Elonva – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Elonva 100 microgram oplossing voor injectie

Elonva 150 microgram oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elonva 100 microgram oplossing voor injectie

Elke voorgevulde spuit bevat 100 microgram corifollitropine alfa* in 0,5 ml oplossing voor injectie.

Elonva 150 microgram oplossing voor injectie

Elke voorgevulde spuit bevat 150 microgram corifollitropine alfa* in 0,5 ml oplossing voor injectie.

*corifollitropine alfa is een glycoproteïne die wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie in ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO = Chinese Hamster Ovary).

Hulpstof(fen) met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectie, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectievloeistof).

Heldere en kleurloze waterige oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Elonva is geïndiceerd voor gecontroleerde ovariële stimulatie (COS) in combinatie met een gonadotrofine releasing hormoon (GnRH) antagonist voor de groei van multipele follikels bij vrouwen die behandeld worden in het kader van een Assisted Reproductive Technology-programma (ART).

Elonva is geïndiceerd voor de behandeling van mannelijke adolescenten (14 jaar en ouder) met hypogonadotroop hypogonadisme in combinatie met humaan Chorion Gonadotrofine (hCG).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Elonva van COS dient te worden gestart onder supervisie van een arts die ervaren is in het behandelen van fertiliteitsproblemen.

De behandeling met Elonva van hypogonadotroop hypogonadisme dient gestart en uitgevoerd te worden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hypogonadotroop hypogonadisme.

Dosering

Bij de behandeling van vrouwen in de vruchtbare leeftijd is de dosis Elonva gebaseerd op gewicht en leeftijd.

• Een enkele dosis van 100 microgram wordt aanbevolen bij vrouwen met een gewicht lager dan of gelijk aan 60 kilogram en in de leeftijd van 36 jaar of jonger.

• Een enkele dosis van 150 microgram wordt aanbevolen bij vrouwen die:

  • meer dan 60 kilogram wegen, ongeacht de leeftijd.
  • 50 kilogram of meer wegen en die ouder dan 36 jaar zijn.

Vrouwen ouder dan 36 jaar die minder dan 50 kilogram wogen, zijn niet onderzocht.

De aanbevolen doses Elonva zijn alleen vastgesteld in een behandelingscyclus met een GnRH-antagonist die toegediend werd vanaf stimulatiedag 5 of 6 (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 5.1).

Stimulatiedag 1:

Elonva moet worden toegediend als enkelvoudige subcutane injectie, bij voorkeur in de buikwand, gedurende de vroege folliculaire fase van de menstruatiecyclus.

Stimulatiedag 5 of 6:

Behandeling met een GnRH-antagonist moet op dag 5 of dag 6 worden gestart, afhankelijk van de ovariële respons, dat wil zeggen het aantal en de grootte van de groeiende follikels. Gelijktijdige bepaling van de hoeveelheid oestradiol in het serum kan ook nuttig zijn. De GnRH-antagonist wordt gebruikt om de premature luteïniserend hormoon (LH)-piek te voorkomen.

Stimulatiedag 8:

Zeven dagen na injectie van Elonva op stimulatiedag 1, kan de gecontroleerde ovariële stimulatie (COS) worden voortgezet met een dagelijkse injectie van (recombinant) follikelstimulerend hormoon [(rec)FSH] totdat het criterium (3 follikels ≥ 17 mm) voor inductie van oöcytmaturatie is bereikt. De dagelijkse dosis (rec)FSH kan afhankelijk zijn van de ovariële respons. Voor vrouwen met een normale respons wordt een dagelijkse dosis van 150 IE (rec)FSH geadviseerd. Toediening van (rec)FSH op de dag van toediening van humane choriongonadotrofine (hCG) kan, afhankelijk van de ovariële respons, achterwege worden gelaten. Over het algemeen is gemiddeld op de negende behandeldag voldoende folliculaire ontwikkeling bereikt (met een spreiding van 6 tot 18 dagen).

Zodra er 3 follikels van ≥ 17 mm worden waargenomen, wordt dezelfde dag of de dag erna een enkelvoudige injectie van 5000 tot 10.000 IE hCG toegediend om de uiteindelijke rijping van oöcyten te induceren. In geval van een excessieve ovariële respons, zie de aanbevelingen in rubriek 4.4 ter vermindering van het risico op ontwikkeling van het ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS).

Speciale populaties

Verminderde nierfunctie

Er zijn geen studies uitgevoerd bij patiënten met nierinsufficiëntie. Aangezien de eliminatiesnelheid van corifollitropine alfa mogelijk verminderd is bij patiënten met nierinsufficiëntie, wordt het gebruik van Elonva bij deze patiënten niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Verminderde leverfunctie

Hoewel gegevens over patiënten met een verminderde leverfunctie niet beschikbaar zijn, is het onwaarschijnlijk dat een verminderde leverfunctie de eliminatie van corifollitropine alfa beïnvloedt (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Bij de behandeling van mannelijke adolescenten (14 jaar en ouder) met hypogonadotroop hypogonadisme is de dosis Elonva gebaseerd op het lichaamsgewicht.

