Potactasol – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Potactasol 1 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Potactasol 4 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Potactasol 1 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Elke injectieflacon bevat 1 mg topotecan (als hydrochloride).

Na reconstitutie bevat 1 ml concentraat, 1 mg topotecan.

Hulpstof met bekend effect

Elke injectieflacon bevat 0,52 mg (0,0225 mmol) natrium.

Potactasol 4 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Elke injectieflacon bevat 4 mg topotecan (als hydrochloride).

Na reconstitutie bevat 1 ml concentraat, 1 mg topotecan.

Hulpstof met bekend effect

Elke injectieflacon bevat 2,07 mg natrium (0,09 mmol).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.

Geel gevriesdroogd poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Topotecan monotherapie wordt toegepast bij de behandeling van:

• patiënten met gemetastaseerd ovariumcarcinoom indien eerstelijnstherapie of daaropvolgende behandelingen niet aanslaan
• patiënten met recidiverend kleincellig longcarcinoom (SCLC) voor wie opnieuw behandelen met een eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht (zie rubriek 5.1)

Topotecan in combinatie met cisplatine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met cervixcarcinoom recidiverend na radiotherapie en voor patiënten met stadium IVB van de ziekte. Voor patiënten die eerder behandeld zijn met cisplatine is een ononderbroken behandelingsvrije periode vereist om de behandeling met de combinatie te rechtvaardigen (zie rubriek 5.1)

4.2 Dosering en wijze van toediening

Het gebruik van topotecan moet worden beperkt tot afdelingen die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische chemotherapie. Topotecan het mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaren is in het gebruik van chemotherapie (zie rubriek 6.6).

Dosering

Bij gebruik van topotecan in combinatie met cisplatine dient de volledige voorschrijfinformatie voor cisplatine te worden geraadpleegd.

Alvorens de eerste kuur met topotecan te starten, moeten patiënten bij baseline een neutrofielentelling hebben van ≥ 1,5 x 10⁹/l, en een trombocytentelling van ≥ 100 x 10⁹/l en een hemoglobinespiegel van ≥ 9 g/dl (eventueel na transfusie).

Ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom

Begindosis

De aanbevolen dosis topotecan is vijf dagen achtereen 1,5 mg/m² lichaamsoppervlak per dag toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten per dag, met een interval van drie weken vanaf het begin van elke kuur. Indien goed verdragen kan de behandeling worden voortgezet tot progressie van de ziekte (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Vervolgdoses

Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend, tenzij de concentratie van neutrofielen ≥ 1 x 10⁹/l, de concentratie trombocyten ≥ 100 x 10⁹/l en het hemoglobinegehalte ≥ 9 g/dl (eventueel na transfusie) bedragen.

De standaard oncologische behandeling voor neutropenie is topotecan toedienen in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. G-CSF) of de dosis verminderen om de neutrofielenconcentratie in stand te houden.

Indien ervoor wordt gekozen om de dosis te verminderen bij patiënten met ernstige neutropenie (concentratie neutrofielen < 0,5 x 10⁹/l) gedurende zeven dagen of langer, of met ernstige neutropenie die gepaard gaat met koorts of infectie, of patiënten bij wie de behandeling werd uitgesteld vanwege neutropenie, moet de dosis verlaagd worden met 0,25 mg/m²/dag tot 1,25 mg/m²/dag (indien nodig verder verlaagd tot 1,0 mg/m²/dag).

De dosering moet op soortgelijke wijze worden verminderd indien de trombocytentelling lager wordt dan 25 x 10⁹/l. In klinische onderzoeken werd de behandeling met topotecan stopgezet als de dosis was teruggebracht tot 1,0 mg/m²/dag en verdere verlaging noodzakelijk was om de bijwerkingen onder controle te houden.

Cervixcarcinoom

Begindosis

De aanbevolen dosis topotecan is 0,75 mg/m²/dag, toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten op de dagen 1, 2 en 3. Cisplatine wordt toegediend als intraveneuze infusie op dag 1 in een dosering van 50 mg/m²/dag en na de dosering topotecan. Deze behandeling wordt elke 21 dagen voor zes kuren voortgezet of tot progressie van de ziekte.

Vervolgdoses

Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend, tenzij de neutrofielentelling ≥ 1,5 x 10⁹/l, de trombocytentelling ≥ 100 x 10⁹/l en de hemoglobinespiegel ≥ 9 g/dl is (na transfusie indien nodig).

De standaard oncologische behandeling voor neutropenie is topotecan toedienen in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. G-CSF) of de dosis verminderen om de neutrofielenconcentratie in stand te houden.

Indien er wordt gekozen om de dosis te verminderen bij patiënten met ernstige neutropenie (concentratie neutrofielen < 0,5 x 10⁹/l) gedurende zeven dagen of langer, of met ernstige neutropenie die gepaard gaat met koorts of infectie, of patiënten bij wie de behandeling werd uitgesteld vanwege neutropenie, moet de dosis verlaagd worden met 20% tot 0,60 mg/m²/dag voor daaropvolgende kuren (of vervolgens verlagen tot 0,45 mg/m²/dag indien nodig)

De dosering moet op soortgelijke wijze worden verminderd indien de trombocytentelling lager wordt dan 25 x 10⁹/l.

