Luveris – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Luveris 75 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Een injectieflacon bevat 75 IE lutropine alfa*.

* recombinant humaan luteïniserend hormoon (r-hLH) geproduceerd door genetisch gewijzigde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen) door recombinante DNA-technologie

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).

Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet

Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing

De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 7,5 tot 8,5.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

De combinatie van Luveris met follikelstimulerend hormoon (FSH) is geïndiceerd voor de stimulatie van de follikelontwikkeling bij volwassen vrouwen met een ernstig tekort aan luteïniserend hormoon (LH) en FSH.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Luveris moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitstoornissen.

Dosering

Het doel van de combinatietherapie met Luveris in combinatie met FSH is bij vrouwen met een tekort aan LH en FSH de follikelontwikkeling gevolgd door volle rijping te bevorderen na toediening van humaan choriongonadotropine (hCG). Luveris moet tegelijkertijd met FSH worden gegeven als een kuur van dagelijkse injecties. Indien de patiënte amenorroïsch is en een geringe endogene oestrogeensecretie heeft, kan de behandeling op elk moment worden gestart.

Luveris dient gelijktijdig met follitropine alfa te worden toegediend.

Een aanbevolen schema begint met 75 IE lutropine alfa (dit is een injectieflacon Luveris) per dag, samen met 75 tot 150 IE FSH. De behandeling moet worden aangepast aan de respons van de individuele patiënte, zoals bepaald door het meten van follikelgrootte met behulp van echo en oestrogeenrespons.

Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat Luveris de ovariële gevoeligheid voor follitropine alfa vergroot. Wanneer een verhoging van de FSH dosering wenselijk wordt geacht, moet de dosisaanpassing bij voorkeur gebeuren met intervallen van 7 tot 14 dagen en met stappen van 37,5 tot 75 IE. Wellicht is het aanvaardbaar om de duur van de stimulering tijdens een cyclus te verlengen tot maximaal vijf weken.

Wanneer een optimale reactie is bereikt, moet een enkele injectie van 250 microgram r-hCG of 5 000 IE tot 10 000 IE hCG worden toegediend 24 tot 48 uur na de laatste Luveris en FSH injecties. De patiënte wordt geadviseerd om gemeenschap te hebben op de dag van de hCG toediening en de dag erna. Als alternatief kan ook Intra-uteriene Inseminatie of een andere medische kunstmatige voortplantingsprocedure worden toegepast op basis van het oordeel van de arts over de klinische casus.

Ondersteuning van de luteale fase kan worden overwogen, daar een tekort aan substanties met luteotropische activiteit (LH/hCG) na de ovulatie kan leiden tot een prematuur falen van het corpus luteum.

Wanneer een te sterke reactie ontstaat, moet de behandeling worden afgebroken en mag geen hCG worden toegediend. In de volgende cyclus moet de behandeling opnieuw worden gestart met een lagere dosering FSH dan in de vorige cyclus (zie rubriek 4.4).

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen relevante toepassing van Luveris bij ouderen. De veiligheid en werkzaamheid van Luveris bij oudere patiënten zijn niet vastgesteld.

Nier- en leverinsufficiëntie

De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van Luveris bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie zijn niet vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Luveris bij pediatrische patiënten.

Wijze van toediening

Luveris is bestemd voor subcutaan gebruik. De eerste injectie met Luveris dient gegeven te worden onder directe medische supervisie. Het poeder onmiddellijk vóór gebruik reconstitueren met de meegeleverde oplossing. Zelftoediening van dit geneesmiddel dient alleen gedaan te worden door patiënten die gemotiveerd zijn, goed getraind en die zo nodig advies kunnen vragen aan experts.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Luveris is gecontra-indiceerd bij patiënten met:

• overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
• tumoren in de hypothalamus of hypofyse
• vergroting van de ovaria of cysten in de ovaria die niet door polycysteus ovariumsyndroom worden veroorzaakt en met onbekende oorzaak
• gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak
• ovarium-, uterus- of mammacarcinoom

Luveris mag niet gebruikt worden indien een aandoening bestaat waardoor een normale zwangerschap onmogelijk is, bijvoorbeeld:

• primair ovariumfalen
• misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken
• baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Algemene aanbevelingen

Voor de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn en moeten mogelijke contra-indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten. Bovendien dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficiëntie en hyperprolactinaemie en op adequate behandeling hiervoor.

