Liraglutide Zentiva 6 mg/ml – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Liraglutide Zentiva 6 mg/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1 ml oplossing bevat 6 mg liraglutide. Eén voorgevulde pen bevat 18 mg liraglutide in 3 ml.

Liraglutide, synthetisch afgeleid, is een humane glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1)-analoog, geproduceerd met behulp van chemische synthese.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.

Helder, kleurloos of vrijwel kleurloos, nagenoeg vrij van zichtbare deeltjes.

De osmolaliteit ligt tussen 245 en 275 mOsmol/kg; pH=8,15.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Liraglutide Zentiva 6 mg/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 10 jaar en ouder met onvoldoende gereguleerde diabetes mellitus type 2 als toevoeging aan dieet en lichaamsbeweging

• als monotherapie wanneer metformine ongeschikt wordt geacht als gevolg van intolerantie of contra-indicaties;
• als aanvulling op andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes.

Voor onderzoeksresultaten met betrekking tot combinaties, effecten op de glykemische controle en cardiovasculaire events, en de onderzochte patiënten, zie rubriek 4.4, 4.5 en 5.1.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Ter verbetering van de gastro-intestinale verdraagbaarheid is de startdosering 0,6 mg liraglutide per dag. Na ten minste één week moet de dosering worden verhoogd naar 1,2 mg. Enkele patiënten hebben naar verwachting baat bij een verhoging van de dosering van 1,2 mg naar 1,8 mg en op basis van de klinische respons kan de dosering, na ten minste één week, worden verhoogd naar 1,8 mg om de glykemische controle verder te verbeteren. Doseringen hoger dan 1,8 mg per dag worden niet aanbevolen.

Als liraglutide wordt toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat of insuline, moet een verlaging van de dosis sulfonylureumderivaat of insuline worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verlagen (zie rubriek 4.4). Combinatietherapie met sulfonylureumderivaat is alleen toepasbaar bij volwassen patiënten.

Zelfcontrole van de bloedglucosewaarden is niet nodig om de dosering van liraglutide aan te passen. Zelfcontrole van de bloedglucose is nodig om de dosis van het sulfonylureumderivaat of de insuline aan te passen, met name wanneer de behandeling met liraglutide is gestart en de dosis insuline is verlaagd. Een stapsgewijze benadering van de verlaging van de insulinedosis wordt aanbevolen.

Specifieke doelgroepen

Oudere patiënten (> 65 jaar)

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte, matig ernstige of ernstige nierinsufficiëntie. Er is geen therapeutische ervaring bij patiënten met End stage-nierziekte (ESRD) en liraglutide wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik bij deze patiënten (zie rubriek 5.1 en 5.2).

Leverinsufficiëntie

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met lichte of matig ernstige leverinsufficiëntie. Liraglutide wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen dosisaanpassing nodig bij adolescenten en kinderen van 10 jaar en ouder. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor kinderen jonger dan 10 jaar (zie rubriek 5.1 en 5.2).

Wijze van toediening

Liraglutide mag niet intraveneus of intramusculair worden toegediend.

Liraglutide Zentiva wordt eenmaal daags toegediend op een willekeurig tijdstip, onafhankelijk van de maaltijden, en kan subcutaan in de buik, de dij of de bovenarm worden geïnjecteerd. De injectieplaats en het injectietijdstip kunnen zonder aanpassing van de dosis worden gewijzigd. Liraglutide moet echter bij voorkeur elke dag rond hetzelfde tijdstip worden geïnjecteerd, wanneer het meest geschikte tijdstip op de dag is gekozen. De injectieplaatsen dienen altijd te worden afgewisseld om de kans op amyloïdafzettingen op de injectieplaats te verminderen (zie rubriek 4.8). Voor verdere instructies over de toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Liraglutide mag niet worden gebruikt bij patiënten met diabetes mellitus type 1 of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.

Liraglutide is geen vervanger voor insuline. Diabetische ketoacidose is gemeld bij insuline-afhankelijke patiënten na snelle stopzetting of dosisverlaging van insuline (zie rubriek 4.2).

Er is geen therapeutische ervaring bij patiënten met congestief hartfalen van New York Heart Association (NYHA) klasse IV en liraglutide wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik bij deze patiënten.

