Topotecan Accord 1 mg/ml – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentraat voor Oplossing voor Infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat topotecanhydrochloride overeenkomend met 1 mg topotecan.

Elke flacon met 1 ml concentraat bevat topotecanhydrochloride overeenkomend met 1 mg topotecan.

Elke flacon met 4 ml concentraat bevat topotecanhydrochloride overeenkomend met 4 mg topotecan.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Een heldere, gele oplossing vrij van zichtbare deeltjes. pH in het bereik van 1,5 tot 2,5 en osmolariteit in het bereik van ongeveer 100 tot 40 mOsm/liter.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Topotecan monotherapie wordt toegepast bij de behandeling van:

• patiënten met een gemetastaseerd ovariumcarcinoom in geval eerstelijnstherapie of daaropvolgende behandelingen niet aanslaan.
• patiënten met recidiverend kleincellige longkanker [SCLC] voor wie opnieuw behandelen met een eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht (zie rubriek 5.1).

Topotecan in combinatie met cisplatine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met cervixcarcinoom recidiverend na radiotherapie en voor patiënten met stadium IVB van de ziekte. Voor patiënten die eerder behandeld zijn met cisplatine is een ononderbroken behandelingsvrije periode vereist om de behandeling met de combinatie te rechtvaardigen (zie rubriek 5.1).

4. 2 Dosering en wijze van toediening

Het gebruik van topotecan moet worden beperkt tot eenheden die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische chemotherapie. Topotecan mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van chemotherapie (zie rubriek 6.6).

Dosering

Bij gebruik van topotecan in combinatie met cisplatine dient de volledige voorschrijfinformatie voor cisplatine te worden geraadpleegd.

Alvorens de eerste kuur met topotecan te starten, moeten patiënten een baseline neutrofielentelling hebben van ≥ 1,5 x 10⁹/l, een trombocytentelling van ≥ 100 x 10⁹/l en een hemoglobinegehalte van ≥ 9 g/dl (eventueel na transfusie).

Ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom

Startdosering

De aanbevolen dosering topotecan is 5 dagen achtereen 1,5 mg/m² lichaamsoppervlak/dag toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten per dag, met een interval van 3 weken vanaf het begin van de kuren. Indien goed verdragen kan de behandeling worden voortgezet tot progressie van de ziekte (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Vervolgdoseringen

Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend tenzij de concentratie neutrofielen ≥ 1 x 10⁹/l, de concentratie trombocyten ≥ 100 x 10⁹/l en het hemoglobinegehalte ≥ 9 g/dl (eventueel na transfusie) bedragen.

De standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv. G-CSF) of het verlagen van de dosering om de concentratie neutrofielen gelijk te houden.

Als wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten met ernstige neutropenie (concentratie neutrofielen < 0,5 x 10⁹/l) gedurende 7 dagen of langer, of met ernstige neutropenie die gepaard gaat met koorts of infectie, of bij patiënten bij wie de behandeling is vertraagd vanwege neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 0,25mg/m²/dag tot 1,25 mg/m²/dag (indien nodig kan verder worden verlaagd tot 1,0 mg/m²/dag).

De dosering moet op dezelfde manier worden verminderd, indien de trombocytenconcentratie lager wordt dan 25 x 10⁹/l. In klinische onderzoeken werd de behandeling met topotecan stopgezet als de dosering was teruggebracht tot 1,0 mg/m²/dag en verdere verlaging noodzakelijk was om de bijwerkingen onder controle te houden.

Cervixcarcinoom

Startdosering

De aanbevolen dosering topotecan is 0,75 mg/m²/dag, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten dagelijks op de dagen 1, 2 en 3. Cisplatine wordt toegediend als een intraveneuze infusie op dag 1 in een dosering van 50 mg/m²/dag en na de dosering topotecan. Deze behandeling wordt elke 21 dagen gedurende 6 kuren voortgezet of tot progressie van de ziekte.

Vervolgdoseringen

Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend, tenzij de neutrofielentelling ≥ 1,5 x 10⁹/l is, de trombocytentelling ≥ 100 x 10⁹/l is en de hemoglobinespiegel ≥ 9 g/dl is (na transfusie, indien nodig).

De standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv. G-CSF) of het verlagen van de dosering om de concentratie neutrofielen gelijk te houden.

Als wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten die ernstige neutropenie ervaren (neutrofielentelling < 0,5 x 10⁹/l) gedurende 7 dagen of langer, of die ernstige neutropenie met koorts of infectie ervaren of bij patiënten bij wie de behandeling is vertraagd in verband met neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 20% tot 0,60 mg/m²/dag voor daarop volgende kuren (indien nodig kan verder worden verlaagd tot 0,45 mg/m²/dag).