Speciale patiëntengroepen

Patiënten met een verminderde nierfunctie

Monotherapie (ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom)

Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 20 ml/min). Gebruik van topotecan bij deze patiëntengroep wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Beperkte gegevens duiden er op dat de dosis verlaagd moet worden bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie. Bij patiënten met ovariumcarcinoom of kleincellig longcarcinoom en een creatinineklaring van 20 – 39 ml/min is de aanbevolen monotherapiedosering topotecan 0,75 mg/m²/dag gedurende vijf opeenvolgende dagen.

Combinatietherapie (cervixcarcinoom)

Bij klinisch onderzoek met topotecan in combinatie met cisplatine voor de behandeling van cervixcarcinoom werd uitsluitend een behandeling geïnitieerd bij patiënten met een serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 mg/dl. Indien tijdens combinatietherapie met topotecan/cisplatine de serumcreatininespiegel hoger is dan 1,5 mg/dl, wordt aanbevolen de volledige voorschrijfinformatie te raadplegen voorafgaand aan een advies over dosisvermindering/-voortzetting van cisplatine. Er zijn onvoldoende gegevens over voortzetting van monotherapie met topotecan bij patiënten met cervixcarcinoom indien met het gebruik van cisplatine wordt gestopt.

Patiënten met een verminderde leverfunctie

Er is een klein aantal patiënten met een verminderde leverfunctie (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/dl) om de drie weken behandeld met intraveneus topotecan 1,5 mg/m²/dag gedurende vijf dagen. Er is daarbij een verminderde klaring van topotecan vastgesteld. Er zijn echter onvoldoende gegevens beschikbaar om voor deze patiëntengroep een doseringsadvies te geven (zie rubriek 4.4).

Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (serumbilirubine ≥ 10 mg/dl) als gevolg van cirrose. Het wordt afgeraden om topotecan bij deze patiëntengroep te gebruiken (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Wijze van toediening

Potactasol is voor intraveneuze infusie na reconstitutie en verdunning. Het moet voorafgaand aan gebruik worden gereconstitueerd en verder verdund (zie rubriek 6.6).

Voorzorgsmaatregelen die moeten worden genomen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel

Reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel moeten worden uitgevoerd door geschoold personeel. De bereiding moet worden uitgevoerd in een daarvoor aangewezen ruimte onder aseptische omstandigheden.

Adequate beschermende wegwerphandschoenen, veiligheidsbril, overschort en masker moeten worden gedragen. Voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen om te vermijden dat het geneesmiddel toevallig in contact komt met de ogen. Bij contact met de ogen, spoelen met een grote hoeveelheid water. Laat de ogen vervolgens onderzoeken door een arts. Bij huidcontact, was het getroffen gebied grondig met een grote hoeveelheid water. Was altijd de handen na het verwijderen van de handschoenen. Zie rubriek 6.6.

Zwanger personeel mag het cytotoxische preparaat niet hanteren.

4.3 Contra-indicaties

• Ernstige overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
• Ernstige beenmergdepressie voordat er met de eerste kuur wordt begonnen, zoals blijkt uit de baseline neutrofielentelling < 1,5 x 10⁹/l en/of een trombocytentelling < 100 x 10⁹/l.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De hematologische toxiciteit is dosisafhankelijk en het volledige bloedbeeld, inclusief trombocyten, dient regelmatig bepaald te worden (zie rubriek 4.2).

Evenals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan topotecan ernstige myelosuppressie leidend tot sepsis veroorzaken. Overlijden door sepsis is gemeld bij patiënten die werden behandeld met topotecan (zie rubriek 4.8).

Door topotecan geïnduceerde neutropenie kan neutropene colitis veroorzaken. Overlijden door neutropene colitis is gemeld in klinische studies met topotecan. Bij patiënten met koorts, neutropenie en een gerelateerd patroon van buikpijn, moet de mogelijkheid van neutropene colitis worden overwogen.

Topotecan is in verband gebracht met meldingen van interstitiële longaandoeningen (ILD), waarvan sommige fataal zijn gebleken (zie rubriek 4.8). Onderliggende risicofactoren omvatten een geschiedenis van ILD, pulmonale fibrose, longcarcinoom, blootstelling van de thorax aan straling en het gebruik van pneumotoxische stoffen en/of koloniestimulerende factoren. Patiënten moeten worden gecontroleerd op pulmonale symptomen die wijzen op (ILD) (bijv. hoesten, koorts, dyspneu en/of hypoxie), en de behandeling met topotecan moet worden gestaakt als er een nieuwe diagnose van ILD is bevestigd.

Topotecan als monotherapie en topotecan in combinatie met cisplatine worden gewoonlijk geassocieerd met klinisch relevante trombocytopenie. Dit moet in overweging worden genomen bij het voorschrijven van Potactasol, bijvoorbeeld indien de behandeling wordt overwogen bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen van de tumor.