Er is beperkte ervaring bij patiënten met inflammatoire darmziekte en diabetische gastroparese. Het gebruik van liraglutide wordt niet aanbevolen voor deze patiënten omdat het in verband is gebracht met gastro-intestinale bijwerkingen van voorbijgaande aard, waaronder misselijkheid, braken en diarree.

Aspiratie in verband met algemene anesthesie of diepe sedatie

Er zijn gevallen van pulmonale aspiratie gemeld bij patiënten die GLP-1-receptoragonisten toegediend kregen tijdens algehele anesthesie of diepe sedatie. Daarom moet rekening worden gehouden met het verhoogde risico op residuale maaginhoud als gevolg van vertraagde maaglediging (zie rubriek 4.8) alvorens over te gaan tot procedures met algemene anesthesie of diepe sedatie.

Acute pancreatitis

Acute pancreatitis is waargenomen bij het gebruik van GLP-1-receptoragonisten. Patiënten moeten geïnformeerd worden over de kenmerkende symptomen van acute pancreatitis. Als er een vermoeden van pancreatitis is, moet het gebruik van liraglutide worden gestaakt; als acute pancreatitis bevestigd is, moet niet opnieuw met liraglutide worden begonnen (zie rubriek 4.8 en 5.1).

Schildklieraandoening

Schildklierbijwerkingen, zoals struma, werden gemeld in klinische studies en in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van schildklieraandoeningen. Liraglutide moet daarom met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten.

Hypoglykemie

Patiënten die liraglutide krijgen in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline, hebben mogelijk een verhoogd risico op hypoglykemie (zie rubriek 4.8). Het risico op hypoglykemie kan worden verlaagd door een verlaging van de dosis het sulfonylureumderivaat of insuline.

Dehydratie

Klachten en verschijnselen van dehydratie, inclusief nierinsufficiëntie en acuut nierfalen, werden gemeld bij patiënten die behandeld zijn met liraglutide. Patiënten die behandeld worden met liraglutide moeten geïnformeerd worden over het potentiële risico op dehydratie in verband met gastro-intestinale bijwerkingen en voorzorgsmaatregelen nemen om een vochttekort te voorkomen.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Liraglutide heeft in vitro een zeer laag potentieel getoond voor betrokkenheid bij farmacokinetische interacties met andere werkzame stoffen gerelateerd aan cytochroom P450 en plasma-eiwitbinding.

Het licht vertragende effect van liraglutide op de maaglediging kan de absorptie van tegelijkertijd toegediende orale geneesmiddelen beïnvloeden. Uit onderzoek naar interacties is geen klinisch relevante absorptievertraging gebleken en daarom is dosisaanpassing niet vereist. Enkele patiënten die met liraglutide werden behandeld, meldden ten minste één episode van ernstige diarree. Diarree kan de absorptie van tegelijkertijd toegediende orale geneesmiddelen beïnvloeden.

Warfarine en andere coumarinederivaten

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Een klinisch relevante interactie met werkzame stoffen met een lage oplosbaarheid of smalle therapeutische index, zoals warfarine, kan niet worden uitgesloten. Bij het instellen van de behandeling met liraglutide bij patiënten die warfarine of andere coumarinederivaten gebruiken, wordt frequentere controle van de INR (International Normalised Ratio) aanbevolen.

Paracetamol

Liraglutide veranderde de totale blootstelling aan paracetamol niet na een enkelvoudige dosis van 1.000 mg. De C_max van paracetamol daalde met 31% en de mediane t_max werd vertraagd met maximaal 15 minuten. Er is geen dosisaanpassing vereist voor gelijktijdig gebruik van paracetamol.

Atorvastatine

Liraglutide veranderde de totale blootstelling aan atorvastatine niet in een klinisch relevante mate na toediening van een enkelvoudige dosis van 40 mg atorvastatine. Er is daarom geen dosisaanpassing voor atorvastatine vereist wanneer dit samen met liraglutide wordt gegeven. De C_max van atorvastatine daalde met 38% en de mediane t_max werd met liraglutide van 1 uur tot 3 uur vertraagd.

Griseofulvine

Liraglutide veranderde de totale blootstelling aan griseofulvine niet na toediening van een enkelvoudige dosis van 500 mg griseofulvine. De C_max van griseofulvine steeg met 37%, terwijl de mediaanwaarde van de t_max ongewijzigd bleef. Er is geen dosisaanpassing vereist voor griseofulvine en andere verbindingen met een lage oplosbaarheid en een hoge permeabiliteit.

