Noxafil – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg posaconazol.

Hulpstoffen met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie.

Dit geneesmiddel bevat 10 mg natriumbenzoaat (E211) per 5 ml suspensie.

Dit geneesmiddel bevat tot 1,25 mg benzylalcohol per 5 ml suspensie.

Dit geneesmiddel bevat tot 24,75 mg propyleenglycol (E1520) per 5 ml suspensie.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Suspensie voor oraal gebruik

Witte suspensie

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Noxafil suspensie voor oraal gebruik is geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de volgende schimmelinfecties bij volwassenen (zie rubriek 5.1):

• Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of itraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen
• Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die amfotericine B niet verdragen
• Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen
• Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen
• Orofaryngeale candidiasis: als eerstelijnsbehandeling bij patiënten die een ernstige ziekte hebben of die immuungecompromitteerd zijn, bij wie verwacht wordt dat de respons op lokale therapie zwak is.

Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.

Noxafil suspensie voor oraal gebruik is ook geïndiceerd voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij de volgende patiënten:

• Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties
• Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-versus-host-ziekte (GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties. Lees de Samenvatting van de Productkenmerken van Noxafil-concentraat voor oplossing voor infusie en de maagsapresistente Noxafil-tabletten voor gebruik als primaire behandeling van invasieve aspergillose.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol geïndiceerd is als profylaxe.

Niet-uitwisselbaarheid tussen Noxafil suspensie voor oraal gebruik en Noxafil tabletten of Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik

Noxafil suspensie voor oraal gebruik mag niet door elkaar worden gebruikt met de maagsapresistente tablet of het maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik wegens de verschillen in frequentie van dosering en toediening met voedsel en bereikte plasmaconcentratie van het geneesmiddel. Daarom moeten de specifieke dosisaanbevelingen voor elke formulering opgevolgd worden.

Noxafil tabletten bieden over het algemeen een hogere plasmaspiegel dan Noxafil suspensie voor oraal gebruik. Dit geldt in zowel nuchtere als niet-nuchtere toestand. Om de plasmaconcentraties te optimaliseren hebben Noxafil tabletten de voorkeur boven de suspensie voor oraal gebruik.

Dosering

Noxafil suspensie voor oraal gebruik is alleen geïndiceerd voor volwassen patiënten. De doseringaanbevelingen staan in tabel 1.

Tabel 1. Aanbevolen dosering bij volwassenen

Gemiste dosis

Als een patiënt een dosis mist, moet de patiënt worden geïnstrueerd om de dosis zo snel mogelijk in te nemen, tenzij het bijna tijd is om de volgende dosis in te nemen. Een dubbele dosis posaconazol mag niet worden ingenomen om een gemiste dosis te compenseren.

Bijzondere populaties

Nierfunctiestoornis

Een effect van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt niet verwacht en een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Beperkte gegevens over het effect van een leverfunctiestoornis (waaronder de Child-Pugh C-klasse van chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.

Pediatrische patiënten

Noxafil suspensie voor oraal gebruik is alleen geïndiceerd voor de volwassen populatie (≥ 18 jaar). De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij de pediatrische populatie zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven. Er zijn twee andere orale formuleringen beschikbaar voor pediatrische patiënten. Dit zijn maagsapresistent poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik en tabletten.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik

Wanneer mogelijk dient posaconazol suspensie voor oraal gebruik te worden ingenomen tijdens of direct na een maaltijd of een voedingssupplement om de opname te verbeteren (zie rubriek 5.2).

De suspensie voor oraal gebruik moet goed geschud worden voor gebruik.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine, aangezien dit kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen resulterend in verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsade de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Gelijktijdige toediening met de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en atorvastatine (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van posaconazol aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.

Lever- en galaandoeningen

Leverreacties (bijv. lichte tot matige verhoging van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol. Verhoogde waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn ernstiger leverreacties met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.8).

Controle van de leverfunctie

Voor de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten de leverfunctietests worden geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een behandeling met posaconazol moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een ernstiger leverbeschadiging. Stopzetting van posaconazol moet overwogen worden wanneer klinische tekenen en symptomen ontstaan die overeenkomen met de ontwikkeling van een leveraandoening.

Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis in verband met de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels (zie rubriek 5.2).

Verlenging van het QTc-interval

Sommige azolen zijn in verband gebracht met een verlenging van het QTc-interval. Posaconazol mag niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische aandoeningen zoals:

• Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval
• Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen
• Sinusbradycardie
• Bestaande symptomatische aritmieën

• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen

  (andere dan die vermeld in rubriek 4.3).

Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.

Geneesmiddelinteracties

Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie rubriek 4.5).

Midazolam en andere benzodiazepines

In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijke respiratoire depressie dient gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt (bijv. midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Vincristinetoxiciteit

Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is in verband gebracht met neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen, waaronder convulsies, perifere neuropathie, antidiuretisch hormoon-secretiedeficiëntiesyndroom en paralytische ileus. Reserveer azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen (zie rubriek 4.5).

Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), flucloxacilline, sommige anticonvulsiva (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon), efavirenz en cimetidine

Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik met posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).

Gastro-intestinale stoornis

Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (zoals hevige diarree). Patiënten die hevige diarree hebben of braken, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op schimmel-doorbraakinfecties.

Lichtgevoeligheidsreactie

Posaconazol kan het risico op een lichtgevoeligheidsreactie verhogen. Adviseer patiënten om zichzelf tijdens de behandeling te beschermen tegen de zon, zoals het dragen van uv-werende kleding en het gebruiken van zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor (SPF).

Hulpstoffen met bekend effect

Glucose

Dit middel bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie. Patiënten met de zeldzame aandoening glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Het gebruik van dit geneesmiddel kan schadelijk zijn voor de tanden.

Natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Natriumbenzoaat

Dit middel bevat 10 mg natriumbenzoaat (E211) per 5 ml suspensie.

Benzylalcohol

Dit middel bevat tot 1,25 mg benzylalcohol per 5 ml suspensie. Benzylalcohol kan anafylactoïde reacties veroorzaken. Hoge volumes moeten voorzichtig worden gebruikt en alleen indien nodig. Vooral bij proefpersonen met lever- of nierproblemen vanwege het risico op ophoping en toxiciteit (metabole acidose).

Propyleenglycol

Dit middel bevat tot 24,75 mg propyleenglycol (E1520) per 5 ml suspensie.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol

Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine, claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde anticonvulsiva, enz.) van deze klaringsroutes kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.

Flucloxacilline

Flucloxacilline (een CYP450-inductor) kan de plasmaconcentraties van posaconazol verlagen. Vermijd gelijktijdig gebruik van posaconazol en flucloxacilline, tenzij het voordeel voor de patiënt zwaarder weegt dan het risico (zie rubriek 4.4).

Rifabutine

Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de C_max (maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen tot respectievelijk 57 % en 51 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bijv. rifampicine) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Zie ook hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de C_max en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 45 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.

Fosamprenavir

De combinatie van fosamprenavir met posaconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van posaconazol. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt aanbevolen om zorgvuldig te controleren op schimmel-doorbraakinfecties. Herhaalde toediening van fosamprenavir (700 mg tweemaal daags x 10 dagen) leidde tot een vermindering met respectievelijk 21 % en 23 % van de C_max en AUC van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags op de eerste dag, 200 mg tweemaal daags op de tweede dag, en daarna 400 mg tweemaal daags x 8 dagen). Het effect van posaconazol op de fosamprenavirspiegels wanneer fosamprenavir toegediend wordt in combinatie met ritonavir, is niet bekend.

Fenytoïne

Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de C_max en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 41 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.

H₂-receptorantagonisten en protonpompremmers

De plasmaconcentraties van posaconazol (C_max en AUC) werden verminderd met 39 % wanneer posaconazol werd toegediend met cimetidine (400 mg tweemaal daags) wegens een verminderde absorptie die mogelijk te wijten is aan een verlaging van zuurproductie in de maag. Gelijktijdige toediening van posaconazol met H₂-receptorantagonisten dient, indien mogelijk, te worden vermeden. Op dezelfde manier verminderde toediening van 400 mg posaconazol met esomeprazol (40 mg dagelijks) de gemiddelde C_max en AUC met respectievelijk 46 % en 32 %, in vergelijking met toediening van 400 mg posaconazol alleen. Gelijktijdige toediening van posaconazol met protonpompremmers dient, indien mogelijk, te worden vermeden.

Voedsel

De absorptie van posaconazol neemt significant toe door voedsel (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen

Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir en midazolam. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van posaconazol en intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk worden verlaagd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties gepaard kan gaan met onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig. Verscheidene van de interactieonderzoeken werden uitgevoerd onder gezonde vrijwilligers die een hogere blootstelling aan posaconazol vertoonden in vergelijking met patiënten die dezelfde dosis kregen toegediend. Het effect van posaconazol op CYP3A4-substraten bij patiënten kan mogelijk wat kleiner zijn dan het effect dat bij gezonde vrijwilligers wordt waargenomen en varieert naar verwachting tussen patiënten onderling vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Het effect van gelijktijdige toediening van posaconazol op plasmaspiegels van CYP3A4-substraten kan ook variabel zijn bij één en dezelfde patiënt, tenzij posaconazol wordt toegediend op strikt gestandaardiseerde wijze met voedsel, gezien het aanzienlijke effect van voedsel op de blootstelling aan posaconazol (zie rubriek 5.2).

Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten) Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsade de pointes (zie rubriek 4.3).

Ergotalkaloïden

Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotalkaloïden (ergotamine en dihydro-ergotamine) doen stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotalkaloïden is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine, lovastatine en atorvastatine)

Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA-reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).

Venetoclax

Vergeleken met het toedienen van alleen 400 mg venetoclax leidde gelijktijdige toediening van 300 mg posaconazol, een krachtige CYP3A-remmer, samen met 50 mg en 100 mg venetoclax gedurende 7 dagen bij 12 patiënten tot een verhoging van de C_max van venetoclax met respectievelijk een factor 1,6 en een factor 1,9 en een verhoging van de AUC met respectievelijk een factor 1,9 en een factor 2,4 (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden Tijdens een onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan intraveneus midazolam (0,05 mg/kg) stijgen met 83 %. Tijdens een ander onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed de toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen) de C_max en AUC van intraveneus midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld respectievelijk 1,3-voudig en 4,6-voudig (interval tussen 1,7- en 6,4-voudig) toenemen; de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik 400 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen deed de C_max en AUC van intraveneus midazolam stijgen met respectievelijk een 1,6-voudig en 6,2-voudig (interval tussen 1,6- en 7,6-voudig). Beide doses posaconazol deden de C_max en AUC van oraal midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) respectievelijk 2,2-voudig en 4,5-voudig toenemen. Hiernaast verlengde posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg of 400 mg) de gemiddelde terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur naar 8-10 uur tijdens gelijktijdige toediening.

Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen van benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijvoorbeeld midazolam, triazolam, alprazolam) te overwegen wanneer posaconazol gelijktijdig wordt toegediend (zie rubriek 4.4). Zie ook de SmPC van de betreffende benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden.

Vinca-alkaloïden

De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4. Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.

Rifabutine

Posaconazol deed de C_max en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31 % en 72 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie ook hierboven betreffende het effect van rifabutine op de plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een zorgvuldige controle van het volledige bloedbeeld en van bijwerkingen in samenhang met verhoogde rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.

Sirolimus

Toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags gedurende 16 dagen) deed de C_max en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld respectievelijk 6,7-voudig en 8,9-voudig (interval tussen 3,1- en 17,5-voudig) toenemen bij gezonde personen. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Gelijktijdige toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet waar mogelijk worden vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de dosis sirolimus sterk te verlagen op het moment dat de behandeling met posaconazol gestart wordt en de dalconcentraties van sirolimus in volbloed zeer vaak te controleren. De sirolimusconcentraties moeten worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol en de dosis sirolimus dient zoveel als nodig te worden aangepast. Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen sirolimus-dalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutisch bereik vallen, resulteren in subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke therapeutisch bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden besteed aan klinische klachten en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopten.

Ciclosporine

Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine kregen, deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik 200 mg eenmaal daags de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld tijdens klinische onderzoeken naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al ciclosporine toegediend krijgen, moet de dosis ciclosporine worden verlaagd (bijv. tot ongeveer driekwart van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van ciclosporine zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol, en de dosis ciclosporine dient te worden aangepast zoveel als nodig. Tacrolimus

Posaconazol deed de C_max en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis) stijgen met respectievelijk 121 % en 358 %. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische onderzoeken naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verlaagd (bijv. tot ongeveer één derde van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te worden aangepast zoveel als nodig.

Hiv-proteaseremmers

Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de plasmaspiegels van deze antiretrovirale stoffen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C_max en AUC van atazanavir gemiddeld respectievelijk 2,6-voudig en 3,7-voudig (interval tussen 1,2- en 26-voudig) toenemen. Gelijktijdige toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C_max en AUC van atazanavir gemiddeld respectievelijk 1,5-voudig en 2,5-voudig (interval tussen 0,9- en 4,1-voudig) toenemen. De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir ging gepaard met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit gerelateerd aan antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.

Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine)

Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit in samenhang met calciumantagonisten wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosisaanpassing van calciumantagonisten kan vereist zijn.

Digoxine

Toediening van andere azolen is in verband gebracht met verhogingen van digoxinespiegels. Posaconazol kan daarom de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen te worden gecontroleerd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.

Sulfonylureumderivaten

Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.

All-trans-retinoïnezuur (ATRA) of tretinoïne

Aangezien ATRA wordt gemetaboliseerd door de CYP450-leverenzymen, met name CYP3A4, kan gelijktijdige toediening met posaconazol, een sterke remmer van CYP3A4, leiden tot een verhoogde blootstelling aan tretinoïne. Dit resulteert in een verhoogde toxiciteit (met name hypercalciëmie). De serumcalciumspiegels moeten worden gecontroleerd en indien nodig moeten passende dosisaanpassingen van tretinoïne worden overwogen tijdens de behandeling met posaconazol en gedurende de dagen na de behandeling.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Posaconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Posaconazol wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met posaconazol.

Vruchtbaarheid

Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg (1,7 maal het tweemaal daags 400 mg regime gebaseerd op steady state-plasmaconcentraties bij gezonde vrijwilligers) of vrouwtjesratten bij een dosering tot 45 mg/kg (2,2 keer het tweemaal daags 400 mg regime). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de vruchtbaarheid bij de mens vaststelt.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc) zijn gemeld na gebruik van posaconazol, dient voorzichtigheid te worden betracht.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Veiligheidsgegevens zijn afkomstig van klinische onderzoeken bij volwassenen met de orale suspensie-, intraveneuze en tabletformuleringen, en bij pediatrische deelnemers met de intraveneuze, tablet- en poeder voor suspensie-formuleringen. De meest frequent gemelde ernstige, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn onder meer misselijkheid, braken, diarree, pyrexie en verhoogde bilirubinewaarden.

Tabel met bijwerkingen

Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 2. Bijwerkingen*

*Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, de maagsapresistente tabletten, het concentraat voor oplossing voor infusie en de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. ^§ Zie rubriek 4.4.

Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Lever- en galaandoeningen

Tijdens postmarketing surveillance van posaconazol suspensie voor oraal gebruik is ernstige leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4).

QTc-verlenging

QTc-verlenging is gemeld bij het gebruik van posaconazol (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Tijdens klinische onderzoeken ondervonden patiënten die posaconazol suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die gemeld bij patiënten bij lagere doses. Accidentele overdosering werd waargenomen bij één patiënt die posaconazol suspensie voor oraal gebruik 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.

Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten, ATC-code: J02AC04.

Werkingsmechanisme

Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert.

Microbiologie

Bij posaconazol werd in vitro werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen: Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, en species van Fusarium, Rhizomucor, Mucor en Rhizopus. De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de werkzaamheid van posaconazol tegen deze ziekteverwekkers aan te tonen.

De volgende in-vitrogegevens zijn beschikbaar, maar de klinische significatie hiervan is onbekend. In een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten van 2010-2018, vertoonde 90 % van non-Aspergillus-schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l en Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l.

Resistentie

Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51. Beoordeling elektrocardiogram

Ecg’s, meermaals en op dezelfde tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot 85 jaar. Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-interval ten opzichte van baseline.

Gevoeligheidstestbreekpunten

Het European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) heeft voor posaconazol interpretatiecriteria voor gevoeligheidstests vastgesteld met betrekking tot de MRC (minimale remmende concentratie). U kunt die criteria raadplegen via de volgende link: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Invasieve aspergillose

Posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses werd geëvalueerd voor de behandeling van invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B (inclusief liposomale formuleringen) of itraconazol, of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdroegen in een niet-vergelijkend ‘bridging study’ (Studie 0041). Klinische resultaten werden vergeleken met die van een externe controlegroep afgeleid van een retrospectieve beoordeling van medische verslagen. De externe controlegroep bestond uit 86 patiënten die behandeld werden met een beschikbare therapie (zoals hierboven) meestal op hetzelfde tijdstip en op dezelfde plaatsen als de patiënten die met posaconazol behandeld werden. De meeste gevallen van aspergillose werden beschouwd als ongevoelig voor voorafgaande therapie bij zowel de posaconazolgroep (88 %) als de externe controlegroep (79 %).

Zoals getoond in Tabel 3, werd een succesvolle respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning) aan het einde van de behandeling vastgesteld bij 42 % van de met posaconazol behandelde patiënten versus 26 % van de patiënten uit de externe groep. Dit was echter geen prospectief, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en dus moeten alle vergelijkingen met de externe controlegroep met voorzichtigheid worden beschouwd.

Tabel 3. Algehele werkzaamheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan het einde van de behandeling voor invasieve aspergillose in vergelijking met een externe controlegroep

Fusarium spp.

11 van 24 patiënten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 124 dagen en tot 212 dagen. Van de achttien patiënten die intolerant waren of

¹ Omvat andere minder voorkomende species of onbekende species

infecties hadden die ongevoelig waren voor amfotericine B of itraconazol, werden zeven patiënten aangemerkt als responders.

Chromoblastomycose/Mycetoom

9 van 11 patiënten werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 268 dagen en tot 377 dagen. Vijf van deze patiënten hadden chromoblastomycose veroorzaakt door Fonsecaea pedrosoi en 4 hadden mycetoom, voornamelijk veroorzaakt door Madurella species.