Zoals te verwachten is, vertonen patiënten met een slechte functionele status (FS > 1) een lager responspercentage en een verhoogde incidentie van complicaties zoals koorts, infectie en sepsis (zie rubriek 4.8). Een accurate evaluatie van de functionele status op het moment dat de therapie wordt gegeven, is belangrijk om er zeker van te zijn dat patiënten niet zijn verslechterd tot FS 3.

Er is niet voldoende ervaring met het gebruik van topotecan bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinine klaring < 20 ml/min) of ernstige leverfunctiestoornissen (serum bilirubine ≥ 10 mg/dl) als gevolg van cirrose. Het gebruik van topotecan bij deze patiëntengroepen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Er is een klein aantal patiënten met een verminderde leverfunctie (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/dl) om de drie weken behandeld met intraveneus topotecan 1,5 mg/m²/dag gedurende vijf dagen. Er is daarbij een verminderde klaring van topotecan vastgesteld. Er zijn echter onvoldoende gegevens beschikbaar om voor deze patiëntengroep een doseringsadvies te geven (zie rubriek 4.2).

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen in wezen 'natriumvrij'.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is in vivo geen humaan farmacokinetisch onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Topotecan remt humane P450-enzymen niet (zie rubriek 5.2). In een populatieonderzoek met de intraveneuze toedieningsweg bleek gelijktijdige toediening van granisetron, ondansetron, morfine of corticosteroïden geen significant effect te hebben op de farmacokinetische eigenschappen van het totaal aan topotecan (actieve en inactieve vorm).

Bij combinatie van topotecan met andere chemotherapeutica kan verlaging van de doses van elk geneesmiddel nodig zijn om de verdraagbaarheid te verbeteren. Echter, bij combinatie met platinamiddelen, is er een duidelijke, van de volgorde afhankelijke interactie, afhankelijk van of het platinamiddel wordt gegeven op dag 1 of 5 van de topotecan dosering. Indien cisplatine ofwel carboplatine wordt gegeven op dag 1 van de topotecan dosering, moet om de verdraagbaarheid te verbeteren, een lagere dosis van het platinamiddel worden gegeven dan kan worden gegeven als het middel op dag 5 van de topotecandosering wordt gegeven.

Toen topotecan (0,75 mg/m²/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen) en cisplatine (60 mg/m²/dag op dag 1) werden toegediend bij 13 patiënten met ovariumcarcinoom, werd een lichte stijging van de AUC (12%, n = 9) en de Cmax (23%, n = 11) opgemerkt op dag 5. Het wordt onwaarschijnlijk geacht dat deze stijging klinisch significant is.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen

In preklinisch onderzoek is aangetoond dat topotecan toxisch is voor het embryo en de foetus, en afwijkingen veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Zoals met andere cytotoxische medicijnen, kan topotecan schade veroorzaken aan de foetus en daarom dient vrouwen geadviseerd te worden niet zwanger te raken tijdens de behandeling met topotecan.

Zoals bij alle cytotoxische chemotherapie, moet patiënten die worden behandeld met topotecan worden geadviseerd dat zij of hun partner een effectieve anticonceptiemethode moeten gebruiken.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met topotecan en tot 6 maanden na de beëindiging van de behandeling.

Mannen wordt aanbevolen om effectieve anticonceptie te gebruiken en geen kind te verwekken tijdens het gebruik van topotecan en tot 3 maanden na de beëindiging van de behandeling.

Zwangerschap

Indien topotecan wordt gebruikt gedurende een zwangerschap, of de patiënt wordt zwanger gedurende de behandeling moet de patiënt gewaarschuwd worden voor de potentiële risico’s voor de foetus.

Borstvoeding

Topotecan is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoedingsperiode (zie rubriek 4.3). Hoewel niet bekend is of topotecan wordt uitgescheiden in de moedermelk, moet de borstvoeding aan het begin van de therapie stop worden gezet.

Vruchtbaarheid

In reproductieve toxiciteitsstudies bij ratten zijn er geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid zijn waargenomen (zie rubriek 5.3). Echter, zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, is topotecan genotoxisch en kan een effect op de vruchtbaarheid, met inbegrip van de mannelijke vruchtbaarheid, niet worden uitgesloten.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Echter, bij aanhoudende vermoeidheid en asthenie is voorzichtigheid geboden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen

In studies ter bepaling van de dosis bij 523 patiënten met recidiverend ovariumcarcinoom en 631 patiënten met recidiverend kleincellig longcarcinoom, bleek de dosisbeperkende toxiciteit van topotecan als monotherapie hematologisch te zijn. De toxiciteit was voorspelbaar en reversibel. Er waren geen tekenen van cumulatieve hematologische of niet-hematologische toxiciteit.

Het veiligheidsprofiel van topotecan indien gegeven in combinatie met cisplatine bij klinische studies op het gebied van cervixcarcinoom is consistent met het profiel dat gezien wordt bij monotherapie met topotecan. De totale hematologische toxiciteit is lager bij patiënten behandeld met topotecan in combinatie met cisplatine vergeleken met topotecan monotherapie maar hoger dan met alleen cisplatine.