Digoxine

De toediening van een enkelvoudige dosis van 1 mg digoxine met liraglutide resulteerde in een daling van de AUC van digoxine met 16%; de C_max daalde met 31%. De mediaanwaarde van de t_max van digoxine werd vertraagd van 1 uur tot 1,5 uur. Op basis van deze resultaten is aanpassing van de dosis digoxine niet vereist.

Lisinopril

De toediening van een enkelvoudige dosis van 20 mg lisinopril met liraglutide resulteerde in een daling van de AUC van lisinopril met 15%; de C_max daalde met 27%. De mediaanwaarde van de t_max van lisinopril werd met liraglutide van 6 uur tot 8 uur vertraagd. Op basis van deze resultaten is er geen dosisaanpassing vereist voor lisinopril.

Orale anticonceptiva

Liraglutide verlaagde de C_max van ethinylestradiol en levonorgestrel met respectievelijk 12% en 13% na toediening van een enkelvoudige dosis van een oraal anticonceptivum. De t_max voor beide verbindingen werd met liraglutide met 1,5 uur vertraagd. Er was geen klinisch relevant effect op de totale blootstelling aan ethinylestradiol of levonorgestrel. De anticonceptieve werking wordt daarom naar verwachting niet beïnvloed bij gelijktijdige toediening van liraglutide.

Insuline

Er werden geen farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen tussen liraglutide en insuline detemir bij de toediening van een enkelvoudige dosis insuline detemir van 0,5 E/kg met 1,8 mg liraglutide bij steady state bij patiënten met diabetes type 2.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van liraglutide bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Liraglutide dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, in plaats daarvan wordt het gebruik van insuline aanbevolen. Indien een patiënte zwanger wenst te worden of indien een zwangerschap optreedt, moet de behandeling met lraglutide worden gestaakt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of liraglutide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Dieronderzoek heeft uitgewezen dat de overgang van liraglutide en metabolieten met een nauwe structurele verwantschap in de melk laag is. Niet-klinische onderzoeken hebben een aan de behandeling gerelateerde vermindering van de neonatale groei van zogende jonge ratten aangetoond (zie rubriek 5.3). Wegens gebrek aan ervaring mag liraglutide niet tijdens borstvoeding worden gebruikt.

Vruchtbaarheid

Afgezien van een lichte afname in het aantal levensvatbare innestelingen, zijn uit dieronderzoek geen aanwijzingen gebleken voor schadelijke effecten met betrekking tot vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Liraglutide heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden geadviseerd voorzorgen te nemen om hypoglykemie te voorkomen tijdens het besturen van voertuigen en het gebruik van machines, in het bijzonder wanneer liraglutide wordt gebruikt in combinatie met sulfonylureum of insuline.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In vijf grote klinische fase 3a-langetermijnstudies zijn meer dan 2.500 volwassen patiënten behandeld met alleen liraglutide of met liraglutide in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine) of metformine plus rosiglitazon.

De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek waren aandoeningen van het gastro-intestinale systeem: misselijkheid en diarree kwamen zeer vaak voor, terwijl braken, constipatie, buikpijn en dyspepsie vaak voorkwamen. Bij het begin van de behandeling kunnen deze gastro-intestinale bijwerkingen frequenter voorkomen. Bij voortzetting van de behandeling nemen deze bijwerkingen gewoonlijk binnen enkele dagen of weken af. Hoofdpijn en rinofaryngitis kwamen ook vaak voor. Daarnaast kwam hypoglykemie vaak voor, en zeer vaak als liraglutide wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat. Ernstige hypoglykemie is voornamelijk waargenomen bij de combinatie met een sulfonylureumderivaat.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 1 bevat de bijwerkingen die zijn gemeld tijdens gecontroleerde fase 3a-langetermijnstudies, de LEADER-studie (een langetermijnonderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten) en uit spontane meldingen (na het in de handel brengen). Frequenties voor alle bijwerkingen zijn berekend op basis van hun incidentie in klinische fase 3a-studies.

Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000,

<1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1 Bijwerkingen uit gecontroleerde fase 3a-langetermijnstudies, de langetermijnstudie naar cardiovasculaire uitkomsten (LEADER) en spontane meldingen (na het in de handel brengen)

* Uit gecontroleerde fase 3b- en 4-klinische studies alleen wanneer deze werden gemeten.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

In een klinische studie met liraglutide als monotherapie werd hypoglykemie minder gemeld bij liraglutide dan bij patiënten die werden behandeld met de actieve comparator (glimepiride). De meest frequent gemelde bijwerkingen waren maagdarmstelselaandoeningen, infecties en parasitaire aandoeningen.

Hypoglykemie

De meeste episoden van bevestigde hypoglykemie tijdens klinische studies waren mild. Er werden geen episoden van ernstige hypoglykemie waargenomen in het onderzoek waarin liraglutide werd gebruikt als monotherapie. Ernstige hypoglykemie kan soms voorkomen en is voornamelijk waargenomen als liraglutide wordt gecombineerd met een sulfonylureumderivaat (0,02 voorvallen/patiëntjaar). Er werden zeer weinig episoden van hypoglykemie (0,001 voorvallen/patiëntjaar) waargenomen bij de toediening van liraglutide in combinatie met andere orale antidiabetica dan sulfonylureumderivaten. Het risico op hypoglykemie is laag bij gecombineerd gebruik van basale insuline en liraglutide (1,0 voorvallen per patiëntjaar, zie rubriek 5.1). In de LEADER-studie werden episoden van ernstige hypoglykemie minder frequent gemeld bij liraglutide versus placebo (1,0 vs. 1,5 voorvallen per 100 patiëntjaren; geschatte incidentieratio 0,69 [0,51 tot 0,93]) (zie rubriek 5.1). Voor patiënten die werden behandeld met mix-insuline bij de start van de studie en ten minste gedurende de daaropvolgende 26 weken was de frequentie van ernstige hypoglykemie, voor zowel liraglutide als placebo, 2,2 voorvallen per 100 patiëntjaren.

Gastro-intestinale bijwerkingen

Wanneer liraglutide werd gecombineerd met metformine, maakte 20,7% van de patiënten melding van ten minste één episode van misselijkheid en maakte 12,6% van de patiënten melding van ten minste één episode van diarree. Wanneer liraglutide werd gecombineerd met een sulfonylureumderivaat, maakte 9,1% van de patiënten melding van ten minste één episode van misselijkheid en maakte 7,9% van de patiënten melding van ten minste één episode van diarree. De meeste episoden waren mild tot matig van aard en traden dosisafhankelijk op. Bij voortzetting van de behandeling namen bij de meeste patiënten die in eerste instantie last hadden van misselijkheid, de frequentie en ernst hiervan af.

Patiënten ouder dan 70 jaar ondervinden mogelijk meer gastro-intestinale klachten bij behandeling met liraglutide. Patiënten met lichte en matig ernstige nierinsufficiëntie (respectievelijke creatinineklaring 60-90 ml/min en 30-59 ml/min) ondervinden mogelijk meer gastro-intestinale klachten bij behandeling met liraglutide.

Cholelithiase en cholecystitis

Tijdens de gecontroleerde fase 3a-langetermijnstudies met liraglutide zijn enkele gevallen van cholelithiase (0,4%) en cholecystitis (0,1%) gemeld. In de LEADER-studie was de frequentie van cholelithiase en cholecystitis respectievelijk 1,5 % en 1,1% voor liraglutide en 1,1% en 0,7% voor placebo (zie rubriek 5.1).

Huidamyloïdose

Huidamyloïdose kan optreden op de injectieplaats (zie rubriek 4.2).

Terugtrekking

De incidentie van terugtrekking uit de gecontroleerde langetermijnstudies (26 weken of langer) als gevolg van bijwerkingen was 7,8% voor patiënten behandeld met liraglutide en 3,4% voor patiënten behandeld met de comparator. De meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten behandeld met liraglutide die leidden tot terugtrekking uit de studies waren misselijkheid (2,8% van de patiënten) en braken (1,5%).

Reacties op de injectieplaats

Reacties op de injectieplaats zijn gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten die liraglutide kregen in gecontroleerde langetermijnstudies (26 weken of langer). Deze reacties waren doorgaans mild van aard.

