Nevolat 6 mg/ml – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Nevolat 6 mg/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1 ml oplossing bevat 6 mg liraglutide. Een voorgevulde pen bevat 18 mg liraglutide in 3 ml.

Liraglutide, synthetisch afgeleid, een humaan glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1)-analoog. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.

Helder, kleurloos of vrijwel kleurloos, nagenoeg vrij van zichtbare deeltjes. De osmolaliteit ligt tussen 245 en 275 mOsmol/kg; pH = 8,15.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Volwassenen

Nevolat is geïndiceerd als aanvulling op een caloriearm dieet en verhoogde lichamelijke activiteit ten behoeve van gewichtsbeheersing bij volwassen patiënten met een aanvankelijke Body Mass Index (BMI) van:

x ≥ 30 kg/m² (obesitas), of

x ≥ 27 kg/m² tot < 30 kg/m² (overgewicht) die ten minste één gewichtsgerelateerde comorbiditeit hebben, zoals dysglykemie (prediabetes of diabetes mellitus type 2), hypertensie, dyslipidemie of obstructieve slaapapneu.

Behandeling met Nevolat moet worden gestaakt als de patiënt na 12 weken gebruik van de dagdosering van 3,0 mg niet ten minste 5% van zijn aanvankelijke lichaamsgewicht is kwijtgeraakt.

Adolescenten (≥ 12 jaar)

Nevolat kan worden gebruikt als toevoeging aan gezonde voeding en verhoogde lichamelijke activiteit ten behoeve van gewichtsbeheersing bij adolescente patiënten van 12 jaar en ouder met:

x obesitas (BMI overeenkomend met ≥ 30 kg/m² voor volwassenen volgens internationale grenswaarden)* en

x lichaamsgewicht boven 60 kg.

Behandeling met Nevolat moet worden gestaakt en heroverwogen als de patiënt na 12 weken gebruik van de dagdosering van 3,0 mg of de maximaal verdraagbare dosis niet ten minste 4% van zijn BMI of van de BMI z-score is kwijtgeraakt.

* IOTF (International Obesity Task Force) BMI-grenswaarden voor obesitas naar geslacht tussen 12-18 jaar (zie tabel 1) in overeenstemming met de studieopzet van studie 4180, zie rubriek 5.1.:

Tabel 1. IOTF BMI-grenswaarden voor obesitas naar geslacht tussen 12–18 jaar

Kinderen (6 tot < 12 jaar)

Nevolat is geïndiceerd als toevoeging aan gezonde voeding en verhoogde lichamelijke activiteit ten behoeve van gewichtsbeheersing bij kinderen van 6 tot < 12 jaar met:

x obesitas (BMI ≥ 95^e percentiel)* en

x lichaamsgewicht ≥ 45 kg.

Behandeling met Nevolat moet worden gestaakt en heroverwogen als de patiënt na 12 weken gebruik van de dagdosering van 3,0 mg of de maximaal verdraagbare dosis niet ten minste 4% van zijn BMI of van de BMI z-score is kwijtgeraakt.

*CDC BMI-grenswaarden voor obesitas (≥ 95^e percentiel) naar geslacht bij 6 tot < 12-jarigen (zie tabel 2), in overeenstemming met de studieopzet van studie 4392, zie rubriek 5.1.

Tabel 2. BMI-grenswaarden (gewicht in kg/lengte in m2) voor obesitas (≥ 95^e percentiel) naar geslacht bij kinderen van 6 tot < 12 jaar

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

De aanvangsdosis is 0,6 mg eenmaal daags. De dosis moet worden verhoogd naar 3,0 mg eenmaal daags in stappen van 0,6 mg met tussenpozen van ten minste één week om de gastro-intestinale verdraagbaarheid te verbeteren (zie tabel 3). Als verhoging naar de volgende dosisstap gedurende twee opeenvolgende weken niet wordt verdragen, moet worden overwogen de behandeling te staken. Doseringen hoger dan 3,0 mg per dag worden niet aanbevolen.

Tabel 3. Schema voor dosisverhoging

Adolescenten (≥ 12 jaar)

Voor adolescenten in de leeftijd van 12 tot 18 jaar dient een vergelijkbaar schema voor dosisverhoging te worden toegepast als voor volwassenen (zie tabel 3). De dosis moet worden verhoogd tot 3,0 mg (onderhoudsdosis) of tot de maximaal verdraagbare dosis is bereikt. Doseringen hoger dan 3,0 mg per dag worden niet aanbevolen.

Kinderen (6 tot < 12 jaar)

Bij kinderen in de leeftijd van 6 tot < 12 jaar dient een vergelijkbaar schema voor dosisverhoging te worden toegepast als voor volwassenen (zie tabel 3). De dosis moet worden verhoogd tot 3,0 mg (onderhoudsdosis) of tot de maximaal verdraagbare dosis is bereikt. Doseringen hoger dan 3,0 mg per dag worden niet aanbevolen. Liraglutide bij kinderen moet worden geïnitieerd door een arts met ervaring met het behandelen van obesitas bij kinderen.

Gemiste doses

Indien een dosis binnen 12 uur van de gebruikelijke toedieningstijd wordt gemist, moet de patiënt de dosis alsnog zo spoedig mogelijk toedienen. Indien er minder dan 12 uur resteert tot de volgende dosis, moet de patiënt de gemiste dosering niet toedienen en het eenmaaldaagse doseerschema hervatten bij de eerstvolgende geplande dosis. Een gemiste dosis mag niet gecompenseerd worden met de toediening van een extra dosis of met verhoging van de dosis.

Patiënten met diabetes mellitus type 2

Nevolat mag niet worden gebruikt in combinatie met een andere GLP-1-receptoragonist.

Bij het instellen van de behandeling met Nevolat dient een dosisverlaging van gelijktijdig toegediende insuline of insulinesecretagogen (zoals sulfonylureumderivaten) te worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verlagen. Zelfcontrole van de bloedglucose is nodig om de dosis van de insuline of insulinesecretagogen aan te passen (zie rubriek 4.4).

Specifieke doelgroepen

Ouderen (≥ 65 jaar)

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd. De therapeutische ervaring bij patiënten van ≥ 75 jaar is beperkt en het gebruik bij deze patiënten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Nierinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matig ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min). Nevolat wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min), waaronder patiënten met eindstadium nierziekte (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).

Leverinsufficiëntie

Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen voor patiënten met lichte of matig ernstige leverinsufficiëntie. Nevolat wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met lichte of matig ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen dosisaanpassing nodig voor adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder. De veiligheid en werkzaamheid van Nevolat bij kinderen onder de 6 jaar is nog niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).

Wijze van toediening

Nevolat is uitsluitend bestemd voor subcutaan gebruik. Het mag niet intraveneus of intramusculair worden toegediend.

Nevolat wordt eenmaal daags toegediend op een willekeurig tijdstip, onafhankelijk van de maaltijden. Het moet worden geïnjecteerd in de buik, de dij of de bovenarm. De injectieplaats en het injectietijdstip kunnen zonder aanpassing van de dosis worden gewijzigd. Nevolat moet echter bij voorkeur elke dag rond hetzelfde tijdstip worden geïnjecteerd, wanneer het meest geschikte tijdstip op de dag is gekozen. De injectieplaatsen dienen altijd te worden afgewisseld om de kans op amyloïdafzettingen op de injectieplaats te verminderen (zie rubriek 4.8).

Voor verdere instructies over de toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Aspiratie in verband met algemene anesthesie of diepe sedatie

Er zijn gevallen van pulmonale aspiratie gemeld bij patiënten die GLP-1-receptoragonisten toegediend kregen tijdens algehele anesthesie of diepe sedatie. Daarom moet rekening worden gehouden met het verhoogde risico op residuale maaginhoud als gevolg van vertraagde maaglediging (zie rubriek 4.8) alvorens over te gaan tot procedures met algemene anesthesie of diepe sedatie.