Voor mannelijke adolescenten die 60 kg of minder wegen

• 100 microgram Elonva eens per twee weken gedurende 12 weken, gevolgd door gelijktijdige toediening van Elonva (eens per 2 weken) met hCG. Overweeg bij patiënten die de behandeling starten met 100 microgram om de dosis te verhogen indien hun lichaamsgewicht tijdens de behandeling toeneemt tot boven de 60 kg.

Voor mannelijke adolescenten die meer wegen dan 60 kg

• 150 microgram Elonva eens per twee weken gedurende 12 weken, gevolgd door gelijktijdige toediening van Elonva (eens per 2 weken) met hCG.

Combinatietherapie met hCG tweemaal per week (500 – 5000 IE) kan 52 weken of langer nodig zijn om volwassen gonadale ontwikkeling te bereiken.

Er zijn geen gegevens bekend die de veiligheid en werkzaamheid ondersteunen wanneer de behandeling langer dan 52 weken duurt en/of bij patiënten van 17 jaar of ouder.

Wijze van toediening

Bij vrouwen

Subcutane injectie van Elonva mag uitgevoerd worden door de vrouw zelf of haar partner, mits passende instructies zijn gegeven door een arts. Het zelf toedienen van Elonva dient alleen te worden uitgevoerd door vrouwen die zeer gemotiveerd en goed geïnstrueerd zijn en die de mogelijkheid hebben om advies te vragen aan een expert.

Pediatrische patiënten

Bij mannelijke adolescenten (14 jaar en ouder)

Subcutane injectie in de buikwand mag uitgevoerd worden door de patiënt of een verzorger, onder voorwaarde dat deze persoon goed is opgeleid. Elonva moet eens per twee weken worden toegediend, in de ochtend op dezelfde dag van de week in combinatie met tweemaal per week hCG (500 – 5000 IE).

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
• Tumoren van het ovarium, de borst, de uterus, de hypofyse of de hypothalamus.
• Abnormale (niet menstruele) vaginale bloeding waarvan de oorzaak niet bekend of niet gediagnosticeerd is.
• Primair ovarieel falen.
• Ovariumcysten of vergrote ovaria.
• Fibroïde tumoren van de uterus waardoor zwangerschap niet mogelijk is.
• Misvorming van de voortplantingsorganen waardoor zwangerschap niet mogelijk is.

• Risicofactoren voor OHSS:

  • Geschiedenis van ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS).

  • Een eerdere gecontroleerde ovariële stimulatie (COS) die resulteerde in meer dan

    30 follikels ≥ 11 mm, gemeten met behulp van een echo-onderzoek.

  • Een basale antrale follikeltelling (AFC) > 20.
  • Polycysteus ovariumsyndroom (PCOS).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Evaluatie onvruchtbaarheid voorafgaand aan het begin van de behandeling

Voor het starten van de behandeling dient de verminderde vruchtbaarheid van het paar vastgesteld te worden. In het bijzonder moet gekeken worden naar en gepaste specifieke behandeling worden gegeven voor hypothyreoïdie, adrenocorticale insufficiëntie, hyperprolactinemie en tumoren van de hypofyse of hypothalamus. Ook moeten patiënten worden onderzocht op aandoeningen die een contra-indicatie vormen voor zwangerschap, voordat de behandeling met Elonva wordt gestart.

Dosering tijdens de stimulatiecyclus

Elonva is uitsluitend bestemd voor enkelvoudige subcutane injectie. Binnen één behandelingscyclus dienen geen extra injecties Elonva te worden toegediend (zie ook rubriek 4.2).

Na het toedienen van Elonva dient er geen extra FSH-bevattend middel te worden toegediend vóór stimulatiedag 8 (zie ook rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie kan de eliminatiesnelheid van corifollitropine alfa verminderd zijn (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Daarom wordt het gebruik van Elonva bij deze patiënten niet aanbevolen.

Niet aanbevolen met een GnRH-agonistprotocol bij vrouwen die ART ondergaan

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Elonva in combinatie met een GnRH-agonist. De uitslagen van een klein en niet-gecontroleerd onderzoek lijken te duiden op een hogere ovariële respons dan bij gebruik in combinatie met een GnRH-antagonist. Daarom wordt het gebruik van Elonva in combinatie met een GnRH-agonist niet aanbevolen (zie ook rubriek 4.2).

Niet aanbevolen bij mannelijke adolescenten die in het verleden behandeld zijn met GnRH, gonadotropinen of testosteron.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die in het verleden behandeld zijn met GnRH, gonadotropinen (bijv. hCG, FSH) en androgenen (bijv. testosteron, etc.), behalve voor diagnostische testdoeleinden.

Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS)

OHSS is een medische aandoening die zich onderscheidt van een ongecompliceerde ovariumvergroting. Klinische symptomen van lichte en matig ernstige OHSS zijn buikpijn, misselijkheid, diarree, lichte tot matige ovariumvergroting en ovariële cysten. Ernstige OHSS kan levensbedreigend zijn. Klinische symptomen van ernstige OHSS zijn grote ovariumcysten, acute buikpijn, ascites, pleurale effusie, hydrothorax, dyspneu, oligurie, hematologische afwijkingen en gewichtstoename. In zeldzame gevallen kan in samenhang met OHSS een veneuze of arteriële trombo-embolie optreden. Voorbijgaande afwijkingen in uitslagen van leverfunctietests die wijzen op een leverfunctiestoornis met of zonder morfologische veranderingen in een leverbiopt zijn ook gemeld in verband met OHSS.

OHSS kan worden veroorzaakt door het toedienen van hCG en door zwangerschap (endogeen hCG). Doorgaans treedt vroege OHSS op binnen 10 dagen na het toedienen van hCG. De aandoening kan gepaard gaan met een overmatige ovariële respons op gonadotrofinenstimulatie. Late OHSS treedt meer dan 10 dagen na het toedienen van hCG op, als gevolg van de hormonale veranderingen door de zwangerschap. Vanwege het risico op OHSS moeten patiënten minstens twee weken na de toediening van hCG onder controle blijven.

Vrouwen van wie bekend is dat zij risicofactoren hebben voor een sterke ovariële respons, kunnen bijzonder gevoelig zijn voor het ontwikkelen van OHSS na behandeling met Elonva. Bij vrouwen die voor het eerst een ovariële stimulatiecyclus ondergaan en van wie de risicofactoren slechts gedeeltelijk bekend zijn, wordt intensieve controle op vroege klachten en symptomen van OHSS aanbevolen.

Volg bij ART (Assisted Reproductive Technology) de huidige klinische praktijk om het risico op OHSS te verkleinen. Om het risico op OHSS te verkleinen is het belangrijk om de aanbevolen dosering van Elonva en het behandelschema voor Elonva op te volgen en zorgvuldig de ovariële respons te monitoren. Om het risico op OHSS te monitoren moet voorafgaand aan de behandeling en met regelmatige tussenpozen tijdens de behandeling echografisch de ontwikkeling van follikels worden bepaald. Gelijktijdige meting van het gehalte serumoestradiol kan ook nuttig zijn. Bij ART (Assisted Reproductive Technology) is er een verhoogd risico op het ontwikkelen van OHSS bij 18 of meer follikels met een diameter van 11 mm of groter.

Indien zich OHSS ontwikkelt, moeten de standaard en geschikte maatregelen voor de behandeling van OHSS worden genomen.

Ovariumtorsie

Er is melding gemaakt van ovariumtorsie na behandeling met gonadotrofinen, waaronder Elonva. Ovariumtorsie kan gerelateerd zijn aan andere aandoeningen, zoals OHSS, zwangerschap, eerdere buikoperaties, een in het verleden ondergane operatie van ovariumtorsie en eerdere of huidige ovariumcysten. Schade aan het ovarium ten gevolge van verminderde bloedtoevoer kan worden beperkt door vroege diagnose en onmiddellijke detorsie.

Meerlingzwangerschap

Bij alle behandelingen met gonadotrofine, waaronder behandeling met Elonva, is melding gemaakt van meerlingzwangerschappen en -geboorten. Voordat met de behandeling wordt begonnen, moeten de vrouw en haar partner worden ingelicht over de eventuele risico's voor de moeder (zwangerschaps- en partuscomplicaties) en voor de neonaat (laag geboortegewicht). Bij vrouwen die ART-procedures ondergaan hangt het risico van meerlingzwangerschap hoofdzakelijk samen met het aantal ingebrachte embryo's.

Ectopische zwangerschap

Onvruchtbare vrouwen die ART-behandelingen ondergaan, hebben een verhoogde incidentie van ectopische zwangerschappen. Het is van belang in een vroeg stadium echografisch te bevestigen dat de zwangerschap intra-uterien is, en de mogelijkheid van extra-uteriene zwangerschap uit te sluiten.

Aangeboren misvormingen

De incidentie van aangeboren misvorming na ART-procedures kan wellicht iets verhoogd zijn vergeleken met een spontane conceptie. Vermoed wordt dat dit een gevolg is van verschillen in de eigenschappen van de ouders (bv. de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en van de hogere incidentie van meerlingzwangerschappen.