Pancreatitis

Tijdens de gecontroleerde fase 3a-langetermijnstudies met liraglutide zijn enkele gevallen van acute pancreatitis (< 0,2%) gemeld. Pancreatitis is ook gemeld na het in de handel brengen. In de LEADER- studie was de frequentie van door beoordeling bevestigde acute pancreatitis 0,4% voor liraglutide en 0,5% voor placebo (zie rubriek 4.4 en 5.1).

Allergische reacties

Allergische reacties, waaronder urticaria, huiduitslag en pruritus, zijn gemeld na het in de handel brengen van liraglutide.

Enkele gevallen van anafylactische reacties met bijkomende symptomen zoals hypotensie, palpitaties, dyspneu en oedeem zijn gemeld na het in de handel brengen van liraglutide. Enkele gevallen (0,05%) van angio-oedeem zijn gemeld gedurende alle klinische langetermijnstudies met liraglutide.

Pediatrische patiënten

In het algemeen was de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij adolescenten en bij kinderen van 10 jaar en ouder vergelijkbaar met wat is waargenomen bij de volwassen patiënten. Het aantal bevestigde hypoglykemische episoden was hoger bij liraglutide (0,58 voorvallen/patiëntjaar) vergeleken met placebo (0,29 voorvallen/patiëntjaar). Bij patiënten behandeld met insuline voorafgaand aan een bevestigde hypoglykemische episode was het aantal hoger bij liraglutide (1,82 voorvallen/patiëntjaar) vergeleken met placebo (0,91 voorvallen/patiëntjaar). Er traden geen ernstige hypoglykemische episoden op in de met liraglutide behandelde groep.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

In klinische studies en na het in de handel brengen zijn overdoseringen gemeld van maximaal 40 maal (72 mg) de aanbevolen onderhoudsdosering. Meldingen betroffen ernstige misselijkheid, braken, diarree en ernstige hypoglykemie.

In geval van een overdosering moet de aangewezen ondersteunende behandeling worden gestart afhankelijk van de klinische verschijnselen en symptomen van de patiënt. De patiënt moet worden geobserveerd op klinische verschijnselen van dehydratie en de bloedglucose moet worden gemonitord.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, glucagonachtige peptide-1 (GLP-1)-analogen. ATC-code: A10BJ02

Werkingsmechanisme

Liraglutide is een GLP-1-analoog met 97% sequentiehomologie met humaan GLP-1 dat bindt aan de GLP-1-receptor en deze activeert. De GLP-1-receptor is het doel voor van nature aanwezig GLP-1, een endogeen incretinehormoon dat de glucoseafhankelijke insulinesecretie uit de bètacellen van de pancreas potentieert. Anders dan het van nature aanwezig GLP-1 heeft liraglutide een farmacokinetisch en farmacodynamisch profiel bij mensen dat geschikt is voor eenmaaldaagse toediening. Na subcutane toediening is de verlengde werking gebaseerd op drie mechanismen: zelfassociatie, wat resulteert in trage absorptie, binding aan albumine en hogere enzymatische stabiliteit ten opzichte van dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) en neutrale endopeptidase (NEP)-enzymen, wat resulteert in een lange plasmahalfwaardetijd.

De werking van liraglutide wordt mogelijk gemaakt via een specifieke interactie met GLP-1- receptoren, wat leidt tot een verhoging van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP). Liraglutide stimuleert de insulinesecretie op een glucoseafhankelijke manier. Tegelijkertijd verlaagt liraglutide een ongewenst hoge glucagonsecretie, eveneens op een glucoseafhankelijke manier. Bij een hoge bloedglucoseconcentraties wordt zo de insulinesecretie gestimuleerd en de glucagonsecretie geremd. Omgekeerd vermindert liraglutide tijdens hypoglykemie de insulinesecretie terwijl de glucagonsecretie niet wordt belemmerd. Het mechanisme voor het verlagen van de bloedglucoseconcentratie zorgt ook voor een lichte vertraging van de maaglediging. Liraglutide vermindert het lichaamsgewicht en de lichaamsvetmassa via mechanismen die betrekking hebben op een verminderd hongergevoel en een verlaagde energie-inname, GLP-1 is een fysiologische regulator van de eetlust en voedselinname, maar het exacte werkingsmechanisme is niet volledig duidelijk.