Patiënten met hartfalen

Er is geen klinische ervaring bij patiënten met congestief hartfalen van New York Heart Association (NYHA) klasse IV en liraglutide wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik bij deze patiënten.

Specifieke doelgroepen

De veiligheid en werkzaamheid van liraglutide voor gewichtsbeheersing zijn niet vastgesteld bij patiënten:

• van 75 jaar of ouder;
• behandeld met andere producten voor gewichtsbeheersing;
• met obesitas secundair aan endocrinologe stoornissen, aan eetstoornissen of aan behandeling met geneesmiddelen die gewichtstoename kunnen veroorzaken;
• met ernstige nierinsufficiëntie;
• met ernstige leverinsufficiëntie.

Gebruik bij deze patiënten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Omdat het gebruik van liraglutide voor gewichtsbeheersing niet is onderzocht bij proefpersonen met lichte of matig ernstige leverinsufficiëntie, moet het met voorzichtigheid bij deze patiënten worden gebruikt (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Er is beperkte ervaring bij patiënten met inflammatoire darmziekte en diabetische gastroparese. Het gebruik van liraglutide wordt niet aanbevolen bij deze patiënten omdat het in verband wordt gebracht met gastro-intestinale bijwerkingen van voorbijgaande aard, waaronder misselijkheid, braken en diarree.

Pancreatitis

Acute pancreatitis is waargenomen bij het gebruik van GLP-1-receptoragonisten. Patiënten moeten geïnformeerd worden over de kenmerkende symptomen van acute pancreatitis. Als er een vermoeden van pancreatitis bestaat, moet het gebruik van liraglutide worden gestaakt. Als acute pancreatitis bevestigd is, moet niet opnieuw met liraglutide worden begonnen.

Cholelithiase en cholecystitis

In klinische studies naar gewichtsbeheersing zijn bij met liraglutide behandelde patiënten meer gevallen van cholelithiase en cholecystitis waargenomen dan bij patiënten behandeld met placebo. Het feit dat substantieel gewichtsverlies het risico op cholelithiase en daardoor cholecystitis kan doen toenemen, verklaarde slechts gedeeltelijk het hogere aantal gevallen bij gebruik van liraglutide. Cholelithiase en cholecystitis kunnen leiden tot ziekenhuisopname en cholecystectomie. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de kenmerkende symptomen van cholelithiase en cholecystitis.

Schildklieraandoening

In klinische studies naar diabetes mellitus type 2 werden schildklierbijwerkingen, zoals struma, in het bijzonder gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van schildklieraandoeningen. Liraglutide moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een schildklieraandoening.

Hartslag

Een stijging in de hartfrequentie is waargenomen bij gebruik van liraglutide in klinische studies (zie rubriek 5.1). De hartfrequentie moet met regelmatige tussenpozen worden gecontroleerd, in overeenstemming met de gebruikelijke klinische praktijk. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de symptomen van een verhoogde hartfrequentie (hartkloppingen of het gevoel van een snel kloppend hart in rust). Bij patiënten met een klinisch relevante blijvende stijging van de hartfrequentie in rust moet de behandeling met liraglutide worden gestaakt.

Dehydratie

Klachten en symptomen van dehydratie, inclusief nierinsufficiëntie en acuut nierfalen, werden gemeld bij patiënten die behandeld zijn met GLP-1-receptoragonisten. Patiënten die behandeld worden met liraglutide moeten geïnformeerd worden over het potentiële risico op dehydratie in verband met gastro-intestinale bijwerkingen en moeten voorzorgsmaatregelen nemen om een vochttekort te voorkomen.

Hypoglykemie bij patiënten met diabetes mellitus type 2

Patiënten met diabetes mellitus type 2 die liraglutide krijgen in combinatie met insuline en/of sulfonylureumderivaat hebben mogelijk een verhoogd risico op hypoglykemie. Het risico op

hypoglykemie kan worden verlaagd door een verlaging van de dosis insuline en/of sulfonylureumderivaat.

Pediatrische patiënten

Episodes van klinisch significante hypoglykemie zijn gemeld bij adolescenten (≥ 12 jaar) die werden behandeld met liraglutide. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de kenmerkende symptomen van hypoglykemie en de bijbehorende maatregelen.

Hyperglykemie bij met insuline behandelde patiënten met diabetes mellitus

Bij patiënten met diabetes mellitus mag Nevolat niet als vervanger van insuline worden gebruikt. Diabetische ketoacidose is gemeld bij insuline-afhankelijke patiënten na snelle stopzetting of dosisverlaging van insuline (zie rubriek 4.2).

Hulpstoffen

Nevolat bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dus het geneesmiddel is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Liraglutide heeft in vitro een zeer laag potentieel getoond voor betrokkenheid bij farmacokinetische interacties met andere werkzame stoffen gerelateerd aan P450 enzym (CYP) en plasma-eiwitbinding.

Het licht vertragende effect van liraglutide op de maaglediging kan de absorptie van gelijktijdig oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden. Interactiestudies hebben geen klinisch relevante absorptievertraging getoond en daarom is dosisaanpassing niet vereist.

Interactiestudies zijn uitgevoerd met 1,8 mg liraglutide. Het effect op de snelheid van maaglediging was gelijk voor liraglutide 1,8 mg en 3,0 mg, (paracetamol AUC_{0-300 min}). Enkele patiënten die met liraglutide werden behandeld, meldden ten minste één episode van ernstige diarree. Diarree kan de absorptie van gelijktijdig oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.

Warfarine en andere coumarinederivaten

Er is geen interactiestudie uitgevoerd. Een klinisch relevante interactie met werkzame stoffen met een lage oplosbaarheid of smalle therapeutische index, zoals warfarine, kan niet worden uitgesloten. Bij het instellen van de behandeling met liraglutide bij patiënten die warfarine of andere coumarinederivaten gebruiken, wordt frequentere controle van de INR (internationale genormaliseerde ratio) aanbevolen.

Paracetamol (acetaminofen)

Liraglutide veranderde de totale blootstelling aan paracetamol niet na een enkelvoudige dosis van 1.000 mg. De C_max van paracetamol daalde met 31% en de mediaanwaarde van de t_max werd vertraagd met maximaal 15 minuten. Er is geen dosisaanpassing vereist voor gelijktijdig gebruik van paracetamol.

Atorvastatine

Liraglutide veranderde de totale blootstelling aan atorvastatine niet na toediening van een enkelvoudige dosis van 40 mg atorvastatine. Er is daarom geen dosisaanpassing voor atorvastatine vereist bij gelijktijdig gebruik met liraglutide. De C_max van atorvastatine daalde met 38% en de mediaanwaarde van de t_max werd met liraglutide van 1 uur tot 3 uur vertraagd.

Griseofulvine

Liraglutide veranderde de totale blootstelling aan griseofulvine niet na toediening van een enkelvoudige dosis van 500 mg griseofulvine. De C_max van griseofulvine steeg met 37% terwijl de mediaanwaarde van de t_max ongewijzigd bleef. Er is geen dosisaanpassing vereist voor griseofulvine en andere verbindingen met een lage oplosbaarheid en een hoge permeabiliteit.

Digoxine

De toediening van een enkelvoudige dosis digoxine van 1 mg met liraglutide resulteerde in een daling van de AUC van digoxine met 16%; de C_max daalde met 31%. De mediaanwaarde van de t_max van digoxine werd vertraagd van 1 uur tot 1,5 uur. Op basis van deze resultaten is er geen dosisaanpassing vereist voor digoxine.

Lisinopril

De toediening van een enkelvoudige dosis van 20 mg lisinopril met liraglutide resulteerde in een daling van de AUC van lisinopril met 15%; de C_max daalde met 27%. De mediaanwaarde van de t_max van lisinopril werd met liraglutide van 6 uur tot 8 uur vertraagd. Op basis van deze resultaten is er geen dosisaanpassing vereist voor lisinopril.