Porfyrie

Bij patiënten met porfyrie of een familiaire voorgeschiedenis van porfyrie kan Luveris het risico op een acute aanval vergroten. Verslechtering of een eerste manifestatie van deze aandoening kan het staken van de behandeling noodzakelijk maken.

Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS)

Een bepaalde mate van vergroting van de ovaria is een voorzien effect van gecontroleerde ovariumstimulatie. Dit wordt vaker gezien bij vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom en verdwijnt normaal gesproken zonder behandeling.

In tegenstelling tot ongecompliceerde vergroting van de ovaria is OHSS een aandoening die zich met een toenemende mate van ernst kan manifesteren. Het syndroom omvat een duidelijke vergroting van de ovaria, hoge serumspiegels van geslachtssteroïden en een toename van de vasculaire permeabiliteit, die kan resulteren in vochtophoping in de peritoneale, pleurale en, zelden, in de pericardiale holten.

Een milde vorm van OHSS kan buikpijn, ongemak en opgeblazen gevoel in de buik of vergrote ovaria veroorzaken. Matige OHSS kan daarnaast misselijkheid, braken, echografische aanwijzingen voor ascites of duidelijke vergroting van de ovaria veroorzaken.

Ernstige OHSS kan verder nog klachten geven als sterke vergroting van de ovaria, gewichtstoename, dyspneu of oligurie. Klinische tests kunnen aanwijzingen geven voor hypovolemie, hemoconcentratie, verstoring van de elektrolytenbalans, ascites, pleura-effusie of acuut longlijden. Zeer zelden kan ernstige OHSS worden gecompliceerd door ovariumtorsie of trombo-embolische voorvallen, zoals longembolie, ischemische beroerte of myocardinfarct.

Onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van OHSS zijn jonge leeftijd, ‘lean body mass’, polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS), hogere doses exogene gonadotropinen, hoge absolute of snel stijgende serumspiegels van oestradiol en eerdere episoden van OHSS, een groot aantal ontwikkelende ovariumfollikels en een groot aantal oöcyten, verkregen in de cycli van kunstmatige voortplantingstechnieken (ART).

Het risico van ovariële hyperstimulatie kan worden geminimaliseerd door de aanbevolen dosering van Luveris en FHS en het toedieningsschema aan te houden. Monitoring van de stimulatiecycli aan de hand van echografie en oestradiolmetingen wordt aanbevolen om risicofactoren vroegtijdig te identificeren.

Er zijn aanwijzingen dat hCG een belangrijke rol speelt bij het uitlokkenvan OHSS en dat het syndroom ernstiger kan zijn en langer aanhoudt als er een zwangerschap bestaat. Om die reden wordt geadviseerd, zodra er tekenen van ovariële hyperstimulatie optreden, geen hCG toe te dienen en de patiënte te adviseren ten minste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière-contraceptiemethoden toe te passen. Aangezien OHSS snel (binnen 24 uur) of binnen enkele dagen kan verergeren tot een ernstig medisch voorval, moeten patiënten gedurende minimaal twee weken na toediening van hCG worden gecontroleerd.

Een mild of matig OHSS geneest meestal spontaan. In het geval van een ernstig OHSS wordt geadviseerd de gonadotropinebehandeling te stoppen, voor zover deze nog wordt toegepast, en de patiënte in het ziekenhuis op te nemen voor een passende behandeling.

Ovariumtorsie

Na behandeling met andere gonadotropinen is ovariumtorsie gemeld. Dit kan samenhangen met andere risicofactoren als OHSS, zwangerschap, eerdere buikoperatie, voorgeschiedenis van ovariumtorsie, eerdere of huidige ovariumcyste en polycysteus ovariumsyndroom. Beschadiging van het ovarium als gevolg van verminderde bloedtoevoer kan beperkt worden door vroegtijdige diagnosestelling en onmiddellijke detorsie.

