Ovaleap – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ovaleap 300 IE/0,5 ml oplossing voor injectie

Ovaleap 450 IE/0,75 ml oplossing voor injectie

Ovaleap 900 IE/1,5 ml oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml oplossing bevat 600 IE (equivalent met 44 microgram) follitropine-alfa*.

Ovaleap 300 IE/0,5 ml oplossing voor injectie

Elke patroon bevat 300 IE (equivalent met 22 microgram) follitropine-alfa in 0,5 ml oplossing voor injectie.

Ovaleap 450 IE/0,75 ml oplossing voor injectie

Elke patroon bevat 450 IE (equivalent met 33 microgram) follitropine-alfa in 0,75 ml oplossing voor injectie.

Ovaleap 900 IE/1,5 ml oplossing voor injectie

Elke patroon bevat 900 IE (equivalent met 66 microgram) follitropine-alfa in 1,5 ml oplossing voor injectie.

*Follitropine-alfa (recombinant humaan follikelstimulerend hormoon [r-hFSH]) wordt geproduceerd door recombinant-DNA-techniek in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO DHFR^--cellen).

Hulpstof(fen) met bekend effect

Ovaleap bevat 0,02 mg per ml benzalkoniumchloride

Ovaleap bevat 10,0 mg per ml benzylalcohol

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie).

Heldere, kleurloze oplossing.

De pH-waarde van de oplossing is 6,8 tot 7,2.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Bij volwassen vrouwen

• Anovulatie (inclusief polycysteus-ovariumsyndroom) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat.
• Stimulering van de multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van vormen van geassisteerde voortplanting (ART) zoals in-vitro-fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ en ´zygote intra-fallopian transfer´.
• Ovaleap in combinatie met een luteïniserend hormoon (LH-)preparaat is geïndiceerd voor de stimulatie van follikelontwikkeling bij vrouwen met een ernstig tekort aan LH en FSH.

Bij volwassen mannen

• Ovaleap is in combinatie met humane choriongonadotropine (hCG-)therapie geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met follitropine-alfa moet gestart worden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van fertiliteitsstoornissen.

Dosering

De klinische beoordeling van follitropine-alfa geeft aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’s en de procedures om de behandeling te volgen, individueel zouden moeten worden afgestemd om de follikelontwikkeling te optimaliseren en om het risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie te minimaliseren. Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.

Vrouwen met anovulatie (inclusief polycysteus-ovariumsyndroom)

Follitropine-alfa kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties. Bij menstruerende vrouwen dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.

In de registratieonderzoeken begon een algemeen gebruikt behandelingsschema met 75 tot 150 IE FSH perdag. Deze dosis werdindien nodig met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5 of 75 IE verhoogd, om een voldoende, maar niet overmatige respons te bewerkstelligen.

In de klinische praktijk wordt de startdosering doorgaans individueel afgestemd op basis van de klinische kenmerken van de patiënt, zoals markers voor ovariële reserve, leeftijd, body mass index (BMI), en, indien van toepassing, eerdere ovariële respons op ovariële stimulatie.

Startdosering

De startdosering kan stapsgewijs worden aangepast (a) lager dan 75 IE per dag indien een excessieve ovariële respons in termen van aantallen follikels wordt verwacht op basis van het klinische profiel van de patiënt (leeftijd, body mass index, ovariële reserve); of (b) hoger dan 75 tot maximaal 150 IE per dag kan worden overwogen indien een lage ovariële respons wordt verwacht. De respons van de patiënt moet nauwlettend worden gecontroleerd door de grootte en het aantal van de follikels te bepalen door middel van echografie en/of oestrogeensecretie.

Dosisaanpassingen

Indien een patiënt niet adequaat reageert (een te lage of excessieve ovariële respons), dient voortzetting van die behandelcyclus te worden geëvalueerd en aangepast volgens de zorgstandaard van de arts. In geval van een lage respons mag de dagelijkse dosis niet hoger zijn dan 225 I.E. FSH.

Indien een excessieve ovariële respons opgetreden is volgens de beoordeling van de arts, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4.4). De behandeling dient in de volgende cyclus herstart te worden met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.