Orale anticonceptiva

Liraglutide verlaagde de C_max van ethinylestradiol en levonorgestrel met respectievelijk 12% en 13% na toediening van een enkelvoudige dosis van een oraal anticonceptivum. De t_max werd met liraglutide vertraagd met 1,5 uur voor beide verbindingen. Er was geen klinisch relevant effect op de totale blootstelling aan ethinylestradiol of levonorgestrel. De anticonceptieve werking wordt daarom naar verwachting niet beïnvloed bij gelijktijdige toediening van liraglutide.

Pediatrische patiënten

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van liraglutide bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Liraglutide mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt. Indien een patiënte zwanger wenst te worden of indien een zwangerschap optreedt, moet de behandeling met liraglutide worden gestaakt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of liraglutide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Dieronderzoek heeft uitgewezen dat de overgang van liraglutide en metabolieten met een nauwe structurele verwantschap in de melk laag is. Niet-klinische onderzoeken hebben een aan de behandeling gerelateerde vermindering van de neonatale groei van zogende jonge ratten aangetoond (zie rubriek 5.3). Wegens gebrek aan ervaring mag Nevolat niet tijdens borstvoeding worden gebruikt.

Vruchtbaarheid

Afgezien van een lichte afname in het aantal levensvatbare innestelingen, zijn uit dieronderzoek geen aanwijzingen gebleken voor schadelijke effecten met betrekking tot de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Nevolat heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om

machines te bedienen. Gedurende de eerste drie maanden van de behandeling met Nevolat kan echter duizeligheid optreden. Wanneer duizeligheid optreedt, dient voorzichtigheid te worden betracht bij deelname aan het verkeer of bij het gebruik van machines.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel:

Liraglutide-injectie werd op veiligheid geëvalueerd in 5 dubbelblinde, placebogecontroleerde studies bij 5.813 volwassen patiënten met overgewicht of obesitas en ten minste één gewichtsgerelateerde comorbiditeit. Gastro-intestinale bijwerkingen waren de meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling (67,9%) (zie de rubriek ‘Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen’).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 4 bevat de bijwerkingen die zijn gemeld bij volwassenen. De bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 4. Bijwerkingen gemeld bij volwassenen

*Hypoglykemie (op basis van zelf gemelde symptomen door patiënten en niet bevestigd door meting van bloedglucose) gemeld bij patiënten zonder diabetes mellitus type 2 en behandeld met liraglutide-injectie in combinatie met dieet en lichaamsbeweging. Zie rubriek ‘Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen’ voor meer informatie.

**Insomnia werd voornamelijk gezien tijdens de eerste 3 maanden van behandeling. ***Zie rubriek 4.4.

****Uit gecontroleerde klinische fase 2-, 3a- en 3b-studies.

†Bijwerking afkomstig van postmarketingbronnen.

Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen:

Hypoglykemie bij patiënten zonder diabetes mellitus type 2

In klinische studies bij patiënten met obesitas of overgewicht zonder diabetes mellitus type 2 die werden behandeld met liraglutide-injectie in combinatie met dieet en lichaamsbeweging, zijn geen ernstige hypoglykemische episoden gemeld (waarbij hulp van derden nodig was). Symptomen van hypoglykemische episoden werden gemeld door 1,6% van de patiënten behandeld met liraglutide-injectie en door 1,1% van de patiënten behandeld met placebo; deze episoden werden echter niet bevestigd door bloedglucosemetingen. De meeste episoden waren mild van aard.

Hypoglykemie bij patiënten met diabetes mellitus type 2

In een klinische studie bij patiënten met obesitas of overgewicht in combinatie met diabetes mellitus type 2 die werden behandeld met liraglutide-injectie in combinatie met dieet en lichaamsbeweging, werd ernstige hypoglykemie (waarbij hulp van derden nodig was) gemeld door 0,7% van de patiënten behandeld met liraglutide-injectie en alleen bij patiënten die tegelijkertijd werden behandeld met sulfonylureumderivaten. Bij deze patiënten werd ook gedocumenteerde symptomatische hypoglykemie gemeld door 43,6% van de patiënten behandeld met liraglutide-injectie en 27,3% van de patiënten behandeld met placebo. Van de patiënten die niet gelijktijdig met sulfonylureumderivaten werden behandeld, maakte 15,7% van de patiënten behandeld met liraglutide-injectie en 7,6% van de patiënten behandeld met een placebo melding van gedocumenteerde symptomatische hypoglykemische episoden (gedefinieerd als plasmaglucose ≤ 3,9 mmol/l vergezeld van symptomen).

Hypoglykemie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 behandeld met insuline

In een klinische studie bij patiënten met obesitas of overgewicht in combinatie met diabetes mellitus type 2 die werden behandeld met insuline en liraglutide 3,0 mg/dag in combinatie met dieet en lichaamsbeweging en maximaal 2 OAD’s (orale antidiabetica) was ernstige hypoglykemie gemeld (waarbij hulp van derden nodig was) bij 1,5% van de patiënten behandeld met liraglutide 3,0 mg/dag. In deze studie werd bij 47,2% van de patiënten die behandeld werden met liraglutide 3,0 mg/dag en bij 51,8% van de patiënten die behandeld werden met placebo gedocumenteerde symptomatische hypoglykemie (gedefinieerd als plasmaglucose ≤ 3,9 mmol/l in combinatie met symptomen) gemeld. Van de patiënten die gelijktijdig met sulfonylureum werden behandeld, maakte 60,9% van de patiënten behandeld met liraglutide 3,0 mg/dag en 60,0% van de patiënten behandeld met een placebo melding van gedocumenteerde symptomatische hypoglykemische episoden.

Gastro-intestinale bijwerkingen

De meeste gastro-intestinale bijwerkingen waren mild tot matig ernstig en voorbijgaand van aard, en de meeste leidden niet tot het staken van de behandeling. De bijwerkingen deden zich meestal voor tijdens de eerste weken van behandeling en namen bij voortzetting van de behandeling binnen enkele dagen of weken af.

Patiënten ≥ 65 jaar ondervinden mogelijk meer gastro-intestinale klachten bij behandeling met Nevolat.

Patiënten met lichte of matig ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) ondervinden mogelijk meer gastro-intestinale klachten bij behandeling met Nevolat.

Acuut nierfalen

Bij patiënten behandeld met GLP-1-receptoragonisten zijn gevallen van acuut nierfalen gemeld. De meeste meldingen betroffen patiënten die last hadden van misselijkheid, braken of diarree met volumedepletie als gevolg (zie rubriek 4.4).

Allergische reacties

Een klein aantal gevallen van anafylactische reacties met symptomen zoals hypotensie, palpitaties, dyspneu en oedeem zijn gemeld na het in de handel brengen van liraglutide. Anafylactische reacties zijn potentieel levensbedreigend. Als het vermoeden bestaat van een anafylactische reactie moet de behandeling met liraglutide worden gestaakt en niet opnieuw worden gestart (zie rubriek 4.3).

Reacties op de injectieplaats

Reacties op de injectieplaats zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met liraglutide-injectie. Deze reacties waren meestal mild en voorbijgaand van aard en de meeste verdwenen tijdens het voortzetten van de behandeling.

Tachycardie

In klinische studies werd tachycardie gemeld bij 0,6% van de patiënten behandeld met liraglutide-injectie en bij 0,1% van de patiënten behandeld met placebo. De meeste episoden waren mild of matig ernstig van aard. De episoden stonden op zichzelf en de meeste verdwenen vanzelf tijdens het voortzetten van de behandeling met liraglutide-injectie.

Huidamyloïdose

Huidamyloïdose kan optreden op de injectieplaats (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

In een klinische studie uitgevoerd bij adolescenten van 12 tot 18 jaar met obesitas werden 125 patiënten gedurende 56 weken blootgesteld aan liraglutide-injectie.

Over het algemeen waren de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij de adolescenten met obesitas vergelijkbaar met wat was waargenomen bij de volwassen populatie. Braken kwam tweemaal zo vaak voor bij adolescenten dan bij volwassenen.

Het percentage patiënten dat ten minste één episode van klinisch significante hypoglykemie meldde, was hoger met liraglutide (1,6%) vergeleken met placebo (0,8%). Tijdens het onderzoek traden geen ernstige hypoglykemische episodes op.