Aanvullende bijwerkingen werden gezien wanneer topotecan werd gegeven in combinatie met cisplatine, maar deze bijwerkingen werden gezien met cisplatine als monotherapie en waren niet het gevolg van het gebruik van topotecan. De voorschrijfinformatie voor cisplatine moet geraadpleegd worden voor een volledige lijst van bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van cisplatine.

De volledige veiligheidsgegevens voor topotecan als monotherapie staan hieronder weergegeven.

Bijwerkingen worden hieronder weergegeven naar systeem/orgaanklassen en absolute frequentie (alle gerapporteerde voorvallen). Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en onbekende (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).

Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst.

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zeer vaak: infecties

Vaak: sepsis¹

Bloedvataandoeningen

Zeer vaak: febriele neutropenie

neutropenie (zie Maagdarmstelselaandoeningen) trombocytopenie

anemie

leukopenie

Vaak: pancytopenie

Niet bekend: ernstige bloedingen (in verband gebracht met trombocytopenie)

Immuunsysteemaandoeningen

Vaak: overgevoeligheidsreacties, inclusief rash

Zelden: anafylactische reactie

angio-oedeem urticaria

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zeer vaak: anorexia (die ernstig kan zijn)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zelden: interstitiële longziekte (in sommige gevallen fataal)

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak: misselijkheid, braken en diarree (die alle ernstig kunnen zijn)

obstipatie

buikpijn²

mucositis

Niet bekend: gastro-intestinale perforatie

Lever- en galaandoeningen

Vaak: hyperbilirubinemie

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer vaak: alopecia

Vaak: pruritus

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak: koorts

asthenie

vermoeidheid Vaak: malaise

Zeer zelden: extravasatie³

Niet bekend: slijmvliesontsteking

¹ Er zijn bij patiënten die met topotecan zijn behandeld, fatale gevallen van sepsis gemeld (zie rubriek 4.4).

² Er is melding gemaakt van neutropene colitis, inclusief fatale neutropene colitis, als complicatie van door topotecan veroorzaakte neutropenie (zie rubriek 4.4).

³ Lichte reacties waarvoor in het algemeen geen specifieke therapie nodig was.

De hierboven genoemde bijwerkingen kunnen met een hogere frequentie optreden bij patiënten met een slechte functionele status (zie rubriek 4.4).

De frequenties waarin de hematologische en niet-hematologische bijwerkingen optreden zoals hieronder vermeld, geven de gerapporteerde bijwerkingen weer die gerelateerd of mogelijk gerelateerd zijn aan de topotecan therapie.

Hematologisch

Neutropenie: Ernstige neutropenie (neutrofielentelling < 0,5 x 10⁹/l) tijdens kuur 1 bij 55% van de patiënten, met een duur van ≥ zeven dagen bij 20% en in totaal bij 77% van de patiënten (39% van de kuren). Gelijktijdig met ernstige neutropenie traden koorts of infectie op bij 16% van de patiënten gedurende kuur 1 en in totaal bij 23% van de patiënten (6% van de kuren). De mediane tijdsperiode waarna ernstige neutropenie begon, bedroeg negen dagen en de mediane duur bedroeg zeven dagen. In 11% van de kuren duurde ernstige neutropenie langer dan zeven dagen. Van alle -in klinische trials - behandelde patiënten (zowel degenen met ernstige neutropenie als degenen die geen ernstige neutropenie ontwikkelden) kreeg 11% (4% van de kuren) koorts en 26% (9% van de kuren) een infectie. Bovendien ontwikkelde 5% van alle behandelde patiënten sepsis (1% van de kuren) (zie rubriek 4.4).

Trombocytopenie: Ernstige trombocytopenie (aantal trombocyten < 25 x 10⁹/l) trad op bij 25% van de patiënten (8% van de kuren); matig (aantal trombocyten tussen 25,0 en 50,0 x 10⁹/l) bij 25% van de patiënten (15% van de kuren). De mediane tijdsperiode waarna ernstige trombocytopenie begon, bedroeg 15 dagen terwijl de mediane duur hiervan vijf dagen bedroeg. In 4% van de kuren werd een trombocyten-transfusie gegeven. Meldingen van ernstige gevolgen gerelateerd aan trombocytopenie, waaronder sterfgevallen als gevolg van bloeding van de tumor, kwamen niet vaak voor.

Anemie: Matige tot ernstige anemie trad op (Hb ≤ 8,0 g/dl) bij 37% van de patiënten (14% van de kuren), 52% van de patiënten (21% van de kuren) kreeg een transfusie met rode bloedcellen.

Niet-hematologisch

Frequent gemelde niet-hematologische bijwerkingen waren gastro-intestinaal van aard, zoals nausea (52%), braken (32%), diarree (18%), obstipatie (9%) en mucositis (14%). De incidentie van ernstige (graad 3 en 4) nausea, braken, diarree en mucositis was respectievelijk 4, 3, 2 en 1%.

