer 0,2 tot 0,5 maal de systemische blootstelling bij de klinische onderhoudsdosering voor pediatrische patiënten, wat vergelijkbaar is met de waargenomen veiligheidsmarges bij volwassen ratten.

Milieurisicobeoordeling (ERA)

Uit de milieurisicobeoordeling is gebleken dat isavuconazol een risico kan vormen voor het watermilieu.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E421)

Zwavelzuur (voor pH-aanpassing)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden, behalve die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

Er is een chemische en tijdens gebruik fysieke stabiliteit aangetoond na reconstitutie en verdunning van 24 uur bij 2 °C tot 8 °C of van 6 uur bij kamertemperatuur.

Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product direct worden gebruikt. Als het geneesmiddel niet direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en normaliter zijn ze niet langer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C, tenzij reconstitutie en verdunning hebben plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Een type I glazen injectieflacon van 10 ml met een rubberen stop en aluminium kapje met een plastic zegel.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Reconstitutie

Een injectieflacon poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet worden gereconstitueerd door toevoeging van 5 ml water voor injectie aan de injectieflacon. Het gereconstitueerde concentraat bevat 40 mg isavuconazol per ml. De injectieflacon moet worden geschud om het poeder volledig op te lossen. De gereconstitueerde oplossing moet visueel gecontroleerd worden op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring. Het gereconstitueerde concentraat moet helder zijn en vrij van zichtbare deeltjes. Het moet voor toediening verder worden verdund.

Verdunning

Volwassenen en pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht vanaf 37 kg:

Na reconstitutie moet al het gereconstitueerde concentraat uit de injectieflacon worden verwijderd en worden toegevoegd aan een infusiezak die 250 ml natriumchloride-oplossing van 9 mg/ml (0,9%) voor injectie bevat of 50 mg/ml (5%) dextrose-oplossing. De infusie-oplossing bevat ongeveer 0,8 mg isavuconazol per ml.

Pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht onder 37 kg:

De uiteindelijke concentratie van de infusie-oplossing moet tussen 0,4 en 0,8 mg isavuconazol per ml liggen. Hogere concentraties moeten worden vermeden, omdat deze lokale irritatie op de plaats van de infusie kunnen veroorzaken.

Om de uiteindelijke concentratie te verkrijgen, moet het juiste volume van het gereconstitueerde concentraat op basis van de aanbevolen pediatrische dosering (zie rubriek 4.2) uit de injectieflacon worden genomen en worden toegevoegd aan een infusiezak die de juiste hoeveelheid verdunningsmiddel bevat.

Het juiste volume van de infusiezak wordt als volgt berekend:

[Vereiste dosis (mg)/uiteindelijke concentratie (mg/ml)] – Volume van het concentraat (ml) Het concentraat kan worden verdund met natriumchloride-oplossing van 9 mg/ml (0,9%) voor injectie of 50 mg/ml (5%) dextrose-oplossing.

Toediening

Nadat het gereconstitueerde concentraat verder is verdund, kunnen er fijne witte tot doorschijnende deeltjes isavuconazol in de oplossing aanwezig zijn die niet neerslaan (maar worden verwijderd door een in de lijn geplaatst filter). De verdunde oplossing kan voorzichtig worden geschud of de zak kan worden gerold om de vorming van deeltjes te minimaliseren. Onnodig trillen of stevig schudden van de oplossing moet worden vermeden. De infusie-oplossing moet worden toegediend door middel van een infusieset met een in de lijn geplaatst filter (poriegrootte 0,2 μm tot 1,2 μm) dat gemaakt is van polyethersulfon (PES). Infusiepompen kunnen worden gebruikt en moeten vóór de infusieset worden geplaatst. Ongeacht de grootte van de gebruikte verpakking voor de infusie-oplossing moet het volledige volume van de verpakking worden toegediend om er zeker van te zijn dat de volledige dosis wordt toegediend.

Isavuconazol moet niet tegelijkertijd met andere intraveneuze producten in dezelfde lijn of canule worden geïnfundeerd.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

Indien mogelijk moet de intraveneuze toediening van isavuconazol zijn voltooid binnen 6 uur na reconstitutie en verdunning bij kamertemperatuur. Als dit niet mogelijk is, moet de infusie-oplossing direct na verdunning in de koelkast worden geplaatst waarna de infusie binnen 24 uur moet zijn voltooid. Voor verdere informatie over de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

Een bestaande intraveneuze lijn moet worden gespoeld met natriumchloride-oplossing van 9 mg/ml (0,9%) voor injectie of met dextrose-oplossing van 50 mg/ml (5%).

Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Gooi injectieflacons die deels gebruikt zijn weg.

Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH

Marie-Curie-Strasse 8

79539 Lörrach

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1036/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 2015

Datum van laatste verlenging: 13 augustus 2020

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CRESEMBA 40 mg harde capsules

CRESEMBA 100 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke CRESEMBA 40 mg harde capsule bevat 40 mg isavuconazol (in de vorm van 74,5 mg isavuconazoniumsulfaat).

Elke CRESEMBA 100 mg harde capsule bevat 100 mg isavuconazol (in de vorm van 186,3 mg isavuconazoniumsulfaat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

CRESEMBA 40 mg harde capsule: Zweeds oranje (roodbruine) capsule met CR40 op de capsuledop in zwarte inkt. Lengte van de capsule: 15,9 mm.