In een klinische studie uitgevoerd bij kinderen van 6 tot < 12 jaar met obesitas (studie 4392) werden 56 patiënten blootgesteld aan liraglutide gedurende 56 weken.

Over het algemeen waren de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij de kinderen met obesitas vergelijkbaar met die waargenomen bij de adolescente en volwassen populatie.

Kinderen rapporteerden meer gastro-intestinale bijwerkingen in zowel de liraglutide- als de placebogroepen in vergelijking met adolescenten en volwassenen. Daarbij werd een tweevoudige toename van braken gezien bij kinderen in vergelijking met adolescenten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

In klinische studies en na het in de handel brengen zijn overdoseringen met liraglutide gemeld van

maximaal 72 mg (24 maal de aanbevolen dosis voor gewichtsbeheersing). Meldingen betroffen ernstige misselijkheid, ernstig braken en ernstige hypoglykemie.

In geval van een overdosis moet de aangewezen ondersteunende behandeling worden gestart afhankelijk van de klinische klachten en symptomen van de patiënt. De patiënt moet worden geobserveerd op klinische verschijnselen van dehydratie en de bloedglucose moet worden gemonitord.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, glucagonachtige peptide-1 (GLP-1)-analogen. ATC-code: A10BJ02

Werkingsmechanisme

Liraglutide is een geacyleerd humane glucagonachtige peptide-1 (GLP-1)-analoog met 97% aminozuur-sequentiehomologie met endogeen humaan GLP-1. Liraglutide bindt aan en activeert de GLP-1-receptor (GLP-1R).

GLP-1 speelt een fysiologische rol bij de regulatie van eetlust en voedselinname, maar het precieze werkingsmechanisme is niet geheel duidelijk. In dieronderzoeken leidde de perifere toediening van liraglutide tot opname in specifieke delen van de hersenen die betrokken zijn bij regulatie van de eetlust, waarbij liraglutide via specifieke activatie van GLP-1R de belangrijkste verzadigingssignalen verhoogde en de belangrijkste hongersignalen verminderde, wat leidt tot een lager lichaamsgewicht.

GLP-1-receptoren krijgen ook expressie op specifieke locaties in het hart, vaatstelsel, immuunsysteem en in de nieren. In muismodellen voor atherosclerose voorkwam liraglutide progressie van aortaplaque en verminderde ontsteking in de plaque. Daarbij had liraglutide een gunstig effect op plasmalipides. Liraglutide verminderde niet de grootte van reeds aanwezige plaques.

Farmacodynamische effecten

Liraglutide verlaagt het lichaamsgewicht bij mensen voornamelijk door verlies van vetmassa waarbij de relatieve afname van visceraal vet groter is dan onderhuids vetverlies. Liraglutide reguleert de eetlust door het gevoel van verzadiging te verhogen en het gevoel van trek en honger te verlagen, waardoor een verlaging van de voedselinname wordt bereikt. Liraglutide leidt niet tot een hoger energieverbruik vergeleken met placebo.

Liraglutide stimuleert de insulinesecretie en verlaagt de glucagonsecretie op een glucoseafhankelijke manier, wat leidt tot verlaging van de nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties. Het glucoseverlaging is geprononceerder bij patiënten met prediabetes en diabetes dan bij patiënten met normoglykemie. Klinische studies suggereren dat liraglutide de bètacelfunctie verbetert en handhaaft, volgens HOMA-B en de pro-insuline/insulineratio.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van liraglutide voor gewichtsbeheersing in combinatie met een lagere calorie-inname en verhoogde lichamelijke activiteit zijn onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studies bij in totaal 5.358 volwassen patiënten.

x Studie 1 (SCALE obesitas & prediabetes - 1839): een totaal van 3.731 patiënten met obesitas

(BMI ≥ 30 kg/m²) of met overgewicht (BMI ≥ 27 kg/m²) en dyslipidemie en/of hypertensie werden ingedeeld op hun prediabetes status ten tijde van screening en op hun BMI- uitgangswaarde (≥ 30 kg/m² of < 30 kg/m²). Alle 3.731 patiënten werden gerandomiseerd naar 56 weken behandeling. De 2.254 patiënten met status prediabetes ten tijde van de screening

werden gerandomiseerd naar 160 weken behandeling. Beide behandelperioden werden gevolgd door een 12 weken durende geneesmiddel-/placebovrije observationele follow-upperiode. Leefstijlinterventie in de vorm van een energiebeperkt dieet en lichaamsbeweging onder begeleiding, vormde de achtergrondbehandeling bij alle patiënten.

Het 56-weken durende deel van studie 1 beoordeelde het gewichtsverlies bij alle 3.731 gerandomiseerde patiënten (2.590 voltooiden de studie).

Het 160-weken durende deel van studie 1 beoordeelde de tijd tot de aanvang van diabetes type 2 bij de 2.254 gerandomiseerde patiënten met status prediabetes (1.128 voltooiden de studie).

x Studie 2 (SCALE diabetes - 1922): een studie van 56 weken waarin het gewichtsverlies werd onderzocht bij 846 gerandomiseerde patiënten (628 voltooiers) met obesitas of overgewicht in combinatie met diabetes mellitus type 2 en onvoldoende glykemische controle. (HbA_1c bereik 7–10%). De voorafgaande behandeling bij aanvang van de studie was ofwel alleen dieet en lichaamsbeweging, ofwel metformine, een

sulfonylureumderivaat of een glitazon als monotherapie of een combinatie hiervan. x Studie 3 (SCALE slaapapneu - 3970): een studie van 32 weken waarin de ernst van slaapapneu en gewichtsverlies werd onderzocht bij 359 gerandomiseerde patiënten (276 voltooiden de studie) met obesitas en matig ernstige of ernstige obstructieve slaapapneu.

x Studie 4 (SCALE onderhoud - 1923): een studie van 56 weken waarin behoud van lichaamsgewicht en gewichtsverlies werd onderzocht bij 422 gerandomiseerde patiënten (305 voltooiden de studie) met obesitas of overgewicht met hypertensie of dyslipidemie na een voorafgaand gewichtsverlies van ≥ 5% als gevolg van een caloriearm dieet.

Lichaamsgewicht

Superieure gewichtsafname werd bereikt met liraglutide vergeleken met placebo bij patiënten met obesitas/overgewicht in alle onderzochte studiepopulaties. In alle studiepopulaties bereikten meer patiënten ≥ 5% en > 10% gewichtsverlies met liraglutide dan met placebo (tabellen 5-7). In het 160-weken durende deel van studie 1 trad het gewichtsverlies voornamelijk op in het eerste jaar en hield gedurende 160 weken aan. In studie 4 behielden meer patiënten het gewichtsverlies van vóór het instellen van de behandeling met liraglutide dan met placebo (respectievelijk 81,4% en 48,9%). Specifieke gegevens over gewichtsverlies, respondenten, tijdsduur en cumulatieve distributie van gewichtsverandering (%) voor de studies 1-4 worden weergegeven in de tabellen 5-9 en de afbeeldingen 1, 2 en 3.

Gewichtsverlies na 12 weken behandeling met liraglutide (3,0 mg)

Vroege respondenten werden gedefinieerd als patiënten die ≥ 5% gewichtsverlies behaalden na 12 weken behandeling met liraglutide (dosisverhogingsschema van 4 weken en onderhoudsdosis van 12 weken). In het 56 weken durende deel van studie 1 behaalde 67,5% van de patiënten ≥ 5% gewichtsverlies na 12 weken. In studie 2 behaalde 50,4% van de patiënten ≥ 5% gewichtsverlies na 12 weken. Bij voortzetting van de behandeling met liraglutide, wordt bij 86,2% van deze vroege respondenten een gewichtsverlies van ≥ 5% voorspeld en bij 51% een gewichtsverlies van ≥ 10% na 1 jaar behandeling. Het voorspelde gemiddelde gewichtsverlies bij vroege respondenten na 1 jaar behandeling is 11,2% ten opzichte van hun gewicht bij aanvang (9,7% voor mannen en 11,6% voor vrouwen). Van de patiënten die een gewichtsverlies van < 5% behaalden na 12 weken behandeling met liraglutide, is het percentage patiënten dat geen gewichtsverlies van ≥ 10% behaalde na 1 jaar behandeling 93,4%.