Neoplasmata van de ovaria en van andere delen van het voortplantingsstelsel

Er is melding gemaakt van neoplasmata van de ovaria en van andere delen van het voortplantingsstelsel, zowel benigne als maligne, bij vrouwen die meerdere infertiliteitsbehandelingen hebben ondergaan. Men heeft niet vastgesteld of behandeling met gonadotrofinen de risico's van deze tumoren bij onvruchtbare vrouwen wel of niet verhoogt.

Vaatcomplicaties

Er is melding gemaakt van trombo-embolische incidenten, zowel ten gevolge van als losstaand van OHSS, na behandeling met gonadotrofinen, waaronder Elonva. Intravasculaire trombose, die kan ontstaan in veneuze of arteriële vaten, kan leiden tot een verminderde bloedstroom naar vitale organen of de extremiteiten. Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor trombo-embolische incidenten, zoals een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis, ernstige obesitas of trombofilie, kan dit risico door behandeling met gonadotrofinen nog verder worden verhoogd. Bij dergelijke vrouwen moeten de voordelen van het toedienen van gonadotrofinen tegen de risico's worden afgewogen. Daarbij moet wel worden overwogen dat zwangerschap zelf ook al een verhoogd risico van trombose met zich meebrengt.

Pediatrische patiënten

Verhoogde endogene FSH-spiegels zijn indicatief voor primair testiculair falen. Dergelijke patiënten reageren niet op Elonva/hCG-therapie.

Na voltooiing van de puberteitsovergang met gecombineerde Elonva- en hCG-behandeling is langdurige behandeling met testosteron vereist bij HH-patiënten om secundaire geslachtskenmerken te behouden. Vervolgbehandelingsprotocollen voor hormonale ondersteuning zijn echter niet geëvalueerd.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectie, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interactie tussen Elonva en andere geneesmiddelen uitgevoerd. Omdat corifollitropine alfa geen substraat van cytochroom P450-enzymen is, verwacht men geen metabole interacties met andere geneesmiddelen.

Elonva kan een vals-positieve hCG-zwangerschapstest veroorzaken wanneer de test wordt gedaan tijdens de ovariële stimulatiefase van de ART-cyclus. Dit wordt mogelijk veroorzaakt doordat sommige hCG-zwangerschapstesten kruisreageren met het peptide aan de carboxylterminus van de bèta-subgroep van Elonva.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende klinische gegevens voorhanden om een ongunstig zwangerschapsresultaat uit te sluiten in het geval dat iemand gedurende zwangerschap onopzettelijk Elonva krijgt toegediend. Bij onderzoek met dieren is reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het gebruik van Elonva tijdens zwangerschap is niet geïndiceerd.

Borstvoeding

Het gebruik van Elonva tijdens de periode waarin borstvoeding wordt gegeven is niet geïndiceerd.

Vruchtbaarheid

Elonva is geïndiceerd voor gebruik bij onvruchtbaarheid bij vrouwen:

Bij vrouwen wordt Elonva gebruikt bij de behandeling van gecontroleerde ovariumstimulatie in combinatie met GnRH in ART-programma's (zie rubriek 4.1).

Elonva is geïndiceerd voor de behandeling van HH bij mannelijke adolescenten: Bij mannelijke adolescenten (14 jaar en ouder) wordt Elonva gebruikt bij de behandeling van hypogonadrotroop hypogonadisme in combinatie met hCG (zie rubriek 4.1). Het is echter niet bekend of deze behandeling effect heeft op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Elonva kan duizeligheid veroorzaken. Patiënten moet worden geadviseerd om geen voertuig te besturen en geen machines te bedienen als zij zich duizelig voelen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens behandeling met Elonva bij vrouwen in klinische onderzoeken (N = 2397) zijn bekkenongemak (6,0 %), OHSS (4,3 %, zie ook rubriek 4.4), hoofdpijn (4,0 %), bekkenpijn (2,9 %), misselijkheid (2,3 %), vermoeidheid (1,5 %) en gevoelige borsten (1,3 %).

Tabel met bijwerkingen

In de onderstaande tabel staan de voornaamste bijwerkingen bij volwassenen die met Elonva zijn behandeld in klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance, ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie; zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse Frequentie Bijwerking Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend Overgevoeligheidsreacties, zowel lokaal als gegeneraliseerd, waaronder uitslag*

Psychische stoornissen

Soms Stemmingswisselingen

Zenuwstelselaandoeningen Vaak Hoofdpijn

Soms Duizeligheid

Bloedvataandoeningen Soms Opvliegers

Maag-darmstelselaandoeningen Vaak Misselijkheid

Soms Opgezette buik, braken, diarree, obstipatie

Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen

Soms Rugpijn

Zwangerschap, perinatale

periode en puerperium

Soms Spontane abortus

Voortplantingsstelsel- en

borstaandoeningen

Vaak

OHSS, bekkenpijn, bekkenongemak, gevoelige borsten

Soms

Torsie van het ovarium, adnexa uteri pijn, premature ovulatie, borstpijn Systeem/orgaanklasse Frequentie Bijwerking Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen

Vaak Vermoeidheid

Soms Hematoom op injectieplaats, pijn op injectieplaats, prikkelbaarheid Onderzoeken Soms Verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase Letsels, intoxicaties en

verrichtingscomplicaties

Soms Procedurepijn

*Bijwerkingen geïdentificeerd door middel van postmarketingsurveillance.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Daarnaast zijn ectopische zwangerschap en meerlingzwangerschap gemeld. Men veronderstelt dat deze gerelateerd zijn aan ART of aan opeenvolgende zwangerschappen.