De dosering moet op dezelfde manier worden verminderd indien het aantal trombocyten lager wordt dan 25 x 10⁹/l.

Speciale populaties

Patiënten met een nierinsufficiëntie

Monotherapie (ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom):

Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 20 ml/min). Het gebruik van topotecan bij deze patiëntengroep wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Beperkte gegevens duiden erop, dat de dosering verlaagd moet worden bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie. Bij patiënten met ovarium- of kleincellig longcarcinoom en een creatinineklaring van 20-39 ml/min is de aanbevolen monotherapiedosering topotecan 0,75 mg/m²/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen.

Combinatietherapie (cervixcarcinoom):

Bij klinisch onderzoek met topotecan in combinatie met cisplatine voor de behandeling van cervixkanker werd uitsluitend een behandeling geïnitieerd bij patiënten met een serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 mg/dl. Indien tijdens combinatietherapie met topotecan/cisplatine de serumcreatininespiegel hoger is dan 1,5 mg/dl wordt aanbevolen de volledige voorschrijfinformatie te raadplegen voorafgaand aan een advies over dosisvermindering/voortzetting van cisplatine. Er zijn onvoldoende gegevens over voortzetting van monotherapie met topotecan bij patiënten met cervixkanker als met het gebruik van cisplatine wordt gestopt.

Patiënten met een leverinsufficiëntie

Een klein aantal patiënten met verminderde leverfunctie (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/dl) kreeg intraveneus topotecan in een dosering van 1,5 mg/m²/dag gedurende vijf dagen elke drie weken. Er werd een vermindering van de topotecan-klaring waargenomen. Er zijn echter onvoldoende gegevens beschikbaar om voor deze patiëntengroep een dosisaanbeveling te doen (zie rubriek 4.4).

Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (serumbilirubine ≥ 10 mg/dl). Het gebruik van topotecan bij deze patiëntengroep wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Pediatrische populatie

De momenteel beschikbare gegevens staan beschreven in rubrieken 5.1 en 5.2, maar er kan geen aanbeveling over een dosering worden gedaan.

Wijze van toediening

Topotecan moet vóór gebruik verder worden verdund (zie rubriek 6.6).

4.3 Contra-indicaties

• Ernstige overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
• Borstvoeding geven (zie rubriek 4.6)
• Ernstige onderdrukking van de beenmergactiviteit voor het begin van de eerste kuur, zoals blijkt uit de baseline neutrofielen < 1,5 x 10⁹/l en/of een trombocytengehalte < 100 x 10⁹/l.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De hematologische toxiciteit is dosisafhankelijk en regelmatige bepaling van het bloedbeeld, inclusief trombocyten, is noodzakelijk (zie rubriek 4.2).

Evenals bij andere cytotoxische geneesmiddelen kan topotecan ernstige myelosuppressie veroorzaken. Myelosuppressie leidend tot sepsis en dodelijke afloop als gevolg van behandeling van patiënten met topotecan zijn gemeld (zie rubriek 4.8).

Door topotecan geïnduceerde neutropenie kan neutropene colitis veroorzaken. Dodelijk verloop door neutropene colitis is gemeld in klinische studies met topotecan. Bij patiënten met koorts, neutropenie en een gerelateerd patroon van buikpijn moet de mogelijkheid van neutropene colitis worden overwogen.

Topotecan is in verband gebracht met gevallen van interstitiële longziekte (ILD), waarvan sommige met dodelijke afloop (zie rubriek 4.8). Onderliggende risicofactoren omvatten eerdere gevallen van ILD, pulmonaire fibrose, longkanker, blootstelling van de thorax aan straling en het gebruik van pneumotoxische stoffen en/of koloniestimulerende factoren. Patiënten moeten worden gecontroleerd op pulmonaire symptomen die kenmerkend zijn voor ILD (zoals hoesten, koorts, dyspneu en/of hypoxie), en gebruik van topotecan moet worden beëindigd als een nieuwe diagnose van ILD is bevestigd.

Topotecan monotherapie en topotecan in combinatie met cisplatine worden gewoonlijk geassocieerd met klinisch relevante trombocytopenie. Dit moet in overweging worden genomen bij het voorschrijven van topotecan, bijvoorbeeld indien de behandeling wordt overwogen bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen van de tumor.

Zoals te verwachten vertonen verzwakte patiënten (PS>1) een lagere mate van respons en een verhoogde incidentie van complicaties zoals koorts, infectie en sepsis (zie rubriek 4.8). Een accurate evaluatie van de toestand op het moment dat de therapie wordt gegeven is belangrijk om er zeker van te zijn dat patiënten niet afgezwakt zijn tot PS 3.

Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 20 ml/min) of ernstige leverfunctiestoornissen (serumbilirubine ≥10 mg/dl) als gevolg van cirrose. Het gebruik van topotecan wordt niet aanbevolen bij deze patiëntengroepen (zie rubriek 4.2).

Een klein aantal patiënten met leverfunctiestoornissen (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/dl) werd intraveneus topotecan gegeven 1,5 mg/m²/dag gedurende vijf dagen elke drie weken. Een vermindering van de klaring van topotecan werd waargenomen. Er zijn echter onvoldoende gegevens om bij deze patiëntengroep een aanbeveling te doen voor een dosering (zie rubriek 4.2).

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentraat voor Oplossing voor Infusie bevat natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis en is dus in wezen ‘natriumvrij’. Indien echter een gewone zoutoplossing (0,9% w/v natriumchloride-oplossing) wordt gebruikt voor de verdunning van Topotecan Accord voorafgaand aan de toediening, zal de ontvangen dosis natrium hoger zijn.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen in vivo humane farmacokinetische interactiestudies uitgevoerd.

Topotecan remt humane P450-enzymen niet (zie rubriek 5.2). In een populatieonderzoek gebruikmakend van de intraveneuze route bleek gelijktijdige toediening van granisetron, ondansetron, morfine of corticosteroïden geen significant effect te hebben op de farmacokinetische eigenschappen van het totaal aan topotecan (actieve en inactieve vorm).

In combinatie van topotecan met andere chemotherapiemiddelen kan een reductie van de dosering van elk geneesmiddel nodig zijn om de tolerantie te verbeteren. Echter, in combinatie met platinamiddelen, is er een strikte sequentieafhankelijke interactie, afhankelijk of het platinamiddel is gegeven op dag 1 of op dag 5 van de topotecandosering. Als ofwel cisplatine of carboplatine wordt gegeven op dag 1 van de topotecandosering, moet een lagere dosis van elk middel worden gegeven, om de tolerantie te verbeteren in vergelijking met de dosis van elk middel dat kan worden gegeven als het platinamiddel wordt gegeven op dag 5 van de topotecandosering.

Wanneer topotecan (0,75 mg/m²/dag gedurende vijf opeenvolgende dagen) en cisplatine (60 mg/m²/dag op dag 1) werden toegediend bij 13 patiënten met ovariumkanker werd een lichte stijging van de AUC (12%, n=9) en de C_max (23%, n=11) opgemerkt op dag 5. Het wordt onwaarschijnlijk geacht dat deze stijging klinisch relevant is.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Anticonceptie bij mannen en vrouwen

In preklinisch onderzoek is aangetoond dat topotecan toxisch is voor de embryo en foetus en afwijkingen veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Zoals andere cytotoxische geneesmiddelen kan topotecan schade aan de foetus veroorzaken en dient vrouwen in de vruchtbare leeftijd daarom geadviseerd te worden niet zwanger te raken tijdens de behandeling met topotecan.

Zoals met alle cytotoxische chemotherapie moet patiënten die met topotecan worden behandeld worden geadviseerd dat zij of hun partner een effectieve anticonceptiemethode toepassen.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met topotecan en tot 6 maanden na beëindiging van de behandeling.

Mannen wordt aanbevolen om effectieve anticonceptie te gebruiken en geen kind te verwekken tijdens het gebruik van topotecan en tot 3 maanden na beëindiging van de behandeling.

Zwangerschap

Als topotecan tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënt tijdens de behandeling met topotecan zwanger wordt, moet de patiënt gewaarschuwd worden voor de mogelijke gevaren voor de foetus.

Borstvoeding

Topotecan is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoedingsperiode (zie rubriek 4.3). Hoewel niet bekend is of topotecan wordt uitgescheiden in de moedermelk, moet de borstvoeding aan het begin van de therapie worden stopgezet.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid geobserveerd in reproductietoxiciteitsstudies bij ratten (zie rubriek 5.3). Echter, evenals andere cytotoxische geneesmiddelen is topotecan genotoxisch en kunnen effecten op de vruchtbaarheid, inclusief de vruchtbaarheid bij de man, niet worden uitgesloten.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Echter, bij aanhoudende vermoeidheid en asthenie is voorzichtigheid geboden bij het rijden of bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen

In studies ter bepaling van de dosering bij 523 patiënten met een recidiverende ovariumkanker en 631 patiënten met een recidiverende kleincellige longkanker, bleek de dosisbeperkende toxiciteit van topotecan monotherapie hematologisch te zijn. De toxiciteit was voorspelbaar en reversibel. Er waren geen tekenen van cumulatieve hematologische of niet-hematologische toxiciteit.