Glykemische controle

Behandeling met liraglutide verbeterde significant de glykemische parameters in alle subgroepen met normoglykemie, prediabetes en diabetes mellitus type 2. In het 56-weken durende deel van studie 1 ontwikkelden minder patiënten behandeld met liraglutide diabetes mellitus type 2 dan patiënten behandeld met placeobo (0,2% vs. 1,1%). Bij meer patiënten met status prediabetes bij aanvang was er geen sprake meer van prediabetes vergeleken met behandeling met placebo (69,2% vs. 32,7%). In het 160-weken durende deel van studie 1 was het primaire effectiviteitseindpunt het aantal patiënten met aanvang van diabetes mellitus type 2, dit werd beoordeeld als de tijd tot aanvang van diabetes

mellitus type 2. Bij week 160, tijdens behandeling, werd bij 3% van de met liraglutide-injectie behandelde en bij 11% van de met placebo behandelde patiënten de diagnose diabetes mellitus type 2 gesteld. De geschatte tijd tot aanvang van diabetes mellitus type 2 was bij met 3,0 mg liraglutide behandelde patiënten 2,7 maal langer dan met placebo (95% betrouwbaarheidsinterval van [1,9; 3,9]), en de hazardratio (HR) voor het risico op het ontwikkelen van diabetes mellitus type 2 was 0,2 voor liraglutide vergeleken met placebo.

Cardiometabole risicofactoren

Bij behandeling met liraglutide was de verbetering van de systolische bloeddruk en tailleomtrek significant hoger dan bij behandeling met placebo (tabel 5, 6 en 7).

Apneu-hypopneu-index (AHI)

Behandeling met liraglutide verlaagde significant de ernst van obstructieve slaapapneu zoals vastgesteld door de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de AHI vergeleken met placebo (tabel 8).

Tabel 5. Studie 1: Veranderingen t.o.v. de uitgangswaarde in lichaamsgewicht, glykemische en cardiometabole parameters in week 56

Liraglutide-injectie

(n = 2437)

Placebo (n = 1225) Liraglutide-injectie vs. placebo Lichaamsgewicht Uitgangswaarde, kg (SD) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) - Gemiddelde verandering in week 56, %

(95% BI) -8,0 -2,6 -5,4** (-5,8; -5,0)

Gemiddelde verandering in week 56, kg

(95% BI) -8,4 -2,8 -5,6** (-6,0; -5,1)

Percentage patiënten met verlies van

≥ 5% lichaamsgewicht in week 56, %

(95% BI)

63,5 26,6 4,8** (4,1; 5,6)

Percentage patiënten met verlies van

> 10% lichaamsgewicht in week 56, %

(95% BI)

32,8 10,1 4,3** (3,5; 5,3)

Glykemie en cardiometabole factoren Uitgangs-

waarde

Verande-

ring

Uitgangs-

waarde

Verande-ring

HbA_1c, % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (-0,25; -0,21) FPG, mmol/l 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (-0,42; -0,35) Systolische bloeddruk, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6; -2,1) Diastolische bloeddruk, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4; -0,4) Tailleomtrek, cm 115,0 -8,2 114,5 -4,0 -4,2** (-4,7; -3,7) Volledige analyseset. De uitgangswaarden voor lichaamsgewicht, HbA_1c, FPG, bloeddruk en tailleomtrek zijn gemiddelden, veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in week 56 zijn geschatte gemiddelden (kleinste kwadraten) en behandelingscontrasten in week 56 zijn geschatte behandelingsverschillen. Voor het deel van de patiënten met een gewichtsverlies van ≥ 5/> 10% worden geschatte oddsratio's getoond. Ontbrekende waarden na de uitgangswaarde werden ingevoerd met ‘last observation carried forward’. * p < 0,05. ** p < 0,0001. BI = betrouwbaarheidsinterval. FPG = nuchtere plasmaglucose. SD = standaarddeviatie.

Tabel 6. Studie 1: Veranderingen t.o.v. de uitgangswaarde in lichaamsgewicht, glykemische en cardiometabole parameters in week 160

Liraglutide-injectie

(n = 1472)

Placebo (n = 738) Liraglutide-injectie vs. placebo Lichaamsgewicht Uitgangswaarde, kg (SD) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8) Gemiddelde verandering in week 160,

% (95% BI) -6,2 -1,8 -4,3** (-4,9; -3,7)

Gemiddelde verandering in week 160,

kg (95% BI) -6,5 -2,0 -4,6** (-5,3; -3,9)

Percentage patiënten met verlies van

≥ 5% lichaamsgewicht in week 160, %

(95% BI)

49,6 23,4 3,2** (2,6; 3,9)

Percentage patiënten met verlies van

> 10% lichaamsgewicht in week 160,

% (95% BI)

24,4 9,5 3,1** (2,3; 4,1)

Glykemie en cardiometabole

factoren

Uitgangs-

waarde

Verande-

ring

Uitgangs-

waarde

Verande-

ring

HbA_1c, % 5,8 -0,4 5,7 -0,1 -0,21** (-0,24; -0,18) FPG, mmol/l 5,5 -0,4 5,5 0,04 -0,4** (-0,5; -0,4) Systolische bloeddruk, mmHg 124,8 -3,2 125,0 -0,4 -2,8** (-3,8; -1,8) Diastolische bloeddruk, mmHg 79,4 -2,4 79,8 -1,7 -0,6 (-1,3; 0,1) Tailleomtrek, cm 116,6 -6,9 116,7 -3,4 -3,5** (-4,2; -2,8) Volledige analyseset. De uitgangswaarden voor lichaamsgewicht, HbA1c, FPG, bloeddruk en tailleomtrek zijn gemiddelden, veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in week 160 zijn geschatte gemiddelden (kleinste kwadraten) en behandelingscontrasten in week 160 zijn geschatte behandelingsverschillen. Voor het deel van de patiënten met een gewichtsverlies van ≥ 5/> 10% worden geschatte oddsratio's getoond. Ontbrekende waarden na de uitgangswaarde werden ingevoerd met ‘last observation carried forward’. ** p < 0,0001. BI = betrouwbaarheidsinterval. FPG = nuchtere plasmaglucose. SD = standaarddeviatie.

Afbeelding 1. Verandering t.o.v. de uitgangswaarde in lichaamsgewicht (%) in de tijd in studie 1 (0-56 weken)

Tijd in weken

-2.6

-3.5

-8.0

-9.2

□ Liraglutide ∆ Placebo ■▲ Last observation carried forward (LOCF)

Gemeten waarden bij patiënten die elk gepland bezoek voltooiden

Afbeelding 2. Cumulatieve distributie van gewichtsverandering (%) na 56 weken behandeling in studie 1

Tabel 7. Studie 2: Veranderingen t.o.v. de uitgangswaarde in lichaamsgewicht, glykemische en cardiometabole parameters in week 56

Liraglutide-injectie

(n = 412)

placebo (n = 211) Liraglutide-injectie vs.

placebo Lichaamsgewicht Uitgangswaarde, kg (SD) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) - Gemiddelde verandering in week 56,

% (95% BI) -5,9 -2,0 -4,0** (-4,8; -3,1)

Gemiddelde verandering in week 56,

kg (95% BI) -6,2 -2,2 -4,1** (-5,0; -3,1)

Percentage patiënten met verlies van

≥ 5% lichaamsgewicht in week 56, %

(95% BI)

49,8 13,5 6,4** (4,1; 10,0)

Percentage patiënten met verlies van

> 10% lichaamsgewicht in week 56,

% (95% BI)

22,9 4,2 6,8** (3,4; 13,8)

Glykemie en cardiometabole

factoren

Uitgangs-

waarde

Veran-

dering

Uitgangs-

waarde

Veran-

dering

HbA_1c, % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1; -0,8) FPG, mmol/l 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1; -1,4) Systolische bloeddruk, mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6; -0,6) Diastolische bloeddruk, mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (-1,7; 1,0) Tailleomtrek, cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2; 2,2) Volledige analyseset. De uitgangswaarden voor lichaamsgewicht, HbA1c, FPG, bloeddruk en tailleomtrek zijn gemiddelden, veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in week 56 zijn geschatte gemiddelden (kleinste kwadraten) en behandelingscontrasten in week 56 zijn geschatte behandelingsverschillen. Voor het deel van de patiënten met een gewichtsverlies van ≥ 5/> 10% worden geschatte oddsratio's getoond. Ontbrekende waarden na de uitgangswaarde werden ingevoerd met ‘last observation carried forward’. * p < 0,05. ** p < 0,0001. BI = betrouwbaarheidsinterval. FPG = nuchtere plasmaglucose. SD = standaarddeviatie.