Meerlingzwangerschap

Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie wordt toegepast treden meerlingzwangerschap en -geboorten vaker op dan bij vrouwen die op natuurlijke wijze zwanger zijn geworden. De meerderheid van de meerlingbevruchtingen betreft tweelingen. Meerlingzwangerschappen, met name van meer dan twee, gaan gepaard met een verhoogd risico van een ongunstige maternale en perinatale uitkomst.

Om het risico van meerlingzwangerschap van meer dan twee zo klein mogelijk te houden, wordt zorgvuldige controle van de ovariële respons aanbevolen. Bij patiënten die ART-procedures ondergaan, hangt het risico van meerlingzwangerschappen voornamelijk samen met het aantal en de kwaliteit van de teruggeplaatste embryo’s en de leeftijd van de patiënte.

Zwangerschapsverlies

De incidentie van zwangerschapsverlies door een miskraam of abortus is groter bij patiënten die stimulatie van de follikelgroei ondergaan in het kader van ovulatie-inductie of ART, dan bij vrouwen die op natuurlijke wijze zwanger zijn geworden.

Buitenbaarmoederlijke zwangerschap

Vrouwen met een voorgeschiedenis van eileideraandoening hebben een risico van een buitenbaarmoederlijke zwangerschap, zowel bij spontane conceptie als bij fertiliteitbehandelingen. De prevalentie van een buitenbaarmoederlijke zwangerschap na kunstmatige voortplantingstechnieken wordt gerapporteerd als hoger dan in de algemene populatie.

Congenitale misvormingen

De prevalentie van congenitale misvormingen na kunstmatige voortplantingstechnieken kan enigszins groter zijn dan na een spontane conceptie. Dit zou te wijten kunnen zijn aan ouderfactoren (zoals leeftijd van de moeder, genetica), procedures voor kunstmatige voortplantingstechnieken en meerlingzwangerschappen.

Trombo-embolische voorvallen

Bij vrouwen met een recente of actuele trombo-embolische aandoening of bij vrouwen met algemeen bekende risicofactoren voor trombo-embolische voorvallen, zoals een persoonlijke of een familiaire voorgeschiedenis, trombofilie of ernstige obesitas (‘body mass index’ >30 kg/m²) kan een behandeling met toepassing van gonadotropinen het risico van verergering of optreden van dergelijke voorvallen vergroten. Bij deze vrouwen moeten de voordelen van toediening van gonadotropine worden afgewogen tegenover de risico’s. Het moet overigens worden vermeld dat een zwangerschap op zichzelf, net als OHSS, ook een vergroot risico geeft op trombo-embolische voorvallen.

Neoplasma’s van het voortplantingsstelsel

Er zijn meldingen gedaan van neoplasma’s van het ovarium en andere voortplantingsorganen, zowel benigne als maligne, bij vrouwen die meerdere behandelschema's hebben ondergaan voor infertiliteit. Het is nog niet vastgesteld of de behandeling met gonadotropinen het risico van deze tumoren bij infertiele vrouwen verhoogt.

Natriumgehalte

Luveris bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Luveris mag niet toegediend worden als mengsel met andere geneesmiddelen in een injectie, behalve met follitropine alfa, waarvan klinische studies hebben aangetoond dat gelijktijdige toediening geen significante veranderingen veroorzaakt in de activiteit, stabiliteit, farmacokinetiek of farmacodynamische eigenschappen van de actieve bestanddelen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen indicatie voor het gebruik van Luveris tijdens de zwangerschap.

Gegevens over een beperkt aantal zwangerschappen waarbij het middel werd gebruikt, laten geen bijwerkingen van gonadotropinen zien op de zwangerschap, de embryonale of foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling na gecontroleerde stimulering van de ovaria. Tijdens dieronderzoeken zijn geen teratogene effecten van Luveris waargenomen. In het geval van blootstelling tijdens zwangerschap zijn de klinische gegevens onvoldoende om een teratogeen effect van Luveris uit te sluiten.