Coccidioïdomycose

11 van 16 patiënten werden succesvol behandeld (aan het einde van de behandeling complete of partiële verdwijning van tekenen en symptomen die aanwezig waren bij aanvang) met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 296 dagen en tot 460 dagen.

Behandeling van azole-gevoelige Orofaryngeale Candidiasis (OPC)

Een gerandomiseerd, beoordelaar-blind, gecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij hiv-geïnfecteerde patiënten met azole-gevoelige orofaryngeale candidiasis (de meeste patiënten die geëvalueerd werden hadden C. albicans geïsoleerd bij aanvang). De primaire werkzaamheidsvariabele was het klinische succespercentage (gedefinieerd als genezing of verbetering) na 14 dagen behandeling. De patiënten werden behandeld met posaconazol- of fluconazol suspensie voor oraal gebruik (zowel posaconazol als fluconazol werden als volgt gegeven: 100 mg tweemaal daags gedurende 1 dag gevolgd door 100 mg eenmaal daags gedurende 13 dagen).

De klinische responspercentages van het bovenvermelde onderzoek worden weergegeven in onderstaande Tabel 4.

Posaconazol bleek non-inferieur te zijn aan fluconazol voor de klinische succespercentages zowel op Dag 14 als 4 weken na het einde van de behandeling.

Tabel 4. Klinische succespercentages bij Orofaryngeale candidiasis

Het klinisch succespercentage werd gedefinieerd als het aantal gevallen waarvan beoordeeld werd dat ze een klinische respons hadden (genezing of verbetering) gedeeld door het totaal aantal gevallen dat in aanmerking komt voor analyse.

Profylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899)

Twee gerandomiseerde, gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.

Studie 316 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazolcapsules (400 mg eenmaal daags) in allogene HSCT-ontvangers met graft-versus-host-ziekte (GVHD). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties op 16 weken na randomisatie, zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties gedurende de on-treatment periode (eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel + 7 dagen). De meerderheid (377/600, [63 %]) van de patiënten die geïncludeerd waren, had Acute Graad 2 of 3 of chronische uitgebreide GVHD (195/600, [32,5 %]) bij de start van het onderzoek. De gemiddelde behandelingsduur was 80 dagen voor posaconazol en 77 dagen voor fluconazol.

Studie 1899 was een gerandomiseerd, beoordelaar-blind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazol suspensie (400 mg eenmaal daags) of itraconazol drank (200 mg tweemaal daags) in neutropenische patiënten die cytotoxische chemotherapie kregen voor acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen tijdens de on-treatment periode. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties 100 dagen na randomisatie. Nieuw gediagnosticeerde AML was de meest voorkomende onderliggende aandoening (435/602, [72 %]). De gemiddelde behandelingsduur was 29 dagen voor posaconazol en 25 dagen voor fluconazol/itraconazol.

In beide profylaxe-onderzoeken was aspergillose de meest voorkomende doorbraakinfectie. Zie Tabel 5 en 6 voor de resultaten van beide onderzoeken. Er werden minder Aspergillus-doorbraakinfecties vastgesteld bij patiënten die posaconazolprofylaxe kregen, in vergelijking met controlepatiënten.

Tabel 5. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties.

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a: FLU/ITZ (studie 1899); FLU (studie 316).

b: In studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen. c: In studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in studie 316 was dit de periode van de dag baseline tot 111 dagen post-baseline.

d: Alle gerandomiseerd

e: Alle behandeld

Tabel 6. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties.

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (studie 1899); FLU (studie 316). b: In studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen. c: In studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in studie 316 was dit de periode van de dag vanaf baseline tot 111 dagen post-baseline.

d: Alle gerandomiseerd

e: Alle behandeld

In Studie 1899 werd een significante daling van de mortaliteit door alle oorzaken waargenomen in het voordeel van posaconazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Op basis van Kaplan-Meierschattingen was de kans op overleving tot dag 100 na randomisatie significant hoger voor proefpersonen die posaconazol kregen; dit voordeel in overleving werd aangetoond wanneer de analyse zowel alle doodsoorzaken (P= 0,0354) als invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterftegevallen (P= 0,0209) in aanmerking nam.

In Studie 316 was de algehele mortaliteit vergelijkbaar (POS, 25 %; FLU, 28 %); het percentage invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterfgevallen was echter significant lager in de POS-groep (4/301) in vergelijking met de FLU-groep (12/299; P = 0,0413).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling en preventie van invasieve schimmelinfecties (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Posaconazol wordt geabsorbeerd met een mediane T_max van 3 uur (gevoede patiënten). De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol zijn lineair na toediening van enkelvoudige en meervoudige doses tot 800 mg samen met een vetrijke maaltijd. Er werden geen verdere verhogingen in de blootstelling waargenomen wanneer doses boven 800 mg per dag werden toegediend aan patiënten en gezonde vrijwilligers. In nuchtere toestand verhoogde de AUC minder dan in verhouding tot de dosis boven 200 mg. In gezonde vrijwilligers in nuchtere toestand, waarbij de totale dagelijkse dosis (800 mg) verdeeld werd in 200 mg viermaal per dag vergeleken met 400 mg tweemaal per dag, bleek de blootstelling aan posaconazol 2,6 keer verhoogd te zijn.

Effect van voedsel op orale absorptie in gezonde vrijwilligers

De absorptie van posaconazol werd significant verhoogd wanneer posaconazol 400 mg (eenmaal daags) werd toegediend tijdens en onmiddellijk na de consumptie van een vetrijke maaltijd (~ 50 gram vet) in vergelijking met toediening vóór een maaltijd, met C_max en AUC toenemend met respectievelijk ongeveer 330 % en 360 %. De AUC van posaconazol is 4 keer groter wanneer toegediend met een vetrijke maaltijd (~ 50 gram vet) en ongeveer 2,6 keer groter wanneer toegediend tijdens een vetarme maaltijd of met een voedingssupplement (14 gram vet) in vergelijking met toediening op de nuchtere maag (zie rubriek 4.2).

Distributie

Posaconazol wordt langzaam geabsorbeerd en geëlimineerd met een uitgebreid schijnbaar verdelingsvolume (1774 liter) en is sterk gebonden aan proteïnen (> 98 %), voornamelijk aan serum albumine.

Biotransformatie

Posaconazol heeft geen belangrijke circulerende metabolieten en het is onwaarschijnlijk dat de concentraties ervan gewijzigd worden door remmers van CYP450-enzymen. De meerderheid van de circulerende metabolieten zijn glucuronideconjugaten van posaconazol waarbij slechts kleine hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17 % van de toegediende radioactief gemerkte dosis.

Eliminatie

Posaconazol wordt langzaam geëlimineerd met een halfwaardetijd (t_½) van 35 uur (tussen 20 en 66 uur). Na toediening van ¹⁴C-posaconazol werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in de feces (77 % van de radioactief gemerkte dosis) waarvan de belangrijkste component de moederverbinding was (66 % van de radioactief gemerkte dosis). Renale klaring is een minder belangrijke eliminatieroute, met 14 % van de radioactief gemerkte dosis uitgescheiden in de urine (< 0,2 % van de radioactief gemerkte dosis is de moederverbinding). Steady state wordt bereikt na 7 tot 10 dagen toediening met meervoudige doses.

Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties

Geslacht

De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Ouderen

Een verhoging in de C_max (26 %) en AUC (29 %) werd waargenomen bij oudere patiënten (24 patiënten van 65 jaar) in vergelijking met jongere patiënten (24 patiënten van 18-45 jaar). In klinische onderzoeken naar de werkzaamheid was het veiligheidsprofiel van posaconazol nochtans vergelijkbaar bij jonge en oudere patiënten.

Etnische afkomst

Er was een lichte daling (16 %) in de AUC en C_max van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij zwarte patiënten in vergelijking met witte patiënten. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij zwarte en witte patiënten was echter vergelijkbaar.

Gewicht

Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -tabletten wijst erop dat de posaconazolklaring gerelateerd is aan het gewicht. Bij patiënten > 120 kg is de C_gem met 25 % verlaagd en bij patiënten < 50 kg is de C_gem met 19 % verhoogd. Daarom wordt nauw toezicht op schimmeldoorbraakinfecties aanbevolen bij patiënten die meer wegen dan 120 kg.

Nierfunctiestoornis

Na toediening van een enkelvoudige dosis posaconazol suspensie voor oraal gebruik was er geen effect van lichte en matige nierfunctiestoornis (n=18, Cl _cr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol; dosisaanpassing is bijgevolg niet vereist. Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (n=6, Cl _cr < 20 ml/min/1,73 m²), had de AUC van posaconazol een hoge variabiliteit [> 96 % CV (variatiecoëfficiënt)] in vergelijking met andere renale groepen [< 40 % CV]. Aangezien posaconazol echter niet significant geëlimineerd wordt in de nieren, wordt een effect van ernstige nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol niet verwacht en wordt een dosisaanpassing niet aanbevolen. Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse.

Leverfunctiestoornis

Na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 400 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan patiënten met een lichte (Child-Pugh klasse A), matig ernstige (Child-Pugh klasse B) of ernstige (Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis (zes per groep), was de gemiddelde AUC 1,3 tot 1,6 keer hoger in vergelijking met overeenstemmende controlepatiënten met een normale leverfunctie. Ongebonden concentraties werden niet bepaald en het kan niet worden uitgesloten dat er een grotere toename is van blootstelling aan ongebonden posaconazol dan de waargenomen toename van 60 % van de totale AUC. De eliminatiehalfwaardetijd (t_½) was toegenomen van ongeveer 27 uur tot ~43 uur in de respectievelijke groepen. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een lichte tot ernstige leverfunctiestoornis, maar voorzichtigheid moet worden betracht in verband met de mogelijk hogere plasmablootstelling.

Pediatrische patiënten

Na toediening van 800 mg posaconazol per dag als een verdeelde dosis voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties, waren de gemiddelde laagste plasmaconcentraties van 12 patiënten van 8-17 jaar (776 ng/ml) vergelijkbaar met de concentraties van 194 patiënten van 18-64 jaar (817 ng/ml). Op een vergelijkbare manier was in de profylaxe-onderzoeken de gemiddelde posaconazol concentratie (C_gem) bij de doorsnee steady state vergelijkbaar bij tien adolescenten (13-17 jaar) met de C_gem die verkregen werd bij volwassenen (≥ 18 jaar). Bij een studie onder 136 neutropene pediatrische patiënten van 11 maanden – 17 jaar die met posaconazol suspensie voor oraal gebruik zijn behandeld, met doses tot en met 18 mg/kg/dag driemaal daags verdeeld, bereikte ongeveer 50 % het vooraf vastgestelde doel (C_gem tussen 500 ng/ml – 2500 ng/ml op Dag 7). Omdat het FK-blootstellingsdoel niet werd gehaald, werd het onderzoek beëindigd.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering van posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden waargenomen bij toxiciteitsonderzoeken in ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn met of groter zijn dan die bij de mens bereikte met therapeutische doses.

Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die 3 maanden behandeld werden bij lagere systemische blootstellingen dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses. Deze bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In neurotoxiciteitsonderzoeken van 12 maanden in honden en apen werden geen functionele effecten waargenomen op het centrale of perifere zenuwstelsel bij systemische blootstellingen groter dan de blootstellingen die therapeutisch bereikt werden.

Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in het 2-jaar durend onderzoek in ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel voor functionele veranderingen bij de mens.

Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen, in een onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering bij apen bij systemische blootstellingen die 4,6 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens werden bereikt met therapeutische doses. Echocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering in ratten bij een systemische blootstelling die 1,4 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch verkregen werd. Verhoogde systolische en arteriële bloeddruk (tot 29 mm -Hg) werden waargenomen in ratten en apen bij systemische blootstellingen die respectievelijk 1,4 en 4,6 maal groter waren dan die bereikt met therapeutische doses bij de mens.

Bij ratten is reproductieonderzoek en onderzoek naar peri- en postnatale ontwikkeling uitgevoerd. Bij blootstellingen lager dan die bij de mens bereikt met therapeutische doses, veroorzaakte posaconazol afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een vermindering van het gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij konijnen was posaconazol embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die bereikt met therapeutische doses. Zoals waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen, werden deze effecten op de voortplanting beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd effect op de steroidogenese.

Posaconazol was niet genotoxisch in onderzoeken in vitro en in vivo. Carcinogeniciteitsonderzoeken brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Polysorbaat 80

Simeticon

Natriumbenzoaat (E211)

Natriumcitraatdihydraat

Citroenzuurmonohydraat

Glycerol

Xanthaangom

Vloeibare glucose

Titaniumdioxide (E171)

Kersensmaakstof die benzylalcohol en propyleenglycol (E1520) bevat

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende verpakking: 2 jaar.

Na eerste opening van de verpakking: 4 weken

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de vriezer bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

105 ml suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in een fles (amberkleurig glas type IV) afgedicht met een plastic dop (polypropyleen) die moeilijk te openen is door kinderen en een maatlepeltje (polystyreen) voorzien van 2 dosisaanduidingen: 2,5 ml en 5 ml.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/05/320/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005

Datum van laatste verlenging: 30 september 2010

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke maagsapresistente tablet bevat 100 mg posaconazol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Maagsapresistente tablet (tablet)

Gele omhulde, capsulevormige tablet van 17,5 mm lengte met aan één zijde ‘100’ ingeslagen.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Noxafil maagsapresistente tabletten zijn geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de volgende invasieve schimmelinfecties bij volwassenen en pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van meer dan 40 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.1):

• Invasieve aspergillose
• Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die amfotericine B niet verdragen
• Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen
• Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen.

Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.

Noxafil maagsapresistente tabletten zijn ook geïndiceerd voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij volwassenen en pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van meer dan 40 kg (zie rubriek 5.1):

• Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties
• Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-versus-host-ziekte (GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.

Lees de Samenvatting van de Productkenmerken van Noxafil suspensie voor oraal gebruik voor gebruik bij orofaryngeale candidiasis.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol geïndiceerd is als profylaxe.

Niet-uitwisselbaarheid tussen Noxafil tabletten en Noxafil suspensie voor oraal gebruik

Noxafil tabletten mogen niet door elkaar worden gebruikt met de suspensie voor oraal gebruik wegens de verschillen tussen deze twee formuleringen in frequentie van dosering, toediening met voedsel en bereikte plasmaconcentratie van het geneesmiddel. Daarom moeten de specifieke dosisaanbevelingen voor elke formulering opgevolgd worden.

Dosering

Voor oraal en intraveneus gebruik zijn andere formuleringen beschikbaar.

Noxafil tabletten bieden over het algemeen een hogere plasmaspiegel dan Noxafil suspensie voor oraal gebruik, in zowel nuchtere als niet-nuchtere toestand. Om de plasmaconcentraties te optimaliseren hebben de Noxafil tabletten de voorkeur boven de suspensie voor oraal gebruik.

De aanbevolen doseringen bij pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van meer dan 40 kg en volwassenen staan in tabel 1.

Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor orale suspensie wordt aanbevolen voor oraal gebruik bij pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van maximaal 40 kg. Lees voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken van de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.

Tabel 1. Aanbevolen dosering bij pediatrische patiënten vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van meer dan 40 kg en bij volwassenen

Gemiste dosis

Als een patiënt een dosis mist, moet de patiënt worden geïnstrueerd om de dosis zo snel mogelijk in te nemen, tenzij het bijna tijd is om de volgende dosis in te nemen. Een dubbele dosis posaconazol mag niet worden ingenomen om een gemiste dosis te compenseren.

Bijzondere populaties

Nierfunctiestoornis

Een effect van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt niet verwacht en een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Beperkte gegevens over het effect van een leverfunctiestoornis (waaronder de Child-Pugh C-klasse van chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol bij kinderen tot 2 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik

Noxafil maagsapresistente tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De tabletten moeten in hun geheel worden ingeslikt met water en mogen niet worden verpulverd, gekauwd of gebroken.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine, aangezien dit kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen resulterend in verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsade de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Gelijktijdige toediening met de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en atorvastatine (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van posaconazol aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.

Lever- en galaandoeningen

Leverreacties (bijv. lichte tot matige verhoging van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol. Verhoogde waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn ernstiger leverreacties met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.8).

Controle van de leverfunctie

Voor de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten de leverfunctietests worden geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een behandeling met posaconazol moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een ernstiger leverbeschadiging. Stopzetting van posaconazol moet overwogen worden indien klinische tekenen en symptomen ontstaan die overeenkomen met de ontwikkeling van een leveraandoening.

Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis in verband met de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels (zie rubriek 5.2).

Verlenging van het QTc-interval

Sommige azolen zijn in verband gebracht met een verlenging van het QTc-interval. Posaconazol mag niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische aandoeningen zoals:

• Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval
• Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen
• Sinusbradycardie
• Bestaande symptomatische aritmieën

• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen

  (andere dan die vermeld in rubriek 4.3).

Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.

Geneesmiddelinteracties

Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie rubriek 4.5).

Midazolam en andere benzodiazepines

In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijke respiratoire depressie dient gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt (bijv. midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Vincristinetoxiciteit

Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is in verband gebracht met neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen, waaronder convulsies, perifere neuropathie, antidiuretisch hormoon-secretiedeficiëntiesyndroom en paralytische ileus. Reserveer azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen (zie rubriek 4.5).

Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), flucloxacilline, sommige anticonvulsiva (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon) en efavirenz

Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik met posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).

Gastro-intestinale stoornis

Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (zoals hevige diarree). Patiënten die hevige diarree hebben of braken, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op schimmel-doorbraakinfecties.

Lichtgevoeligheidsreactie

Posaconazol kan het risico op een lichtgevoeligheidsreactie verhogen. Adviseer patiënten om zichzelf tijdens de behandeling te beschermen tegen de zon, zoals het dragen van uv-werende kleding en het gebruiken van zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor (SPF).

Hulpstoffen met bekend effect

Natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol

Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine, claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde anticonvulsiva, enz.) van deze klaringsroutes kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.

Flucloxacilline

Flucloxacilline (een CYP450-inductor) kan de plasmaconcentraties van posaconazol verlagen. Vermijd gelijktijdig gebruik van posaconazol en flucloxacilline, tenzij het voordeel voor de patiënt zwaarder weegt dan het risico (zie rubriek 4.4).