CRESEMBA 100 mg harde capsule: Zweeds oranje (roodbruin) capsulelichaam met het getal 100 erop in zwarte inkt en een witte capsuledop met een C erop in zwarte inkt. Lengte van de capsule: 24,2 mm.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

CRESEMBA harde capsules zijn geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen en bij pediatrische patiënten vanaf 6 jaar voor de behandeling van

• invasieve aspergillose
• mucormycose bij patiënten voor wie amfotericine B niet geschikt is (zie rubriek 4.4 en 5.1)

Er moet rekening gehouden worden met de officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antischimmelgeneesmiddelen.

CRESEMBA 40 mg harde capsules zijn bedoeld voor gebruik bij pediatrische patiënten.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Vroege doelgerichte therapie (preventieve of diagnostisch gestuurde therapie) kan worden ingesteld in afwachting van bevestiging van de ziekte door specifieke diagnostische tests. Zodra deze resultaten echter beschikbaar zijn, dient de antischimmelbehandeling in overeenstemming hiermee te worden aangepast.

Behandeling

Gedetailleerde informatie over de aanbevolen doseringen is te vinden in de onderstaande tabellen: Tabel 1 Aanbevolen dosering voor CRESEMBA bij volwassen patiënten

Tabel 2 Aanbevolen dosering voor CRESEMBA bij pediatrische patiënten vanaf 6 jaar tot jonger dan 18 jaar

De maximale afzonderlijke startdosering of dagelijkse onderhoudsdosering die aan een patiënt mag worden gegeven is 200 mg isavuconazol.

Alle capsules voor één dosis moeten tegelijkertijd worden ingenomen.

De duur van de behandeling moet worden vastgesteld op basis van de klinische respons (zie rubriek 5.1).

Bij langdurige behandelingen die langer duren dan 6 maanden, dienen de voordelen en risico’s zorgvuldig tegen elkaar te worden afgewogen (zie rubriek 5.1 en 5.3).

Ouderen

Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor oudere patiënten, hoewel de klinische ervaring met oudere patiënten beperkt is.

Nierinsufficiëntie

Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor volwassen patiënten met nierinsufficiëntie, ook niet bij patiënten met eindstadium nierfalen (zie rubriek 5.2).

Er kan geen doseringsadvies worden gegeven voor pediatrische patiënten met nierinsufficiëntie, aangezien er geen relevante gegevens beschikbaar zijn.

Leverinsufficiëntie

Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor volwassen patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A en B) (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Isavuconazol werd niet onderzocht bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).

Er kan geen doseringsadvies worden gegeven voor pediatrische patiënten met leverinsufficiëntie, aangezien er geen relevante gegevens beschikbaar zijn.

Pediatrische patiënten

Pediatrische patiënten vanaf één jaar tot jonger dan 6 jaar, of met een lichaamsgewicht van minder dan 16 kg, of die niet in staat zijn om CRESEMBA harde capsules door te slikken, kunnen CRESEMBA als intraveneuze infusie krijgen.

Het gebruik van CRESEMBA 100 mg capsules is niet onderzocht bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.4).

De veiligheid en werkzaamheid van CRESEMBA bij pediatrische patiënten die jonger zijn dan 1 jaar zijn niet vastgesteld.

Overstappen op intraveneuze infusie

CRESEMBA is ook beschikbaar als poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie dat 200 mg isavuconazol bevat.

Op basis van de hoge orale biobeschikbaarheid (98%, zie rubriek 5.2) is afwisselen van intraveneuze en orale toediening geschikt wanneer daar een klinische indicatie voor is.

Wijze van toediening

CRESEMBA-capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

CRESEMBA-capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Er mag niet op de capsules worden gekauwd en ze mogen niet worden vermalen, opgelost of geopend.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdige toediening met ketoconazol (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met een hoge-dosis ritonavir (> 200 mg elke 12 uur) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4/5-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, langwerkende barbituraten (bv. fenobarbital), fenytoïne en sint-janskruid, of met matige CYP3A4/5-inductoren, zoals efavirenz, nafcilline en etravirine (zie rubriek 4.5).

Patiënten met het familiaal kort QT-syndroom (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties op isavuconazol kunnen resulteren in: anafylactische reactie, hypotensie, respiratoir falen, dyspneu, geneesmiddeleneruptie, pruritus en huiduitslag (zie rubriek 4.8). In geval van anafylactische reactie dient het gebruik van isavuconazol onmiddellijk te worden gestaakt en dient een geschikte medische behandeling te worden gestart.

Er is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van isavuconazol aan patiënten die overgevoelig zijn voor andere azool-antischimmelgeneesmiddelen.

Ernstige bijwerkingen aan de huid

Er zijn ernstige bijwerkingen aan de huid, zoals het syndroom van Stevens-Johnson, gemeld tijdens de behandeling met azool-antischimmelgeneesmiddelen. Als een patiënt ernstige bijwerkingen aan de huid heeft, moet de behandeling met CRESEMBA worden beëindigd.

Cardiovasculair

Verkorting van het QT-interval

Isavuconazol is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met familiaal kort-QT-syndroom (zie rubriek 4.3).

In een QT-onderzoek bij gezonde proefpersonen verkortte isavuconazol het QTc-interval op een concentratie-afhankelijke wijze. Bij een dosering van 200 mg was het gemiddelde van de kleinste kwadraten (LSM) vergeleken met de placebo 13,1 ms 2 uur na toediening [90% Cl: 17,1; 9,1 ms]. Een verhoging van de dosis naar 600 mg resulteerde in een LSM-verschil van de placebo van 24,6 ms 2 uur na toediening [90% Cl: 28,7; 20,4 ms].