Het veiligheidsprofiel van topotecan indien gegeven in combinatie met cisplatine bij klinische studies op het gebied van cervixkanker is consistent met het profiel dat gezien wordt bij monotherapie met topotecan. De totale hematologische toxiciteit is lager bij patiënten behandeld met topotecan in combinatie met cisplatine vergeleken met topotecanmonotherapie, maar hoger dan met alleen cisplatine.

Additionele bijwerkingen werden gezien wanneer topotecan werd gegeven in combinatie met cisplatine; maar deze bijwerkingen werden gezien met cisplatine monotherapie en waren niet het gevolg van gebruik van topotecan. De voorschrijfinformatie voor cisplatine moet geraadpleegd worden voor een volledige lijst bijwerkingen geassocieerd met gebruik van cisplatine.

De volledige veiligheidsgegevens voor topotecan monotherapie staan hieronder weergegeven.

Bijwerkingen worden hieronder weergegeven naar systeem/orgaanklassen en absolute frequentie (alle gerapporteerde gebeurtenissen). Frequenties zijn gedefinieerd als: Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan niet geschat worden met de beschikbare gegevens).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De hierboven genoemde bijwerkingen treden in potentieel hogere frequentie op bij patiënten met een meer verzwakte toestand (lagere PS) (zie rubriek 4.4).

De frequenties waarin de hematologische en niet-hematologische bijwerkingen zoals hieronder vermeld optreden, geven de gerapporteerde bijwerkingen weer die gerelateerd of mogelijk gerelateerd zijn aan de topotecantherapie.

Hematologisch

Neutropenie: ernstig neutropenie (neutrofielenconcentratie < 0,5 x 10⁹/l) tijdens kuur 1 bij 55% van de patiënten met een duur van ≥ 7 dagen bij 20% en totaal bij 77% van de patiënten (39% van de kuren). Gelijktijdig met ernstige neutropenie traden koorts of infectie op bij 16% van de patiënten gedurende kuur 1 en in totaal bij 23% van de patiënten (6% van de kuren). De mediane tijdsperiode, waarna ernstige neutropenie begon, bedroeg 9 dagen en de mediane duur bedroeg 7 dagen. In 11% van de kuren duurde ernstige neutropenie langer dan 7 dagen. Van alle patiënten, die in klinisch onderzoek werden behandeld (zowel degenen met ernstige neutropenie als degenen die geen ernstige neutropenie kregen) kreeg 11% (4% van de kuren) koorts en 26% (9% van de kuren) infectie. Bovendien kreeg 5% van alle behandelde patiënten sepsis (1% van de kuren) (zie rubriek 4.4).

Trombocytopenie: ernstig trombocytopenie (aantal trombocyten < 25 x 10⁹/l) trad op bij 25% van de patiënten (8% van de kuren); matig (aantal bloedplaatjes tussen 25,0 en 50,0 x 10⁹/l) bij 25% van de patiënten (15% van de kuren). De mediane tijdsperiode, waarna ernstige trombocytopenie begon, bedroeg 15 dagen en de mediane duur bedroeg 5 dagen. In 4% van de kuren werd een trombocytentransfusie gegeven. Meldingen van ernstige gevolgen gerelateerd aan trombocytopenie, waaronder sterfgevallen als gevolg van bloeding van de tumor, kwamen niet vaak voor.

Anemie: matige tot ernstige anemie trad op (Hb ≤ 8,0 g/dl) bij 37% van de patiënten (14% van de kuren). 52% Van de patiënten (21% van de kuren) kreeg een transfusie met rode bloedcellen.

Niet-hematologisch

Frequent gemelde niet-hematologische bijwerkingen waren gastro-intestinaal van aard, zoals misselijkheid (52%), braken (32%), diarree (18%), constipatie (9%) en mucositis (14%). De incidenties van ernstige (graad 3 en 4) misselijkheid, braken, diarree en mucositis waren respectievelijk 4, 3, 2 en 1%.

Ook werd bij 4% van de patiënten milde buikpijn waargenomen.

Bij ongeveer 25% van de patiënten werd vermoeidheid en bij 16% van de patiënten asthenie waargenomen gedurende behandeling met topotecan. Ernstige (graad 3 en 4) vermoeidheid en asthenie kwamen allebei voor met een incidentie van 3%.

Bij 30% van de patiënten werd volledige of sterke haaruitval waargenomen, terwijl bij 15% gedeeltelijke haaruitval werd waargenomen.

Andere ernstige bijwerkingen die werden gerelateerd of mogelijk werden gerelateerd aan de behandeling met topotecan, waren anorexia (12%), malaise (3%) en hyperbilirubinemie (1%).