Lichte buikpijn werd bij 4% van de patiënten gemeld.

Bij de patiënten die met topotecan werden behandeld, werd bij ongeveer 25% vermoeidheid en bij 16% asthenie waargenomen. De incidentie van ernstige (graad 3 en 4) vermoeidheid en asthenie was in beide gevallen 3%.

Bij 30% van de patiënten werd volledige of ernstige alopecia waargenomen terwijl bij 15% gedeeltelijke alopecia werd waargenomen.

Andere ernstige bijwerkingen die werden geregistreerd als gerelateerd of mogelijk gerelateerd aan de behandeling met topotecan, waren anorexia (12%), malaise (3%) en hyperbilirubinemie (1%).

Overgevoeligheidsreacties waaronder rash, urticaria, angio-oedeem en anafylactische reacties zijn zelden gemeld. In klinische studies werd rash gerapporteerd bij 4% van de patiënten en pruritis bij 1,5% van de patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Overdoses zijn gemeld bij patiënten die worden behandeld met intraveneuze topotecan (tot het 10-voudige van de aanbevolen dosis) en topotecancapsules (tot het 5-voudige van de aanbevolen dosis). De klachten en symptomen waargenomen na overdosering waren consistent met de bekende bijwerkingen van topotecan (zie rubriek 4.8). De primaire complicaties van overdosering zijn beenmergsuppressie en mucositis. Bovendien zijn verhoogde leverenzymen gemeld met overgedoseerde intraveneuze topotecan.

Er is geen antidotum voor overdosering met topotecan bekend. Verdere behandeling dient te zijn zoals klinisch aangeven of, indien beschikbaar, zoals aanbevolen door de nationale antigifcentrum.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastica, plantaardige alkaloïden en andere natuurlijke producten, ATC-code: L01CE01.

Werkingsmechanisme

De antitumorwerking van topotecan betreft de remming van topoisomerase-I, een enzym dat zeer nauw betrokken is bij DNA-replicatie omdat het de draaibelasting juist voor de bewegende replicatievork verlicht. topotecan remt topoisomerase-I door het covalente complex van enzym en gespleten DNA, dat een tussenproduct is in het katalytisch mechanisme, te stabiliseren. Het gevolg op cellulair niveau betreft de inductie van breuken in de eiwit-coderende enkelvoudige strengen van het DNA.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Recidiverend ovariumcarcinoom

Tijdens een vergelijkend onderzoek tussen topotecan en paclitaxel (n = 112 resp. 114) bij patiënten met ovariumcarcinoom, die eerder met platinabevattende chemotherapie werden behandeld, was het responspercentage (95%-betrouwbaarheidsinterval) 20,5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) en de mediane tijdsduur tot progressie 19 weken versus 15 weken (hazardratio 0,7 [0,6; 1,0]), voor topotecan resp. paclitaxel. De mediane totale overleving bedroeg 62 weken voor topotecan versus 53 weken voor paclitaxel (hazardratio 0,9 [0,6; 1,3]).

Het responspercentage in het gehele ovariumcarcinoomprogramma (n = 392, allen eerder behandeld met cisplatine of cisplatine en paclitaxel) bedroeg 16%. In klinische onderzoeken was de mediane responstijd 7,6 – 11,6 weken. Bij refractaire patiënten of patiënten die binnen 3 maanden na therapie met cisplatine een relaps kregen (n = 186), was het responspercentage 10%.

Deze gegevens zouden moeten worden geëvalueerd in de context van het totale veiligheidsprofiel van het geneesmiddel, met name in relatie tot de significante hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.8).

Een supplementaire, retrospectieve analyse werd uitgevoerd op gegevens van 523 patiënten met recidiverend ovariumcarcinoom. In totaal werden er 87 complete en partiële responsen waargenomen, waarvan er 13 optraden tijdens kuren 5 en 6 en waarvan er 3 optraden na de zesde kuur. Van de patiënten die meer dan 6 behandelingskuren kregen, voltooide 91% de studie zoals gepland of werd behandeld tot progressie van de ziekte. Slechts 3% van de patiënten trok zich uit de studie terug in verband met bijwerkingen.

Recidiverende kleincellige longkanker

In een fase III-onderzoek (studie 478) werd oraal topotecan plus optimale ondersteunende zorg (OOZ) (n = 71) vergeleken met OOZ alleen (n = 70) bij patiënten met recidief na een eerstelijnstherapie (mediane tijd tot progressie [TTP] vanaf eerstelijnstherapie: 84 dagen voor oraal topotecan plus OOZ en 90 dagen voor OOZ alleen) en voor wie opnieuw behandelen met intraveneuze chemotherapie niet geschikt werd geacht. In de groep met oraal topotecan plus OOZ was er een statistisch significante verbetering in de totale overleving in vergelijking met de groep met OOZ alleen (logrank p = 0,0104). De niet-gecorrigeerde hazardratio voor de groep met oraal topotecan plus OOZ vergeleken met de groep met alleen OOZ was 0,64 (95%-BI: 0,45, 0,90). De mediane overleving bij patiënten behandeld met oraal topotecan plus OOZ was 25,9 weken (95%-BI 18,3; 31,6) vergeleken met 13,9 weken (95%-BI: 11,1; 18,6) voor patiënten die alleen OOZ kregen (p = 0,0104).