In zeldzame gevallen is behandeling met Elonva net als bij andere gonadotrofinen gepaard gegaan met trombo-embolie.

Pediatrische patiënten (14 jaar en ouder)

In de onderstaande tabel staan de bijwerkingen die met Elonva zijn gemeld in een klinisch onderzoek bij mannelijke adolescenten (17 patiënten gedoseerd) volgens systeem/orgaanklasse en frequentie: vaak (≥ 1/100 tot < 1/10).

¹ Bijwerkingen die slechts één keer worden gemeld, worden als vaak vermeld omdat een enkele melding de frequentie boven de 1% verhoogt.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Bij vrouwen

Het risico van OHSS kan toenemen door het toedienen van meer dan één injectie Elonva binnen één behandelingscyclus of door een te hoge dosis Elonva en/of (rec)FSH (zie OHSS in rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De effecten van een overdosis Elonva op de mannelijke adolescenten zijn niet bekend.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulatoren van het genitale systeem, gonadotropinen, ATC-code: G03GA09

Werkingsmechanisme

Corifollitropine alfa is bedoeld als duurzame follikelstimulans met hetzelfde farmacodynamische profiel als (rec)FSH, maar met een aanzienlijk langere duur van de FSH-activiteit. De lange duur van de FSH-activiteit is tot stand gekomen door toevoeging van het carboxy-terminale peptide van de β-subunit humaan choriongonadotrofine (hCG) aan de β-keten van humaan FSH. Corifollitropine alfa vertoont geen intrinsieke LH/hCG-activiteit.

Bij vrouwen

Aangezien corifollitropine alfa de aangroei van meerdere follikels kan initiëren en een volle week lang kan onderhouden, kan een enkele subcutane injectie van de aanbevolen dosis Elonva als vervanging dienen van de eerste zeven dagelijkse injecties van een willekeurig (rec)FSH-preparaat in een COS-behandelingscyclus.

Pediatrische populatie van mannelijke adolescenten (14 jaar en ouder)

De aanhoudende FSH-activiteit van corifollitropine alfa stimuleert de onrijpe Sertoli-cellen in de testis om de gonadale ontwikkeling te initiëren ter ondersteuning van toekomstige spermatogenese. De combinatie van FSH met hCG is om de puberteit te initiëren met stimulatie van de Leydig-celfunctie en de testosteron-productie te verhogen totdat de testiculaire volumes de volwassen grootte bereiken. Klinische werkzaamheid en veiligheid

In drie gerandomiseerde, dubbelblinde klinische onderzoeken werd de behandeling met een enkele subcutane injectie met Elonva, 100 microgram (ENSURE-studie) of 150 microgram (ENGAGE- en PURSUE-studie), gedurende de eerste zeven dagen van COS vergeleken met de behandeling met een dagelijkse dosis van respectievelijk 150, 200 of 300 IE recFSH. Onderdrukking van de hypofyse met een GnRH-antagonist (injectie van ganirelix-acetaat in een dagelijkse dosis van 0,25 mg) werd in elk van de drie klinische onderzoeken toegepast.

In de ENSURE-studie werden 396 gezonde, normaal ovulerende vrouwen in de leeftijd van 18 tot 36 jaar met een lichaamsgewicht lager dan of gelijk aan 60 kg gedurende één cyclus behandeld met 100 microgram Elonva en onderdrukking van de hypofyse met een GnRH-antagonist, als onderdeel van een ART-programma. Het primaire werkzaamheidseindpunt was het aantal verkregen oöcyten. De mediane totale stimulatieduur was voor beide groepen 9 dagen, wat aangeeft dat twee dagen van recFSH vereist waren voor volledige eierstokstimulatie vanaf stimulatiedag 8 (recFSH werd in dit onderzoek op de dag van hCG toegediend).

In de ENGAGE-studie werden 1506 gezonde, normaal ovulerende vrouwen in de leeftijd van 18 tot 36 jaar met een lichaamsgewicht hoger dan 60 kg en lager dan of gelijk aan 90 kg, gedurende één cyclus behandeld met 150 microgram Elonva en onderdrukking van de hypofyse met een GnRH-antagonist, als onderdeel van een ART-programma. De co-primaire werkzaamheidseindpunten waren het percentage aanhoudende zwangerschappen en het aantal verkregen oöcyten. De mediane totale stimulatieduur was voor beide groepen 9 dagen, wat aangeeft dat twee dagen van recFSH vereist waren voor volledige eierstokstimulatie vanaf stimulatiedag 8 (recFSH werd in dit onderzoek op de dag van hCG toegediend).