Er is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van isavuconazol aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verkorten, zoals rufinamide.

Verhoogde levertransaminasen of hepatitis

In klinische onderzoeken zijn verhoogde waarden voor levertransaminasen waargenomen (zie rubriek 4.8). De verhoogde waarden voor levertransaminasen vereisten zelden de beëindiging van de behandeling met isavuconazol. Monitoring van leverenzymen moet overwogen worden, indien klinisch geïndiceerd. Hepatitis werd gerapporteerd met antimycotica uit de klasse der azoolderivaten inclusief isavuconazol.

Ernstige leverinsufficiëntie

Isavuconazol werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden beschouwd op te wegen tegen de risico’s. Deze patiënten moeten nauwgezet worden gemonitord op mogelijke toxiciteit van het geneesmiddel (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).

Pediatrische patiënten

Isavuconazol is niet onderzocht bij pediatrische patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.

Pediatrische patiënten vanaf 6 jaar tot jonger dan 18 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 32 kg kunnen CRESEMBA 100 mg capsules krijgen. Het gebruik van CRESEMBA 100 mg capsules is echter niet onderzocht bij pediatrische patiënten.

Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen

CYP3A4/5-remmers

Ketoconazol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Voor de krachtige CYP3A4-remmer lopinavir/ritonavir werd een verdubbelde blootstelling aan isavuconazol waargenomen. Andere sterke CYP3A4/5-remmers zullen naar verwachting een minder uitgesproken effect hebben. De dosering isavuconazol hoeft niet te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met sterke CYP3A4/5-remmers, maar er is wel voorzichtigheid geboden omdat de bijwerkingen kunnen toenemen (zie rubriek 4.5).

CYP3A4/5-inductoren

Gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren, zoals aprepitant, prednison en pioglitazon, kan resulteren in lichte tot matige daling van de plasmaspiegels van isavuconazol; gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren moet worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen worden beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.5).

CYP3A4/5-substraten, waaronder immunosuppressiva

Isavuconazol kan worden beschouwd als een matige remmer van CYP3A4/5 en de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, kan hoger zijn wanneer ze gelijktijdig met isavuconazol worden toegediend. Gelijktijdig gebruik van isavuconazol met CYP3A4-substraten, zoals de immunosuppressiva tacrolimus, sirolimus of ciclosporine, kan de systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen verhogen. Gepaste therapeutische geneesmiddelenmonitoring en aanpassing van de dosering kan noodzakelijk zijn tijdens gelijktijdige toediening (zie rubriek 4.5).

CYP2B6-substraten

Isavuconazol is een inductor van CYP2B6. De systemische blootstelling aan geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6 kan lager zijn bij gelijktijdige toediening met isavuconazol. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van CYP2B6-substraten, vooral geneesmiddelen met een kleine therapeutische breedte zoals cyclofosfamide, en isavuconazol. Het gebruik van het CYP2B6-substraat efavirenz met isavuconazol is gecontra-indiceerd, omdat efavirenz een matige inductor is van CYP3A4/5 (zie rubriek 4.3).

Pgp-substraten

Isavuconazol kan de blootstelling aan geneesmiddelen die Pgp-substraten zijn, vergroten. Aanpassing van de dosering van geneesmiddelen die Pgp-substraten zijn, vooral geneesmiddelen met een kleine therapeutische breedte, zoals digoxine, colchicine en dabigatranetexilaat, kan noodzakelijk zijn wanneer ze gelijktijdig worden toegediend met isavuconazol (zie rubriek 4.5).

Beperkingen van de klinische gegevens

De klinische gegevens voor isavuconazol voor de behandeling van mucormycose zijn beperkt. Ze omvatten de gegevens van één prospectieve, niet-gecontroleerde klinische studie bij 37 volwassen patiënten met bewezen of waarschijnlijke mucormycose die isavuconazol kregen als primaire behandeling of omdat andere antischimmelbehandelingen (voornamelijk amfotericine B) ongeschikt waren.

Voor afzonderlijke Mucorales-soorten zijn de klinische werkzaamheidsgegevens zeer beperkt. Vaak zijn er maar gegevens van één of twee patiënten (zie rubriek 5.1). Er waren slechts voor een kleine subgroep gevoeligheidsgegevens beschikbaar. Deze gegevens wijzen erop dat de concentraties isavuconazol die in vitro nodig zijn voor de remming zeer sterk variëren tussen de soorten/klasses binnen de orde van de Mucorales, en dat de concentraties in het algemeen hoger zijn dan de concentraties die nodig zijn om de Aspergillus-soorten te remmen. Opgemerkt dient te worden dat er in het geval van mucormycose geen specifieke studie ter vaststelling van de dosis is uitgevoerd, en dat de patiënten dezelfde dosis isavuconazol kregen als de dosis die werd gebruikt voor de behandeling van invasieve aspergillose.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Geneesmiddelen die mogelijk effect hebben op de farmacokinetiek van isavuconazol

Isavuconazol is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5 (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die remmers zijn van CYP3A4 en/of CYP3A5 kan de plasmaconcentraties van isavuconazol verhogen. Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4 en/of CYP3A5 kan de plasmaconcentraties van isavuconazol verlagen.

Geneesmiddelen die CYP3A4/5 remmen

Gelijktijdige toediening van isavuconazol met de sterke CYP3A4/5-remmer ketoconazol is gecontra-indiceerd, omdat dit geneesmiddel de plasmaconcentraties van isavuconazol aanmerkelijk kan verhogen (zie rubriek 4.3 en 4.5).