Rifabutine

Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de C_max (maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen tot respectievelijk 57 % en 51 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bijv. rifampicine) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Zie ook hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de C_max en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 45 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.

Fosamprenavir

De combinatie van fosamprenavir met posaconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van posaconazol. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt aanbevolen om zorgvuldig te controleren op schimmel-doorbraakinfecties. Herhaalde toediening van fosamprenavir (700 mg tweemaal daags x 10 dagen) leidde tot een vermindering met respectievelijk 21 % en 23 % van de C_max en AUC van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags op de eerste dag, 200 mg tweemaal daags op de tweede dag, en daarna 400 mg tweemaal daags x 8 dagen). Het effect van posaconazol op de fosamprenavirspiegels wanneer fosamprenavir toegediend wordt in combinatie met ritonavir, is niet bekend.

Fenytoïne

Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de C_max en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 41 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.

H₂-receptorantagonisten en protonpompremmers

Er werden geen klinische effecten waargenomen wanneer posaconazol-tabletten gelijktijdig gebruikt werden met antacida, H₂-receptorantagonisten en protonpompremmers. Er is geen dosisaanpassing van posaconazol-tabletten nodig wanneer posaconazol-tabletten gelijktijdig gebruikt worden met antacida, H₂-receptorantagonisten en protonpompremmers.

Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen

Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir en midazolam. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van posaconazol en intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk worden verlaagd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties gepaard kan gaan met onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig. Verscheidene van de interactieonderzoeken werden uitgevoerd onder gezonde vrijwilligers die een hogere blootstelling aan posaconazol vertoonden in vergelijking met patiënten die dezelfde dosis kregen toegediend. Het effect van posaconazol op CYP3A4-substraten bij patiënten kan mogelijk wat kleiner zijn dan het effect dat bij gezonde vrijwilligers wordt waargenomen en varieert naar verwachting tussen patiënten onderling vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Het effect van gelijktijdige toediening van posaconazol op plasmaspiegels van CYP3A4-substraten kan ook variabel zijn bij één en dezelfde patiënt.

Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten) Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsade de pointes (zie rubriek 4.3).

Ergotalkaloïden

Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotalkaloïden (ergotamine en dihydro-ergotamine) doen stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotalkaloïden is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine, lovastatine en atorvastatine)

Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA-reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).

Venetoclax

Vergeleken met het toedienen van alleen 400 mg venetoclax leidde gelijktijdige toediening van 300 mg posaconazol, een krachtige CYP3A-remmer, samen met 50 mg en 100 mg venetoclax gedurende 7 dagen bij 12 patiënten tot een verhoging van de C_max van venetoclax met respectievelijk een factor 1,6 en een factor 1,9 en een verhoging van de AUC met respectievelijk een factor 1,9 en een factor 2,4 (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden Tijdens een onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan intraveneus midazolam (0,05 mg/kg) stijgen met 83 %. Tijdens een ander onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed de toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen) de C_max en AUC van intraveneus midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld respectievelijk 1,3-voudig en 4,6-voudig (interval tussen 1,7- en 6,4-voudig) toenemen; de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik 400 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen deed de C_max en AUC van intraveneus midazolam respectievelijk 1,6-voudig en 6,2-voudig (interval tussen 1,6- en 7,6-voudig) toenemen. Beide doses posaconazol deden de C_max en AUC van oraal midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) respectievelijk 2,2-voudig en 4,5-voudig toenemen. Daarnaast verlengde posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg of 400 mg) de gemiddelde terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur naar 8-10 uur tijdens gelijktijdige toediening.

Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen van benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijvoorbeeld. midazolam, triazolam, alprazolam) te overwegen wanneer posaconazol gelijktijdig wordt toegediend (zie rubriek 4.4). Zie ook de SmPC van de betreffende benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden.

Vinca-alkaloïden

De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4. Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.

Rifabutine

Posaconazol deed de C_max en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31 % en 72 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie ook hierboven betreffende het effect van rifabutine op de plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een zorgvuldige controle van het volledige bloedbeeld en van bijwerkingen in samenhang met verhoogde rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.

Sirolimus

Toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags gedurende 16 dagen) deed de C_max en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld respectievelijk 6,7-voudig en 8,9-voudig (interval tussen 3,1- en 17,5-voudig) toenemen bij gezonde personen. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Gelijktijdige toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet waar mogelijk worden vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de dosis sirolimus sterk te verlagen op het moment dat de behandeling met posaconazol gestart wordt en de dalconcentraties van sirolimus in volbloed zeer vaak te controleren. De sirolimusconcentraties moeten worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol en de dosis sirolimus dient zoveel als nodig te worden aangepast. Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen sirolimusdalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutisch bereik vallen, resulteren in subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke therapeutisch bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden besteed aan klinische klachten en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopten.

Ciclosporine

Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine kregen, deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik 200 mg eenmaal daags de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld tijdens klinische onderzoeken naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al ciclosporine toegediend krijgen, moet de dosis ciclosporine worden verlaagd (bijv. tot ongeveer driekwart van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van ciclosporine zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol, en de dosis ciclosporine dient te worden aangepast zoveel als nodig.

Tacrolimus

Posaconazol deed de C_max en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis) stijgen met respectievelijk 121 % en 358 %. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische onderzoeken naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verlaagd (bijv. tot ongeveer één derde van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te worden aangepast zoveel als nodig.

Hiv-proteaseremmers

Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de plasmaspiegels van deze antiretrovirale stoffen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C_max en AUC van atazanavir gemiddeld respectievelijk 2,6-voudig en 3,7-voudig (interval tussen 1,2- en 26-voudig) toenemen. Gelijktijdige toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C_max en AUC van atazanavir gemiddeld respectievelijk 1,5-voudig en 2,5-voudig (interval tussen 0,9- en 4,1-voudig) toenemen. De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir ging gepaard met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit gerelateerd aan antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.

Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine)Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit in samenhang met calciumantagonisten wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosisaanpassing van calciumantagonisten kan vereist zijn.

Digoxine

Toediening van andere azolen is in verband gebracht met verhogingen van digoxinespiegels. Posaconazol kan daarom de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen te worden gecontroleerd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.

Sulfonylureumderivaten

Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.

All-trans-retinoïnezuur (ATRA) of tretinoïne

Aangezien ATRA wordt gemetaboliseerd door de CYP450-leverenzymen, met name CYP3A4, kan gelijktijdige toediening met posaconazol, een sterke remmer van CYP3A4, leiden tot een verhoogde blootstelling aan tretinoïne. Dit resulteert in een verhoogde toxiciteit (met name hypercalciëmie). De serumcalciumspiegels moeten worden gecontroleerd en indien nodig moeten passende dosisaanpassingen van tretinoïne worden overwogen tijdens de behandeling met posaconazol en gedurende de dagen na de behandeling.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Posaconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Posaconazol wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met posaconazol.

Vruchtbaarheid

Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg (3,4 maal de 300 mg dosering gebaseerd op steady-state plasmaconcentraties bij patiënten) of vrouwtjesratten bij een dosis tot 45 mg/kg (2,6 maal de 300 mg dosering gebaseerd op steady-state-plasmaconcentraties bij patiënten). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de vruchtbaarheid bij de mens vaststelt.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc.) zijn gemeld na gebruik van posaconazol, dient voorzichtigheid te worden betracht.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Veiligheidsgegevens zijn afgeleid uit klinische onderzoeken bij volwassenen met de suspensie voor oraal gebruik-, intraveneuze- en tabletformuleringen bij pediatrische deelnemers met de intraveneuze-, tablet- en poeder voor suspensie-formuleringen.

De vaakst gemelde aan de behandeling gerelateerde bijwerking (5 %) met posaconazol tabletten waren misselijkheid en diarree.

De vaakst gemelde bijwerking die leidt tot stopzetting van posaconazol tabletten was misselijkheid. Tabel met bijwerkingen

Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 2. Bijwerkingen *

Hartaandoeningen

torsade de pointes, plotselinge dood, ventriculaire tachycardie, hart- en ademhalingsstilstand, hartfalen, myocardinfarct

Zelden

*Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, de maagsapresistente tabletten, het concentraat voor oplossing voor infusie en de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. ^§ Zie rubriek 4.4.

Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Lever- en galaandoeningen

Tijdens postmarketing surveillance van posaconazol suspensie voor oraal gebruik is ernstige leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4).

QTc-verlenging

QTc-verlenging is gemeld bij het gebruik van posaconazol (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid van posaconazol tabletten, posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie, en posaconazol maagsapresistent poeder en oplosmiddel voor orale suspensieformulering is beoordeeld bij 31 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar met een diagnose van mogelijke, waarschijnlijke of bewezen invasieve aspergillose. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij pediatrische patiënten met invasieve aspergillose was consistent met het bekende veiligheidsprofiel van posaconazol.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen ervaring met overdosering van posaconazol tabletten.

Tijdens klinische onderzoeken ondervonden patiënten, die posaconazol suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die gemeld bij patiënten bij lagere doses. Accidentele overdosering werd waargenomen bij één patiënt die posaconazol suspensie voor oraal gebruik 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.

Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten, ATC-code: J02AC04.

Werkingsmechanisme

Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert.

Microbiologie

Bij posaconazol werd in vitro werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen: Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, en species van Fusarium, Rhizomucor, Mucor en Rhizopus. De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de werkzaamheid van posaconazol tegen deze ziekteverwekkers aan te tonen.

De volgende in-vitrogegevens zijn beschikbaar, maar de klinische significatie hiervan is onbekend. In een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten van 2010-2018, vertoonde 90 % van non-Aspergillus-schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l en Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l.

Resistentie

Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51.

Beoordeling elektrocardiogram

Ecg’s, meermaals en op dezelfde tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot 85 jaar. Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-interval ten opzichte van baseline.

Gevoeligheidstestbreekpunten

Het European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) heeft voor posaconazol interpretatiecriteria voor gevoeligheidstests vastgesteld met betrekking tot de MRC (minimale remmende concentratie). U kunt die criteria raadplegen via de volgende link: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Studie PN069 (behandeling van primaire invasieve aspergillose)

De veiligheid en werkzaamheid van intraveneuze of orale (tablet) posaconazol voor de behandeling van patiënten met invasieve aspergillose werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind voriconazol-gecontroleerd onderzoek (studie PN069) bij 575 patiënten met bewezen, waarschijnlijke of mogelijke invasieve schimmelinfecties volgens EORTC/MSG-criteria.

Patiënten werden behandeld met posaconazol (n=288), concentraat voor oplossing voor infusie of tabletten, in een dosering van 300 mg eenmaal daags (tweemaal daags op dag 1). Patiënten in de comparator-groep werden behandeld met voriconazol (n=287). Zij kregen een intraveneuze dosering van 6 mg/kg tweemaal daags op dag 1 gevolgd door 4 mg/kg tweemaal daags, of een orale dosering van 300 mg tweemaal daags op dag 1 gevolgd door 200 mg tweemaal daags. De mediane behandelingsduur was 67 dagen (posaconazol) en 64 dagen (voriconazol).

In de intent-to-treat-populatie (ITT-populatie, alle patiënten die minimaal één dosis van het studiegeneesmiddel kregen) kregen 288 patiënten posaconazol en 287 patiënten voriconazol. De volledige analysesetpopulatie (FAS) is de subgroep van alle proefpersonen binnen de ITT-populatie met bewezen of waarschijnlijke invasieve aspergillose die door onafhankelijke beoordeling werden geclassificeerd: 163 proefpersonen voor posaconazol en 171 proefpersonen voor voriconazol. Overlijden door alle oorzaken en de algemene klinische respons in deze twee populaties zijn respectievelijk weergegeven in tabel 3 en 4.

Tabel 3. Posaconazol-behandelingsonderzoek 1 bij invasieve aspergillose: overlijden door welke oorzaak dan ook bij dag 42 en dag 84, in de ITT- en FAS-populaties

Tabel 4. Posaconazol-behandelingsonderzoek 1 bij invasieve aspergillose: algehele klinische respons bij week 6 en week 12 in de FAS-populatie

Studie 5615 (overbruggingsonderzoek met posaconazol-tabletten)

Dit was een niet-vergelijkend multicenter onderzoek ter evaluatie van de farmacokinetiek, de veiligheid en verdraagbaarheid van posaconazol tabletten. Studie 5615 werd uitgevoerd bij een vergelijkbare patiëntenpopulatie als die eerder werd bestudeerd in het klinische kernprogramma met posaconazol suspensie voor oraal gebruik. De farmacokinetische en veiligheidsgegevens uit studie 5615 werden overgebracht naar de bestaande gegevens (inclusief werkzaamheidsgegevens) over de suspensie voor oraal gebruik.

De studiepopulatie bestond uit: 1) patiënten met AML of MDS die recentelijk chemotherapie hadden gekregen en een aanzienlijke neutropenie hadden ontwikkeld, of vermoedelijk zouden ontwikkelen, of

1. 2) patiënten die een HSCT hadden ondergaan en immunosuppressieve behandeling kregen ter preventie of behandeling van GVHD. Er werden twee verschillende doseringsgroepen geëvalueerd: 200 mg tweemaal daags op dag 1, gevolgd door 200 mg eenmaal daags (Deel IA) en 300 mg tweemaal daags op dag 1, gevolgd door 300 mg eenmaal daags (Deel 1B en Deel 2).

Er werden seriële FK-monsters afgenomen op dag 1 en in steady state op dag 8 voor alle proefpersonen in Deel 1 en voor een deel van de proefpersonen in Deel 2. Verder werden FK-monsters via schaarse bemonstering bij een grotere proefpersonenpopulatie afgenomen op verschillende dagen tijdens de steady state vóór de volgende dosis (C_min). Op basis van gemiddelde C_min-concentraties kon een voorspelde gemiddelde concentratie (C_gem) worden berekend voor 186 proefpersonen die een dosis van 300 mg hadden gekregen. De FK-analyse bij C_gem-patiënten liet zien dat 81 % van de proefpersonen die met de dosis van 300 mg eenmaal daags waren behandeld, een voorspelde steady-state-C_gem tussen 500-2500 ng/ml bereikte. Eén proefpersoon (< 1 %) had een voorspelde C_gem lager dan 500 ng/ml en 19 % van de proefpersonen had een voorspelde C_gem hoger dan 2500 ng/ml. Gemiddeld bereikten de proefpersonen een voorspelde C_gem in steady state van 1970 ng/ml.

Tabel 5 toont de blootstelling (C_gem) na toediening van posaconazol tabletten en posaconazol suspensie voor oraal gebruik in therapeutische doses aan patiënten, weergegeven als kwartielanalyse. Blootstellingen na toediening van tabletten waren over het algemeen hoger dan, maar overlappend met, blootstellingen na toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik.

Tabel 5. C_gem kwartielanalyse van kernonderzoeken met patiënten met posaconazol tabletten en suspensie voor oraal gebruik

Eerdere onderzoeken met posaconazol suspensie voor oraal gebruik

Invasieve aspergillose

Posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses werd geëvalueerd voor de behandeling van invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B (inclusief liposomale formuleringen) of itraconazol, of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdroegen in een niet-vergelijkend ‘reddingstherapie-onderzoek’ (Studie 0041). Klinische resultaten werden vergeleken met die van een externe controlegroep afgeleid van een retrospectieve beoordeling van medische verslagen. De externe controlegroep bestond uit 86 patiënten die behandeld werden met een beschikbare therapie (zoals hierboven) meestal op hetzelfde tijdstip en op dezelfde plaatsen als de patiënten die met posaconazol behandeld werden. De meeste gevallen van aspergillose werden beschouwd als ongevoelig voor voorafgaande therapie bij zowel de posaconazolgroep (88 %) als de externe controlegroep (79 %).

Zoals getoond in Tabel 6, werd een succesvolle respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning) aan het einde van de behandeling vastgesteld bij 42 % van de met posaconazol behandelde patiënten versus 26 % van de patiënten uit de externe groep. Dit was echter geen prospectief, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en dus moeten alle vergelijkingen met de externe controlegroep met voorzichtigheid worden beschouwd.

Tabel 6. Algehele werkzaamheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan het einde van de behandeling voor invasieve aspergillose in vergelijking met een externe controlegroep

Fusarium spp.

11 van 24 patiënten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 124 dagen en tot 212 dagen. Van de achttien patiënten die intolerant waren of infecties hadden die ongevoelig waren voor amfotericine B of itraconazol, werden zeven patiënten aangemerkt als responders.

Chromoblastomycose/Mycetoom

9 van 11 patiënten werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 268 dagen en tot 377 dagen. Vijf van deze patiënten hadden chromoblastomycose veroorzaakt door Fonsecaea pedrosoi en 4 hadden mycetoom, voornamelijk veroorzaakt door Madurella species.

Coccidioïdomycose

11 van 16 patiënten werden succesvol behandeld (aan het einde van de behandeling complete of partiële verdwijning van tekenen en symptomen die aanwezig waren bij aanvang) met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 296 dagen en tot 460 dagen.

Studies C/198-316 en P01899 (profylaxe van invasieve schimmelinfecties, invasive fungal infections (IFI))

Twee gerandomiseerde, gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.

Studie 316 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazolcapsules (400 mg eenmaal daags) in allogene HSCT-ontvangers met graft-versus-host-ziekte (GVHD). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties op 16 weken na randomisatie, zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen. Een

² Omvat andere minder voorkomende species of onbekende species

belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties gedurende de on-treatment periode (eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel + 7 dagen). De meerderheid (377/600, [63 %]) van de patiënten die geïncludeerd waren, had Acute Graad 2 of 3 of chronische uitgebreide GVHD (195/600, [32,5 %]) bij de start van het onderzoek. De gemiddelde behandelingsduur was 80 dagen voor posaconazol en 77 dagen voor fluconazol.

Studie 1899 was een gerandomiseerd, beoordelaar-blind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazol suspensie (400 mg eenmaal daags) of itraconazol drank (200 mg tweemaal daags) in neutropenische patiënten die cytotoxische chemotherapie kregen voor acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen tijdens de on-treatment periode. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties 100 dagen na randomisatie. Nieuw gediagnosticeerde AML was de meest voorkomende onderliggende aandoening (435/602, [72 %]). De gemiddelde behandelingsduur was 29 dagen voor posaconazol en 25 dagen voor fluconazol/itraconazol.