In het PURSUE-onderzoek werden 1390 gezonde, normaal ovulerende vrouwen in de leeftijd van 35 tot 42 jaar met een lichaamsgewicht hoger dan of gelijk aan 50 kg, gedurende één cyclus behandeld met 150 microgram Elonva en onderdrukking van de hypofyse met een GnRH-antagonist, als onderdeel van een ART-programma. Het primaire werkzaamheidseindpunt was het percentage vitale zwangerschappen. Het aantal verkregen oöcyten was een belangrijk secundair werkzaamheidseindpunt. De mediane totale stimulatieduur was voor beide groepen 9 dagen, wat aangeeft dat één dag van recFSH vereist was voor volledige eierstokstimulatie vanaf stimulatiedag 8 (in dit onderzoek werd op de dag van hCG geen recFSH toegediend).

Aantal verkregen oöcyten

In alle drie onderzoeken leidde de behandeling met een enkele injectie met Elonva, 100 of 150 microgram gedurende de eerste zeven dagen van COS, tot een hoger aantal verkregen oöcyten in vergelijking met een dagelijkse dosis recFSH. De verschillen lagen echter binnen de marges van vooraf bepaalde equivalentie (ENGAGE en ENSURE) of non-inferioriteit (PURSUE). Zie onderstaande Tabel 1.

Tabel 1: Gemiddeld aantal verkregen oöcyten bij ENSURE, ENGAGE en PURSUE

Intent-to-treat-populatie (ITT)

Zwangerschap na verse cycli van ENGAGE en PURSUE

In de ENGAGE-studie werd de non-inferioriteit tussen Elonva en recFSH aangetoond in percentages aanhoudende zwangerschappen, waarbij aanhoudende zwangerschap gedefinieerd was als de aanwezigheid van minstens één foetus met hartactiviteit, beoordeeld op minstens 10 weken na embryotransfer.

In de PURSUE-studie werd de non-inferioriteit tussen Elonva en recFSH aangetoond aan de hand van het percentage vitale zwangerschappen, waarbij het percentage vitale zwangerschappen gedefinieerd was als het percentage proefpersonen met minstens één foetus met hartactiviteit, beoordeeld 5 tot 6 weken na embryotransfer.

De zwangerschapsresultaten na verse cycli van ENGAGE en PURSUE staan in onderstaande Tabel 2 weergegeven.

Tabel 2: Zwangerschapsresultaten na verse cycli van ENGAGE en PURSUE

Intent-to-treat-populatie (ITT)

^†Het primaire werkzaamheidseindpunt van de ENGAGE-studie was aanhoudende zwangerschap (beoordeeld op minstens 10 weken na embryotransfer).

^‡Het primaire werkzaamheidseindpunt van de PURSUE-studie was het percentage vitale zwangerschappen, gedefinieerd als het percentage proefpersonen met minstens één foetus met hartactiviteit, beoordeeld op 5 tot 6 weken na embryotransfer.

*Het percentage levendgeboorten was een secundair werkzaamheidseindpunt van ENGAGE en PURSUE.

In deze klinische onderzoeken was het veiligheidsprofiel van een enkele injectie Elonva vergelijkbaar met dagelijkse injecties recFSH.

Zwangerschap na Frozen-Thawed Embryo Transfer cycli (FTET, embryotransfer na cryopreservatie) van ENGAGE en PURSUE

In de FTET vervolgstudie van ENGAGE waren vrouwen geïncludeerd die ten minste één embryo hadden laten ontdooien voor gebruik na ten minste één jaar cryopreservatie. Het gemiddelde aantal teruggeplaatste embryo’s binnen de FTET cycli van ENGAGE was 1,7 in beide behandelingsgroepen.

In de FTET vervolgstudie van PURSUE, waren vrouwen geïncludeerd die ten minste één embryo hadden laten ontdooien voor gebruik binnen twee jaar na de laatste cryopreservatie voor deze studie. Het gemiddelde aantal teruggeplaatste embryo’s binnen de FTET cycli van PURSUE was 2,4 in beide behandelingsgroepen. Deze studie leverde ook veiligheidsgegevens op over de baby’s geboren middels terugplaatsing van gecryopreserveerde embryo’s.

Het maximale aantal FTET cycli was 5 en 4 voor respectievelijk de FTET vervolgstudie ENGAGE en PURSUE. De zwangerschapsresultaten van de eerste twee FTET cycli van ENGAGE en PURSUE zijn samengevat in onderstaande Tabel 3.