Volledige follikelrijping

Wanneer een optimale ovariële respons is verkregen, dient een enkele injectie van 250 microgram recombinant humaan choriongonadotropine-alfa (r-hCG) of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 tot 48 uur na de laatste injectie met follitropine-alfa. De patiënt wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel op de dag van hCG-toediening als de dag erna. Als alternatief kan intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.

Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaand aan in-vitro-fertilisatie of andere ART

In de registratieonderzoeken bestond een algemeen gebruikt behandelingsschema voor superovulatie uit de toediening van 150 tot 225 IE follitropine-alfa per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.

In de klinische praktijk wordt de startdosering doorgaans individueel afgestemd op basis van de klinische kenmerken van de patiënt, zoals markers voor ovariële reserve, leeftijd, body mass index (BMI), en, indien van toepassing, eerdere ovariële respons op ovariële stimulatie.

Startdosering

Indien een lage ovariële respons wordt verwacht, kan de startdosering stapsgewijs worden aangepast tot niet hoger dan 450 IE per dag. Omgekeerd kan de startdosering worden verlaagd tot minder dan 150 IE indien een excessieve ovariële respons wordt verwacht.

De respons van de patiënt moet nog steeds nauwlettend worden gecontroleerd door de grootte en het aantal van de follikels te bepalen door middel van echografie en/of oestrogeensecretie totdat een adequate follikelontwikkeling is bereikt.

Follitropine alfa kan alleen worden gegeven, of in combinatie met een gonadotropine-‘releasing’-hormoon (GnRH)-agonist of -antagonist ter voorkoming van premature luteïnisatie.

Dosisaanpassingen

Indien geen adequate reactie waarneembaar is (een te lage of excessieve ovariële respons), dient voortzetting van die behandelcyclus te worden geëvalueerd en aangepast volgens de zorgstandaard van de arts. In geval van een lage respons mag de dagelijkse dosis niet hoger zijn dan 450 IE FSH.

Volledige follikelrijping

Wanneer een optimale ovariële respons is verkregen, wordt 24 tot 48 uur na de laatste toediening van follitropine-alfa een enkelvoudige injectie van 250 microgram r-hCG of 5.000 IE tot maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.

Vrouwen met ernstige LH- en FSH-deficiëntie

Het doel van de behandeling met follitropine-alfa, in combinatie met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH), is het bevorderen van de follikelontwikkeling gevolgd door volle rijping na toediening van humaan choriongonadotropine (hCG) bij vrouwen met een tekort aan LH en FSH. Follitropine-alfa moet als een dagelijkse injectiekuur worden gegeven, samen met lutropine-alfa. Indien de patiënt niet menstrueert en een lage endogene oestrogeenspiegel heeft, kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.

Een aanbevolen startdosering is 75 IE lutropine-alfa samen met 75 tot 150 IE FSH per dag. De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van echografie en oestrogeenrespons worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt.

Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet de dosis bij voorkeur worden aangepast met tussenpozen van 7 tot 14 dagen en bij voorkeur met een verhoging in stappen van 37,5 tot 75 IE. Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.

Als een optimale respons is verkregen, moet 24 tot 48 uur na de laatste injectie met follitropine-alfa en lutropine-alfa een enkele injectie met 250 microgram r-hCG of 5.000 IE tot maximaal 10.000 IE hCG toegediend worden. De patiënt wordt aangeraden om zowel op de dag van de hCG-injectie als de volgende dag gemeenschap te hebben. Als alternatief kan ook intra-uteriene inseminatie of een andere medische kunstmatige voorplantingsprocedure worden uitgevoerd op basis van het oordeel van de arts over de klinische casus.

Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig te gronde gaan van het corpus luteum.

Indien een excessieve respons opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven. De behandeling dient in de volgende cyclus herstart te worden met een lagere dosis FSH dan die in de voorafgaande cyclus (zie rubriek 4.4).

Mannen met hypogonadotroop hypogonadisme

Follitropine-alfa dient te worden gegeven in een dosis van 150 IE driemaal per week, gelijktijdig met hCG, gedurende minimaal 4 maanden. Indien na afloop van deze periode de patiënt nog geen respons heeft, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet. Klinische ervaring tot nu toe geeft aan dat een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.