In beide onderzoeken was aspergillose de meest voorkomende doorbraakinfectie. Zie Tabel 7 en 8 voor de resultaten van beide onderzoeken. Er werden minder Aspergillus-doorbraakinfecties vastgesteld bij patiënten die posaconazolprofylaxe kregen, in vergelijking met controlepatiënten.

Tabel 7. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a: FLU/ITZ (studie 1899); FLU (studie 316).

b: In studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen. c: In studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot 100 dagen post-randomisatie; in studie 316 was dit de periode van de baseline-dag tot 111 dagen post-baseline.

d: Alle gerandomiseerd

e: Alle behandeld

Tabel 8. Resultaten van klinische onderzoeken naar profylaxe van invasieve schimmelinfecties

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a: FLU/ITZ (studie 1899); FLU (studie 316).

b: In studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen. c: In studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot 100 dagen post-randomisatie; in studie 316 was dit de periode van de baseline-dag tot 111 dagen post-baseline.

d: Alle gerandomiseerd

e: Alle behandeld

In Studie 1899 werd een significante daling van de mortaliteit door alle oorzaken waargenomen in het voordeel van posaconazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Op basis van Kaplan-Meierschattingen was de kans op overleving tot dag 100 na randomisatie significant hoger voor proefpersonen die posaconazol kregen; dit voordeel in overleving werd aangetoond wanneer de analyse zowel alle doodsoorzaken (P = 0,0354) als invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterfgevallen (P = 0,0209) in aanmerking nam.

In Studie 316 was de algehele mortaliteit vergelijkbaar (POS, 25 %; FLU, 28 %); het percentage invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterfgevallen was echter significant lager in de POS-groep (4/301) in vergelijking met de FLU-groep (12/299; P = 0,0413).

Pediatrische patiënten

Studie PN104 was een open-label studie waarin 31 pediatrische patiënten met mogelijke, waarschijnlijke of bewezen invasieve aspergillose (gebaseerd op EORTC/MSG-definities) werden opgenomen, van wie 9 waarschijnlijke of bewezen IA hadden. De deelnemers werden verdeeld in twee leeftijdsgroepen; de mediane leeftijd voor leeftijdscohort 1 (n=14) was 8,0 jaar (2 tot 11 jaar).Voor leeftijdscohort 2 (n=17) was deze 14,0 jaar (12 tot 17 jaar).

Alle deelnemers ontvingen eerst de IV-formulering met 6 mg/kg tweemaal daags op de eerste dag, gevolgd door eenmaal daagse toediening gedurende 7 dagen. Na 7 dagen continue eenmaal daagse behandeling konden deelnemers worden overgeschakeld naar de tabletten (indien lichaamsgewicht > 40 kg, 300 mg eenmaal daags) of naar het poeder voor orale suspensie (gewicht-band dosering voor patiënten met een gewicht ≤ 40 kg) voor een behandelingsduur tot 12 weken. 12 patiënten werden overgeschakeld naar posaconazoltabletten, en 10 patiënten werden overgeschakeld naar posaconazol maagsapresistent poeder en oplosmiddel voor orale suspensie. De mediane totale behandelingsduur (bereik) was 49 dagen (2 tot 88 dagen).

Secundaire werkzaamheidseindpunten waren globale klinische respons (gedeeltelijke of volledige respons) tot week 6 en week 12 (volledige analyseset, n=31) en terugval van invasieve aspergillose tot 28 dagen na de behandeling (respons-populatie, n=25). Het percentage patiënten dat een gunstige globale klinische respons bereikte tot week 6 en week 12 was respectievelijk 67,7 %, BI 95% [48,6; 83,3] en 77,4 % BI 95% [58,9; 90,4]. Er waren geen terugvallen in de respons-populatie tot 28 dagen na de behandeling.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling en preventie van invasieve schimmelinfecties (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Posaconazol tabletten worden geabsorbeerd met een mediane T_max van 4 tot 5 uur en vertonen dosisproportionele farmacokinetische eigenschappen na toediening van enkelvoudige en meervoudige doses tot 300 mg.

Na een enkelvoudige toediening van 300 mg posaconazol tabletten aan gezonde vrijwilligers na een vetrijke maaltijd, waren de AUC_{0-72 uur} en C_max hoger in vergelijking met toediening in nuchtere toestand (respectievelijk 51 % en 16 % voor AUC_{0-72 uur} en C_max). Gebaseerd op een populatiefarmacokinetisch model, neemt de C_gem van posaconazol met 20 % toe als het gegeven wordt met een maaltijd in vergelijking met nuchtere toestand.

Na toediening van posaconazol tabletten kunnen de plasmaconcentraties van posaconazol in de loop der tijd hoger worden bij sommige patiënten. De reden voor deze tijdsafhankelijkheid is niet volledig bekend.

Distributie

Na toediening van de tablet heeft posaconazol een gemiddeld schijnbaar verdelingsvolume van 394 l (42 %), met een spreiding van 294-583 l in de onderzoeken met gezonde vrijwilligers.

Posaconazol is sterk gebonden aan eiwitten (> 98 %), voornamelijk aan serumalbumine.

Biotransformatie

Posaconazol heeft geen belangrijke circulerende metabolieten en het is onwaarschijnlijk dat de concentraties ervan gewijzigd worden door remmers van CYP450-enzymen. De meerderheid van de circulerende metabolieten zijn glucuronideconjugaten van posaconazol waarbij slechts kleine hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17 % van de toegediende radioactief gemerkte dosis.

Eliminatie

Na toediening van de tabletten wordt posaconazol langzaam geëlimineerd met een gemiddelde halfwaardetijd (t_½) van 29 uur (tussen 26 en 31 uur) en een gemiddelde schijnbare klaring tussen 7,5 en 11 l/uur. Na toediening van ¹⁴C-posaconazol werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in de feces (77 % van de radioactief gemerkte dosis) waarvan de belangrijkste component de moederverbinding was (66 % van de radioactief gemerkte dosis). Renale klaring is een minder belangrijke eliminatieroute, met 14 % van de radioactief gemerkte dosis uitgescheiden in de urine (< 0,2 % van de radioactief gemerkte dosis is de moederverbinding). Bij een dosis van 300 mg (eenmaal daags na een oplaaddosis van tweemaal daags op dag 1) worden steady-state-plasmaconcentraties bereikt op dag 6.

Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties

Gebaseerd op een populatiefarmacokinetisch model dat de farmacokinetiek van posaconazol evalueert, werden steady-state-posaconazolconcentraties voorspeld bij patiënten die posaconazol kregen toegediend, concentraat voor oplossing voor infusie of tabletten, 300 mg eenmaal daags, na een tweemaaldaagse dosering op dag 1 voor de behandeling van invasieve aspergillose en de profylaxe van invasieve schimmelinfecties.

Tabel 9. Voorspelde populatie-mediane (10^e percentiel, 90^e percentiel) plasmaconcentraties van posaconazol in steady state bij patiënten na toediening van posaconazol, concentraat voor oplossing voor infusie of tabletten, 300 mg eenmaal daags (tweemaal daags op dag 1)

De populatiefarmacokinetische analyse van posaconazol bij patiënten wijst uit dat etnische afkomst, geslacht, nierfunctiestoornis en ziekte (profylaxe of behandeling) geen klinisch betekenisvol effect hebben op de farmacokinetiek van posaconazol.

Geslacht

De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol tabletten zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Ouderen

Er werden in het algemeen geen verschillen in veiligheid waargenomen tussen geriatrische en jongere patiënten.

Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -tabletten geeft aan dat de klaring van posaconazol gerelateerd is aan de leeftijd. De C_gem van posaconazol is over het algemeen vergelijkbaar tussen jonge en oudere patiënten (≥ 65 jaar). De C_gem stijgt echter met 11 % bij zeer oude personen (≥ 80 jaar). Daarom wordt voorgesteld om zeer oude patiënten (≥ 80 jaar) nauwlettend te controleren op bijwerkingen.

De farmacokinetiek van posaconazol-tabletten is vergelijkbaar bij jonge en oudere (≥ 65 jaar) proefpersonen.

Farmacokinetische verschillen op basis van leeftijd worden niet als klinisch relevant beschouwd. Daarom is geen dosisaanpassing vereist.

Etnische afkomst

Er zijn onvoldoende gegevens over posaconazol tabletten bij verschillende etnische afkomsten.

Er was een lichte daling (16 %) in de AUC en C_max van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij zwarte patiënten in vergelijking met witte patiënten. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij zwarte en witte patiënten was echter vergelijkbaar.

Gewicht

Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -tabletten geeft aan dat de klaring van posaconazol gerelateerd is aan het gewicht. Bij patiënten > 120 kg daalt de C_gem met 25 % en bij patiënten < 50 kg stijgt de C_gem met 19 %. Daarom wordt zorgvuldige controle aanbevolen op schimmel-doorbraakinfecties bij patiënten zwaarder dan 120 kg.

Nierfunctiestoornis

Na toediening van een enkelvoudige dosis posaconazol suspensie voor oraal gebruik was er geen effect van een lichte en matige nierfunctiestoornis (n = 18, Cl _cr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol; dosisaanpassing is bijgevolg niet vereist. Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (n = 6, Cl _cr < 20 ml/min/1,73 m ²), had de AUC van posaconazol een hoge variabiliteit [> 96 % CV (variatiecoëfficiënt)] in vergelijking met andere renale groepen [< 40 % CV]. Aangezien posaconazol echter niet significant geëlimineerd wordt in de nieren, wordt een effect van een ernstige nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol niet verwacht en wordt een dosisaanpassing niet aanbevolen. Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse.

Vergelijkbare aanbevelingen gelden voor posaconazol tabletten; er werd echter geen specifiek onderzoek verricht met posaconazol tabletten.

Leverfunctiestoornis

Na toediening van een enkelvoudige dosis van 400 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan patiënten met een lichte (Child-Pugh klasse A), matig ernstige (Child-Pugh klasse B) of ernstige (Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis (zes per groep), was de gemiddelde AUC 1,3 tot 1,6 keer hoger in vergelijking met overeenstemmende controlepatiënten met een normale leverfunctie. Ongebonden concentraties werden niet bepaald en het kan niet worden uitgesloten dat er een grotere toename is van blootstelling aan ongebonden posaconazol dan de waargenomen toename van 60 % van de totale AUC. De eliminatiehalfwaardetijd (t_½) was toegenomen van ongeveer 27 uur tot ~43 uur in de respectievelijke groepen. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een lichte tot ernstige leverfunctiestoornis, maar voorzichtigheid moet worden betracht in verband met de mogelijk hogere plasmablootstelling.

Vergelijkbare aanbevelingen gelden voor posaconazol tabletten; er werd echter geen specifiek onderzoek verricht met posaconazol tabletten.

Pediatrische populatie

De farmacokinetische eigenschappen van de posaconazol suspensie voor oraal gebruik zijn geëvalueerd bij pediatrische patiënten.

Na toediening van 800 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik per dag als een verdeelde dosis voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties, waren de gemiddelde dalplasmaconcentraties van 12 patiënten van 8-17 jaar (776 ng/ml) vergelijkbaar met de concentraties van 194 patiënten van 18-64 jaar (817 ng/ml). Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van pediatrische patiënten jonger dan 8 jaar. Evenzo was in de profylaxe-onderzoeken de gemiddelde steady state posaconazol concentratie (C_gem) bij tien adolescenten (13-17 jaar) vergelijkbaar met de C_gem die verkregen werd bij volwassenen (≥ 18 jaar).

In Studie 104 werden de gemiddelde parameters van het populatiefarmacokinetisch model na toediening van meerdere doses van posaconazol tabletten, posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie, en posaconazol maagsapresistent poeder en oplosmiddel voor orale suspensie bij pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar oud die posaconazol ontvingen voor de behandeling van invasieve aspergillose bepaald en deze worden weergegeven in tabel 10. Patiënten werden ingedeeld in 2 leeftijdsgroepen (2 tot 12 jaar; 12 tot 18 jaar). Zie rubriek 5.1.

Tabel 10: Steady-state geometrisch gemiddelde (% geometrisch CV) farmacokinetische parameters*.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering van posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden waargenomen bij toxiciteitsonderzoeken in ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn met of groter zijn dan die bij de mens bereikt met therapeutische doses.

Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die 3 maanden behandeld werden bij lagere systemische blootstellingen dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses. Deze bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In neurotoxiciteitsonderzoeken van 12 maanden in honden en apen werden geen functionele effecten waargenomen op het centrale of perifere zenuwstelsel bij systemische blootstellingen groter dan de blootstellingen die therapeutisch bereikt werden.

Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in het 2-jaar durend onderzoek in ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel voor functionele veranderingen bij de mens.

Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen, in een farmacologisch veiligheidsonderzoek met herhaalde doses in apen bij maximale plasmaconcentraties die 8,5 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens worden verkregen met therapeutische doses. Echocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een farmacologisch veiligheidsonderzoek met herhaalde doses in ratten bij een systemische blootstelling die 2,1 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch verkregen wordt. Verhoogde systolische en arteriële bloeddruk (tot 29 mm Hg) werd waargenomen in ratten en apen bij systemische blootstellingen die respectievelijk 2,1 en 8,5 maal groter waren dan die verkregen met therapeutische doses bij de mens.

Studies naar de voortplanting en peri- en postnatale ontwikkeling werden uitgevoerd bij ratten. Bij blootstellingen lager dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses, veroorzaakte posaconazol afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een vermindering van het gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij konijnen was posaconazol embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die verkregen met therapeutische doses. Zoals waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen, werden deze effecten op de voortplanting beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd effect op de steroïdgenese.

Posaconazol was niet genotoxisch in in vitro- en in vivo-studies. Carcinogeniteitsonderzoeken brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.

In een niet-klinisch onderzoek met intraveneuze toediening van posaconazol bij zeer jonge honden (2-8 weken oud) werd een hogere incidentie van vergroting van de hersenventrikels waargenomen bij behandelde dieren in vergelijking met de overeenkomende controledieren. Er werd geen verschil waargenomen in de incidentie van vergroting van de hersenventrikels tussen de controledieren en de behandelde dieren in de erop volgende behandelingsvrije periode van 5 maanden. Er waren geen neurologische, gedrags- of ontwikkelingsafwijkingen bij de honden met deze bevinding. Er werd geen vergelijkbare bevinding waargenomen bij orale toediening van posaconazol aan jonge honden (4 dagen tot 9 maanden oud) of intraveneuze toediening van posaconazol aan jonge honden (10 weken tot 23 weken oud). De klinische significantie van deze bevinding is niet bekend.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Hypromelloseacetaatsuccinaat

Microkristallijne cellulose

Hydroxypropylcellulose (E463)

Siliciumdioxide (Dental Type)

Natriumcroscarmellose

Magnesiumstearaat

Tabletomhulling

Polyvinylalcohol

Macrogol 3350

Titaandioxide (E171)

Talk

Geel ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten zijn verpakt in een PVC/

polychloortrifluorethyleenlaminaat blisterverpakking met aluminium doordrukafsluiting.

Noxafil maagsapresistente tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen in doosjes van 24 (2x12) of 96 (8x12) tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/05/320/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005

Datum van laatste verlenging: 30 september 2010

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Noxafil 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 300 mg posaconazol.

Elke ml bevat 18 mg posaconazol.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke injectieflacon bevat 462 mg (20 mmol) natrium.

Elke injectieflacon bevat 6680 mg cyclodextrine (als betadexsulfobutylethernatrium (SBECD)).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

Heldere, kleurloze tot gele vloeistof.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende invasieve schimmelinfecties bij volwassenen en pediatrische patiënten vanaf 2 jaar (zie rubrieken 4.2 en 5.1):

• Invasieve aspergillose
• Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die amfotericine B niet verdragen
• Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen
• Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen.

Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.

Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie is ook geïndiceerd voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij volwassenen en pediatrische patiënten vanaf 2 jaar (zie rubriek 5.1):

• Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties
• Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-versus-host-ziekte (GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.

Lees de Samenvatting van de Productkenmerken van Noxafil suspensie voor oraal gebruik voor gebruik bij volwassenen met orofaryngeale candidiasis.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol geïndiceerd is als profylaxe.

Dosering

Er zijn andere formuleringen beschikbaar voor orale toediening. Overschakelen naar orale toediening is aanbevolen zodra de aandoening van de patiënt dit toelaat (zie rubriek 4.4).

De aanbevolen doseringen staan in tabel 1.

Tabel 1: Aanbevolen dosering

Bijzondere populaties

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min), wordt accumulatie van het intraveneuze vehikel, Betadex sulfobutylethernatrium (natriumsulfobutylether ß-cyclodextrine, SBECD) verwacht. Orale toedieningsvormen van Noxafil moeten worden gebruikt bij deze patiënten, tenzij de evaluatie van de voordelen/risico’s voor de patiënt het gebruik van Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie rechtvaardigt. Bij deze patiënten moet de concentratie van serumcreatinine onder nauw toezicht worden gehouden (zie rubriek 4.4).

Leverfunctiestoornis

Beperkte gegevens over het effect van een leverfunctiestoornis (waaronder de Child-Pugh C-klasse van chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol bij kinderen tot 2 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Noxafil moet via een centrale veneuze lijn worden toegediend, inclusief een centrale veneuze katheter of perifeer ingebrachte centrale katheter (Peripherally Inserted Central Catheter, PICC), met een langzame intraveneuze (IV) infusie gedurende ongeveer 90 minuten (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8). Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie mag niet als een bolus worden toegediend.

Indien geen centrale veneuze katheter beschikbaar is, kan een enkele infusie via een perifere veneuze katheter worden toegediend. Bij toediening via een perifere veneuze katheter moet de infusie gedurende ongeveer 30 minuten worden toegediend om de kans op infusieplaatsreacties te beperken (zie rubriek 4.8).

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine, aangezien dit kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen resulterend in verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsade de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Gelijktijdige toediening met de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en atorvastatine (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van posaconazol aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.

Lever- en galaandoeningen

Leverreacties (bijvoorbeeld lichte tot matige verhoging van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol. Verhoogde waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn ernstiger leverreacties met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.8).