De door patiënten zelf gemelde symptomen met gebruik van een niet-geblindeerde beoordeling, lieten een consistente trend zien in het voordeel van symptomen van oraal topotecan plus OOZ.

Eén fase II-onderzoek (studie 065) en één fase III-onderzoek (studie 396) werden uitgevoerd om de werkzaamheid van oraal toegediende topotecan vergeleken met intraveneus toegediende topotecan te evalueren bij patiënten met recidief ≥ 90 dagen na afloop van één voorafgaande behandeling met chemotherapie (zie tabel 1). Orale en intraveneuze topotecan waren geassocieerd met gelijksoortige symptoom palliatie bij patiënten met een recidief gevoelige kleincellig longcarcinoom in de patiënt zelfrapporten over een niet-geblindeerde symptoomschaal beoordeling in elk van deze twee studies.

Tabel 1. Samenvatting van overleving, responspercentage en tijd tot progressie bij KCLK-patiënten die behandeld werden met orale of intraveneuze topotecan

n = Totaal aantal behandelde patiënten.

BI = betrouwbaarheidsinterval.

In een ander fase III gerandomiseerd onderzoek dat intraveneus (i.v.) topotecan vergeleek met cyclofosfamide, doxorubicine en vincristine (CAV) bij patiënten met recidiverende snel reagerende SCLC, was het totale responspercentage 24,3% voor topotecan en 18,3% voor de CAV groep. De mediale tijd tot progressie was in de twee groepen vergelijkbaar (respectievelijk 13,3 weken en 12,3 weken). De mediale overleving in de twee groepen was respectievelijk 25,0 en 24,7 weken. De hazardratio voor overleving met i.v. topotecan relatief tot CAV was 1,04 (95%-BI: 0,78; –1,40).

Het responspercentage bij topotecan in het gecombineerde kleincellig longcarcinoomprogramma [n = 480] bij patiënten met een recidief van de ziekte die snel reageerden op de eerstelijnstherapie was 20,2%. De mediane overleving bedroeg 30,3 weken (95%-BI: 27,6; 33,4).

In een patiëntenpopulatie met refractaire SCLC (patiënten die niet reageerden op eerstelijnstherapie), was de responseaantallen 4,0% voor topotecan.

Cervixcarcinoom

In een gerandomiseerd, vergelijkend fase III-onderzoek uitgevoerd door de Gynecologic Oncology Group (GOG 0179) werd topotecan plus cisplatine (n = 147) vergeleken met alleen cisplatine (n = 146) voor de behandeling van bevestigd, persisterend, recidiverend of stadium IVB cervixcarcinoom waar curatieve behandeling met chirurgie en/of bestraling niet geschikt werd geacht. Topotecan plus cisplatine had een statistisch significant voordeel wat betreft het totale overlevingscijfer vergeleken met cisplatine als monotherapie, na aanpassing voor interim-analyses (Log-rank p = 0,033).

Tabel 2. Onderzoeksresultaten onderzoek GOG-0179

Bij patiënten (n = 39) met een recidief binnen 180 dagen na chemoradiotherapie met cisplatine was de mediane overleving in de topotecan plus cisplatinearm 4,6 maanden (95%-BI: 2,6; 6,1) versus 4,5 maanden (95%-BI: 2,9; 9,6) voor de cisplatine-arm met een hazardratio van 1,15 (0,59; 2,23). Bij de patiënten (n = 102) met een recidief na 180 dagen was de mediane overleving in de topotecan plus cisplatine-arm 9,9 maanden (95%-BI: 7; 12,6) versus 6,3 maanden (95%-BI: 4,9; 9,5) voor de cisplatine-arm met een hazardratio van 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrische patiënten

Topotecan werd ook geëvalueerd in de kinderpopulatie, maar er zijn alleen beperkte gegevens m.b.t. de werkzaamheid en veiligheid beschikbaar.

In een open-label onderzoek bij kinderen (n = 108, leeftijdscategorie: kinderen tot 16 jaar) met herhaalde of progressieve solide tumoren, werd topotecan als begindosering van 2,0 mg/m² gegeven als een 30 minuten durende infusie voor 5 dagen, herhaald elke 3 weken gedurende een jaar, afhankelijk van de reactie op de behandeling. Tumortypen waren Ewing’s sarcoom/primitieve neuro-ectodermale tumor, neuroblastoom, osteoblastoom en rabdomyosarcoom. Antitumoractiviteit werd primair aangetoond bij patiënten met neuroblastoom. Bij kinderen met herhaalde en refractaire solide tumoren was de toxiciteit van topotecan gelijk aan die werd gezien bij volwassenen. In dit onderzoek kregen 46 (43%) patiënten G-CSF verdeeld over 192 (42,1%) kuren; 65 (60%) kregen transfusies met erytrocytenconcentraat en 50 (46%) trombocyten over 139 en 159 kuren (30,5% en 34,9%) respectievelijk. Gebaseerd op dosisbeperkende toxiciteit van myelosuppressie was de maximale verdraagbare dosis (MTD) vastgesteld op 2,0 mg/m²/dag met G-CSF en 1,4 mg/m²/dag zonder G-CSF in een farmacokinetiekonderzoek bij kinderen met refractaire solide tumoren (zie rubriek 5.2).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Distributie