Borstvoeding

Luveris is niet geïndiceerd tijdens borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Luveris is geïndiceerd voor stimulering van de follikelontwikkeling, in combinatie met FSH (zie rubriek 4.1).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Luveris heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Luveris wordt gebruikt voor het stimuleren van de follikelontwikkeling in combinatie met follitropine alfa. Hierdoor is het moeilijk de bijwerkingen aan een der beide producten toe te schrijven.

Tijdens een klinisch onderzoek werden milde en matige reacties op de injectieplaats (blauwe plekken, pijn, roodheid, jeuk of zwelling) gerapporteerd bij 7,4%, respectievelijk 0,9% van de injecties. Er werden geen ernstige reacties op de toedieningsplaats gerapporteerd.

Het ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) is waargenomen bij minder dan 6% van de patiënten die met Luveris behandeld zijn. Er werd geen ernstig OHSS gemeld (zie rubriek 4.4).

In zelden voorgekomen gevallen zijn torsie van de adnexa (een complicatie van vergroting van de ovaria) en haemoperitoneum in verband gebracht met menopauzale therapie met humaan gonadotropine. Hoewel deze bijwerkingen niet zijn waargenomen is er de mogelijkheid dat ze ook bij Luveris kunnen voorkomen.

Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan voorkomen, vooral bij vrouwen met aandoeningen van de tuba in de anamnese.

Lijst van bijwerkingen

De volgende definities zijn van toepassing op de frequentieterminologie die hierna wordt gehanteerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1 000, <1/100), zelden (≥1/10 000, <1/1 000), zeer zelden (<1/10 000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

De volgende bijwerkingen kunnen worden waargenomen na de toediening van Luveris.

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden: milde tot ernstige overgevoeligheidsreacties, inclusief anafylactische reacties en shock

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak: hoofdpijn

Bloedvataandoeningen

Zeer zelden: trombo-embolie, meestal in samenhang met ernstige OHSS

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak: buikpijn, ongemak in de buik, misselijkheid, braken, diarree

Voortplantingsstelsel- - en borstaandoeningen

Vaak: milde of matige OHSS (inclusief bijbehorende klachten), ovariumcyste, pijn in de borsten, pijn in het bekken

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak: reactie op de injectieplaats (zoals pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats)

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De effecten van een overdosering met Luveris zijn onbekend. Er bestaat echter een kans dat OHSS zal optreden (zie rubriek 4.4).

Eenmalige doseringen tot 40 000 IE lutropine alfa zijn toegediend aan gezonde vrijwilligsters zonder dat ernstige bijwerkingen optraden en werden goed verdragen.

Behandeling

De behandeling is gericht op de symptomen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulators van het genitale systeem, gonadotropinen, ATC-code: G03GA07.

Werkingsmechanisme

Het luteïniserend hormoon (LH) en het follikelstimulerend hormoon (FSH) worden uitgescheiden door de hypofysevoorkwab in reactie op het gonadotropine-‘releasing’ hormoon (GnRH) en spelen een complementaire rol in de follikelontwikkeling en ovulatie. In de thecacellen stimuleert LH de uitscheiding van androgenen, die worden overgebracht naar granulosacellen, waar zij door aromatase worden omgezet in oestradiol (E2). In granulosacellen stimuleert FSH de ontwikkeling van ovariële follikels, terwijl de werking van LH betrokken is bij de follikelontwikkeling, steroïdogenese en rijping.

Farmacodynamische effecten

Het primaire effect van de toediening van r-hLH is een dosisgerelateerde toename van E2-secretie, wat het effect van toediening van FSH op de follikelgroei versterkt.

Klinische werkzaamheid

Bij klinische onderzoeken werden patiënten gedefinieerd door een endogene LH spiegel van <1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium. In deze studies was de ovulatiefrequentie per cyclus 70 tot 75%. Er dient echter rekening mee te worden gehouden dat LH bepalingen kunnen variëren tussen verschillende laboratoria.