Controle van de leverfunctie

Voor de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten de leverfunctietests worden geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een behandeling met posaconazol moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een ernstiger leverbeschadiging. Stopzetting van posaconazol moet overwogen worden indien klinische tekenen en symptomen ontstaan die overeenkomen met de ontwikkeling van een leveraandoening.

Posaconazol moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis in verband met de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels (zie rubriek 5.2).

Controle van patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis

Vanwege de verschillen in blootstelling moeten patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis onder nauw toezicht staan voor schimmel-doorbraakinfecties (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Verlenging van het QTc-interval

Sommige azolen zijn in verband gebracht met een verlenging van het QTc-interval. Posaconazol mag niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische aandoeningen zoals:

• Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval
• Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen
• Sinusbradycardie
• Bestaande symptomatische aritmieën

• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen

  (anders dan vermeld in rubriek 4.3).

Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.

Bij patiënten zijn de gemiddelde maximum plasmaconcentraties (C_max) na posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie 4-voudig toegenomen in vergelijking met toediening van suspensie voor oraal gebruik. Een toegenomen effect op het QTc-interval kan niet uitgesloten worden. Bijzondere voorzichtigheid wordt geadviseerd in die gevallen wanneer posaconazol perifeer wordt toegediend aangezien de aanbevolen infusietijd van 30 minuten C_max nog verder kan stijgen.

Geneesmiddelinteracties

Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie rubriek 4.5).

Midazolam en andere benzodiazepines

In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijke respiratoire depressie dient gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt (bijv.d midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Vincristinetoxiciteit

Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is in verband gebracht met neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen, waaronder convulsies, perifere neuropathie, antidiuretisch hormoon-secretiedeficiëntiesyndroom en paralytische ileus. Reserveer azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen (zie rubriek 4.5).

Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), flucloxacilline, sommige anticonvulsiva (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon) en efavirenz

Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik met posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).

Trombo-embolische voorvallen

Trombo-embolische voorvallen zijn geïdentificeerd als een potentieel risico bij posaconazol intraveneus concentraat voor oplossing voor infusie, maar zijn niet waargenomen tijdens de klinische onderzoeken. Tromboflebitis is waargenomen in klinische onderzoeken. Bij elke klacht of elk symptoom van tromboflebitis is voorzichtigheid geboden (zie rubrieken 4.8 en 5.3).

Lichtgevoeligheidsreactie

Posaconazol kan het risico op een lichtgevoeligheidsreactie verhogen. Adviseer patiënten om zichzelf tijdens de behandeling te beschermen tegen de zon, zoals het dragen van uv-werende kleding en het gebruiken van zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor (SPF).

Hulpstoffen met bekend effect

Natrium

Dit middel bevat 462 mg (20 mmol) natrium per injectieflacon, overeenkomend met 23 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van natrium.

De maximale dagelijkse dosis van dit middel is gelijk aan 46 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van natrium.

Noxafil 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie en wordt beschouwd als een ‘hoog’ natriumgehalte. Hier moet speciaal rekening mee gehouden worden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.

Cyclodextrine

Dit middel bevat 6680 mg cyclodextrine per injectieflacon.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De volgende informatie werd afgeleid van gegevens met posaconazol suspensie voor oraal gebruik of met een vroege tabletformulering. Alle geneesmiddeleninteracties met posaconazol suspensie voor oraal gebruik, met uitzondering van de interacties die de absorptie van posaconazol beïnvloeden (via maagzuur en motiliteit), worden ook voor posaconazol intraveneuze oplossing als relevant beschouwd.

Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol

Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine, claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde anticonvulsiva, enz.) van deze klaringsroutes kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.

Flucloxacilline

Flucloxacilline (een CYP450-inductor) kan de plasmaconcentraties van posaconazol verlagen. Vermijd gelijktijdig gebruik van posaconazol en flucloxacilline, tenzij het voordeel voor de patiënt zwaarder weegt dan het risico (zie rubriek 4.4).

Rifabutine

Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de C_max (maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen tot respectievelijk 57 % en 51 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bijv. rifampicine) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Zie ook hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de C_max en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 45 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.

Fosamprenavir

De combinatie van fosamprenavir met posaconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van posaconazol. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt aanbevolen om zorgvuldig te controleren op schimmel-doorbraakinfecties. Herhaalde toediening van fosamprenavir (700 mg tweemaal daags x 10 dagen) leidde tot een vermindering met respectievelijk 21 % en 23 % van de C_max en AUC van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags op de eerste dag, 200 mg tweemaal daags op de tweede dag, en daarna 400 mg tweemaal daags x 8 dagen). Het effect van posaconazol op de fosamprenavirspiegels wanneer fosamprenavir toegediend wordt in combinatie met ritonavir, is niet bekend.

Fenytoïne

Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de C_max en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 41 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.

Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen

Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir en midazolam. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van posaconazol en intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk worden verlaagd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties gepaard kan gaan met onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig.

Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten) Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsade de pointes (zie rubriek 4.3).

Ergotalkaloïden

Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotalkaloïden (ergotamine en dihydro-ergotamine) doen stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotalkaloïden is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine, lovastatine en atorvastatine)

Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA-reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).

Venetoclax

Vergeleken met het toedienen van alleen 400 mg venetoclax leidde gelijktijdige toediening van 300 mg posaconazol, een krachtige CYP3A-remmer, samen met 50 mg en 100 mg venetoclax gedurende 7 dagen bij 12 patiënten tot een verhoging van de C_max van venetoclax met respectievelijk een factor 1,6 en een factor 1,9 en een verhoging van de AUC met respectievelijk een factor 1,9 en een factor 2,4 (zie rubrieken 4.3 en 4.4)

Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden Tijdens een onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan intraveneus midazolam (0,05 mg/kg) stijgen met 83 %. Tijdens een ander onderzoek onder gezonde vrijwilligers deed de toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen) de C_max en AUC van intraveneus midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld respectievelijk 1,3-voudig en 4,6-voudig (interval tussen 1,7- en 6,4-voudig) toenemen; de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik 400 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen deed de C_max en AUC van intraveneus midazolam respectievelijk 1,6-voudig en 6,2-voudig (interval tussen 1,6- en 7,6-voudig) toenemen. Beide doses posaconazol deden de C_max en AUC van oraal midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) srespectievelijk 2,2-voudig en 4,5-voudig toenemen. Hiernaast verlengde posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg of 400 mg) de gemiddelde terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur naar 8-10 uur tijdens gelijktijdige toediening.

Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen van benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijvoorbeeld midazolam, triazolam, alprazolam) te overwegen wanneer posaconazol gelijktijdig wordt toegediend (zie rubriek 4.4). Zie ook de SmPC van de betreffende benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden.

Vinca-alkaloïden

De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4. Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.

Rifabutine

Na orale toediening deed posaconazol de C_max en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31 % en 72 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie ook hierboven betreffende het effect van rifabutine op de plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een zorgvuldige controle van het volledige bloedbeeld en van bijwerkingen in samenhang met verhoogde rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.

Sirolimus

Toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags gedurende 16 dagen) deed de C_max en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld respectievelijk 6,7-voudig en 8,9-voudig (interval tussen 3,1- en 17,5-voudig) toenemen bij gezonde personen. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Gelijktijdige toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet waar mogelijk worden vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de dosis sirolimus sterk te verlagen op het moment dat de behandeling met posaconazol gestart wordt en de dalconcentraties van sirolimus in volbloed zeer vaak te controleren. De sirolimusconcentraties moeten worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol en de dosis sirolimus dient zoveel als nodig te worden aangepast. Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen sirolimus-dalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutisch bereik vallen, resulteren in subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke therapeutisch bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden besteed aan klinische tekenen en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopten.

Ciclosporine

Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine kregen, deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik 200 mg eenmaal daags de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld tijdens klinische onderzoeken naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al ciclosporine toegediend krijgen, moet de dosis ciclosporine worden verlaagd (bijv. tot ongeveer driekwart van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van ciclosporine zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol, en de dosis ciclosporine dient te worden aangepast zoveel als nodig. Tacrolimus

Posaconazol deed de C_max en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis) stijgen met respectievelijk 121 % en 358 %. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische onderzoeken naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verlaagd (bijv. tot ongeveer één derde van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te worden aangepast zoveel als nodig.

Hiv-proteaseremmers

Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de plasmaspiegels van deze antiretrovirale middelen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C_max en AUC van atazanavir gemiddeld respectievelijk 2,6-voudig en 3,7-voudig (interval tussen 1,2- en 26-voudig) toenemen. Gelijktijdige toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C_max en AUC van atazanavir gemiddeld respectievelijk 1,5-voudig en 2,5-voudig (interval tussen 0,9- en 4,1-voudig) toenemen. De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir ging gepaard met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit gerelateerd aan antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.

Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine)Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit in samenhang met calciumantagonisten wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosisaanpassing van calciumantagonisten kan vereist zijn.

Digoxine

Toediening van andere azolen is in verband gebracht met verhogingen van digoxinespiegels. Posaconazol kan daarom de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen te worden gecontroleerd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.

Sulfonylureumderivaten

Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.

All-trans-retinoïnezuur (ATRA) of tretinoïne

Aangezien ATRA wordt gemetaboliseerd door de CYP450-leverenzymen, met name CYP3A4, kan gelijktijdige toediening met posaconazol, een sterke remmer van CYP3A4, leiden tot een verhoogde blootstelling aan tretinoïne. Dit resulteert in een verhoogde toxiciteit (met name hypercalciëmie). De serumcalciumspiegels moeten worden gecontroleerd en indien nodig moeten passende dosisaanpassingen van tretinoïne worden overwogen tijdens de behandeling met posaconazol en gedurende de dagen na de behandeling.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Posaconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Posaconazol wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met posaconazol.

Vruchtbaarheid

Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg (2,8 maal de blootstelling die bij de mens wordt bereikt met een intraveneuze dosis van 300 mg) of vrouwtjesratten bij een dosis tot 45 mg/kg (3,4 maal de blootstelling van een intraveneuze dosis van 300 mg bij de mens). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de vruchtbaarheid bij de mens vaststelt.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc.) zijn gemeld na het gebruik van posaconazol, dient voorzichtigheid te worden betracht.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Veiligheidsgegevens zijn afgeleid uit klinische onderzoeken bij volwassenen met de suspensie voor oraal gebruik-, intraveneuze- en tabletformuleringen Bij pediatrische deelnemers geldt dit voor de intraveneuze, tablet- en poeder voor suspensie-formuleringen.

De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie waren diarree (9 %), misselijkheid (8 %), huiduitslag (6 %), hypokaliëmie (5 %) en braken (5 %).

De vaakst gemelde bijwerking (> 25 %) waarvan de eerste symptomen optraden tijdens de intraveneuze fase van toediening van 300 mg posaconazol eenmaal daags, was diarree (32 %).

De vaakst gemelde bijwerkingen die leidde tot stopzetting van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie 300 mg eenmaal daags waren huiduitslag (2 %), pulmonale mycose (2 %) en AML (1 %).

In initiële onderzoeken met gezonde vrijwilligers werd de toediening van een enkelvoudige dosis posaconazol, geïnfuseerd gedurende 30 minuten via een perifere veneuze katheter, geassocieerd met een incidentie van 12 % van infusieplaatsreacties (4 % incidentie van tromboflebitis). Meervoudige doses posaconazol toegediend via een perifere veneuze katheter werden geassocieerd met tromboflebitis (incidentie van 60 %). Daarom werd posaconazol in daarna volgende onderzoeken toegediend via een centrale veneuze katheter. Indien geen centrale veneuze katheter beschikbaar was, konden de patiënten een enkele infusie gedurende 30 minuten krijgen via een perifere veneuze katheter. Perifere infusie die langer duurt dan 30 minuten leidt tot een hogere incidentie van infusieplaatsreacties en tromboflebitis.

Tabel met bijwerkingen

Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 2. Bijwerkingen*

Nier- en

urinewegaandoeningen

renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis

Zelden

*Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, de maagsapresistente tabletten, het concentraat voor oplossing voor infusie en de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. ^§ Zie rubriek 4.4.

Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Lever- en galaandoeningen

Tijdens postmarketingsurveillance is ernstige leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4).

QTc-verlenging

QTc-verlenging is gemeld bij het gebruik van posaconazol (zie rubriek 4.4).

Infusiegerelateerde reacties

Tijdens intraveneuze toediening van posaconazol werden infusiegerelateerde reacties gemeld, waaronder pijn, flebitis en trombose op de infusieplaats (zie rubriek 4.4).

Pediatrische populatie

De veiligheid van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie, posaconazol maagsapresistente tabletten en posaconazol maagsapresistent poeder en oplosmiddel voor orale suspensieformulering is beoordeeld bij 31 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar met een diagnose van mogelijke, waarschijnlijke of bewezen invasieve aspergillose. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij pediatrische patiënten met invasieve aspergillose was consistent met het bekende veiligheidsprofiel van posaconazol.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen ervaring met overdosering van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.

Tijdens klinische onderzoeken ondervonden patiënten die posaconazol suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die gemeld bij patiënten bij lagere doses. Accidentele overdosering werd waargenomen bij één patiënt die posaconazol suspensie voor oraal gebruik 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.

Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten, ATC-code: J02A C04.

Werkingsmechanisme

Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert.

Microbiologie

Bij posaconazol werd in vitro werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen: Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, en species van Fusarium, Rhizomucor, Mucor en Rhizopus. De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de werkzaamheid van posaconazol tegen deze ziekteverwekkers aan te tonen.

De volgende in-vitrogegevens zijn beschikbaar, maar de klinische significatie hiervan is onbekend. In een surveillance-onderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten van 2010-2018, vertoonde 90 % van non-Aspergillus-schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l en Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l.

Resistentie

Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51.

Beoordeling elektrocardiogram

Ecg’s, meermaals en op dezelfde tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot 85 jaar. Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-interval ten opzichte van baseline.

Gevoeligheidstestbreekpunten

Het European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) heeft voor posaconazol interpretatiecriteria voor gevoeligheidstests vastgesteld met betrekking tot de MRC (minimale remmende concentratie). U kunt die criteria raadplegen via de volgende link: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Studie 5520 (’bridging study’ van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie) Dit was een niet-vergelijkend multicenter onderzoek ter evaluatie van de farmacokinetische eigenschappen, veiligheid, en verdraagbaarheid van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.

In onderzoek 5520 werden in totaal 279 proefpersonen ingeschreven, waarvan er 268 ten minste één dosis posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie kregen. Cohort 0 werd opgezet voor het evalueren van de verdraagbaarheid van een enkelvoudige dosis posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie wanneer toegediend via een centrale lijn.

De populatie proefpersonen voor Cohorten 1 en 2 omvatte proefpersonen met AML of MDS die recentelijk chemotherapie hadden gekregen en die een significante neutropenie hadden ontwikkeld of bij wie dit werd verwacht. Er werden twee verschillende doseringsgroepen geëvalueerd in Cohorten 1 en 2: 200 mg tweemaal daags op dag 1, daarna gevolgd door 200 mg eenmaal daags (Cohort 1) en 300 mg tweemaal daags op dag 1, daarna gevolgd door 300 mg eenmaal daags (Cohort 2).

De populatie proefpersonen in Cohort 3 omvatte: 1) patiënten met AML of MDS die recentelijk chemotherapie hadden gekregen en een significante neutropenie hadden ontwikkeld of bij wie dit werd verwacht, of 2) patiënten die HSCT hadden ondergaan en een immuunonderdrukkende behandeling kregen voor preventie of behandeling van GVHD. Deze typen patiënten werden eerder bestudeerd in een belangrijk gecontroleerd hoofdonderzoek van posaconazol suspensie voor oraal gebruik. Op basis van de farmacokinetiek en de veiligheidsresultaten van Cohorten 1 en 2 kregen alle proefpersonen in Cohort 3 300 mg tweemaal daags op dag 1, daarna gevolgd door 300 mg eenmaal daags.

De totale populatie proefpersonen had een gemiddelde leeftijd van 51 jaar (bereik = 18-82 jaar), 95 % was blank, de belangrijkste etnische groep was niet Latijns-Amerikaans/Latino (92 %), en 55 % bestond uit mannen. Het onderzoek behandelde 155 (65 %) proefpersonen met AML of MDS en 82 (35 %) proefpersonen met HSCT als primaire ziekten bij opname in het onderzoek. Er werden seriële farmacokinetische monsters afgenomen op dag 1 en bij steady state op dag 14 voor alle proefpersonen in Cohort 1 en 2 en op dag 10 voor een subgroep van proefpersonen in Cohort 3. Deze seriële farmacokinetische analyse toonde aan dat 94 % van de proefpersonen die werden behandeld met de dosis van 300 mg eenmaal daags een steady-state-C_gem bereikten tussen 500-2500 ng/ml. [C_gem was de gemiddelde concentratie van posaconazol bij steady state, berekend als AUC/dosisinterval (24 uur).] Deze blootstelling werd geselecteerd op basis van farmacokinetische/farmacodynamische overwegingen met posaconazol suspensie voor oraal gebruik. Proefpersonen die 300 mg eenmaal daags kregen, bereikten een gemiddelde C_gem bij steady state van 1500 ng/ml.

Studie PN069 (behandeling van primaire invasieve aspergillose)

De veiligheid en werkzaamheid van intraveneuze of orale (tablet) posaconazol voor de behandeling van patiënten met invasieve aspergillose werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind voriconazol-gecontroleerd onderzoek (studie PN069) bij 575 patiënten met bewezen, waarschijnlijke of mogelijke invasieve schimmelinfectie volgens EORTC/MSG criteria.

Patiënten werden behandeld met posaconazol (n=288), concentraat voor oplossing voor infusie of tabletten, in een dosering van 300 mg eenmaal daags (tweemaal daags op dag 1). Patiënten in de comparator-groep werden behandeld met voriconazol (n=287). Zij kregen een intraveneuze dosering van 6 mg/kg tweemaal daags op dag 1 gevolgd door 4 mg/kg tweemaal daags, of een orale dosering van 300 mg tweemaal daags op dag 1 gevolgd door 200 mg tweemaal daags. De mediane behandelingsduur was 67 dagen (posaconazol) en 64 dagen (voriconazol).