Na intraveneuze toediening van topotecan in doses van 0,5 tot 1,5 mg/m² via infusie gedurende 30 minuten per dag over een periode van 5 opeenvolgende dagen, is er sprake van een hoge plasmaklaring van 62 l/uur (SD 22) van topotecan, overeenkomend met ongeveer 2/3 van de bloedtoevoer naar de lever. Topotecan had eveneens een groot distributievolume, ongeveer 132 l, (SD 57), en een relatief korte halfwaardetijd van 2-3 uur. Bij vergelijking van farmacokinetische parameters werd voor de periode van 5 dagen geen verandering hierin gevonden. De toename van de AUC was ongeveer evenredig aan de verhoging van de dosis. Er is weinig tot geen accumulatie van topotecan met herhaalde dagelijkse dosering en er is geen bewijs van een verandering in de farmacokinetiek na meervoudige dosis. Preklinische studies geven aan dat de plasma-eiwitbinding van topotecan laag is (35%) en dat de verdeling tussen bloedcellen en plasma tamelijk homogeen is.

Biotransformatie

De eliminatie van topotecan bij de mens is slechts gedeeltelijk onderzocht. Een belangrijke route van klaring van topotecan is hydrolyse van de lactonring, met als gevolg de vorming van het carboxylaat met open ring.

De eliminatie van topotecan verloopt voor < 10% via het metabolisme. Een N-desmethylmetaboliet die een vergelijkbare of lagere activiteit heeft dan de ouder in een celgebaseerde analyse, werd aangetroffen in de urine, plasma en feces. De gemiddelde metaboliet:parent-AUC-ratio bedroeg < 10% voor zowel totale topotecan als topotecan lacton. Een O-glucuronidatiemetaboliet van topotecan en N-desmethyl-topotecan zijn in de urine teruggevonden.

Eliminatie

Van al het topotecangerelateerde materiaal werd na vijf dagelijkse doseringen topotecan 71 tot 76% van de toegediende i.v. dosering teruggevonden. Ongeveer 51% werd uitgescheiden als totaal topotecan en 3% werd uitgescheiden als N-desmethyl-topotecan in de urine. Fecale eliminatie van totaal topotecan bedroeg 18% terwijl fecale eliminatie van N-desmethyl-topotecan 1,7% bedroeg. In totaal bedroeg de N-desmethylmetaboliet gemiddeld voor minder dan 7% (variërend van 4-9%) van het totale topotecangerelateerde materiaal dat in urine en feces werd uitgescheiden. De topotecan-O-glucuronide en N-desmethyl-topotecan-O-glucuronide in de urine bedroegen minder dan 2,0%.

In vitro-gegevens met humane levermicrosomen wijzen op vorming van kleine hoeveelheden N-gedemethyleerd topotecan. Zowel bij de mens als bij dieren werd een significante proportie van de dosis (in het algemeen 20-60%) in de urine uitgescheiden als topotecan of de open-ringvorm.

Topotecan remde in vitro de humane P450-enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A of CYP4A niet en remde evenmin de enzymen dihydropyrimidine of xantine-oxidase, enzymen die in het cytosol van menselijke cellen voorkomen.

Indien gegeven in combinatie met cisplatine (cisplatine dag 1, topotecan dagen 1 tot en met 5) was de klaring van topotecan verminderd op dag 5 vergeleken met dag 1 (19,1 l/h/m² vergeleken met 21,3 l/h/m² [n = 9] (zie rubriek 4.5).

Speciale patiëntengroepen

Verminderde leverfunctie

De plasmaklaring bij patiënten met een leverfunctiestoornis (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/dl) daalde tot ongeveer 67% ten opzichte van de controlegroep patiënten. De halfwaardetijd van topotecan werd verlengd met ongeveer 30% maar een duidelijk verschil in distributievolume werd niet waargenomen. De plasmaklaring van het totaal aan topotecan (zowel actieve- als inactieve vorm) bij patiënten met een leverfunctiestoornis daalde met slechts 10% ten opzichte van de controlegroep patiënten.

Verminderde nierfunctie

De plasmaklaring bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring 41-60 ml/min) daalde tot ongeveer 67% vergeleken met de controlegroep patiënten. Het distributievolume was licht verlaagd en daardoor steeg de halfwaardetijd met slechts 14%. Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis daalde de plasmaklaring van topotecan tot 34% van de waarde bij controlepatiënten. De gemiddelde halfwaardetijd steeg van 1,9 tot 4,9 uur.