Overgevoeligheidsreacties waarbij inbegrepen rash, urticaria, angio-oedeem en anafylactische reacties zijn zelden gemeld. In klinische studies werd rash gerapporteerd bij 4% van de patiënten en pruritis bij 1,5% van de patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl

4.9 Overdosering

Er zijn overdoseringen tot het tienvoudige van de aanbevolen dosering gemeld bij patiënten die met intraveneus topotecan zijn behandeld; bij patiënten die met topotecan capsules zijn behandeld zijn overdoseringen tot het vijfvoudige van de aanbevolen dosering gemeld. De klachten en symptomen die zijn waargenomen na een overdosering zijn consistent met de bekende bijwerkingen die geassocieerd zijn met topotecan (zie rubriek 4.8). De primaire complicaties van overdosering zijn beenmergsuppressie en mucositis. Bovendien zijn verhoogde leverenzymen gemeld bij een intraveneuze topotecanoverdosering.

Er is geen antidotum voor overdosering met topotecan bekend. Verdere behandeling moet plaatsvinden op klinische geleide of volgens de aanbevelingen van het nationale Vergiftigingen Informatie Centrum, indien aanwezig.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische geneesmiddelen, plantaardige alkaloïden en andere natuurlijke producten.

ATC-code: L01CE01.

Werkingsmechanisme

De antitumorwerking van topotecan betreft de remming van topoisomerase-I, een enzym dat zeer betrokken is bij DNA-replicatie, omdat het de draaibelasting juist voor de bewegende replicatievork verlicht. Topotecan remt topoisomerase-I door het covalente complex van enzym en gespleten DNA, dat een tussenproduct is in het katalytisch mechanisme, te stabiliseren. Het gevolg op cellulair niveau betreft de inductie van breuken in de eiwitcoderende enkelvoudige strengen van het DNA.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Recidiverende ovariumkanker

Tijdens een vergelijkend onderzoek tussen topotecan en paclitaxel (n = 112 resp. 114) bij patiënten met ovariumcarcinoom, die eerder met platinabevattende chemotherapie werden behandeld, was de mate van respons (95% betrouwbaarheidsinterval) 20,5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) en de mediane tijdsduur tot progressie 19 weken versus 15 weken (hazard ratio 0,7 [0,6, 1,0]), voor topotecan resp. paclitaxel. De mediaan van de totale overleving bedroeg 62 weken voor topotecan versus 53 weken voor paclitaxel (risicoratio 0,9 [0,6, 1,3]).

De mate van respons in het gehele ovariumcarcinoomprogramma (n = 392, allen eerder behandeld met cisplatine of cisplatine en paclitaxel) bedroeg 16%. In klinische onderzoeken was de mediane responstijd 7,6 – 11,6 weken. Bij refractaire patiënten of patiënten die binnen 3 maanden na therapie met cisplatine een relaps kregen (n = 186), was de mate van respons 10%.

Deze gegevens zouden moeten worden geëvalueerd in de context van het totale veiligheidsprofiel van het geneesmiddel, met name van de significante hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.8).

Een supplementaire, retrospectieve analyse werd uitgevoerd op gegevens van 523 patiënten met recidiverend ovariumcarcinoom. In totaal werden er 87 complete en partiële responsen waargenomen, waarvan er 13 optraden tijdens kuren 5 en 6 en waarvan er 3 optraden na de 6e kuur. Van de patiënten die meer dan 6 behandelingskuren kregen voltooide 91% de studie zoals gepland of werd behandeld tot progressie van de ziekte. Slechts 3% van de patiënten trok zich terug uit de studie ten gevolge van bijwerkingen.

Recidiverend kleincellig longcarcinoom

In een fase III onderzoek (Onderzoek 478) werd orale topotecan plus Best Supportive Care [BSC] [n=71] vergeleken met BSC alleen [n=70] bij patiënten met recidief na een eerstelijnstherapie [mediane tijd tot progressie [TTP] vanaf eerstelijnstherapie: 84 dagen voor orale topotecan + BSC en 90 dagen voor alleen BSC] en voor wie opnieuw behandeling met i.v. chemotherapie niet geschikt werd geacht. In de orale topotecan plus BSC-groep was er een statistisch significante verbetering in totale overleving vergeleken met de BSC-groep (Logrank p=0,0104). De onaangepaste hazardratio voor de orale topotecan plus BSC-groep relatief aan de BSC-groep was 0,64 (95% BI: 0.45, 0.90). De mediane overleving bij patiënten behandeld met oraal topotecan + BSC was 25,9 weken [95% BI: 18,3, 31,6] vergeleken met 13,9 weken [95% BI: 11,1, 18,6] voor patiënten die alleen BSC kregen [p=0,0104].

Zelfrapportages van patiënten van symptomen met behulp van een ongeblindeerde beoordeling liet een consistente trend zien voor het symptoomvoordeel voor orale topotecan + BSC.