In de intent-to-treat-populatie (ITT-populatie, alle patiënten die minimaal één dosis van het studiegeneesmiddel kregen) kregen 288 patiënten posaconazol en 287 patiënten voriconazol. De volledige analysesetpopulatie (FAS) is de subgroep van alle proefpersonen binnen de ITT-populatie met bewezen of waarschijnlijke invasieve aspergillose die door onafhankelijke beoordeling werden geclassificeerd: 163 proefpersonen voor posaconazol en 171 proefpersonen voor voriconazol. Overlijden door alle oorzaken en de algemene klinische respons in deze twee populaties zijn respectievelijk weergegeven in tabel 3 en 4.

Tabel 3. Posaconazol-behandelingsonderzoek 1 bij invasieve aspergillose: overlijden door welke oorzaak dan ook bij dag 42 en dag 84, in de ITT- en FAS-populaties

Tabel 4. Posaconazol-behandelingsonderzoek 1 bij invasieve aspergillose: algehele klinische respons bij week 6 en week 12 in de FAS-populatie

Samenvatting van de onderzoeken met posaconazol suspensie voor oraal gebruik Invasieve aspergillose

Posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses werd geëvalueerd voor de behandeling van invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B (inclusief liposomale formuleringen) of itraconazol, of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdroegen in een niet-vergelijkend ‘reddingstherapie-onderzoek’. Klinische resultaten werden vergeleken met die van een externe controlegroep afgeleid van een retrospectieve beoordeling van medische verslagen. De externe controlegroep bestond uit 86 patiënten die behandeld werden met een beschikbare therapie (zoals hierboven) meestal op hetzelfde tijdstip en op dezelfde plaatsen als de patiënten die met posaconazol behandeld werden. De meeste gevallen van aspergillose werden beschouwd als ongevoelig voor voorafgaande therapie bij zowel de posaconazolgroep (88 %) als de externe controlegroep (79 %).

Zoals aangetoond in Tabel 5, werd een succesvolle respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning) aan het einde van de behandeling vastgesteld bij 42 % van de met posaconazol behandelde patiënten versus 26 % van de patiënten uit de externe groep. Dit was echter geen prospectief, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en dus moeten alle vergelijkingen met de externe controlegroep met voorzichtigheid worden beschouwd.

Tabel 5. Algehele werkzaamheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan het einde van de behandeling voor invasieve aspergillose in vergelijking met een externe controlegroep

Fusarium spp.

11 van 24 patiënten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 124 dagen en tot 212 dagen. Van de achttien patiënten die intolerant waren of infecties hadden die ongevoelig waren voor amfotericine B of itraconazol, werden zeven patiënten aangemerkt als responders.

Chromoblastomycose/Mycetoom

9 van 11 patiënten werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 268 dagen en tot 377 dagen. Vijf van deze patiënten hadden chromoblastomycose veroorzaakt door Fonsecaea pedrosoi en 4 hadden mycetoom, voornamelijk veroorzaakt door Madurella species.

Coccidioïdomycose

11 van 16 patiënten werden succesvol behandeld (aan het einde van de behandeling complete of partiële verdwijning van tekenen en symptomen die aanwezig waren bij aanvang) met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 296 dagen en tot 460 dagen.

Onderzoeken C/I98-316 en P01899 (profylaxe van invasieve schimmelinfecties, invasive fungal infections (IFI))

Twee gerandomiseerde, gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.

Onderzoek 316 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazolcapsules (400 mg eenmaal daags) in allogene HSCT-ontvangers met graft-versus-host-ziekte (GVHD). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties op 16 weken na randomisatie, zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties gedurende de on-treatment periode (eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel + 7 dagen). De meerderheid (377/600, [63 %]) van de patiënten die geïncludeerd waren, had Acute Graad 2 of 3 of chronische uitgebreide GVHD (195/600, [32,5 %]) bij de start van het onderzoek. De gemiddelde behandelingsduur was 80 dagen voor posaconazol en 77 dagen voor fluconazol.

³ Omvat andere minder voorkomende species of onbekende species

Studie 1899 was een gerandomiseerd, beoordelaar-blind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazol suspensie (400 mg eenmaal daags) of itraconazol drank (200 mg tweemaal daags) in neutropenische patiënten die cytotoxische chemotherapie kregen voor acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen tijdens de on-treatment periode. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties 100 dagen na randomisatie. Nieuw gediagnosticeerde AML was de meest voorkomende onderliggende aandoening (435/602, [72 %]). De gemiddelde behandelingsduur was 29 dagen voor posaconazol en 25 dagen voor fluconazol/itraconazol.

In beide onderzoeken was aspergillose de meest voorkomende doorbraakinfectie. Zie Tabel 6 en 7 voor de resultaten van beide onderzoeken. Er werden minder Aspergillus-doorbraakinfecties vastgesteld bij patiënten die posaconazolprofylaxe kregen, in vergelijking met controlepatiënten.

Tabel 6. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a: FLU/ITZ (studie 1899); FLU (studie 316).

b: In studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in studie

316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen. c: In studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in studie 316 was dit de periode van de dag baseline tot 111 dagen post-baseline.

d: Alle gerandomiseerd

e: Alle behandeld

Tabel 7. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (studie 1899); FLU (studie 316). b: In studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen. c: In studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in studie 316 was dit de periode van de dag vanaf baseline tot 111 dagen post-baseline.

d: Alle gerandomiseerd

e: Alle behandeld

In Studie 1899 werd een significante daling van de mortaliteit door alle oorzaken waargenomen in het voordeel van posaconazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Op basis van Kaplan-Meierschattingen was de kans op overleving tot dag 100 na randomisatie significant hoger voor proefpersonen die posaconazol kregen; dit voordeel in overleving werd aangetoond wanneer de analyse zowel alle doodsoorzaken (P = 0,0354) als invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterfgevallen (P = 0,0209) in aanmerking nam.

In Studie 316 was de algehele mortaliteit vergelijkbaar (POS, 25 %; FLU, 28 %); het percentage invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterftegevallen was echter significant lager in de POS-groep (4/301) in vergelijking met de FLU-groep (12/299; P = 0,0413).

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek en veiligheid van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik zijn beoordeeld bij 115 pediatrische proefpersonen vanaf 2 tot 18 jaar in een niet-gerandomiseerd, multicenter, open-label, sequentieel dosisescalatieonderzoek (Studie 097). Immuungecompromitteerde pediatrische proefpersonen met bekende of verwachte neutropenie kregen posaconazol in een dosis van 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg of 6,0 mg/kg per dag (tweemaal daags op dag 1). Alle 115 proefpersonen kregen eerst minimaal 7 dagen posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie, 63 proefpersonen werden daarna overgezet op maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. De gemiddelde totale behandelingsduur (posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik) van alle behandelde proefpersonen was 20,6 dagen (zie rubriek 5.2).

Studie PN104 was een open-label studie waarin 31 pediatrische patiënten met mogelijke, waarschijnlijke of bewezen invasieve aspergillose (gebaseerd op EORTC/MSG-definities) werden opgenomen, van wie 9 waarschijnlijke of bewezen IA hadden. De deelnemers werden verdeeld in twee leeftijdsgroepen; de mediane leeftijd voor leeftijdscohort 1 (n=14) was 8,0 jaar (2 tot 11 jaar) en deze was 14,0 jaar (12 tot 17 jaar) voor leeftijdscohort 2 (n=17).

Alle deelnemers ontvingen eerst de IV-formulering met 6 mg/kg tweemaal daags op de eerste dag, gevolgd door een eenmaal daagse toediening gedurende 7 dagen. Na 7 dagen continue eenmaal daagse behandeling konden deelnemers worden overgeschakeld naar de tabletten (indien lichaamsgewicht > 40 kg, 300 mg eenmaal daags) of naar het poeder voor orale suspensie (gewicht-band dosering voor patiënten met een gewicht ≤ 40 kg) voor een behandelingsduur tot 12 weken. 12 patiënten werden overgeschakeld naar posaconazoltabletten, en 10 patiënten werden overgeschakeld naar posaconazol maagsapresistent poeder en oplosmiddel voor orale suspensie. De mediane totale behandelingsduur (bereik) was 49 dagen (2 tot 88 dagen).

Secundaire werkzaamheidseindpunten waren totale klinische respons (gedeeltelijke of volledige respons) tot week 6 en week 12 (volledige analyseset, n=31) en terugval van invasieve aspergillose tot 28 dagen na de behandeling (respons-populatie, n=25). Het percentage patiënten dat een gunstige globale klinische respons bereikte tot week 6 en week 12 was respectievelijk 67,7 %, BI 95% [48,6, 83,3] en 77,4 % BI 95% [58,9, 90,4]. Er waren geen terugvallen in de respons-populatie tot 28 dagen na de behandeling.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Noxafil 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling en preventie van invasieve schimmelinfecties (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Distributie

Na toediening van 300 mg posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie gedurende 90 minuten was de gemiddelde piekplasmaconcentratie aan het einde van de infusie 3280 ng/ml (74 % CV). Posaconazol vertoont dosisproportionele farmacokinetiek na enkelvoudige en meervoudige toediening in het therapeutisch dosisbereik (200-300 mg).

Posaconazol heeft een verdelingsvolume van 261 l, wat op extravasculaire distributie wijst.

Posaconazol wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden (> 98 %), voornamelijk aan serumalbumine.

Biotransformatie

Posaconazol heeft geen belangrijke circulerende metabolieten. De meerderheid van de circulerende metabolieten zijn glucuronideconjugaten van posaconazol en slechts kleine hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17 % van de toegediende radioactief gemerkte dosis posaconazol suspensie voor oraal gebruik.

Eliminatie

Posaconazol wordt na toediening van 300 mg posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie langzaam geëlimineerd met een gemiddelde halfwaardetijd (t_½) van 27 uur en heeft een gemiddelde klaring van 7,3l/uur. Na toediening van ¹⁴C-posaconazol als een suspensie voor oraal gebruik werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in de feces (77 % van de radioactief gemerkte dosis) waarvan de belangrijkste component de moederverbinding was (66 % van de radioactief gemerkte dosis). Renale klaring is een minder belangrijke eliminatieroute, met 14 % van de radioactief gemerkte dosis uitgescheiden in de urine (< 0,2 % van de radioactief gemerkte dosis is de moederverbinding). Steady-state-plasmaconcentraties worden bereikt tegen dag 6 met de dosis van 300 mg (eenmaal daags na een oplaaddosis tweemaal daags op dag 1).

Na toediening van een enkelvoudige toediening van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie stegen posaconazol plasmaconcentraties in grotere mate dan dosisproportioneel over een bereik van 50 – 200 mg; ter vergelijking, dosisafhankelijke stijgingen zijn over een bereik van 200 – 300 mg waargenomen.

Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties

Gebaseerd op een populatiefarmacokinetisch model dat de farmacokinetiek van posaconazol evalueert, werden steady-state-posaconazolconcentraties voorspeld bij patiënten die posaconazol kregen toegediend, concentraat voor oplossing voor infusie of tabletten, 300 mg eenmaal daags na een tweemaaldaagse dosering op dag 1 voor de behandeling van invasieve aspergillose en de profylaxe van invasieve schimmelinfecties.

Tabel 8. Voorspelde populatie-mediane (10^e percentiel, 90^e percentiel) plasmaconcentraties van posaconazol in steady state bij patiënten na toediening van posaconazol, concentraat voor oplossing voor infusie of tabletten, 300 mg eenmaal daags (tweemaal daags op dag 1)

De populatiefarmacokinetische analyse van posaconazol bij patiënten wijst uit dat etnische afkomst, geslacht, nierfunctiestoornis en ziekte (profylaxe of behandeling) geen klinisch betekenisvol effect hebben op de farmacokinetiek van posaconazol.Geslacht

De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Ouderen

Er werden geen algehele verschillen in veiligheid waargenomen tussen de geriatrische patiënten en jongere patiënten.

Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -tabletten geeft aan dat de klaring van posaconazol gerelateerd is aan leeftijd. Posaconazol C_gem is over het algemeen vergelijkbaar tussen jonge en oudere patiënten (≥ 65 jaar); de C_gem stijgt echter met 11 % bij zeer oude personen (≥ 80 jaar). Daarom wordt voorgesteld om zeer oude patiënten (≥ 80 jaar) nauwlettend te controleren op bijwerkingen.

De farmacokinetiek van posaconazol-tabletten is vergelijkbaar bij jonge en oudere (≥ 65 jaar) proefpersonen.

Farmacokinetische verschillen op basis van leeftijd worden niet als klinisch relevant beschouwd. Daarom is geen dosisaanpassing vereist.

Etnische afkomst

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar onder de verschillende etnische afkomsten met posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.

Er was een lichte daling (16 %) in de AUC en C_max van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij zwarte patiënten in vergelijking met witte patiënten. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij zwarte en witte patiënten was echter vergelijkbaar.

Gewicht

Het populatiefarmacokinetische model van posaconazol-concentraat voor oplossing voor infusie en -tabletten geeft aan dat de klaring van posaconazol gerelateerd is aan het gewicht. Bij patiënten > 120 kg daalt de C_gem met 25 % en bij patiënten < 50 kg stijgt de C_gem met 19 %. Daarom wordt nauw toezicht op schimmel-doorbraakinfecties aanbevolen bij patiënten die meer wegen dan 120 kg.

Nierfunctiestoornis

Na toediening van een enkelvoudige dosis posaconazol suspensie voor oraal gebruik was er geen effect van een lichte en matig ernstige nierfunctiestoornis (n=18, Cl _cr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol; dosisaanpassing is bijgevolg niet vereist. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (n=6, Cl _cr < 20 ml/min/1,73 m²), had de AUC van posaconazol een hoge variabiliteit [> 96 % CV (variatiecoëfficiënt)] in vergelijking met andere renale groepen [< 40 % CV]. Aangezien posaconazol echter niet significant geëlimineerd wordt in de nieren, wordt een effect van een ernstige nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol niet verwacht en wordt een dosisaanpassing niet aanbevolen. Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse.Door de variabiliteit in blootstelling, moet op patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis nauw toezicht gehouden worden op schimmel-doorbraakinfecties (zie rubriek 4.2).

Vergelijkbare aanbevelingen zijn van toepassing op posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie; er werd echter geen specifiek onderzoek uitgevoerd met posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.

Leverfunctiestoornis

Na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 400 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan patiënten met een lichte (Child-Pugh klasse A), matig ernstige (Child-Pugh klasse B) of ernstige (Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis (zes per groep), was de gemiddelde AUC 1,3 tot 1,6 keer hoger in vergelijking met overeenstemmende controlepatiënten met een normale leverfunctie. Ongebonden concentraties werden niet bepaald en het kan niet worden uitgesloten dat er een grotere toename is van blootstelling aan ongebonden posaconazol dan de waargenomen toename van 60 % van de totale AUC. De eliminatiehalfwaardetijd (t_½) was toegenomen van ongeveer 27 uur tot ~43 uur in de respectievelijke groepen. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een lichte tot ernstige leverfunctiestoornis, maar voorzichtigheid moet worden betracht in verband met de mogelijk hogere plasmablootstelling.

Vergelijkbare aanbevelingen zijn van toepassing op posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie; er werd echter geen specifiek onderzoek uitgevoerd met posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.

Pediatrische populatie

In Studie 097 werden de gemiddelde farmacokinetische parameters na toediening van meerdere doses posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik bij pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar met neutropenie bepaald en staan in tabel 9. Patiënten werden ingedeeld in 2 leeftijdsgroepen en kregen posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik in een dosering van eenmaal daags 6 mg/kg (met een maximum van 300 mg) (tweemaal daags op dag 1) (zie rubriek 5.1).

Tabel 9. Steady-state geometrisch gemiddelde farmacokinetische parameters (% geometrische CV)

Op basis van een populatiefarmacokinetische model waarin de farmacokinetiek van posaconazol werd geëvalueerd en de blootstellingswaarden bij pediatrische patiënten werden voorspeld, wordt de blootstellingsstreefwaarde van de gemiddelde concentratie (C_gem) van posaconazol bij steady-state, namelijk ongeveer 1200 ng/ml en C_gem ≥ 500 ng/ml, bij ongeveer 90% van de patiënten bereikt met de aanbevolen dosis van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. Simulaties die gebruikmaken van het populatiefarmacokinetische model voorspellen een C_gem ≥ 500 ng/ml bij 90% van pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg na toediening van de volwassenendosis posaconazol maagsapresistente tabletten (300 mg tweemaal daags op dag 1 en 300 mg eenmaal daags vanaf dag 2).

De farmacokinetische eigenschappen van de posaconazol suspensie voor oraal gebruik zijn geëvalueerd bij pediatrische patiënten. Na toediening van dagelijks 800 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik als een verdeelde dosis voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties, waren de gemiddelde dalconcentraties in plasma van 12 patiënten van 8-17 jaar (776 ng/ml) vergelijkbaar met de concentraties van 194 patiënten van 18-64 jaar (817 ng/ml). Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van pediatrische patiënten jonger dan 8 jaar. Eveneens was in de profylaxe-onderzoeken de gemiddelde steady state posaconazolconcentratie (C_gem) bij 10 adolescenten (13-17 jaar) vergelijkbaar met de C_gem die verkregen werd bij volwassenen (≥ 18 jaar).

In Studie 104 werden de gemiddelde parameters van het populatiefarmacokinetisch model na toediening van meerdere doses van posaconazol tabletten, posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie, en posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor orale suspensie bij pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar die posaconazol ontvingen voor de behandeling van invasieve aspergillose bepaald en deze worden weergegeven in tabel 10. Patiënten werden ingedeeld in 2 leeftijdsgroepen (2 tot 12 jaar; 12 tot 18 jaar). Zie rubriek 5.1.

Tabel 10: Steady-state geometrisch gemiddelde (% geometrisch CV) farmacokinetische parameters*.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering van posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden waargenomen bij toxiciteitsonderzoeken in ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn met of groter zijn dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses.

Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die > 3 maanden behandeld werden bij lagere systemische blootstellingen dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses. Deze bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In neurotoxiciteitsonderzoeken van 12 maanden in honden en apen werden geen functionele effecten waargenomen op het centrale of perifere zenuwstelsel bij systemische blootstellingen groter dan de blootstellingen die therapeutisch bereikt werden.

Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in het 2-jaar durend onderzoek in ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel voor functionele veranderingen bij de mens.

Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen, in een onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering in apen bij maximale plasmaconcentraties die 8,9 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens werden bereikt met therapeutische doses van 300 mg intraveneuze infusies. Echocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering in ratten bij een systemische blootstelling die 2,2 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch verkregen werd. Verhoogde systolische en arteriële bloeddruk (tot 29 mm- Hg) werd waargenomen in ratten en apen bij systemische blootstellingen die respectievelijk 2,2 en 8,9 maal groter waren dan de blootstellingen bereikt met therapeutische doses bij de mens.

Een niet-dosisafhankelijk incidentie van trombose/embolie in de long was waargenomen in het 1 maand herhaalde-dosisonderzoek bij de aap. De klinische significantie van deze observatie is niet bekend.

Studies naar de voortplanting en peri- en postnatale ontwikkeling werden uitgevoerd bij ratten. Bij blootstellingen lager dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses, veroorzaakte posaconazol afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een vermindering van het gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij konijnen was posaconazol embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die verkregen met therapeutische doses. Zoals waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen werden deze effecten op de voortplanting beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd effect op de steroïdgenese.

Posaconazol was niet genotoxisch in onderzoeken in vitro en in vivo. Carcinogeniteitsonderzoeken brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.

In een niet-klinisch onderzoek met intraveneuze toediening van posaconazol bij zeer jonge honden (toediening vanaf leeftijd 2-8 weken) werd een verhoging in de incidentie van vergroting van de hersenventrikels waargenomen bij behandelde dieren in vergelijking met de overeenkomende controledieren. Er werd geen verschil waargenomen in de incidentie van vergroting van de hersenventrikels tussen de controledieren en de behandelde dieren na de erop volgende behandelingsvrije periode van 5 maanden. Er waren geen neurologische, gedrags- of ontwikkelingsafwijkingen bij de honden met deze bevinding, en er werd geen vergelijkbare bevinding waargenomen met ofwel orale toediening van posaconazol aan jonge honden (leeftijd 4 dagen tot 9 maanden) of intraveneuze toediening van posaconazol aan jonge honden (leeftijd 10 weken tot 23 weken). De klinische significantie van deze bevinding is niet bekend.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumsulfobutyletherbèta-cyclodextrine (SBECD)

Dinatriumedetaat

Zoutzuur [voor pH-aanpassing]

Natriumhydroxide [voor pH-aanpassing]

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Noxafil mag niet worden verdund met:

Ringerlactaatoplossing

5 % glucose met Ringerlactaatoplossing

4,2 % natriumbicarbonaat

Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product, nadat het is vermengd, onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, kan de oplossing tot 24 uur lang worden bewaard in de koelkast bij 2 °C - 8 °C. Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor eenmalig gebruik.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Type I glazen injectieflacon, afgesloten met een broombutylrubber stop en aluminium verzegeling, met 16,7 ml oplossing.

Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Instructies voor toediening van Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie

• Breng de gekoelde injectieflacon Noxafil op kamertemperatuur.
• Breng 16,7 ml posaconazol aseptisch over naar een intraveneuze zak (of fles) die een verenigbaar oplosmiddelmengsel bevat (zie hieronder een lijst met oplosmiddelen), gebruikmakend van een volume dat varieert van 150 ml tot 283 ml afhankelijk van de uiteindelijk te bereiken concentratie (minimaal 1 mg/ml en maximaal 2 mg/ml).
• Dien toe via een centrale veneuze lijn, inclusief een centrale veneuze katheter of een perifeer ingebrachte centrale katheter (PICC) met een langzame intraveneuze infusie gedurende ongeveer 90 minuten. Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie mag niet als een bolus worden toegediend.

• Indien geen centrale veneuze katheter beschikbaar is, kan een enkelvoudige infusie worden toegediend via een perifere veneuze katheter met een volume om een verdunning van ongeveer 2 mg/ml te krijgen. Wanneer toegediend via een perifere veneuze katheter, moet de infusie gedurende ongeveer 30 minuten worden toegediend.

  Opmerking: In klinische onderzoeken leidden meervoudige perifere infusies toegediend via dezelfde ader tot infusieplaatsreacties (zie rubriek 4.8).

• Noxafil is bestemd voor eenmalig gebruik.

De volgende geneesmiddelen kunnen op hetzelfde tijdstip, via dezelfde intraveneuze lijn (of canule) worden toegediend als Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie:

Amikacinesulfaat

Caspofungine

Ciprofloxacine

Daptomycine

Dobutaminehydrochloride

Famotidine

Filgrastim

Gentamicinesulfaat

Hydromorfonhydrochloride

Levofloxacine

Lorazepam

Meropenem

Micafungine

Morfinesulfaat

Norepinefrinebitartraat

Kaliumchloride

Vancomycinehydrochloride

Producten die niet vermeld staan in de bovenstaande tabel mogen niet samen met Noxafil via dezelfde intraveneuze lijn (of canule) worden toegediend.

Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie moet vóór toediening visueel worden gecontroleerd op deeltjes. De Noxafil oplossing is kleurloos tot lichtgeel. Variaties in kleur binnen dit bereik hebben geen invloed op de kwaliteit van het product.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, met uitzondering van de volgende:

5 % glucose in water

0,9 % natriumchloride

0,45 % natriumchloride

5 % glucose en 0,45 % natriumchloride

5 % glucose en 0,9 % natriumchloride

5 % glucose en 20 mEq kaliumchloride

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/05/320/004 1 injectieflacon

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005

Datum van laatste verlenging: 30 september 2010

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elk sachet bevat 300 milligram posaconazol. Na reconstitutie heeft de maagsapresistente suspensie voor oraal gebruik een concentratie van ongeveer 30 mg per ml.

Hulpstoffen met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 0,28 mg/ml methylparahydroxybenzoaat (E218) en 0,04 mg/ml propylparahydroxybenzoaat.

Dit geneesmiddel bevat 47 mg sorbitol (E420) per ml.

Dit geneesmiddel bevat 7 mg propyleenglycol (E1520) per ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. Gebroken witte tot gele poeder.

Het oplosmiddel is een troebele, kleurloze vloeistof.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende invasieve schimmelinfecties bij pediatrische patiënten vanaf 2 jaar (zie rubrieken 4.2 en 5.1):

• Invasieve aspergillose
• Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die amfotericine B niet verdragen
• Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen
• Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen.

Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.

Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is geïndiceerd voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij de volgende pediatrische patiënten vanaf 2 jaar:

• Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties
• Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een hooggedoseerde immunosuppressieve therapie ondergaan voor graft-versus-host-ziekte (GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.

Lees de Samenvatting van de Productkenmerken van Noxafil suspensie voor oraal gebruik bij orofaryngeale candidiasis.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Niet-uitwisselbaarheid tussen Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik en Noxafil suspensie voor oraal gebruik

Het maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik mag niet door elkaar worden gebruikt met suspensie voor oraal gebruik wegens de verschillen in dosering van elke formulering. Daarom moeten de specifieke dosisaanbevelingen voor elke formulering opgevolgd worden.

De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol geïndiceerd is als profylaxe.

Dosering

Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is uitsluitend geïndiceerd voor pediatrische patiënten (< 18 jaar). Noxafil suspensie voor oraal gebruik is beschikbaar voor volwassen patiënten ≥ 18 jaar.De dosering voor pediatrische patiënten van 2 jaar tot 18 jaar staat vermeld in tabel 1.

Het maximale dosisvolume dat met een doseerspuit van 10 ml kan worden toegediend is 8 ml, waarbij gebruik wordt gemaakt van één in de handel gebracht sachet Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. Dit komt overeen met een maximumdosis van 240 mg (d.w.z. de aanbevolen dosis voor patiënten met een lichaamsgewicht van 40 kg). Bij pediatrische patiënten met een gewicht > 40 kg wordt aanbevolen posaconazol tabletten te gebruiken als de patiënt hele tabletten kan doorslikken. Raadpleeg voor aanvullende doseringsinformatie de samenvatting van de productkenmerken van de tablet.

Tabel 1. Aanbevolen dosering bij pediatrische patiënten (van 2 tot 18 jaar oud) met een lichaamsgewicht van 10 tot 40 kg

Op dag 1 wordt de aanbevolen dosis tweemaal toegediend.

Na dag 1 wordt de aanbevolen dosis eenmaal daags toegediend.

Behandelingsduur

Bij patiënten met invasieve aspergillose is de aanbevolen totale duur van de therapie 6-12 weken. Bij patiënten met refractaire invasieve schimmelinfecties (IFI) of patiënten met IFI die intolerant zijn voor eerstelijnsbehandeling moet de behandelingsduur gebaseerd worden op de ernst van de onderliggende ziekte, het herstel van immunosuppressie en de klinische respons. Voor patiënten met acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen moet profylaxe van invasieve schimmelinfecties met Noxafil gestart worden enkele dagen voor het verwachte optreden van neutropenie en voortgezet worden gedurende 7 dagen nadat de neutrofielentelling boven 500 cellen per mm³ stijgt. De behandelingsduur wordt gebaseerd op het herstel van neutropenie of immunosuppressie.

Gemiste dosis

Als een patiënt een dosis mist, moet de patiënt worden geïnstrueerd om de dosis zo snel mogelijk in te nemen, tenzij het bijna tijd is om de volgende dosis in te nemen. Een dubbele dosis posaconazol mag niet worden ingenomen om een gemiste dosis te compenseren.

Bijzondere populaties

Nierfunctiestoornis

Een effect van nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt niet verwacht en een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Beperkte gegevens over het effect van leverfunctiestoornis (waaronder de Child-Pugh C-klasse van chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol bij kinderen tot 2 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik na reconstitutie

De dosis moet binnen 30 minuten na mengen oraal toegediend worden.

Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik moet worden toegediend met de meegeleverde spuiten met ingekeepte tip.

Voor nadere informatie over het bereiden en toedienen van de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik, zie rubriek 6.6 en Uitleg voor gebruik.

Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gelijktijdige toediening met ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine, aangezien dit kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen resulterend in verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsade de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Gelijktijdige toediening met de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en atorvastatine (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van posaconazol aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.

Lever- en galaandoeningen

Leverreacties (bijv. lichte tot matige verhoging van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol. Verhoogde waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn ernstiger leverreacties met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.8).

Controle van de leverfunctie

Voor de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten de leverfunctietests worden geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een behandeling met posaconazol moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een ernstiger leverbeschadiging. Stopzetting van posaconazol moet overwogen worden indien klinische tekenen en symptomen ontstaan die overeenkomen met de ontwikkeling van een leveraandoening.

Posaconazol moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis in verband met de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels (zie rubriek 5.2).

Verlenging van het QTc-interval

Sommige azolen zijn in verband gebracht met een verlenging van het QTc-interval. Posaconazol mag niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische aandoeningen zoals:

• Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval
• Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen
• Sinusbradycardie
• Bestaande symptomatische aritmieën

• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen

  (anders dan vermeld in rubriek 4.3).

Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.

Geneesmiddelinteracties

Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie rubriek 4.5).

Midazolam en andere benzodiazepines

In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijke respiratoire depressie dient gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt (bijv. midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Vincristinetoxiciteit

Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is in verband gebracht met neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen, waaronder convulsies, perifere neuropathie, antidiuretisch hormoon-secretiedeficiëntiesyndroom en paralytische ileus. Reserveer azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen (zie rubriek 4.5).

Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), flucloxacilline, sommige anticonvulsiva (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon) en efavirenz

Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik met posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).

Gastro-intestinale stoornis

Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (zoals hevige diarree). Patiënten die hevige diarree hebben of braken, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op schimmel-doorbraakinfecties.

Lichtgevoeligheidsreactie

Posaconazol kan het risico op een lichtgevoeligheidsreactie verhogen. Adviseer patiënten om zichzelf tijdens de behandeling te beschermen tegen de zon, zoals het dragen van uv-werende kleding en het gebruiken van zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor (SPF).

Hulpstoffen met bekend effect

Methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat

Dit geneesmiddel bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat. Kunnen allergische reacties veroorzaken (wellicht vertraagd).

Sorbitol

Dit geneesmiddel bevat 47 mg sorbitol (E420) per ml.

Bij geneesmiddelen voor oraal gebruik kan sorbitol invloed hebben op de biologische beschikbaarheid van gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen voor oraal gebruik.

Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie (HFI) mogen dit geneesmiddel niet innemen/toegediend krijgen.

Propyleenglycol

Dit geneesmiddel bevat 7 mg propyleenglycol (E1520) per ml.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol

Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine, claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde anticonvulsiva, enz.) van deze klaringsroutes kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.

Flucloxacilline

Flucloxacilline (een CYP450-inductor) kan de plasmaconcentraties van posaconazol verlagen. Vermijd gelijktijdig gebruik van posaconazol en flucloxacilline, tenzij het voordeel voor de patiënt zwaarder weegt dan het risico (zie rubriek 4.4).

Rifabutine

Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de C_max (maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen tot respectievelijk 57% en 51%. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bijv. rifampicine) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Zie ook hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de C_max en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 45% en 50%. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.

Fosamprenavir

De combinatie van fosamprenavir met posaconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van posaconazol. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt aanbevolen om zorgvuldig te controleren op schimmel-doorbraakinfecties. Herhaalde toediening van fosamprenavir (700 mg tweemaal daags x 10 dagen) leidde tot een vermindering met respectievelijk 21% en 23% van de C_max en AUC van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags op de eerste dag, 200 mg tweemaal daags op de tweede dag, en daarna 400 mg tweemaal daags x 8 dagen). Het effect van posaconazol op de fosamprenavirspiegels wanneer fosamprenavir toegediend wordt in combinatie met ritonavir, is niet bekend.

Fenytoïne

Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de C_max en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 41% en 50%. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.

H₂-receptorantagonisten en protonpompremmers

Er werden geen klinische effecten waargenomen wanneer posaconazol-tabletten gelijktijdig gebruikt werden met antacida, H₂-receptorantagonisten en protonpompremmers. Er is geen dosisaanpassing van posaconazol-tabletten nodig wanneer posaconazol-tabletten gelijktijdig gebruikt worden met antacida, H₂-receptorantagonisten en protonpompremmers.

Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen

Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir en midazolam. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van posaconazol en intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk worden verlaagd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties gepaard kan gaan met onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig. Verscheidene van de interactiestudies werden uitgevoerd onder gezonde vrijwilligers die een hogere blootstelling aan posaconazol vertoonden in vergelijking met patiënten die dezelfde dosis kregen toegediend. Het effect van posaconazol op CYP3A4-substraten bij patiënten kan mogelijk wat kleiner zijn dan het effect dat bij gezonde vrijwilligers wordt waargenomen en varieert naar verwachting tussen patiënten onderling vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Het effect van gelijktijdige toediening van posaconazol op plasmaspiegels van CYP3A4-substraten kan ook variabel zijn bij één en dezelfde patiënt.

Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten) Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsade de pointes (zie rubriek 4.3).

Ergotalkaloïden

Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotalkaloïden (ergotamine en dihydro-ergotamine) doen stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotalkaloïden is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine, lovastatine en atorvastatine)

Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA-reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).

Venetoclax

Vergeleken met het toedienen van alleen 400 mg venetoclax leidde gelijktijdige toediening van 300 mg posaconazol, een krachtige CYP3A-remmer, samen met 50 mg en 100 mg venetoclax gedurende 7 dagen bij 12 patiënten tot een verhoging van de C_max van venetoclax met respectievelijk een factor 1,6 en een factor 1,9 en een verhoging van de AUC met respectievelijk een factor 1,9 en een factor 2,4 (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden Tijdens een studie onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan intraveneus midazolam (0,05 mg/kg) stijgen met 83%. Tijdens een andere studie onder gezonde vrijwilligers deed de toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen) de C_max en AUC van intraveneus midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld respectievelijk 1,3-voudig en 4,6-voudig (interval tussen 1,7- en 6,4-voudig) toenemen; de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik 400 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen deed de C_max en AUC van intraveneus midazolam respectievelijk 1,6-voudig en 6,2-voudig (interval tussen 1,6- en 7,6-voudig) toenemen. Beide doses posaconazol deden de C_max en AUC van oraal midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) respectievelijk 2,2-voudig en 4,5-voudig toenemen. Hiernaast verlengde posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg of 400 mg) de gemiddelde terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur naar 8-10 uur tijdens gelijktijdige toediening. Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen van benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijvoorbeeld midazolam, triazolam, alprazolam) te overwegen wanneer posaconazol gelijktijdig wordt toegediend (zie rubriek 4.4). Zie ook de SmPC van de betreffende benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden.

Vinca-alkaloïden

De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4. Gelijktijdige toediening van azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azool antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.

Rifabutine

Posaconazol deed de C_max en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31% en 72%. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie ook hierboven betreffende het effect van rifabutine op de plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een zorgvuldige controle van het volledige bloedbeeld en van bijwerkingen in samenhang met verhoogde rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.

Sirolimus

Toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags gedurende 16 dagen) deed de C_max en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) gemiddeld respectievelijk 6,7-voudig en 8,9-voudig (interval tussen 3,1- en 17,5-voudig) toenemen bij gezonde personen. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Gelijktijdige toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet waar mogelijk worden vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de dosis sirolimus sterk te verlagen op het moment dat de behandeling met posaconazol gestart wordt en de dalconcentraties van sirolimus in volbloed zeer vaak te controleren. De sirolimusconcentraties moeten worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol en de dosis sirolimus dient zoveel als nodig te worden aangepast. Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen sirolimusdalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutisch bereik vallen, resulteren in subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke therapeutisch bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden besteed aan klinische klachten en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopten.

Ciclosporine

Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine kregen, deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik 200 mg eenmaal daags de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al ciclosporine toegediend krijgen, moet de dosis ciclosporine worden verlaagd (bijv. tot ongeveer driekwart van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van ciclosporine zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol, en de dosis ciclosporine dient te worden aangepast zoveel als nodig.

Tacrolimus

Posaconazol deed de C_max en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis) stijgen met respectievelijk 121% en 358%. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van een behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verlaagd (bijv. tot ongeveer één derde van de actuele dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te worden aangepast zoveel als nodig.