Leeftijd/gewicht

In een populatiestudie bleek dat een aantal factoren zoals leeftijd, gewicht en ascites geen significant effect had op de klaring van de totale topotecan (actieve en inactieve vorm).

Pediatrische patiënten

In twee onderzoeken werd de farmacokinetiek van topotecan als een 30 minuten durende infusie gedurende 5 dagen gegeven, geëvalueerd. Het ene onderzoek omvatte een doseringsbereik van 1,4 tot 2,4 mg/m² bij kinderen (leeftijd van 2 tot 12 jaar, n = 18), adolescenten (leeftijd 12 tot 16 jaar, n = 9) en jong volwassenen (leeftijd 16 tot 21 jaar, n = 9) met refractaire solide tumoren. Het tweede onderzoek omvatte een doseringsbereik van 2,0 tot 5,2 mg/m² bij kinderen (n = 8), adolescenten (n = 3) en jong volwassenen (n = 3) met leukemie. In deze onderzoeken waren er geen duidelijke verschillen in de farmacokinetiek van topotecan tussen kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met solide tumoren of leukemie, maar de gegevens zijn zo beperkt dat geen definitieve conclusie kan worden getrokken.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Als gevolg van het werkingsmechanisme is topotecan in vitro genotoxisch voor zoogdiercellen (lymfoomcellen van de muis en menselijke lymfocyten) en in vivo voor beenmergcellen van de muis. Tevens werd aangetoond dat topotecan embryofoetale letaliteit veroorzaakte bij toediening aan ratten en konijnen.

In reproductietoxiciteitsstudies met topotecan bij ratten werd er geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid gezien, wel werd er bij vrouwen superovulatie en licht verhoogd pre-implantatie verlies waargenomen.

Het carcinogene potentieel van topotecan is niet onderzocht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E421)

Wijnsteenzuur (E334)

Natriumhydroxyde

Zoutzuur (E507)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Injectieflacons

4 jaar.

Bereide en verdunde oplossingen

De chemische en fysische stabiliteit van het concentraat is aangetoond voor 24 uur bij 25 ± 2°C, bij normaal licht en gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C wanneer beschermd tegen licht.

De chemische en fysische stabiliteit van de verkregen oplossing na verdunning van het concentraat in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor infusie is aangetoond gedurende 4 uur bij 25 ± 2°C, in normale lichtomstandigheden, de geteste concentraten zijn opgeslagen bij 25 ± 2°C voor 12 uur en respectievelijk 24 uur na reconstitutie en vervolgens verdund.

Vanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt worden. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijden en bewaarcondities de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Normaal gesproken zouden deze niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C mogen zijn, tenzij reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Potactasol 1 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

De type I kleurloze glazen injectieflacon (5 ml) met grijze broombutylrubberen stop en aluminium verzegeling met plastic flip-off dop bevat 1 mg topotecan.

Potactasol 4 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Type I kleurloze glazen injectieflacons (8 ml) met grijze broombutylrubberen stop en aluminium verzegeling met plastic flip-off dop bevat 4 mg topotecan.

Injectieflacon is mogelijk verpakt met beschermende buitenlaag.

Potactasol is beschikbaar in doosjes die 1 injectieflacon bevatten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Potactasol 1 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Potactasol 1 mg injectieflacons moeten worden gereconstitueerd met 1,1 ml water voor injecties. Het heldere concentraat is lichtgeel en levert de gereconstitueerde de licht gele oplossing 1 mg per ml topotecan, aangezien Potactasol een overmaat van 10% bevat.

Verdere verdunning van de gereconstitueerde vloeistof tot het gewenste volume met ofwel natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of 5% w/v glucose is vereist om een uiteindelijke concentratie tussen 25 en 50 microgram/ml te verkrijgen.

Potactasol 4 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Potactasol 4 mg injectieflacons moeten worden gereconstitueerd met 4 ml water voor injecties. Het heldere concentraat is lichtgeel en levert de lichtgele oplossing 1 mg per ml topotecan. Verdere verdunning van de gereconstitueerde vloeistof tot het gewenste volume met ofwel 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride of 5% w/v glucose is vereist om een uiteindelijke concentratie tussen 25 en 50 microgram/ml te verkrijgen.

De normale procedures voor juiste verwerking en afvoer van antikankergeneesmiddelen moeten in acht worden genomen, namelijk:

• het personeel moet zijn opgeleid om het geneesmiddel te reconstitueren en te verdunnen;
• zwanger personeel dient van het werken met dit geneesmiddel te worden uitgesloten;
• personeel dat met dit geneesmiddel werkt tijdens reconstitutie en verdunning, dient beschermende kleding te dragen inclusief masker, bril en handschoenen;
• onvoorziene aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water te worden behandeld;
• alle materialen die nodig zijn voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een hoog risico, wegwerp afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjörður

IJsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Potactasol 1 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

EU/1/10/660/001

Potactasol 4 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

EU/1/10/660/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 6 januari 2011

Datum van de laatste herziening: 5 oktober 2015

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.