In een klinische studie van vrouwen met hypogonadotroop hypogonadisme en een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l is de geschikte dosis van r-hLH onderzocht. Een dagelijkse dosis van 75 IE r-hLH (in combinatie met 150 IE r-hFSH) resulteerde in adequate follikelgroei en oestrogeenproductie. Een dagelijkse dosis van 25 IE r-hLH (in combinatie met 150 IE r-hFSH) resulteerde in onvoldoende follikelgroei.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van lutropine alfa is onderzocht bij vrouwelijke vrijwilligers met een door behandeling verminderd gevoelige hypofyse bij doseringen van 75 IE tot 40 000 IE. Het farmacokinetisch profiel van lutropine alfa lijkt op dat van endogeen LH.

Er is geen farmacokinetische interactie met follitropine alfa wanneer dit gelijktijdig wordt toegediend.

Distributie

Na intraveneuze toediening wordt lutropine alfa snel gedistribueerd met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 1 uur; de eliminatie uit het lichaam geschiedt met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 9 tot 11 uur. Het verdelingsvolume tijdens de steady state ligt in het bereik van 5 tot 14 l. De farmacokinetiek van lutropine alfa is lineair, zoals bepaald met de area under curve (AUC) die recht evenredig is met de toegediende dosering.

Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid 56% en ligt de schijnbare terminale halfwaardetijd in het bereik van 8 tot 21 uur. Dosisproportionaliteit na subcutane toediening werd aangetoond tot 450 IE. De farmacokinetiek van lutropine alfa na enkelvoudige en na herhaalde toediening is vergelijkbaar en er is vrijwel geen accumulatie van lutropine alfa.

Eliminatie

De totale lichaamsklaring is ongeveer 1,8 l/uur en minder dan 5% van de dosis wordt uitgescheiden via de urine.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Zoals te verwachten door het heterologe proteïne-karakter van het hormoon, wekte lutropine alfa na een tijd een antilichaamreactie op bij proefdieren die de meetbare LH-serumspiegels deed dalen, zonder daarbij de biologische actie volledig teniet te doen. Er werden geen tekenen van toxiciteit door de ontwikkeling van de antilichamen tegen lutropine alfa waargenomen.

Bij doses van 10 IE/kg/dag of hoger veroorzaakte de herhaaldelijke toediening van lutropine alfa aan zwangere ratten en konijnen een vermindering van de reproductiviteit met inbegrip van het verloren gaan van foetussen en een vermindering van de groei van het lichaamsgewicht van de moederdieren. Er werd echter geen door het geneesmiddel veroorzaakte teratogenese gezien in deze diermodellen. Andere onderzoeken hebben aangetoond dat lutropine alfa niet mutageen is.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Poeder

Sacharose

Dinatriumfosfaatdihydraat

Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat

Polysorbaat 20

Geconcentreerd fosforzuur (voor pH-aanpassing)

Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

L-methionine

Stikstof

Oplosmiddel

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Het poeder is verpakt in 3 ml injectieflacons van neutraal kleurloos glas (type I). De injectieflacons zijn afgesloten met broombutylstoppen die beschermd worden door aluminium verzegelingen en verwijderbare doppen. Het oplosmiddel is verpakt in 2 of 3 ml injectieflacons van neutraal kleurloos glas (type I) met een rubberen stop die met Teflon bekleed is.

Verpakkingen van 1, 3 of 10 injectieflacons met een overeenkomend aantal injectieflacons met oplosmiddel. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Voor direct en eenmalig gebruik na de eerste opening en reconstitutie.

Het poeder moet voor gebruik worden gereconstitueerd met het oplosmiddel door voorzichtig om te zwenken.

De gereconstitueerde oplossing mag niet worden gebruikt als die deeltjes bevat of niet helder is.

Luveris mag worden gemengd met follitropine alfa en samen worden toegediend als een enkele injectie.

In dit geval dient Luveris eerst gereconstitueerd te worden en dan gebruikt voor het reconstitueren van het follitropine alfa poeder.

Om het injecteren van grote volumina te vermijden kan een injectieflacon Luveris gereconstitueerd worden met een of twee injectieflacon(s) follitropine alfa 75 IE in 1 ml oplosmiddel.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/00/155/004

EU/1/00/155/005

EU/1/00/155/006

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 november 2000

Datum van laatste verlenging: 24 januari 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

MM/JJJJ

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).