Hiv-proteaseremmers

Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de plasmaspiegels van deze antiretrovirale middelen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C_max en AUC van atazanavir gemiddeld respectievelijk 2,6-voudig en 3,7-voudig (interval tussen 1,2- en 26-voudig) toenemen. Gelijktijdige toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de C_max en AUC van atazanavir gemiddeld respectievelijk 1,5-voudig en 2,5-voudig (interval tussen 0,9- en 4,1-voudig) toenemen. De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir ging gepaard met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit gerelateerd aan antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.

Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine)

Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit in samenhang met calciumantagonisten wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosisaanpassing van calciumantagonisten kan vereist zijn.

Digoxine

Toediening van andere azolen is in verband gebracht met verhogingen van digoxinespiegels. Posaconazol kan daarom de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen te worden gecontroleerd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.

Sulfonylureumderivaten

Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.

All-trans-retinoïnezuur (ATRA) of tretinoïne

Aangezien ATRA wordt gemetaboliseerd door de CYP450-leverenzymen, met name CYP3A4, kan gelijktijdige toediening met posaconazol, een sterke remmer van CYP3A4, leiden tot een verhoogde blootstelling aan tretinoïne. Dit resulteert in een verhoogde toxiciteit (met name hypercalciëmie). De serumcalciumspiegels moeten worden gecontroleerd en indien nodig moeten passende dosisaanpassingen van tretinoïne worden overwogen tijdens de behandeling met posaconazol en gedurende de dagen na de behandeling.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere personen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Posaconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Posaconazol wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met posaconazol.

Vruchtbaarheid

Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg (3,4 maal de 300 mg tablet gebaseerd op steady-state plasmaconcentraties bij patiënten) of vrouwtjesratten bij een dosis tot 45 mg/kg (2,6 maal de 300 mg tablet gebaseerd op steady-state plasmaconcentraties bij patiënten). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de vruchtbaarheid bij de mens vaststelt.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc.) zijn gemeld na het gebruik van posaconazol, dient voorzichtigheid te worden betracht.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Veiligheidsgegevens zijn afgeleid uit klinische onderzoeken bij volwassenen met de suspensie voor oraal gebruik-, intraveneuze en tabletformuleringen. Bij pediatrische deelnemers geldt dit voor de intraveneuze, tablet- en poeder voor suspensie-formuleringen.

De meest gemelde bijwerkingen tijdens behandeling waren verhoogde alanine-aminotransferase (3,5 %), verhoogde aspartaataminotransferase (2,6 %) en huiduitslag (2,6 %).

Tabel met bijwerkingen

Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 2. Bijwerkingen*

Zenuwstelselaandoeningen

Huid- en onderhuidaandoeningen

* Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, de maagsapresistente tabletten, het concentraat voor oplossing voor infusie en de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. ^§ Zie rubriek 4.4.

Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Lever- en galaandoeningen

Tijdens postmarketing surveillance van posaconazol suspensie voor oraal gebruik is ernstige leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4).

QTc-verlenging

QTc-verlenging is gemeld bij het gebruik van posaconazol (zie rubriek 4.4).

Pediatrische populatie

De veiligheid van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie, posaconazol tabletten en posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor orale suspensieformulering is beoordeeld bij 31 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar met een diagnose van mogelijke, waarschijnlijke of bewezen invasieve aspergillose. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij pediatrische patiënten met invasieve aspergillose was consistent met het bekende veiligheidsprofiel van posaconazol.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen ervaring met overdosering van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik.

Tijdens klinische studies ondervonden patiënten die posaconazol suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die gemeld bij patiënten bij lagere doses. Accidentele overdosering werd waargenomen bij één patiënt die posaconazol suspensie voor oraal gebruik 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.

Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten, ATC-code: J02AC04.

Werkingsmechanisme

Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert.

Microbiologie

Bij posaconazol werd in vitro werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen: Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, en species van Fusarium, Rhizomucor, Mucor en Rhizopus. De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de werkzaamheid van posaconazol tegen deze ziekteverwekkers aan te tonen.

De volgende in-vitrogegevens zijn beschikbaar, maar de klinische significatie hiervan is onbekend. In een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten van 2010-2018, vertoonde 90% van non-Aspergillus-schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l en Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l.

Resistentie

Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51.

Beoordeling elektrocardiogram

Ecg’s, meermaals en op dezelfde tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot 85 jaar. Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-interval ten opzichte van baseline.

Gevoeligheidstestbreekpunten

Het European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) heeft voor posaconazol interpretatiecriteria voor gevoeligheidstests vastgesteld met betrekking tot de MRC (minimale remmende concentratie). U kunt die criteria raadplegen via de volgende link: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol (Noxafil maagsapresistente tabletten; Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor orale suspensie; Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie) zijn vastgesteld bij pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar. Het gebruik van posaconazol in deze leeftijdsgroep wordt ondersteund door bewijzen afkomstig van adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar posaconazol bij volwassenen en door veiligheid, farmacokinetisch en werkzaamheidsgegevens afkomstig van pediatrische onderzoeken en door populatiefarmacokinetische modellering (zie rubriek 5.2).

De farmacokinetiek en veiligheid van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik zijn beoordeeld bij 115 pediatrische proefpersonen vanaf 2 tot 18 jaar in een niet-gerandomiseerd, multicenter, open-label onderzoek met sequentiële dosisescalatie (Studie 097). Immuungecompromitteerde pediatrische proefpersonen met bekende of verwachte neutropenie werden aan posaconazol blootgesteld in een dosis van 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg of 6,0 mg/kg per dag (tweemaal daags op dag 1). Alle 115 proefpersonen kregen eerst posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie gedurende ten minste 7 dagen, en 63 proefpersonen werden overgeschakeld naar maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. De gemiddelde totale behandelingsduur (posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik) van alle behandelde proefpersonen was 20,6 dagen (zie rubriek 5.2).

Studie PN104 was een open-label studie waarin 31 pediatrische patiënten met mogelijke, waarschijnlijke of bewezen invasieve aspergillose (gebaseerd op EORTC/MSG-definities) werden opgenomen, van wie 9 waarschijnlijke of bewezen IA hadden. De deelnemers werden verdeeld in twee leeftijdsgroepen; de mediane leeftijd voor leeftijdscohort 1 (n=14) was 8,0 jaar (2 tot 11 jaar) en was 14,0 jaar (12 tot 17 jaar) voor leeftijdscohort 2 (n=17).

Alle deelnemers ontvingen eerst de IV-formulering met 6 mg/kg tweemaal daags op de eerste dag, gevolgd door een eenmaal daagse toediening gedurende 7 dagen. Na 7 dagen continue eenmaal daagse behandeling konden deelnemers worden overgeschakeld naar de tablet (indien lichaamsgewicht > 40 kg, 300 mg eenmaal daags) of naar het poeder voor orale suspensie (gewicht-band dosering voor patiënten met een gewicht ≤ 40 kg) voor een behandelingsduur tot 12 weken. 12 patiënten werden overgeschakeld naar posaconazoltabletten, en 10 patiënten werden overgeschakeld naar posaconazol maagsapresistent poeder en oplosmiddel voor orale suspensie. De mediane totale behandelingsduur (bereik) was 49 dagen (2 tot 88 dagen).

Secundaire werkzaamheidseindpunten waren globale klinische respons (gedeeltelijke of volledige respons) tot week 6 en week 12 (volledige analyseset, n=31) en terugval van invasieve aspergillose tot 28 dagen na de behandeling (respons-populatie, n=25). Het percentage patiënten dat een gunstige globale klinische respons bereikte tot week 6 en week 12 was respectievelijk 67,7 %, BI 95% [48,6; 83,3] en 77,4 % BI 95% [58,9; 90,4]. Er waren geen terugvallen in de respons-populatie tot 28 dagen na de behandeling.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Noxafil 300 mg maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor orale suspensie in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling en preventie van invasieve schimmelinfecties (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absolute biologische beschikbaarheid van de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is ongeveer 83%. Toediening van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik na een vetrijke maaltijd bij volwassenen had geen significant effect op de AUC en resulteerde in een matige daling (23% tot 41%) van de C_max. Op basis van een populatiefarmacokinetisch model werd geen significant effect van een maaltijd op de biologische beschikbaarheid van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik vastgesteld bij pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar. Daarom kan de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik worden toegediend zonder rekening te houden met voedsel.

Gelijktijdige toediening van posaconazol maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik met geneesmiddelen die invloed hebben op de pH of motiliteit van de maag resulteert naar verwachting niet in significante effecten op de farmacokinetische blootstelling aan posaconazol, op basis van overeenkomst met de maagsapresistente tabletten.

De invloed van alcohol (5, 10, 20 en 40 %) op de oplossing van Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor orale suspensie werd onderzocht in een in-vitro-oplossingsonderzoek. Posaconazol bleek in vitro sneller vrij te komen uit Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor orale suspensie in aanwezigheid van alcohol. Dit kan de eigenschappen van vertraagde afgifte verstoren.

Distributie

Posaconazol heeft een centraal distributievolume van 112 l (5,2% RSE), op basis van populatiefarmacokinetische modellen bij pediatrische proefpersonen die IV- of PVS-formuleringen kregen. Posaconazol wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden (> 98%), voornamelijk aan serumalbumine.

Biotransformatie

Posaconazol heeft geen belangrijke circulerende metabolieten en het is onwaarschijnlijk dat de concentraties ervan gewijzigd worden door remmers van CYP450-enzymen. De meerderheid van de circulerende metabolieten zijn glucuronideconjugaten van posaconazol waarbij slechts kleine hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17% van de toegediende radioactief gemerkte dosis.

Eliminatie

Posaconazol wordt langzaam geëlimineerd, met een gemiddelde klaring van 4,7 l/uur (3,9% RSE) en een daarmee overeenstemmende halfwaardetijd (t_½) van 24 uur, op basis van populatiefarmacokinetische modellen bij pediatrische proefpersonen die IV of PVS kregen. Na toediening van ¹⁴C-posaconazol werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in de feces (77% van de radioactief gemerkte dosis) waarvan de belangrijkste component de moederverbinding was (66% van de radioactief gemerkte dosis). Renale klaring is een minder belangrijke eliminatieroute, met 14% van de radioactief gemerkte dosis uitgescheiden in de urine (< 0,2% van de radioactief gemerkte dosis is de moederverbinding). Steady-state plasmaconcentraties worden op Dag 7 bereikt na eenmaal daagse toediening (tweemaal daags op Dag 1) bij pediatrische patiënten die PVS kregen. Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties

Pediatrische patiënten

Op basis van een populatiefarmacokinetisch model waarin de farmacokinetiek van posaconazol werd geëvalueerd en de blootstellingswaarden bij pediatrische patiënten uit Studie 097werden voorspeld, wordt de blootstellingsstreefwaarde van de gemiddelde concentratie (C_gem) van posaconazol bij steady-state, namelijk ongeveer 1200 ng/ml en C_gem ≥ 500 ng/ml, bij ongeveer 90% van de patiënten bereikt met de aanbevolen dosis van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie en maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik. Simulaties die gebruikmaken van het populatiefarmacokinetische model voorspellen een C_gem ≥ 500 ng/ml bij 90% van de pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg na toediening van de volwassenendosis posaconazol maagsapresistente tabletten (300 mg tweemaal daags op Dag 1 en 300 mg eenmaal daags vanaf Dag 2).

De populatiefarmacokinetische analyse van posaconazol bij pediatrische patiënten uit Studie 097 duidt erop dat leeftijd, geslacht, nierfunctiestoornis en etnische afkomst geen klinisch relevant effect hebben op de farmacokinetiek van posaconazol.

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen in geval van een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).

In Studie 104 werden de gemiddelde parameters van het populatiefarmacokinetisch model na toediening van meerdere doses van posaconazol tabletten, posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie, en posaconazol gastroresistente poeder en oplosmiddel voor orale suspensie bij pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar die posaconazol ontvingen voor de behandeling van invasieve aspergillose bepaald en deze worden weergegeven in tabel 3. Patiënten werden ingedeeld in 2 leeftijdsgroepen (2 tot 12 jaar; 12 tot 18 jaar). Zie rubriek 5.1.

Tabel 3: Steady-state geometrisch gemiddelde (% geometrisch CV) farmacokinetische parameters*.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering van posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden waargenomen bij toxiciteitsstudies bij ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn met of groter zijn dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses.

Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die 3 maanden behandeld werden bij lagere systemische blootstellingen dan de bij de mens bereikte blootstelling met therapeutische doses. Deze bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In neurotoxiciteitsstudies van 12 maanden bij honden en apen werden geen functionele effecten waargenomen op het centrale of perifere zenuwstelsel bij systemische blootstellingen groter dan de blootstellingen die therapeutisch bereikt werden.

Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in de 2-jaar durende studie bij ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel voor functionele veranderingen bij de mens.

In een niet-klinisch onderzoek met intraveneuze toediening van posaconazol bij zeer jonge honden ( 2-8 weken oud) werd een hogere incidentie van vergroting van de hersenventrikels waargenomen bij behandelde dieren in vergelijking met de overeenkomende controledieren. Er werd geen verschil waargenomen in de incidentie van vergroting van de hersenventrikels tussen de controledieren en de behandelde dieren in de erop volgende behandelingsvrije periode van 5 maanden. Er waren geen neurologische, gedrags- of ontwikkelingsafwijkingen bij de honden met deze bevinding. Er werd geen vergelijkbare bevinding waargenomen met orale toediening van posaconazol aan jonge honden (4 dagen tot 9 maanden oud) of intraveneuze toediening van posaconazol aan jonge honden (10 weken tot 23 weken oud). De klinische significantie van deze bevinding is niet bekend.

Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen, in een onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering bij apen bij maximale plasmaconcentraties die 8,5 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens worden bereikt met therapeutische doses. Echocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij herhaalde dosering bij ratten bij een systemische blootstelling die 2,1 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch bereikt wordt. Verhoogde systolische en arteriële bloeddruk (tot 29 mm-Hg) werd waargenomen bij ratten en apen bij systemische blootstellingen die respectievelijk 2,1 en 8,5 maal groter waren dan die bereikt met therapeutische doses bij de mens.

Bij ratten is reproductieonderzoek en onderzoek naar peri- en postnatale ontwikkeling uitgevoerd. Bij blootstellingen lager dan die bij de mens bereikt met therapeutische doses, veroorzaakte posaconazol afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een vermindering van het gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij konijnen was posaconazol embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die bereikt met therapeutische doses. Zoals waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen werden deze effecten op de voortplanting beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd effect op de steroïdgenese.

Posaconazol was niet genotoxisch in in vitro en in vivo studies. Carcinogeniteitsstudies brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Poeder

Hypromelloseacetaatsuccinaat

Oplosmiddel

gezuiverd water

glycerol (E422)

methylparahydroxybenzoaat (E218)

propylparahydroxybenzoaat

natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat

watervrij citroenzuur (E330)

xanthaangom (E415)

natriumcitraat (E331)

sacharinenatrium (E954)

microkristallijne cellulose

carmellosenatrium

carrageen calciumsulfaattrinatriumfosfaat (E407)

sorbitoloplossing (E420)

kaliumsorbaat (E202)

smaakstof ‘berry citrus sweet’ met propyleenglycol (E1520), water, natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen

antischuim Af-emulsie met polyethyleenglycol (E1521), octamethylcyclotetrasiloxaan, decamethylcyclopentasiloxaan en poly(oxy-1,2-ethaandiyl), .alfa.-(1-oxooctadecyl)-.omega.-hydroxy

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

Na reconstitutie: 30 minuten.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in een verpakking met:

Verpakking 1: de kit bevat 8 sachets voor eenmalig gebruik (PET/aluminium/LLDPE) die moeilijk te openen zijn door kinderen, twee (groene) spuiten van 3 ml met ingekeepte tip, twee (blauwe) spuiten van 10 ml met ingekeepte tip, twee mengbekertjes, één fles (HDPE) met 473 ml oplosmiddel met een dop van polypropyleen (PP) met een door inductie geactiveerde liner van aluminiumfolie, en één flesopzetstuk voor de fles met oplosmiddel.

Verpakking 2: een doos met zes spuiten van 3 ml (groen) en zes spuiten van 10 ml (blauw), alle met ingekeepte tip.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Volledige informatie over het bereiden en toedienen van de maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik staat in het boekje Uitleg voor gebruik dat is bijgesloten in de kit. Ouders en/of verzorgers moet worden verteld het boekje Uitleg voor gebruik door te lezen voordat ze Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik gaan bereiden en toedienen.

Elk sachet voor eenmalig gebruik bevat 300 mg posaconazol dat wordt gesuspendeerd in 9 ml oplosmiddel voor het verkrijgen van in totaal 10 ml suspensie met een eindconcentratie van ongeveer 30 mg per ml.

Opmerking: UITSLUITEND het oplosmiddel in de kit mag worden gebruikt voor het bereiden van Noxafil.

Opmerking: om toediening van de juiste dosis te waarborgen, mogen UITSLUITEND de meegeleverde spuiten met ingekeepte tip worden gebruikt voor de bereiding en toediening. Het ontwerp van de spuit met de ingekeepte tip voorkomt aggregatie van de suspensie tijdens de bereiding en toediening.

De spuit met ingekeepte tip in de kit moet worden gebruikt om Noxafil met een enterale voedingssonde toe te dienen. De afmeting van de enterale voedingssonde moet worden geselecteerd op basis van de eigenschappen van de patiënt. Gebruik een enterale voedingssonde gemaakt van het juiste materiaal zoals in onderstaande tabel staat.

*PVC – polyvinylchloride

De sonde moet opnieuw worden gespoeld met minstens 10 ml water om te garanderen dat Noxafil wordt toegediend en om de sonde schoon te maken.

Na toediening van het vereiste volume kan de overgebleven suspensie in het mengbekertje niet opnieuw worden gebruikt en moet deze suspensie worden weggegooid.

De dosis moet binnen 30 minuten na menging oraal toegediend worden.

Al het ongebruikte geneesmiddel, oplosmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/05/320/005

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005

Datum van laatste verlenging: 30 september 2010

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

<{MM/YYYY}>

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.