Een fase II onderzoek (Studie 065) en een fase III onderzoek werden uitgevoerd (Studie 396) om de effectiviteit van oraal topotecan versus intraveneuze topotecan te vergelijken bij patiënten, die op dag 90 of later na voltooiing van een eerdere behandeling met chemotherapie progressief werden (zie tabel 1). In elk van deze studies werd in zelfrapportages van patiënten met behulp van ongeblindeerde symptoombeoordeling identieke symptoomverlichting bij patiënten met recidiverend gevoelig SCLC in verband gebracht met oraal en intraveneus topotecan.

Tabel 1. Samenvatting van overleving, responssnelheid en tijd tot progressie bij SCLC-patiënten behandeld met oraal topotecan of intraveneus topotecan

N = totaal aantal behandelde patiënten.

BI = betrouwbaarheidsinterval

In een ander fase III gerandomiseerd onderzoek, dat intraveneus (IV) topotecan vergeleek met cyclofosfamide, doxorubicine en vincristine (CAV) bij patiënten met recidiverende snel reagerende SCLC, was de totale mate van respons 24.3% voor de topotecangroep en 18.3% voor de CAV-groep. De mediane tijd tot progressie was in de twee groepen (respectievelijk 13,3 weken en 12,3 weken) gelijk. De mediane overleving voor de twee groepen was respectievelijk 25,0 en 24,7 weken. De hazardratio voor overleving met IV topotecan relatief tot CAV was 1,04 (95% BI: 0,78, 1,40).

De respons op topotecan in het gecombineerde kleincellige longkankerprogramma [n=480] bij patiënten met een recidief van de ziekte, die snel reageerden op de eerstelijnstherapie was 20,2%. De mediane overleving was 30,3 weeks (95% BI: 27,6, 33,4).

In een patiëntenpopulatie met refractaire SCLC (patiënten die niet reageren op eerstelijnstherapie), was de respons 4.0% voor topotecan.

Cervixcarcinoom

In een gerandomiseerd, vergelijkend fase III onderzoek, uitgevoerd door de Gynaecologic Oncology Group (GOG 0179), werd topotecan plus cisplatine (n=147) vergeleken met alleen cisplatine (n=146) voor de behandeling van bevestigd, persisterend, recidiverend of stadium IVB cervixcarcinoom waarvoor curatieve behandeling met chirurgie en/of bestraling niet geschikt werd geacht. Topotecan plus cisplatine had een statistisch significant voordeel wat betreft het totale overlevingscijfer vergeleken met cisplatine monotherapie, na aanpassing voor interimanalyses (Log-rank p=0,033).

Tabel 2: Onderzoeksresultaten onderzoek GOG-0179

Bij patiënten (n=39) met een recidief binnen 180 dagen na chemoradiotherapie met cisplatine was de mediane overleving in de topotecan plus cisplatine-arm 4,6 maanden (95% BI: 2,6, 6,1) versus 4,5 maanden (95% BI: 2,6, 6,1) versus 4,5 maanden (95% BI: 2,9, 9,6) voor de cisplatine-arm met een hazardratio van 1,15 (0,59, 2,23). Bij de patiënten (n=102) met een recidief na 180 dagen was de mediane overleving in de topotecan plus cisplatine-arm 9,9 maanden (95% BI: 7, 12,6) versus 6,3 maanden (95% BI: 4,9, 9,5) voor de cisplatine-arm met een hazardratio van 0,75 (0,49, 1,16).

Pediatrische patiënten

Topotecan werd ook geëvalueerd bij kinderen, maar er zijn alleen beperkte gegevens met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid beschikbaar.

In een open-label onderzoek bij kinderen (n=108, leeftijdscategorie: kinderen tot 16 jaar) met recidiverende of progressieve solide tumoren, werd topotecan als begindosering van 2,0 mg/m² gegeven als een 30 minuten infuus dagelijks gedurende vijf dagen, herhaald elke drie weken gedurende maximaal een jaar afhankelijk van de reactie op de behandeling. Tumortypen waren Ewing’s sarcoom/primitieve neuro-ectodermale tumor, neuroblastoom, osteoblastoom, en rhabdomyosarcoom. Antitumoractiviteit werd primair aangetoond bij patiënten met neuroblastoom. Bij kinderen met herhaalde en refractaire solide tumoren was de toxiciteit van topotecan gelijk aan die, welke werd gezien bij volwassenen. In dit onderzoek kregen 46 (43%) patiënten G-CSF verdeeld over 192 (42.1%) kuren; 65 (60%) kregen transfusies met packed cells rode bloedcellen en 50 (46%) kregen transfusies met trombocyten verdeeld over 139 respectievelijk 159 kuren (30.5% en 34.9%). Gebaseerd op dosisgelimiteerde toxiciteit van myelosuppressie was de maximale verdragen dosis (MTD) vastgesteld op 2,0 mg/m²/dag met G-CSF en 1,4 mg/m²/dag zonder G-CSF in een farmacokinetiekonderzoek bij kinderen met refractaire solide tumoren (zie rubriek 5.2).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Distributie