Voor de krachtige CYP3A4-remmer lopinavir/ritonavir werd een verdubbelde blootstelling aan isavuconazol waargenomen. Andere sterke CYP3A4-remmers, zoals claritromycine, indinavir en saquinavir, zullen gezien hun relatieve potentie naar verwachting een minder uitgesproken effect hebben. De dosering isavuconazol hoeft niet te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met sterke CYP3A4/5-remmers, maar er is wel voorzichtigheid geboden omdat de bijwerkingen kunnen toenemen (zie rubriek 4.4).

De dosering hoeft niet te worden aangepast voor matige tot lichte CYP3A4/5-remmers.

Geneesmiddelen die CYP3A4/5 induceren

Gelijktijdige toediening van isavuconazol met krachtige CYP3A4/5-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, langwerkende barbituraten (bv. fenobarbital), fenytoïne en sint-janskruid, of met matige CYP3A4/5-inductoren, zoals efavirenz, nafcilline en etravirine is gecontra-indiceerd, omdat deze geneesmiddelen de plasmaconcentraties van isavuconazol aanmerkelijk kunnen verlagen (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren, zoals aprepitant, prednison en pioglitazon, kan resulteren in lichte tot matige daling van de plasmaspiegels van isavuconazol en gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren moet worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen worden beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige toediening met hoge doses ritonavir (> 200 mg tweemaal daags) is gecontra-indiceerd, omdat ritonavir in hoge doseringen CYP3A4/5 kan induceren en de plasmaconcentraties van isavuconazol kan verlagen (zie rubriek 4.3).

Isavuconazol kan de blootstellingen van andere geneesmiddelen beïnvloeden

Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5

Isavuconazol is een matige remmer van CYP3A4; gelijktijdige toediening van isavuconazol met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4/5 kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen.

Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6

Isavuconazol is een lichte CYP2B6-inductor en gelijktijdige toediening van isavuconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van CYP2B6-substraten.

Geneesmiddelen die door Pgp worden getransporteerd in het darmkanaal

Isavuconazol is een lichte remmer van P-glycoproteïne (Pgp) en gelijktijdige toediening met isavuconazol kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van Pgp-substraten. Geneesmiddelen die door BCRP worden getransporteerd

Isavuconazol is in vitro een BCRP-remmer en de plasmaconcentraties van BCRP-substraten kunnen daardoor verhoogd zijn. Er is voorzichtigheid geboden als isavuconazol gelijktijdig wordt toegediend met BCRP-substraten.

Geneesmiddelen die door de nieren worden uitgescheiden met behulp van transporteiwitten

Isavuconazol is een lichte remmer van de organische kationtransporter 2 (OCT2). Gelijktijdige toediening van isavuconazol met geneesmiddelen die substraten zijn van OCT2 kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen.

Uridine-disfosfaat-glucuronosyltransferase (UGT)-substraten

Isavuconazol is een lichte UGT-remmer. Gelijktijdige toediening van isavuconazol met geneesmiddelen die substraten zijn van UGT kan resulteren in licht verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen.

Interactietabel

In Tabel 3 hieronder staan de interacties weergegeven tussen isavuconazol en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (een verhoging wordt aangegeven met ↑, een verlaging met ↓), geordend per therapeutische klasse. Tenzij anders staat vermeld, zijn de studies die in Tabel 3 staan weergegeven, uitgevoerd met de aanbevolen dosering isavuconazol.

Tabel 3 Interacties

NNRTI, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer; Pgp, P-glycoproteïne.

1. a) % verlaging van de gemiddelde dalspiegels
2. b) Indinavir werd uitsluitend bestudeerd na een enkele dosis van 400 mg isavuconazol. AUC_inf = gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-profielen, geëxtrapoleerd tot het oneindige; AUC_tau = gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-profielen gedurende het interval van 24 uur bij steady-state; C_max = piekplasmaconcentratie; C_min,ss = dalspiegels bij steady-state.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van CRESEMBA bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.

CRESEMBA mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap, behalve door patiënten met ernstige of mogelijk levensbedreigende schimmelinfecties wanneer de verwachte voordelen van isavuconazol opwegen tegen de mogelijke risico’s voor de foetus.

Vrouwen die zwanger kunnen worden

CRESEMBA wordt niet aanbevolen voor vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat isavuconazol of metabolieten van isavuconazol in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3).

Risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met CRESEMBA.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van isavuconazol op de vruchtbaarheid van mensen. Proefdierstudies toonden geen verminderde vruchtbaarheid aan bij mannelijke of vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Isavuconazol heeft een mogelijk matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten vermijden te rijden of machines bedienen wanneer ze symptomen van verwardheid, slaperigheid, flauwte en/of duizeligheid ervaren.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen bij volwassenen waren verhoogde leverfunctietests (7,9%), misselijkheid (7,4%), braken (5,5%), dyspneu (3,2%), buikpijn (2,7%), diarree (2,7%), reactie op de injectieplaats (2,2%), hoofdpijn (2,0%), hypokaliëmie (1,7%) en uitslag (1,7%).

De bijwerkingen die het vaakst leidden tot permanente beëindiging van de behandeling met isavuconazol bij volwassenen waren verwardheid (0,7%), acuut nierfalen (0,7%), verhoogde bilirubinespiegels in het bloed (0,5%), convulsie (0,5%), dyspneu (0,5%), epilepsie (0,5%), respiratoir falen (0,5%) en braken (0,5%).