Tabel 3: Zwangerschapsresultaten na FTET cycli van ENGAGE en PURSUE

Intent-to-treat-populatie (ITT)

n = aantal personen met gebeurtenis ; N = totaal aantal personen

^a Per embryotransfer.

Congenitale misvormingen gemeld bij baby’s na een frozen-thawed embryo transfer (FTET) cyclus Na gebruik van Elonva, werden 61 baby’s geboren na een FTET cyclus in de follow-up van het PURSUE-onderzoek en 607 baby’s werden geboren na een verse ART (Assisted Reproductive Technology) cyclus in de ENSURE-, ENGAGE- en PURSUE-onderzoeken gezamenlijk. Het percentage congenitale misvormingen (ernstig en minder enstig gecombineerd) gemeld bij baby’s geboren na een FTET cyclus in de follow-up van het PURSUE-onderzoek (16,4 %) was vergelijkbaar met die gemeld bij baby’s geboren na een verse ART cyclus in de ENSURE-, ENGAGE- en PURSUE-onderzoeken gezamenlijk (16,8 %).

Immunogeniciteit

Van de 2511 met Elonva behandelde vrouwen die werden beoordeeld op de aanmaak van antilichamen na de behandeling, vertoonden er vier (0,16 %) aanwijzingen van aanmaak van antilichamen, onder wie drie die één keer aan Elonva waren blootgesteld en één die twee keer aan Elonva was blootgesteld. In elk van de gevallen waren deze antilichamen niet-neutraliserend en verstoorden zij niet de respons op stimulatie of de normale fysiologische respons van de hypothalamus-hypofyse-ovarium-as (HPO-as). Twee van deze vier vrouwen werden zwanger tijdens dezelfde behandelingscyclus waarin antilichamen werden gedetecteerd, wat erop wijst dat de aanwezigheid van niet-neutraliserende antilichamen na stimulatie met Elonva niet klinisch relevant is.

Pediatrische patiënten

Er is een open-label werkzaamheids- en veiligheidsonderzoek met één groep uitgevoerd om de behandeling met Elonva in combinatie met hCG voor het induceren en/of herstellen van de puberteit en het induceren en/of herstellen van spermatogenese te evalueren bij 17 mannelijke adolescenten van 14 jaar en ouder voor de behandeling van hypogonadotroop hypogonadisme. Een priming-periode met Elonva in plaats van hCG bij adolescenten met HH werd opgenomen om het gonadotropinepatroon van normale puberteit na te bootsen, door FSH-receptoren op Sertoli-cellen te stimuleren met corifollitropine alfa voorafgaand aan stimulatie van LH-receptoren op Leydig-cellen met hCG. De studie sloot mannen uit die eerder een behandeling met GnRH, gonadotropinen of testosteron hadden gekregen. Elonva werd gedurende 64 weken eens per 2 weken toegediend, alleen gedurende de eerste 12 weken (priming-periode), gevolgd door 52 weken in combinatie met tweemaal per week doses hCG (500 tot 5000 IE) (gecombineerde behandelingsperiode).

Het primaire eindpunt voor werkzaamheid werd aangetoond door een toename van het testisvolume. Dit werd gemeten als de som van de volumes van de linker- en rechtertestikels door middel van echografie. Tijdens de gehele behandelingsperiode veranderde de toename van het testikelvolume in week 64 van een geometrisch gemiddelde van 1,4 ml naar 12,9 ml, een gemiddelde toename van 9,43 (95%-BI: 7,44; 11,97). Het primaire eindpunt voor veiligheid toonde aan dat corifollitropine alfa over het algemeen goed werd verdragen zonder gevallen van bevestigde anti-corifollitropine alfa-antilichamen, geen onverwachte waarden of veranderingen in klinische laboratoriumgegevens of beoordelingen van vitale functies (zie ook rubriek 4.8).

Aanvullende bevindingen in week 64 waren onder meer verhoogde testosteronspiegels, groeisnelheid en progressie van de puberteit (Tanner III, IV en V) welke een passende respons op hCG aangaven. Dalende spiegels van ‘Anti-Müllerian hormone’ en verhogingen van Inhibine B-spiegels duidden op het begin van spermatogenese.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische parameters van corifollitropine alfa zijn geëvalueerd na subcutane toediening bij vrouwen die een COS-behandelingscyclus ondergingen.

Wegens de lange eliminatiehalfwaardetijd zijn na toediening van de aanbevolen dosis de serumconcentraties van corifollitropine alfa toereikend om een hele week lang de meervoudige groei van follikels te laten voortduren. Dit rechtvaardigt vervanging van de eerste zeven dagelijkse injecties (rec)FSH door een enkele subcutane injectie Elonva tijdens COS om in een ART-programma meervoudige follikels en zwangerschap tot ontwikkeling te laten komen (zie rubriek 4.2).