Tabel 8. Studie 3: Veranderingen t.o.v. de uitgangswaarde in lichaamsgewicht en Apneu- hypopneu-index in week 32

Liraglutide-injectie

(n = 180)

placebo (n = 179) Liraglutide-injectie vs.

placebo

------ Liraglutide - - - - Placebo

Last observation carried forward (LOCF)

Verandering in lichaamsgewicht (%)

Lichaamsgewicht Uitgangswaarde, kg (SD) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4) - Gemiddelde verandering in week 32,

% (95% BI) -5,7 -1,6 -4,2** (-5,2; -3,1)

Gemiddelde verandering in week 32,

kg (95% BI) -6,8 -1,8 -4,9** (-6,2; -3,7)

Percentage patiënten met verlies van

≥ 5% lichaamsgewicht in week 32,

% (95% BI)

46,4 18,1 3,9** (2,4; 6,4)

Percentage patiënten met verlies van

> 10% lichaamsgewicht in week 32,

% (95% BI)

22,4 1,5 19,0** (5,7; 63,1)

Uitgangs-

waarde

Veran-

dering

Uitgangs-

waarde

Veran-dering

Apneu-hypopneu-index,

episoden/uur

49,0 -12,2 49,3 -6,1 -6,1* (-11,0; -1,2)

Volledige analyseset. De uitgangswaarden zijn gemiddelden, veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in week 32 zijn geschatte gemiddelden (kleinste kwadraten) en behandelingscontrasten in week 32 zijn geschatte behandelingsverschillen (95% BI). Voor het deel van de patiënten met een gewichtsverlies van ≥ 5/> 10% worden geschatte oddsratio's getoond. Ontbrekende waarden na de uitgangswaarde werden ingevoerd met ‘last observation carried forward’. * p < 0,05. ** p < 0,0001. BI = betrouwbaarheidsinterval. SD = standaarddeviatie.

Tabel 9. Studie 4: Veranderingen t.o.v. de uitgangswaarde in lichaamsgewicht in week 56

Liraglutide-

injectie (n = 207)

placebo (n = 206) Liraglutide-injectie vs. placebo

Uitgangswaarde, kg (SD) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2) - Gemiddelde verandering in week 56, %

(95% BI) -6,3 -0,2 -6,1** (-7,5; -4,6)

Gemiddelde verandering in week 56, kg

(95% BI) -6,0 -0,2 -5,9** (-7,3; -4,4)

Percentage patiënten met verlies van

≥ 5% lichaamsgewicht in week 56, %

(95% BI)

50,7 21,3 3,8** (2,4; 6,0)

Percentage patiënten met verlies van

> 10% lichaamsgewicht in week 56, %

(95% BI)

27,4 6,8 5,1** (2,7; 9,7)

Volledige analyseset. De uitgangswaarden zijn gemiddelden, veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in week 56 zijn geschatte gemiddelden (kleinste kwadraten) en behandelingscontrasten in week 56 zijn geschatte behandelingsverschillen. Voor het deel van de patiënten met een gewichtsverlies van ≥ 5/> 10% worden geschatte oddsratio's getoond. Ontbrekende waarden na de uitgangswaarde werden ingevoerd met ‘last observation carried forward’. ** p < 0,0001. BI = betrouwbaarheidsinterval. SD = standaarddeviatie.

Afbeelding 3. Verandering t.o.v. randomisatie (week 0) in lichaamsgewicht (%) in tijd in studie 4

Voorafgaand aan week 0 werden patiënten alleen behandeld met een caloriearm dieet en lichaamsbeweging. In week 0 werden de patiënten gerandomiseerd naar behandeling met liraglutide of placebo.

Immunogeniciteit

In overeenstemming met de mogelijk immunogene eigenschappen van geneesmiddelen die eiwitten of peptiden bevatten, kunnen patiënten na behandeling met liraglutide antilichamen tegen liraglutide ontwikkelen. In klinische studies ontwikkelde 2,5% van de patiënten behandeld met liraglutide antilichamen tegen liraglutide. De vorming van antilichamen is niet in verband gebracht met een verminderde werkzaamheid van liraglutide.

Cardiovasculaire evaluatie

Ernstige cardiovasculaire bijwerkingen werden beoordeeld door een externe onafhankelijke groep deskundigen en gedefinieerd als niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte en cardiovasculair overlijden. In alle klinische langetermijnstudies met liraglutide-injectie werden 6 ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (MACE) vastgesteld bij patiënten behandeld met liraglutide en 10 bij patiënten behandeld met placebo. De risicoverhouding en 95% BI is 0,33 [0,12; 0,90] voor liraglutide versus placebo. Een gemiddelde stijging in hartfrequentie ten opzichte van de uitgangswaarde met 2,5 slagen per minuut (variërend tussen de verschillende studies van 1,6 tot 3,6 slagen per minuut) is waargenomen in klinische fase 3-studies met liraglutide. De hartfrequentie was na ongeveer 6 weken het hoogst. Het klinische langetermijneffect van deze gemiddelde stijging in hartfrequentie is niet vastgesteld. De verandering in hartfrequentie was omkeerbaar nadat behandeling met liraglutide werd gestaakt (zie rubriek 4.4).

De LEADER-studie (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) includeerde 9.340 patiënten met onvoldoende gereguleerde diabetes mellitus type 2. Bij de overgrote meerderheid hiervan was een cardiovasculaire aandoening vastgesteld. Patiënten werden willekeurig toegewezen aan ofwel liraglutide met een dagelijkse dosis tot 1,8 mg (4.668) of aan placebo (4.672), beide met op de achtergrond standaardbehandeling.

De duur van de blootstelling was tussen 3,5 en 5 jaar. De gemiddelde leeftijd was 64 jaar en de gemiddelde BMI was 32,5 kg/m². De gemiddelde HbA_1c-uitgangswaarde was 8,7 en deze was na 3 jaar verbeterd bij 1,2% van de aan liraglutide toegewezen patiënten en bij 0,8% van de aan placebo toegewezen patiënten. Het primaire eindpunt was de tijd vanaf randomisatie tot het eerste optreden van een ernstig cardiovasculair event (MACE): cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte.

Tijd in weken

□ Liraglutide ∆ Placebo ■▲ Last observation carried forward (LOCF)

Gemeten waarden bij patiënten die elk gepland bezoek voltooiden

0.0

-0.1

-5.9

-6.8

Liraglutide verlaagde significant het aantal ernstige cardiovasculaire aandoeningen (primaire eindpunt events, MACE) versus placebo (3,41 versus 3,90 per 100 patiëntjaren observatie bij respectievelijk liraglutide en placebogroepen) met een risicoafname van 13%, HR 0,87, [0,78, 0,97] [95% BI]) (p = 0,005) (zie Afbeelding 4).