Tabel met een lijst van bijwerkingen

In Tabel 4 hieronder staan de bijwerkingen van isavuconazol tijdens de behandeling van invasieve schimmelinfecties bij volwassenen, op volgorde van systeem/orgaanklasse en frequentie.

De frequentie van de bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100 tot <1/10); en soms (≥1/1.000 tot <1/100); niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen elke frequentiegroep staan de bijwerkingen gesorteerd op volgorde van afnemende ernst.

Tabel 4 Samenvatting van bijwerkingen op volgorde van systeem/orgaanklasse volgens

MedDRA en frequentie

Tabel 4 Samenvatting van bijwerkingen op volgorde van systeem/orgaanklasse volgens

MedDRA en frequentie

^ Geeft aan dat groepering heeft plaatsgevonden van gepaste voorkeurstermen in één enkel medisch concept. * Bijwerking vastgesteld na het in de handel brengen.

# Zie de rubriek Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen, hieronder.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Delirium omvat reacties van verwardheid.

Verhoogde leverfunctietests omvatten verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde aspartaataminotransferase, verhoogde bloedspiegel van alkalinefosfatase, verhoogde bloedspiegel van bilirubine, verhoogde bloedspiegel van lactaatdehydrogenase, verhoogde gamma-glutamyltransferase, verhoogde leverenzymen, afwijkende leverfunctie, hyperbilirubinemie, afwijkende leverfunctietests en verhoogde transaminasen.

Laboratoriumeffecten

In een dubbelblinde, gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische studie van 516 patiënten met een invasieve schimmelinfectie die werd veroorzaakt door een Aspergillus-schimmel of een andere filamenteuze schimmel werden verhoogde levertransaminasen (alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase) > 3 x bovengrens van de normaalwaarde (ULN) gemeld aan het eind van de studiebehandeling bij 4,4% van de patiënten die isavuconazol kregen. Bij 1,2% van de patiënten die met isavuconazol werden behandeld, werden duidelijke verhogingen van levertransaminasen van > 10 x ULN waargenomen.

Pediatrische patiënten

De klinische veiligheid van isavuconazol werd beoordeeld bij 77 pediatrische patiënten die ten minste één dosis intraveneus of oraal isavuconazol kregen. Het ging om 46 pediatrische patiënten die één enkele dosis isavuconazol kregen en die ook andere antischimmelgeneesmiddelen als profylaxe kregen, en 31 patiënten met vermoedelijke of bevestigde invasieve aspergillose of mucormycose die isavuconazol kregen als primaire therapie gedurende maximaal 181 dagen. Over het geheel genomen was het veiligheidsprofiel van isavuconazol bij de pediatrische patiënten vergelijkbaar met dat bij volwassenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Symptomen die vaker werden gemeld bij een supratherapeutische dosering van isavuconazol (equivalent aan 600 mg isavuconazol per dag), geëvalueerd in een QT-studie, dan in de groep met een therapeutische dosering (equivalent aan een dosis van 200 mg isavuconazol per dag) omvatten: hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie, somnolentie, aandachtsstoornissen, dysgeusie, droge mond, diarree, orale hypesthesie, braken, opvliegers, angst, rusteloosheid, palpitaties, tachycardie, fotofobie en artralgie.

Handelen bij overdosering

Isavuconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen specifiek antidotum voor isavuconazol. Bij overdosering moet ondersteunend worden behandeld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antimycotica voor systemisch gebruik, triazool- en tetrazoolderivaat, ATC-code: J02AC05.

Werkingsmechanisme

Isavuconazol is de werkzame stof die wordt gevormd na orale of intraveneuze toediening van isavuconazoniumsulfaat (zie rubriek 5.2).

Isavuconazol heeft een fungicide werking doordat het de synthese van ergosterol, een sleutelcomponent van het schimmelcelmembraan, blokkeert door de remming van het van cytochroom P-450 afhankelijke enzym lanosterol 14-alfa-demethylase dat verantwoordelijk is voor de omzetting van lanosterol in ergosterol. Dit resulteert in een ophoping van gemethyleerde sterolprecursoren en een depletie van ergosterol in het celmembraan, waardoor de structuur en functie van het schimmelcelmembraan worden verzwakt.

Microbiologie

In diermodellen van uitgebreide en pulmonale aspergillose wordt de farmacodynamische (PD) index, die belangrijk is voor de werkzaamheid, berekend door de blootstelling te delen door de minimale, inhiberende concentratie (MIC) (AUC/MIC).

Er kon voor de verschillende soorten (Aspergillus en Mucorales) nog geen duidelijke correlatie worden vastgesteld tussen in vitro MIC en klinische respons.

De isavuconazolconcentraties die nodig waren om Aspergillus soorten en soorten/klassen van de orde Mucorales te remmen waren in vitro zeer variabel. In het algemeen waren er hogere concentraties isavuconazol nodig om Mucorales te remmen dan om de meeste Aspergillus-soorten te remmen.

Er is klinische werkzaamheid aangetoond tegen de volgende Aspergillus-soorten: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger en A. terreus (zie onder).

Resistentiemechanisme(n)

Verminderde gevoeligheid voor antischimmelgeneesmiddelen met triazool wordt geassocieerd met mutaties in de cyp51A- en cyp51B-genen van de schimmels die coderen voor het doeleiwit lanosterol 14-alfa-demethylase, dat betrokken is bij de biosynthese van ergosterol. Er zijn meldingen van schimmelsoorten met in vitro een verminderde gevoeligheid voor isavuconazol en kruisresistentie met voriconazol en andere antischimmelgeneesmiddelen met triazool kan niet worden uitgesloten.