Na intraveneuze toediening van topotecan, in doses van 0,5 tot 1,5 mg/m² via infusie gedurende 30 minuten per dag over een periode van vijf opeenvolgende dagen, is er sprake van een hoge plasmaklaring van 62 l/uur (SD 22) van topotecan, overeenkomend met ongeveer 2/3 van de bloedtoevoer naar de lever. Topotecan had eveneens een groot distributievolume, ongeveer 132 l, (SD 57), en een relatief korte halfwaardetijd van 2-3 uur. Bij vergelijking van farmacokinetische parameters werd voor de periode van 5 dagen geen verandering hierin gevonden. De toename van de AUC was ongeveer evenredig met de verhoging van de dosis. Er is weinig of geen accumulatie van topotecan bij herhaald dagelijks doseren en er is geen bewijs voor een verandering in de farmacokinetiek na meerdere doseringen. Preklinische onderzoeken tonen een lage (35%) plasma-eiwitbinding aan en de verdeling tussen bloedcellen en plasma was redelijk homogeen.

Biotransformatie

De eliminatie van topotecan bij de mens is slechts gedeeltelijk onderzocht. Een belangrijke route van klaring van topotecan is hydrolyse van de lactonring, met als gevolg de vorming van het carboxylaat met open ring.

De eliminatie van topotecan verloopt voor minder dan 10% via metabolisering. Een N-desmethyl metaboliet dat een vergelijkbare of lagere activiteit heeft dan het moedermolecuul in een celgebaseerde analyse, werd aangetroffen in de urine, plasma en feces. De gemiddelde metaboliet/moeder - AUC-ratio bedroeg < 10% voor zowel totale topotecan en topotecan lacton. Een O-glucuronidatiemetaboliet van topotecan en N-desmethyl topotecan zijn in de urine teruggevonden.

Eliminatie

Van alle topotecan-gerelateerde materiaal werd na vijf dagelijkse doseringen topotecan 71 tot 76% van de toegediende i.v. dosering teruggevonden. Ongeveer 51% werd uitgescheiden als totaal topotecan en 3% werd uitgescheiden als N-desmethyl topotecan in de urine. Fecale eliminatie van totale topotecan bedroeg 18% terwijl fecale eliminiatie van N-desmethyl topotecan 1.7% bedroeg. In totaal bedroeg de N-desmethylmetabolietbijdrage gemiddeld minder dan 7% (variërend van 4-9%) van het totale topotecan-gerelateerde materiaal, dat in urine en feces werd uitgescheiden. De topotecan-O-glucuronide en N-desmethyl topotecan-O-glucuronide in de urine bedroegen minder dan 2,0%.

In vitro-gegevens met menselijke levermicrosomen wijzen op vorming van kleine hoeveelheden N-gedemethyleerd topotecan. Topotecan remde in vitro niet de humane P450-enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A of CYP4A, noch remde het de enzymen dihydropyrimidine of xantine-oxidase, enzymen die in het cytosol van menselijke cellen voorkomen.

Indien gegeven in combinatie met cisplatine (cisplatine dag 1, topotecan dagen 1 tot en met 5) was de klaring van topotecan verminderd op dag 5 vergeleken met dag 1 (19,1 l/h/m² vergeleken met 21,3 l/h/m² [n=9]) (zie rubriek 4.5).

Speciale populaties

Leverinsufficiëntie

De plasmaklaring bij patiënten met een verminderde leverfunctie (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/dl) daalde tot ongeveer 67% ten opzichte van de controlegroep patiënten. De halfwaardetijd van topotecan werd verlengd met ongeveer 30%, maar een duidelijk verschil in distributievolume werd niet waargenomen. De plasmaklaring van het totaal aan topotecan (zowel actieve- als inactieve vorm) bij patiënten met een verminderde leverfunctie daalde met slechts 10% ten opzichte van de controlegroep patiënten.

Nierinsufficiëntie

De plasmaklaring bij patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring 41-60 ml/min) daalde tot ongeveer 67% vergeleken met de controlegroep patiënten. Het distributievolume was enigszins verlaagd en daardoor steeg de halfwaardetijd met slechts 14%. Bij patiënten met een matige verminderde nierfunctie daalde de plasmaklaring van topotecan tot 34% van de waarde bij controlepatiënten. De gemiddelde halfwaardetijd steeg van 1,9 tot 4,9 uur.