Bijzondere populaties

Oudere patiënten

Er is geen relevante toepassing van follitropine-alfa bij oudere patiënten. De veiligheid en werkzaamheid van follitropine-alfa bij oudere patiënten zijn niet vastgesteld.

Nier- of leverfunctiestoornissen

De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van follitropine-alfa bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen zijn niet vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van follitropine-alfa bij pediatrische patiënten.

Wijze van toediening

Ovaleap is bedoeld voor subcutaan gebruik. De eerste injectie moet onder direct medisch toezicht worden toegediend. Zelf-toediening dient alleen te worden uitgevoerd door goed gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die kunnen beschikken over deskundig advies.

Aangezien de multidosispatroon bedoeld is voor meerdere injecties, dienen er duidelijke instructies aan de patiënt gegeven te worden om verkeerd gebruik van het geneesmiddel te voorkomen.

De Ovaleap patroon is ontworpen voor gebruik uitsluitend in combinatie met de Ovaleap Pen, die apart verkrijgbaar is. Voor instructies over de toediening met de Ovaleap Pen, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof follitropine-alfa, FSH of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;
• tumoren van hypothalamus of hypofyse;
• vergroting van de ovaria of ovariumcysten die niet door polycysteus-ovariumsyndroom worden veroorzaakt en met onbekende oorzaak;
• gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak;
• ovarium-, uterus- of mammacarcinoom.

Ovaleap mag niet worden toegediend in gevallen waarin geen effectieve respons kan worden verwacht, zoals:

• primaire ovariuminsufficiëntie;
• misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken;
• baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan;
• primaire testesinsufficiëntie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van het biologische geneesmiddel te verbeteren, moeten zowel de handelsnaam als het partijnummer van het toegediende geneesmiddel duidelijk in het medisch dossier van de patiënt worden genoteerd.

Algemeen

Follitropine-alfa is een krachtig gonadotroop middel dat lichte tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken en enkel gebruikt mag worden door artsen die zeer goed op de hoogte zijn van problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.

Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, evenals van gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten. Veilig en doeltreffend gebruik van follitropine-alfa bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, alleen of liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiolspiegels in serum. Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH-toediening, met weinig respons op FSH in sommige patiënten en een overmatige respons bij anderen. Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.

Porfyrie

Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis van porfyrie dienen nauwlettend gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met follitropine-alfa. Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.

Behandeling bij vrouwen

Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten vermeende contra-indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten. In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyreoïdie, bijnierschorsdeficiëntie en hyperprolactinemie en adequaat specifiek behandeld te worden.

Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij als behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of in het kader van ART-procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden of hyperstimulatie ontwikkelen. Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van follitropine-alfa, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling, zullen het risico hierop beperken. Voor het op de juiste wijze interpreteren van indices van folliculaire ontwikkeling en rijping dient de arts ervaren te zijn in het interpreteren van relevante tests.

In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor follitropine-alfa toeneemt als lutropine-alfa wordt toegediend. Als een dosisverhoging van FSH wenselijk wordt geacht, moet dit bij voorkeur met tussenpozen van 7 tot 14 dagen gebeuren en met stapsgewijze dosisverhogingen van 37,5 tot 75 IE.

Een directe vergelijking tussen follitropine-alfa/LH en humaan menopauzaal gonadotropine (hMG) is niet uitgevoerd. Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met follitropine-alfa/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.

Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS)

Een bepaalde mate van ovariumvergroting is een te verwachten effect van gecontroleerde ovariële stimulatie. Het wordt vaker gezien bij vrouwen met polycysteus-ovariumsyndroom en wordt doorgaans minder zonder behandeling.

Anders dan bij ongecompliceerde ovariële vergroting, is OHSS een aandoening die zich kan manifesteren in toenemende mate van ernst. Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge geslachtssteroïdenspiegels in serum en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in de peritoneale, pleurale, en zelden, pericardiale holten.

De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, dyspneu, oligurie en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree. Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, elektrolytendisbalans, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax of acuut longlijden. Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door gedraaide eileiders of trombo-embolische voorvallen zoals longembolie, ischemische beroerte of myocardinfarct.

Onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van OHSS zijn een jonge leeftijd, een lage lichaamsmassa, polycysteus-ovariumsyndroom, hogere doses exogene gonadotropinen, hoge absolute of snel stijgende serumspiegels van oestradiol en eerdere episoden van OHSS, een groot aantal ontwikkelende ovariële follikels en een groot aantal oöcyten gewonnen in cycli van vormen van geassisteerde voortplanting (ART).

Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van follitropine-alfa kan het risico op ovariële hyperstimulatie tot een minimum beperken (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Het monitoren van de stimulatiecycli met zowel echografie als oestradiolbepalingen wordt aangeraden om risicofactoren in een vroeg stadium te herkennen.

Er zijn aanwijzingen dat hCG een sleutelrol speelt bij het ontstaan van OHSS en dat het syndroom ernstiger kan zijn of langer kan aanhouden in geval van zwangerschap. Het is daarom aan te raden om geen hCG te geven indien zich tekenen voordoen van ovariële hyperstimulatie, en de patiënt te adviseren ten minste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière-anticonceptiemethoden te gebruiken. OHSS kan snel (binnen 24 uur) of in enkele dagen ontwikkelen en een ernstige medische aandoening worden. Meestal treedt het op nadat een hormoonbehandeling is stopgezet en bereikt het zijn hoogtepunt ongeveer 7 tot 10 dagen na de behandeling. Daarom dienen patiënten ten minste gedurende 2 weken na de hCG-toediening gevolgd te worden.

Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen.

Lichte of matige OHSS verdwijnt doorgaans spontaan. In geval van ernstige OHSS, wordt aangeraden om de gonadotropinebehandeling te onderbreken, als zij nog gaande was, en om de patiënt in een ziekenhuis op te nemen en specifieke behandeling te starten.

Meerlingzwangerschap

Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie wordt toegepast, treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht. De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen. Bij meerlingzwangerschap, in het bijzonder van grote orde, bestaat een verhoogde kans op ongewenste maternale en perinatale uitkomsten.

Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.

De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van ART hangt voornamelijk samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.

Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.

Zwangerschapsafbreking

Het percentage zwangerschapsafbrekingen door miskraam of abortus is hoger bij patiënten die stimulering van follikelgroei ondergaan voor ovulatie-inductie of ART dan na natuurlijke bevruchting.

Extra-uteriene zwangerschap

Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders lopen risico op een extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling. Het optreden van een extra-uteriene zwangerschap na ART bleek vaker voor te komen dan bij de algemene bevolking.

Tumoren van het voortplantingssysteem

Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het voortplantingsstelsel bij vrouwen die veelvuldige behandelingen kregen voor onvruchtbaarheid. Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het risico op dit soort tumoren verhoogt bij onvruchtbare vrouwen.

Congenitale afwijkingen

Het vóórkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie. Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.

Trombo-embolische voorvallen

Bij vrouwen met recente of nog aanwezige trombo-embolische aandoeningen of bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombo-embolische voorvallen, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotropinen het risico op het verergeren of het optreden van dergelijke voorvallen verder toenemen. Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotropinebehandeling en de nadelen daarvan. Het dient echter te worden opgemerkt dat zowel zwangerschap zelf als OHSS ook een toename van het risico op trombo-embolische voorvallen met zich meebrengen.

Behandeling bij mannen

Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie. Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatietherapie follitropine-alfa/hCG. Follitropine-alfa mag niet worden gebruikt wanneer geen effectieve respons kan worden verkregen.

Als onderdeel van de evaluatie van het effect van de behandeling wordt sperma-analyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.

Benzalkoniumchloridegehalte

Ovaleap bevat 0,02 mg/ml benzalkoniumchloride

Benzylalcoholgehalte

Ovaleap bevat 10,0 mg/ml benzylalcohol

Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.

Grote hoeveelheden moeten met voorzichtigheid en alleen indien nodig worden gebruikt, vooral bij personen met een verminderde lever- of nierfunctie en ook bij zwangere vrouwen of wanneer vrouwen borstvoeding geven, vanwege het risico op accumulatie en toxiciteit (metabole acidose).