Tabel 5 EUCAST-breekpunten

Er zijn momenteel onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om klinische breekpunten voor andere Aspergillus-soorten vast te stellen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Behandeling van invasieve aspergillose

De veiligheid en werkzaamheid van isavuconazol voor de behandeling van volwassen patiënten met invasieve aspergillose werd geëvalueerd in een dubbelblinde, actief-gecontroleerde klinische studie met 516 patiënten met een invasieve schimmelziekte die werd veroorzaakt door een Aspergillus-soort of een andere filamenteuze schimmel. In de ‘intention-to-treat’ (ITT)-populatie kregen 258 patiënten isavuconazol en 258 andere patiënten kregen voriconazol. Isavuconazol werd elke 8 uur, gedurende de eerste 48 uur intraveneus toegediend (equivalent aan 200 mg isavuconazol), gevolgd door eenmaal daags een intraveneuze of orale behandeling (equivalent aan 200 mg isavuconazol). De in het protocol gedefinieerde maximale behandelingsduur was 84 dagen. De mediane behandelingsduur was 45 dagen.

De totale respons aan het eind van de behandeling (EOT) in de myITT-populatie (patiënten met bewezen en waarschijnlijke invasieve aspergillose op basis van cytologie, histologie, cultuur of galactomannan-bepaling) werd blind beoordeeld door een onafhankelijk Gegevensbeoordelingscomité. De myITT-populatie bestond uit 123 patiënten die isavuconazol kregen en 108 patiënten die voriconazol kregen. De totale respons in deze populatie was n = 43 (35%) voor isavuconazol en n = 42 (38,9%) voor voriconazol. Het aangepaste behandelingsverschil (voriconazol - isavuconazol) was 4,0% (95% betrouwbaarheidsinterval: -7,9; 15,9).

De totale mortaliteit op dag 42 in deze populatie was 18,7% voor isavuconazol en 22,2% voor voriconazol. Het aangepaste behandelingsverschil (isavuconazol - voriconazol) was -2,7 (95% betrouwbaarheidsinterval: -12,9; 7,5).

Behandeling van mucormycose

In een open-label, niet-gecontroleerde studie kregen 37 volwassen patiënten met bewezen of waarschijnlijke mucormycose isavuconazol in dezelfde dosering als die werd gebruikt voor de behandeling van invasieve aspergillose. De mediane behandelingsduur was 84 dagen voor de totale patiëntenpopulatie met mucormycose en 102 dagen voor de 21 patiënten die niet eerder waren behandeld voor mucormycose. Voor patiënten met bewezen of waarschijnlijke mucormycose, zoals vastgesteld door het onafhankelijke Gegevensbeoordelingscomité (GBC), was de totale mortaliteit op dag 84 43,2% (16/37) voor de totale patiëntenpopulatie, 42,9% (9/21) voor patiënten met mucormycose die isavuconazol als primaire behandeling kregen en 43,8% (7/16) voor patiënten met mucormycose die isavuconazol kregen en refractair of intolerant waren voor een eerdere antischimmelbehandeling (voornamelijk op amfotericine B-gebaseerde behandelingen). Het GBC oordeelde dat het totale succes aan het eind van de behandeling 11/35 (31,4%) was, waarbij 5 patiënten geheel waren genezen en 6 patiënten deels waren genezen. Er werd een stabiele respons gemeten bij 10/35 extra patiënten (28,6%). Van de 9 patiënten met mucormycose die werd veroorzaakt door Rhizopus spp toonden 4 patiënten een positieve respons op isavuconazol. Bij 5 patiënten met mucormycose die werd veroorzaakt door Rhizomucor spp werden geen positieve responsen waargenomen. De klinische ervaring met andere soorten is beperkt (Lichtheimia spp n=2, Cunninghamella spp n=1 en Actinomucor elegans n=1).

Pediatrische patiënten

De klinische veiligheid van isavuconazol werd beoordeeld bij 77 pediatrische patiënten die ten minste één dosis intraveneus of oraal isavuconazol kregen, onder wie 31 pediatrische patiënten die isavuconazol kregen in een klinische studie voor de behandeling van invasieve aspergillose of mucormycose. Isavuconazol was veilig en werd goed verdragen bij de behandeling van invasieve aspergillose en mucormycose met de beoogde behandelingsduur.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Isavuconazoniumsulfaat is een in water oplosbare prodrug die intraveneus als infusie of oraal als harde capsule kan worden toegediend. Na toediening wordt isavuconazoniumsulfaat snel door plasma-esterasen gehydrolyseerd tot de werkzame stof isavuconazol. De plasmaconcentraties van de prodrug zijn erg laag en alleen korte tijd na intraveneuze toediening te meten.

Absorptie

Na orale toediening van CRESEMBA bij gezonde volwassen proefpersonen wordt de werkzame stof isavuconazol geabsorbeerd en die bereikt ongeveer 2-3 uur na enkelvoudige en herhaalde toediening de maximale plasmaconcentratie (C_max) (zie Tabel 6).

Tabel 6 Steady-state farmacokinetische parameters van isavuconazol na orale toediening van CRESEMBA bij gezonde volwassenen

Zoals hieronder staat vermeld in Tabel 7 is de absolute biobeschikbaarheid van isavuconazol na orale toediening van een enkele dosis CRESEMBA 98%. Op basis van deze bevindingen kunnen intraveneuze en orale toediening worden afgewisseld.