Leeftijd/gewicht

In een populatiestudie had een aantal factoren waaronder leeftijd, gewicht en ascites geen significant effect op de klaring van totaal topotecan (actieve en inactieve vorm).

Pediatrische populatie

In twee onderzoeken werd de farmacokinetiek geëvalueerd van topotecan als een 30 minuten durend infuus gedurende vijf dagen gegeven. Een onderzoek omvat een doseringsbereik van 1,4 mg/m² tot 2,4 mg/m2 bij kinderen (leeftijd van 2 tot 12 jaar, n = 18), adolescenten (leeftijd 12 tot 16 jaar, n=9), en jongvolwassenen (leeftijd 16 tot 21 jaar, n= 9) met refractaire solide tumoren. De tweede studie omvat een doseringsbereik van 2,0 mg/m² tot 5,2 mg/m² bij kinderen (n=8), adolescenten (n=3), en jongvolwassenen (n =3) met leukemie. In deze onderzoeken waren er geen duidelijke verschillen in de farmacokinetiek van topotecan tussen kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met solide tumoren of leukemie, echter de data zijn te beperkt om definitieve conclusies te trekken.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Als gevolg van het werkingsmechanisme is topotecan in vitro genotoxisch voor zoogdiercellen (lymfoomcellen van de muis en menselijke lymfocyten) en in vivo voor beenmergcellen van de muis. Tevens werd aangetoond dat topotecan embryofoetale letaliteit veroorzaakt bij toediening aan ratten en konijnen.

In reproductieve toxiciteitsstudies met topotecan bij ratten werd er geen effect op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid gezien; echter, bij vrouwtjes werden super-ovulatie en lichtelijk verhoogd pre-implantatieverlies waargenomen.

Het carcinogene potentieel van topotecan is niet onderzocht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Wijnsteenzuur (E344)

Zoutzuur (om de pH te corrigeren) (E507)

Natriumhydroxide (om de pH te corrigeren)

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Vanwege het gebrek aan onderzoek met betrekking tot onverenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende flacons

36 maanden.

Verdunde oplossing

De chemische en fysische stabiliteit na opening is aangetoond gedurende 30 dagen bij 25 °C onder normale lichtomstandigheden, en bij 2-8 °C als het middel wordt beschermd tegen licht. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het verdunde product direct te worden gebruikt. Als het verdunde product niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker/toediener verantwoordelijk voor de houdbaarheid en de toestand waarin het wordt toegediend. Normaal gesproken is de houdbaarheid maximaal 24 uur bij 2-8°C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en goedgekeurde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 ˚C. Bewaar de flacon in de kartonnen verpakking om de vloeistof te beschermen tegen licht.

Raadpleeg rubriek 6.3 voor bewaarcondities na verdunning van het geneesmiddel.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Topotecan 1 mg/ml, 1 ml wordt geleverd in een amberkleurige glazen flacon (type I) van 2 ml, afgesloten met een flurotec rubberen stop van 13 mm en verzegeld met een blauwe aluminium krimpdop van 13 mm.

Topotecan 1 mg/ml, 4 ml wordt geleverd in een amberkleurige glazen flacon (type I) van 5 ml, afgesloten met een flurotec rubberen stop van 13 mm en verzegeld met een blauwe aluminium krimpdop van 13 mm.

Topotecan Accord 1 mg/ml Concentraat voor Oplossing voor Infusie is verkrijgbaar in doosjes à 1 en 5 flacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Topotecan wordt geleverd als een steriel concentraat dat 1 mg topotecan in 1 ml oplossing bevat, en 4 mg topotecan in 4 ml oplossing.

Parenterale geneesmiddelen moeten voor toediening visueel worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring. Dit geneesmiddel is een heldere, gele oplossing. Als er zichtbare deeltjes zijn, mag het product niet worden toegediend. Het product moet verder worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie om een uiteindelijke concentratie van 25 tot 50 microgram/ml te bereiken alvorens het product aan de patiënt wordt toegediend.

De normale procedures voor juiste verwerking en afvoer van anti-kankergeneesmiddelen moeten in acht worden genomen, namelijk:

• het personeel moet zijn opgeleid om het geneesmiddel te reconstitueren
• zwanger personeel dient van het werken met dit geneesmiddel te worden uitgesloten
• personeel dat met dit geneesmiddel werkt tijdens reconstitutie, dient beschermende kleding te dragen inclusief masker, bril en handschoenen
• Alle materialen die nodig zijn voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een hoog risico wegwerp afvalzak worden gedaan voor verbranding bij hoge temperaturen
• Accidentele aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water te worden behandeld. In geval van blijvende irritatie moet een arts worden geraadpleegd.
• Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 109171

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 maart 2012

Datum van herziening van de vergunning: 27 februari 2017

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.6: 18 september 2025