Natriumgehalte

Ovaleap bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik van follitropine-alfa en andere ovulatiestimulerende geneesmiddelen (bv. hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons versterken. Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH-agonist of -antagonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, dan kan een hogere dosis van follitropine-alfa nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken. Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met follitropine-alfa.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen indicatie voor het gebruik van Ovaleap tijdens de zwangerschap. Gegevens die afkomstig zijn van een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen (minder dan

300 zwangerschapsuitkomsten) duiden erop dat follitropine-alfa niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is.

In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen (zie rubriek 5.3). In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van follitropine-alfa uit te sluiten.

Borstvoeding

Ovaleap is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Ovaleap is geïndiceerd voor gebruik bij onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.1).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Ovaleap heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, ovariumcysten en reacties op de injectieplaats (bv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats).

Licht of matig OHSS is vaak gemeld en dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure. Ernstig OHSS komt soms voor (zie rubriek 4.4).

Trombo-embolie kan zeer zelden optreden (zie rubriek 4.4).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende definities zijn van toepassing op de hieronder gebruikte frequentieterminologie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Behandeling bij vrouwen

Tabel 1: Bijwerkingen bij vrouwen

Behandeling bij mannen

Tabel 2: Bijwerkingen bij mannen

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De effecten van een overdosering met follitropine-alfa zijn niet bekend. Niettemin bestaat de mogelijkheid dat OHSS optreedt (zie rubriek 4.4).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulatoren van het genitale stelsel, gonadotropinen, ATC-code: G03GA05

Ovaleap is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Werkingsmechanisme

Het follikelstimulerend hormoon (FSH) en het luteïniserend hormoon (LH) worden uitgescheiden door de hypofysevoorkwab in reactie op GnRH en spelen een complementaire rol in de follikelontwikkeling en ovulatie. FSH stimuleert de ontwikkeling van ovariële follikels, terwijl de werking van LH betrokken is bij de follikelontwikkeling, steroïdogenese en rijping.

Farmacodynamische effecten

De inhibine- en oestradiol (E2)-spiegels nemen toe na toediening van r-hFSH, wat de follikelontwikkeling induceert. De stijging van de serumspiegel van inhibine verloopt snel en kan al op de derde dag na toediening van r-hFSH worden waargenomen, terwijl de E2-spiegel daarvoor meer tijd nodig heeft en een stijging pas vanaf de vierde dag van de behandeling wordt waargenomen. Het totale follikelvolume begint toe te nemen na ongeveer 4 tot 5 dagen van dagelijkse toediening van r-hFSH en het maximale effect wordt bereikt na ongeveer 10 dagen na de start van de r-hFSH-toediening, afhankelijk van de respons van de patiënt.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij vrouwen

In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH- en LH-deficiëntie gedefinieerd door een endogene serum LH-spiegel van < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium. Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.

In klinische studies die r-hFSH (follitropine-alfa) en urinair FSH vergelijken bij ART (zie tabel 3 hieronder) en bij ovulatie-inductie, was follitropine-alfa effectiever dan urinair FSH, aangezien een lagere totale dosis en kortere behandelperiode nodig waren om follikelrijping te initiëren.

Bij ART resulteerde follitropine-alfa met een lagere totale dosis en kortere behandelperiode dan urinair FSH in een hoger aantal gewonnen oöcyten, vergeleken met urinair FSH.

Tabel 3: Resultaten van studie GF 8407 (gerandomiseerde studie met parallelle groepen die de werkzaamheid en veiligheid vergelijkt van follitropine-alfa met die van urinair FSH bij ART)

Verschillen tussen de 2 groepen waren statistisch significant (p < 0,05) voor alle genoemde criteria.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij mannen

Bij mannen met een tekort aan FSH induceert follitropine-alfa de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende ten minste 4 maanden.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Er is geen farmacokinetische interactie tussen follitropine-alfa en lutropine-alfa bij gelijktijdige toediening.

Distributie

Na intraveneuze toediening wordt follitropine-alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistofruimte met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van 14 tot 17 uur. Het steady-state verdelingsvolume ligt in het bereik van 9 tot 11 l.

Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid 66% en ligt de schijnbare terminale halfwaardetijd in het bereik van 24 tot 59 uur. Dosisproportionaliteit na subcutane toediening werd aangetoond tot 900 I.E. Na herhaalde toediening neemt de follitropine-alfa-concentratie drievoudig toe en wordt binnen 3 tot 4 dagen een steady-state concentratie bereikt.

Eliminatie

Totale klaring is 0,6 l/uur en ongeveer 12% van de follitropine-alfa dosis wordt uitgescheiden in de urine.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering en genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SmPC.

Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine-alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.

Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine-alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair menopauzaal gonadotropine (hMG). Gezien het feit dat Ovaleap bij zwangerschap niet mag worden gebruikt, zijn deze gegevens echter van beperkte klinische relevantie.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat

Natriumhydroxide (2 M) (voor aanpassing van de pH)

Mannitol

Methionine

Polysorbaat 20

Benzylalcohol

Benzalkoniumchloride

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

Houdbaarheid en bewaarcondities na eerste opening

De patroon die wordt gebruikt in de pen mag maximaal 28 dagen bewaard worden. Bewaren beneden 25°C. De patiënt dient in het patiëntdagboek dat bij de Ovaleap Pen wordt meegeleverd de datum van eerste gebruik te noteren.

De dop van de pen moet na elke injectie op de pen worden teruggeplaatst, ter bescherming tegen licht.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Vóór opening en binnen de houdbaarheidsduur kan het geneesmiddel uit de koelkast worden genomen, zonder opnieuw gekoeld te worden, en maximaal 3 maanden bewaard worden. Bewaren beneden 25°C. Het geneesmiddel dient te worden afgevoerd indien het na 3 maanden niet is gebruikt.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Ovaleap 300 IE/0,5 ml oplossing voor injectie

Patroon (type I glas) met een rubberen zuiger (broombutylrubber) en een krimpdop (aluminium) met een septum (broombutylrubber) met 0,5 ml oplossing.

Injectienaalden (roestvrij staal; 0,33 mm x 12 mm; 29 G x 0,5 inch).

Verpakkingsgrootte van 1 patroon en 10 injectienaalden.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Ovaleap 450 IE/0,75 ml oplossing voor injectie

Patroon (type I glas) met een rubberen zuiger (broombutylrubber) en een krimpdop (aluminium) met een septum (broombutylrubber) met 0,75 ml oplossing.

Injectienaalden (roestvrij staal; 0,33 mm x 12 mm; 29 G x 0,5 inch).

Verpakkingsgrootte van 1 patroon en 10 injectienaalden.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Ovaleap 900 IE/1,5 ml oplossing voor injectie

Patroon (type I glas) met een rubberen zuiger (broombutylrubber) en een krimpdop (aluminium) met een septum (broombutylrubber) met 1,5 ml oplossing.

Injectienaalden (roestvrij staal; 0,33 mm x 12 mm; 29 G x 0,5 inch).

Verpakkingsgrootte van 1 patroon en 20 injectienaalden.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

De oplossing mag niet gebruikt worden als deze deeltjes bevat of niet helder is.

Ovaleap is ontworpen om uitsluitend in combinatie met de Ovaleap Pen te worden gebruikt. De gebruiksaanwijzing van de pen moet nauwgezet gevolgd worden.

Elke patroon mag alleen door een enkele patiënt worden gebruikt.

Lege patronen mogen niet opnieuw worden gevuld. Ovaleap patronen zijn niet zodanig ontworpen dat andere geneesmiddelen in de patroon kunnen worden gemengd.

Voer de gebruikte naalden onmiddellijk af na de injectie.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Theramex Ireland Limited

3^rd Floor, Kilmore House,

Park Lane, Spencer Dock,

Dublin 1

D01 YE64

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Ovaleap 300 IE/0,5 ml oplossing voor injectie

EU/1/13/871/001

Ovaleap 450 IE/0,75 ml oplossing voor injectie

EU/1/13/871/002

Ovaleap 900 IE/1,5 ml oplossing voor injectie

EU/1/13/871/003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 september 2013.

Datum van laatste verlenging: 16 mei 2018.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.