Tabel 7 Farmacokinetische vergelijking van orale en intraveneuze toediening (gemiddelde) bij volwassenen

Effect van voedsel op absorptie

Orale toediening van CRESEMBA equivalent aan 400 mg isavuconazol bij een vetrijke maaltijd verminderde isavuconazol C_max met 9% en verhoogde de AUC met 9%. CRESEMBA kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Distributie

Isavuconazol wordt zeer goed gedistribueerd met een gemiddeld steady-statevolume voor distributie (V_ss) van ongeveer 450 liter. Isavuconazol bindt zeer goed (> 99%) aan humane plasmaproteïnen, voornamelijk aan albumine.

Biotransformatie

In-vitro- /in-vivostudies geven aan dat CYP3A4, CYP3A5 en vervolgens uridine-disfosfaat-glucuronosyltransferasen (UGT) betrokken zijn bij het metabolisme van isavuconazol.

Na een enkele dosis [cyano-¹⁴C] isavuconazonium en [pyridinylmethyl-¹⁴C] isavuconazoniumsulfaat bij proefpersonen werden naast de werkzame stof (isavuconazol) en het niet-werkzame splijtproduct een aantal minder belangrijke metabolieten aangetoond. Behalve de werkzame stof isavuconazol werd geen enkele individuele metaboliet waargenomen met een AUC > 10% van de totale hoeveelheid radioactief gelabeld materiaal.

Eliminatie

Na orale toediening van radioactief gelabeld isavuconazoniumsulfaat aan gezonde proefpersonen werd gemiddeld 46,1% van de radioactieve dosis teruggevonden in de feces en 45,5% in de urine. De uitscheiding door de nieren van intact isavuconazol was minder dan 1% van de dosis die werd toegediend.

Het inactieve splijtproduct wordt voornamelijk geëlimineerd door middel van metabolisme en de daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten door de nieren.

Lineariteit/non-lineariteit

Studies bij gezonde proefpersonen hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van isavuconazol tot een dosis van 600 mg per dag proportioneel is.

Farmacokinetiek bij bijzondere populaties

Pediatrische patiënten

De pediatrische doseringsschema's werden bevestigd met behulp van een populatiefarmacokinetisch (popPK)-model dat werd ontwikkeld met behulp van gegevens van drie klinische studies (N = 97). Hiertoe behoorden twee klinische studies (N = 73) die werden uitgevoerd bij pediatrische patiënten van 1 tot < 18 jaar, waarvan er 31 isavuconazol kregen voor de behandeling van invasieve aspergillose of mucormycose.

De voorspelde blootstellingen aan isavuconazol voor pediatrische patiënten bij steady state op basis van verschillende leeftijdsgroepen, gewicht, toedieningsweg en dosis worden weergegeven in Tabel 8.

Tabel 8 AUC-waarden (h•mg/l) van isavuconazol bij steady state per leeftijdsgroep, gewicht, toedieningsweg en dosis

De voorspelde blootstellingen voor pediatrische patiënten, ongeacht de toedieningsweg en leeftijdsgroep, waren vergelijkbaar met de blootstellingen bij steady state (AUCss) in een klinische studie bij volwassen patiënten met infecties die werden veroorzaakt door Aspergillus-soorten en andere filamenteuze schimmels (gemiddelde AUCss = 101,2 h•mg/l met een standaarddeviatie (SD) van 55,9).

De voorspelde blootstellingen bij het pediatrische doseringsschema waren lager dan de blootstellingen voor volwassenen die meerdere dagelijkse supratherapeutische doses van 600 mg isavuconazol kregen (Tabel 3), waarbij bijwerkingen vaker voorkwamen (zie rubriek 4.9).

Nierinsufficiëntie

Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in de totale C_max en AUC van isavuconazol bij volwassen proefpersonen met een lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. Van de 403 patiënten die isavuconazol kregen in de fase 3-studies, hadden 79 (20%) patiënten een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van minder dan 60 ml/min/1,73 m². Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor patiënten met nierinsufficiëntie, waaronder bij patiënten met het eindstadium van nierfalen. Isavuconazol is niet direct dialyseerbaar (zie rubriek 4.2).

Er zijn geen gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Leverinsufficiëntie

Nadat een enkele dosis van 100 mg isavuconazol was toegediend aan 32 volwassen patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) leverinsufficiëntie en 32 patiënten met matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie (bij 16 patiënten intraveneus en bij 16 patiënten oraal per Child-Pugh klasse), was het gemiddelde van de kleinste kwadraten van de systemische blootstelling (AUC) met 64% gestegen in de groep van Child-Pugh klasse A en met 84% in de groep van Child-Pugh klasse B in vergelijking tot 32 gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie die overeenkwamen in leeftijd en gewicht. De gemiddelde plasmaconcentraties (C_max) waren 2% lager in de groep van Child-Pugh klasse A en 30% lager in de groep van Child-Pugh klasse B. Evaluatie van de farmacokinetiek van isavuconazol bij gezonde proefpersonen en patiënten met lichte en matige leverdisfunctie toonde aan dat de populaties met lichte en matige leverinsufficiëntie respectievelijk 40% en 48% lagere klaringswaarden (CL) hadden dan de gezonde populatie.

Er is geen aanpassing van de dosering vereist voor volwassen patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie.

Isavuconazol werd niet onderzocht bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Er zijn geen gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bij ratten en konijnen werd systemische blootstelling aan isavuconazol bij lagere dan therapeutische waarden geassocieerd met een dosisgerelateerde verhoging van de incidentie van skeletafwijkingen (rudimentaire extra ribben) in het nageslacht. Bij ratten werd ook een dosisgerelateerde verhoging van de incidentie van fusie van de zygomatische boog in het nageslacht opgemerkt (zie rubriek 4.6).