Risicopatiënten

Placebo 4672 4587 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407

Liraglutide 4668 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424

FAS: volledige analyse-set

Afbeelding 4: Kaplan-Meier-plot van tijd tot eerste MACE – FAS populatie

Pediatrische patiënten

In een dubbelblinde studie waarin de werkzaamheid en veiligheid van liraglutide-injectie versus placebo voor gewichtsverlies bij adolescente patiënten van 12 jaar en ouder met obesitas werden vergeleken, was liraglutide-injectie superieur aan placebo wat betreft gewichtsafname (beoordeeld als BMI-standaarddeviatiescore) na 56 weken behandeling (tabel 10).

Een BMI-verlaging van ≥ 5% en ≥ 10% werd door een groter deel van de patiënten met liraglutide dan met placebo bereikt. Ook was er een grotere verlaging van gemiddelde BMI en gemiddeld lichaamsgewicht (tabel 10). Na een follow-up periode van 26 weken zonder studiemedicatie werd gewichtstoename waargenomen bij liraglutide versus placebo (tabel 10).

Tabel 10. Studie 4180: Veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht en BMI in week 56 en verandering in BMI SDS van week 56 tot week 82

Liraglutide-injectie

(N = 125)

Placebo (N = 126) Liraglutide-injectie vs.

placebo

BMI SDS Uitgangswaarde, BMI SDS (SD) 3,14 (0.65) 3,20 (0,77) Gemiddelde verandering in week 56,

% (95% BI) -0,23 0,00 -0,22^* (-0,37; -0,08)

Week 56, BMI SDS (SD) 2,88 (0,94) 3,14 (0,98) Gemiddelde verandering van week 56

tot week 82, BMI SDS (95% BI) 0,22 0,07 0,15^** (0,07; 0,23)

Lichaamsgewicht

Uitgangswaarde, kg (SD) 99,3 (19,7) 102,2 (21,6) - Gemiddelde verandering in week 56,

% (95% BI) -2,65 2,37 -5,01^** (-7,63; -2,39)

Gemiddelde verandering in week 56,

kg (95% BI) -2,26 2,25 -4,50^** (-7,17; -1,84)

BMI Uitgangswaarde, kg/m² (SD) 35,3 (5,1) 35,8 (5,7) - Gemiddelde verandering in week 56,

kg/m₂ (95% BI) -1,39 0,19 -1,58^** (-2,47; -0,69)

Percentage patiënten met ≥ 5% 43,25 18,73 3,31^** (1,78; 6,16)

Placebo

Liraglutide

HR: 0,87

95% BI 0,78; 0,97

p < 0,001 voor niet-inferioriteit

p = 0,005 voor superioriteit

Tijd sinds randomisatie (maanden)

Liraglutide-injectie

(N = 125)

Placebo (N = 126) Liraglutide-injectie vs.

placebo verlaging van de BMI-uitgangswaarde

in week 56, % (95% BI)

Percentage patiënten met ≥ 10%

verlaging van de BMI-uitgangswaarde

in week 56, % (95% BI)

26,08 8,11 4,00^** (1,81; 8,83)

Volledige analyseset. De uitgangswaarden voor BMI SDS, lichaamsgewicht en BMI zijn gemiddelden, veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in week 56 zijn geschatte gemiddelden (kleinste kwadraten) en behandelingscontrasten in week 56 zijn geschatte behandelingsverschillen. De waarde voor BMI SDS in week 56 is gemiddelden, veranderingen van week 56 naar week 82 zijn geschatte gemiddelden (kleinste kwadraten) en behandelingscontrasten in week 82 zijn geschatte behandelingsverschillen. Voor het percentage patiënten dat ≥ 5%/≥ 10% BMI-uitgangswaarde verliest, worden geschatte odds ratio’s weergegeven. Ontbrekende waarnemingen werden ingevoerd vanuit de placebo-arm op basis van de ‘jump to reference’ meervoudige (x100) imputatiebenadering.

*p < 0,01, **p < 0,001. BI = betrouwbaarheidsinterval. SD = standaarddeviatie.

Op basis van verdraagbaarheid bleven 103 patiënten (82,4%) na een dosisverhoging op een dosis van 3,0 mg, bleven 11 patiënten (8,8%) na een dosisverhoging op een dosis van 2,4 mg, bleven 4 patiënten (3,2%) na een dosisverhoging op een dosis van 1,8 mg, bleven 4 patiënten (3,2%) na een dosisverhoging op een dosis van 1,2 mg en bleven 3 patiënten (2,4%) op een dosis van 0,6 mg. Na 56 weken behandeling werden geen effecten op de groei of puberale ontwikkeling gevonden.

Een 16-weken dubbelblind, 36-weken durend open-labelstudie werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van liraglutide-injectie bij pediatrische patiënten met het Prader-Willi-syndroom en obesitas te evalueren. De studie includeerde 32 patiënten in de leeftijd van 12 tot 18 jaar (deel A) en 24 patiënten in de leeftijd van 6 tot 12 jaar (deel B). De patiënten werden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar behandeling met liraglutide of placebo. Patiënten met een lichaamsgewicht onder 45 kg begonnen de dosisverhoging met een lagere dosis; 0,3 mg in plaats van 0,6 mg en de dosis werd verhoogd tot een maximale dosis van 2,4 mg.

Het verwachtte behandelingsverschil op basis van de gemiddelde BMI SDS na 16 weken (deel A: -0,20 versus -0,13, deel B: -0,50 versus -0,44) en 52 weken (deel A: -0,31 versus -0,17, deel B: -0,73 versus -0,67) was vergelijkbaar tussen liraglutide en placebo.

Er werden in de studie geen extra zorgen over de veiligheid.

In een 56-weken durende dubbelblinde studie werden 82 kinderen, 6 tot < 12 jaar, met obesitas gerandomiseerd 2:1 naar eenmaaldaags liraglutide 3,0 mg of placebo. Alle patiënten kregen begeleiding bij gezonde voeding en fysieke activiteit gedurende de studie.

Aan het einde van de behandeling (week 56) was de verbetering in BMI met liraglutide superieur en klinisch betekenisvol in vergelijking met placebo (zie tabel 11). Bovendien bereikte een groter deel van de patiënten ≥ 5% BMI reductie met liraglutide vergeleken met placebo (zie tabel 11).

Tabel 11 SCALE KIDS 4392: Resultaten in week 56

BMI: body mass index, SD: standaarddeviatie, BI: betrouwbaarheidsinterval. Voor BMI en lichaamsgewicht zijn uitgangswaarden gemiddelden, verandering t.o.v. uitgangswaarde in week 56 zijn geschatte gemiddelden (kleinste kwadraten) en behandelverschillen in week 56 zijn geschatte behandelverschillen. Voor het percentage patiënten dat ≥5% BMI-uitgangswaarde verliest, worden geschatte odds ratio’s weergegeven.

ANCOVA: de uitkomsten in week 56 werden geanalyseerd door middel van een analyse van het covariantiemodel met gerandomiseerde behandeling, stratificatiegroepen (gender en Tanner-stadium bij start) en de interactie tussen stratificatiegroepen als factoren en start van het respectievelijke eindpunt als covariant. RD-MI: ontbrekende waarnemingen werden van teruggehaalde deelnemers op basis van meervoudige (1000x) imputatiebenadering ingevoerd ongeacht de gerandomiseerde behandelarm.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absorptie van liraglutide na subcutane toediening is traag. Maximale concentraties worden ongeveer 11 uur na toediening bereikt. De gemiddelde steady state-concentratie van liraglutide (AUC_τ/24) was circa 31 nmol/l bij obese patiënten (BMI 30-40 kg/m²) na toediening van 3 mg liraglutide. Blootstelling aan liraglutide nam proportioneel toe met de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid van liraglutide na subcutane toediening bedraagt ongeveer 55%.

Distributie

Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume na subcutane toediening bedraagt 20-25 l (voor personen met een gewicht van ongeveer 100 kg). Liraglutide wordt in hoge mate (> 98%) gebonden aan plasma-eiwit.