Het lichaamsgewicht is een bepalende factor voor de mate van blootstelling aan corifollitropine alfa. De blootstelling aan corifollitropine alfa na een enkele subcutane injectie is 665 uur*ng/ml (AUC, 426-1037 uur*ng/ml¹) en is vergelijkbaar na toediening van 100 microgram corifollitropine alfa aan vrouwen met een lichaamsgewicht lager dan of gelijk aan 60 kg en na toediening van 150 microgram corifollitropine alfa aan vrouwen met een lichaamsgewicht hoger dan 60 kg.

Absorptie

Na een enkele subcutane injectie Elonva is de maximale serumconcentratie van corifollitropine alfa 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml¹) en deze wordt 44 uur (35 - 57 uur¹) na toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid is 58 % (48 - 70 %¹).

Distributie

Distributie, metabolisme en eliminatie van corifollitropine alfa lijken veel op die van andere gonadotrofinen, zoals FSH, hCG en LH. Na absorptie in het bloed wordt corifollitropine alfa voornamelijk gedistribueerd naar de ovaria en de nieren. Het distributievolume in steady state is 9,2 l (6,5 - 13,1 l¹). Blootstelling aan corifollitropine alfa neemt binnen het bereik van 60 microgram tot 240 microgram recht evenredig toe met de dosis.

Eliminatie

Corifollitropine alfa heeft een eliminatiehalfwaardetijd van 70 uur (59 - 82 uur¹) en een klaring van 0,13 l/u (0,10 - 0,18 l/u¹). Eliminatie van corifollitropine alfa gebeurt hoofdzakelijk via de nieren en de eliminatiesnelheid kan bij patiënten met nierinsufficiëntie verlaagd zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Het levermetabolisme draagt in mindere mate bij aan de eliminatie van corifollitropine alfa.

¹ Voorspeld bereik voor 90 % van de proefpersonen.

Andere speciale populaties

Verminderde leverfunctie

Hoewel er geen gegevens beschikbaar zijn over patiënten met een verminderde leverfunctie, is het niet waarschijnlijk dat leverfalen het farmacokinetisch profiel van corifollitropine alfa beïnvloedt.

Pediatrische populaties

In een onderzoek bij mannelijke adolescenten van 14 tot 18 jaar met hypogonadotroop hypogonadisme (n=17) aan wie 100 microgram (lichaamsgewicht 60 kg of minder) of 150 microgram (lichaamsgewicht hoger dan 60 kg) Elonva eens per twee weken werd gegeven, waren de gemiddelde dalplasmaconcentraties van Elonva (twee weken na dosis) 591 ng/ml wanneer Elonva alleen werd toegediend en 600 ng/ml wanneer Elonva gelijktijdig werd toegediend met hCG (tweemaal per week toegediend). De serumconcentraties van Elonva waren vergelijkbaar bij deelnemers die doses van 100 microgram en 150 microgram Elonva kregen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering en veiligheidsfarmacologie.

Onderzoeken op het gebied van reproductietoxiciteit bij ratten en konijnen toonden aan dat corifollitropine alfa de vruchtbaarheid niet nadelig beïnvloedt. Het toedienen van corifollitropine alfa aan ratten en konijnen, voor en direct na de paring en gedurende de vroege fasen van de zwangerschap, heeft embryotoxiciteit als gevolg gehad. Bij konijnen is teratogeniciteit waargenomen bij toediening vóór de paring. Zowel embryotoxiciteit als teratogeniciteit worden beschouwd als een gevolg van de superovulatoire toestand van het dier, dat niet in staat is een aantal embryo's te ondersteunen dat hoger is dan een bepaald fysiologisch plafond. De relevantie van deze bevindingen ten aanzien van het klinisch gebruik van Elonva is beperkt.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumcitraat

Sucrose

Polysorbaat 20

Methionine

Natriumhydroxide (voor het bijstellen van de pH)

Zoutzuur (voor het bijstellen van de pH)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).

Niet in de vriezer bewaren.

Het is toegestaan dat de patiënt, het product vanwege het gemak bewaart bij een temperatuur van 25 °C of lager gedurende een periode van niet meer dan 1 maand.

De spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Elonva wordt geleverd in voorgevulde luer-lockspuiten van 1 ml (hydrolytisch glas type I), gesloten met een zuiger van bromobutylelastomeer en een puntdop. De spuit is uitgerust met een automatisch beveiligingssysteem, ter voorkoming van prikletsel na gebruik, en is verpakt samen met een steriele injectienaald. Elke voorgevulde spuit bevat 0,5 ml oplossing voor injectie.

Elonva is verkrijgbaar in een verpakkingseenheid van 1 voorgevulde spuit.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Gebruik Elonva niet als de oplossing niet helder is.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

N.V. Organon

Kloosterstraat 6

5349 AB Oss

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/609/001

EU/1/09/609/002

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 januari 2010

Datum van laatste verlenging: 22 augustus 2014

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

DD maand JJJJ

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.