Toediening van 90 mg/kg/dag (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de humane klinische onderhoudsdosis van 200 mg isavuconazol) isavuconazoniumsulfaat aan ratten tijdens de zwangerschap tot en met de speentijd toonde een verhoging in de perinatale mortaliteit van de pups aan. In utero blootstelling aan de werkzame stof isavuconazol had geen effect op de vruchtbaarheid of de normale ontwikkeling van de overlevende pups.

Intraveneuze toediening van met ¹⁴C-gelabelde isavuconazoniumsulfaat aan lacterende ratten resulteerde in het terugvinden van het radiolabel in de melk.

Isavuconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten die werden behandeld met een orale dosis tot 90 mg/kg/dag (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de humane klinische onderhoudsdosis van 200 mg isavuconazol).

Isavuconazol heeft geen waarneembaar mutageen of genotoxisch effect. Isavuconazol testte negatief in een terugmutatietest met bacteriën, was zwak clastogeen bij cytotoxische concentraties in de L5178Y tk+/- muis lymfoom-chromosoom aberratietest en toonde geen biologisch relevante of statistisch significante verhoging in de frequentie van micronuclei in een in vivo micronucleustest bij ratten.

Isavuconazol heeft carcinogeen potentieel aangetoond in 2 jaar durende onderzoeken naar carcinogeniteit bij knaagdieren. Lever- en schildkliertumoren worden waarschijnlijk veroorzaakt door een knaagdierspecifiek mechanisme dat niet relevant is voor mensen. Huidfibromen en fibrosarcomen werden waargenomen bij mannelijke ratten. Het onderliggende mechanisme van dit effect is onbekend. Endometriumadenomen en carcinomen van de baarmoeder werden waargenomen bij vrouwelijke ratten, wat waarschijnlijk te wijten is aan een hormonale verstoring. Er is geen veiligheidsmarge voor deze effecten. De relevantie voor mensen van de huid- en baarmoedertumoren kan niet worden uitgesloten.

Isavuconazol remde het HERG-kaliumkanaal en het L-type calciumkanaal met een IC₅₀ van respectievelijk 5,82 µM en 6,57 µM (respectievelijk 34 en 38 keer de humane niet-proteïne gebonden C_max bij de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD)). De in vivo toxicologische studies van 39 weken met herhaalde dosis bij apen toonden tot een dosis van 40 mg/kg/dag geen verlenging van het QTcF aan (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de humane klinische onderhoudsdosis van 200 mg isavuconazol).

Studies bij jonge dieren

Isavuconazoniumsulfaat vertoonde bij toediening aan jonge ratten een vergelijkbaar toxicologisch profiel als werd waargenomen bij volwassen dieren. Bij jonge ratten werd behandelingsgerelateerde toxiciteit waargenomen in de lever en schildklier, die als specifiek voor knaagdieren werd beschouwd. Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant beschouwd. Op basis van het niveau zonder waargenomen schadelijk effect bij jonge ratten waren de veiligheidsmarges voor isavuconazoniumsulfaat ongeveer 0,2 tot 0,5 maal de systemische blootstelling bij de klinische onderhoudsdosering voor pediatrische patiënten, wat vergelijkbaar is met de waargenomen veiligheidsmarges bij volwassen ratten.

Milieurisicobeoordeling (ERA)

Uit de milieurisicobeoordeling is gebleken dat isavuconazol een risico kan vormen voor het watermilieu.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

CRESEMBA 40 mg harde capsules:

Inhoud van de capsule

magnesiumcitraat (watervrij)

microkristallijne cellulose (E460)

talk (E553b)

silica, colloïdaal watervrij

stearinezuur

Omhulsel van de capsule

hypromellose

rood ijzeroxide (E172)

titaniumdioxide (E171)

Drukinkt

schellak (E904)

propyleenglycol (E1520)

kaliumhydroxide

zwart ijzeroxide (E172)

CRESEMBA 100 mg harde capsules:

Inhoud van de capsule

magnesiumcitraat (watervrij)

microkristallijne cellulose (E460)

talk (E553b)

silica, colloïdaal watervrij

stearinezuur

Omhulsel van de capsule

hypromellose

rood ijzeroxide (E172) (uitsluitend in het capsulelichaam) titaniumdioxide (E171)

gellangom

kaliumacetaat

dinatriumedetaat

natriumlaurylsulfaat

Drukinkt

Schellak (E904)

Propyleenglycol (E1520)

kaliumhydroxide

zwart ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

30 maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

CRESEMBA 40 mg harde capsules:

35 harde capsules (in zeven aluminium blisterverpakkingen), waarbij elke pocket is verbonden met een pocket met droogmiddel.

CRESEMBA 100 mg harde capsules:

14 harde capsules (in twee aluminium blisterverpakkingen), waarbij elke pocket is verbonden met een pocket met droogmiddel.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH

Marie-Curie-Strasse 8

79539 Lörrach

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

CRESEMBA 40 mg harde capsules: EU/1/15/1036/003

CRESEMBA 100 mg harde capsules: EU/1/15/1036/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

CRESEMBA 40 mg harde capsules:

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 augustus 2024

Datum van laatste verlenging:

CRESEMBA 100 mg harde capsules:

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 2015

Datum van laatste verlenging: 13 augustus 2020

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.