Biotransformatie

Gedurende 24 uur na toediening van een enkelvoudige dosis [³H]-liraglutide aan gezonde personen, was de meest voorkomende component in plasma het intacte liraglutide. Er werden in geringe mate twee metabolieten in plasma aangetroffen (≤ 9% en ≤ 5% van de totale blootstelling aan plasmaradioactiviteit).

Eliminatie

Liraglutide wordt endogeen gemetaboliseerd op een vergelijkbare manier als grote eiwitten, zonder een specifiek orgaan als belangrijkste eliminatieweg. Na een dosis [³H]-liraglutide werd geen intacte liraglutide aangetroffen in urine of feces. Slechts een klein gedeelte van de toegediende radioactiviteit werd als aan liraglutide verwante metabolieten uitgescheiden in urine of feces (respectievelijk 6% en 5%). De radioactiviteit in de urine en feces werd hoofdzakelijk gedurende de eerste 6-8 dagen uitgescheiden en kwam overeen met respectievelijk drie kleinere metabolieten.

De gemiddelde klaring na subcutane toediening van liraglutide bedraagt ca. 0,9-1,4 l/uur met een eliminatiehalfwaardetijd van ca. 13 uur.

Specifieke doelgroepen

Ouderen

Op basis van de resultaten van een farmacokinetische populatieanalyse van gegevens over patiënten met obesitas of overgewicht (18 tot 82 jaar), had leeftijd geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van liraglutide. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd.

Geslacht

Op basis van de resultaten van farmacokinetische populatieanalyses hadden vrouwen een 24% lagere

voor gewicht gecorrigeerde liraglutideklaring dan mannen. Op basis van blootstellingsgegevens is een dosisaanpassing voor geslacht niet nodig.

Ras

Op basis van de resultaten van farmacokinetische populatieanalyse van patiënten met obesitas of overgewicht uit blanke, zwarte, Aziatische en Latijns-Amerikaanse/niet-Latijns-Amerikaanse groepen, had etnische afkomst geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van liraglutide.

Lichaamsgewicht

De blootstelling aan liraglutide neemt af met een toename in de uitgangswaarde voor lichaamsgewicht. De dagelijkse dosis liraglutide van 3,0 mg zorgde voor adequate systemische blootstelling in het bereik van lichaamsgewicht tussen 60-234 kg dat in de klinische studies op blootstellingsrespons werd onderzocht. De blootstelling aan liraglutide is niet onderzocht bij patiënten met een lichaamsgewicht van > 234 kg.

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van liraglutide werd geëvalueerd bij patiënten met een verschillende mate van leverinsufficiëntie in een studie met een enkelvoudige dosis (0,75 mg). Blootstelling aan liraglutide was 13-23% lager bij patiënten met lichte tot matig ernstige leverinsufficiëntie vergeleken met gezonde proefpersonen. De blootstelling was significant lager (44%) bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore > 9).

Nierinsufficiëntie

Blootstelling aan liraglutide was verminderd bij patiënten met nierinsufficiëntie in vergelijking met personen met een normale nierfunctie in een studie met een enkelvoudige dosis (0,75 mg). Blootstelling aan liraglutide werd verlaagd met respectievelijk 33%, 14%, 27% en 26% bij patiënten met lichte (creatinineklaring, CrCl 50-80 ml/min), matig ernstige (CrCl 30-50 ml/min) en ernstige (CrCl < 30 ml/min) nierinsufficiëntie en bij personen met “End-stage”-nierziekte die werden gedialyseerd.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetische eigenschappen voor liraglutide 3,0 mg werden beoordeeld in klinische studies bij adolescente patiënten met obesitas in de leeftijd van 12 tot 18 jaar (134 patiënten, lichaamsgewicht 62-178 kg). De blootstelling aan liraglutide bij adolescenten (leeftijd van 12 tot 18 jaar) was gelijk aan die van volwassenen met obesitas.

Farmacokinetische eigenschappen voor liraglutide 3,0 mg werden ook beoordeeld in klinische studies bij kinderen met obesitas in de leeftijd van respectievelijk 6 tot <12 jaar (59 patiënten, lichaamsgewicht 35-114 kg). Blootstelling aan liraglutide bij kinderen (van 6 tot < 12 jaar) was hoger dan die bij volwassenen en adolescenten. Na correctie voor lichaamsgewicht was de blootstelling vergelijkbaar met die bij volwassenen en adolescenten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering of genotoxiciteit.

Bij twee jaar durende carcinogeniciteitsstudies bij ratten en muizen werden niet-letale C-celtumoren in de schildklier waargenomen. Bij ratten werd geen NOAEL (no observed adverse effect level) waargenomen. Deze tumoren werden niet waargenomen bij apen die 20 maanden werden behandeld. Deze resultaten bij knaagdieren worden veroorzaakt door een niet-genotoxisch, specifiek GLP-1- receptorgemedieerd mechanisme waarvoor knaagdieren bijzonder gevoelig zijn. De relevantie voor de

mens is waarschijnlijk klein, maar kan niet volledig worden uitgesloten. Er zijn geen andere behandelingsgerelateerde tumoren waargenomen.

Dieronderzoeken duidden niet op direct schadelijke effecten wat betreft vruchtbaarheid, maar wel op een licht verhoogde, vroege embryosterfte bij de hoogste dosis. Toediening van liraglutide halverwege de zwangerschap verminderde het gewicht van de moeder en de foetusgroei, met gelijksoortige effecten op de ribben bij ratten en skeletverandering bij konijnen. De neonatale groei verminderde bij ratten die werden blootgesteld aan liraglutide. Dit duurde voort in de periode na het spenen in de groep die de hoogste dosis kreeg. Het is onbekend of de verminderde groei van de jongen wordt veroorzaakt door een lagere melkinname door een direct GLP-1-effect of door een verminderde melkproductie bij de moeder door een verminderde calorie-inname.

Bij jonge ratten veroorzaakte liraglutide vertraagde seksuele rijping bij zowel mannetjes als vrouwtjes bij klinisch relevante blootstellingen. Deze vertragingen hadden geen invloed op de vruchtbaarheid en voortplantingscapaciteit van beide geslachten of op het vermogen van de vrouwtjes om de zwangerschap te behouden.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumcitraatdihydraat (E331)

Propyleenglycol (E1520)

Fenol

Water voor injecties

Zoutzuur (E507) (voor pH-aanpassing)

Natriumhydroxide (E524) (voor pH-aanpassing)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Stoffen die aan Nevolat worden toegevoegd, kunnen degradatie van liraglutide veroorzaken. In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

Na ingebruikname: 1 maand

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C–8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Na ingebruikname: bewaren beneden 30°C of bewaren in de koelkast (2°C–8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Laat de pendop op de pen ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Heldere, kleurloze patroon (type 1-glas) met een zuigerstopper van broombutyl, ronde met aluminium beklede verzegeling, samengesteld tot een voorgevulde wegwerppen met meerdere doses met een polypropyleen pendop.

Elke pen bevat 3 ml oplossing voor de toediening van doses van 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg en 3,0 mg.

Verpakkingsgrootten met 1, 3 of 5 voorgevulde pennen.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Nevolat mag niet worden gebruikt als deze niet helder en kleurloos, of nagenoeg kleurloos is. Nevolat dient niet meer te worden gebruikt als het bevroren is geweest.

Nevolat kan worden toegediend met naalden met een maximale lengte van 8 mm en een minimale dikte van 32G.

De pen is ontworpen voor gebruik met BD Ultra-Fine® wegwerpnaalden of NovoFine® wegwerpnaalden.

Naalden worden niet meegeleverd.

De patiënt moet worden aangeraden om na elke injectie de naald weg te gooien en de pen zonder de injectienaald te bewaren. Dit voorkomt besmetting, infectie en lekken. Tevens zorgt dit ervoor dat de dosering nauwkeurig is.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130,

Dolní Měcholupy,

102 37 Praag 10,

Tsjechië

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 133898

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 4 februari 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken 2, 4.1, 4.8, 5.1, 5.2 en 6.4: 25 februari 2026