In dieronderzoeken leidde de perifere toediening van liraglutide tot opname in specifieke delen van de hersenen die betrokken zijn bij regulatie van de eetlust, waar liraglutide de belangrijkste verzadigingssignalen verhoogde en de belangrijkste hongersignalen verminderde via specifieke activatie van de GLP-1-receptor (GLP-1R) hetgeen leidt tot een lager lichaamsgewicht.

GLP-1-receptoren komen ook tot uitdrukking op specifieke locaties in het hart, vaatstelsel, immuunsysteem en in de nieren. In muismodellen voor atherosclerose voorkwam liraglutide progressie van aortaplaque en vermiderde ontsteking in de plaqu. Daarbij had liraglutide een gunstig effect op plasmalipides. Liraglutide verminderde niet de grootte van reeds vastgestelde plaques.

Farmacodynamische effecten

Liraglutide heeft een werkingsduur van 24 uur en verbetert de glykemische controle door middel van verlaging van de nuchtere en postprandiale bloedglucoseconcentraties bij patiënten met diabetes mellitus type 2.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Verbetering van glykemische controle is een integraal onderdeel van de behandeling van diabetes mellitus type 2.

Er zijn vijf dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische fase 3a-studies bij volwassenen uitgevoerd om de effecten van liraglutide op de glykemische controle te evalueren (tabel 2).

Behandeling met liraglutide zorgde voor klinisch en statistisch significante verbeteringen in het geglycosyleerde hemoglobine A_1c (HbA_1c), de nuchtere plasmaglucoseconcentraties en de postprandiale glucoseconcentraties vergeleken met placebo.

Deze studies omvatten 3.978 patiënten met diabetes mellitus type 2 (2.501 patiënten behandeld met liraglutide), 53,7% mannen en 46,3% vrouwen, 797 patiënten (508 behandeld met liraglutide) waren ≥ 65 jaar en 113 patiënten (66 behandeld met liraglutide) waren ≥ 75 jaar.

Aanvullende studies met liraglutide zijn uitgevoerd bij 1.901 patiënten in vier ongeblindeerde, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies (met 464, 658, 323 en 177 patiënten per studie) en één dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en matig ernstige nierinsufficiëntie (279 patiënten).

• Glykemische controle

Monotherapie

Liraglutide monotherapie gedurende 52 weken resulteerde in een statistisch significante en duurzame verlaging van het HbA_1c in vergelijking met glimepiride 8 mg (-0,84% voor 1,2 mg, -1,14% voor 1,8 mg vs. -0,51% voor de comparator) bij patiënten die eerder behandeld werden met dieet en lichaamsbeweging of met OAD-monotherapie waarbij niet meer dan de helft van de maximale dosering werd gebruikt (tabel 2).

Combinatie met orale antidiabetica

Liraglutide resulteerde in combinatiebehandeling met metformine, glimepiride of metformine en rosiglitazon of SGLT2-remmer ± metformine gedurende 26 weken in statistisch significante en duurzame verlagingen van het HbA_1c in vergelijking met patiënten die een placebo kregen (tabel 2).

Tabel 2 Klinische fase 3-studies met liraglutide als monotherapie (52 weken) en in combinatie met orale antidiabetica (26 weken)

^*Superioriteit (p < 0,01) vs. actieve comparator; **Superioriteit (p < 0,0001) vs. actieve comparator;

^***Superioriteit (p < 0,001) vs. actieve comparator, †Non-inferioriteit (p < 0,0001) vs. actieve comparator

¹ Alle patiënten; ² Voorheen OAD-monotherapie; ³ Voorheen met dieet behandelde patiënten

⁵ Toevoeging van liraglutide aan SGLT2-remmer werd onderzocht met alle goedgekeurde doseringen van SGLT2- remmer

⁴ De dosering van insuline glargine was open-label en werd toegepast volgens de titratierichtlijn voor insuline glargine. Titratie van de dosis insuline glargine werd uitgevoerd door de patiënt na instructie door de onderzoeker:

Titratierichtlijn voor insuline glargine

^a Volgens de geïndividualiseerde aanbeveling van de onderzoeker bij het voorgaande bezoek, bijvoorbeeld afhankelijk van of de patiënt hypoglykemie had.

Combinatie met insuline

In een 104 weken durende klinische studie bereikte 57% van de patiënten met diabetes type 2, behandeld met insuline degludec in combinatie met metformine, een streefwaarde HbA_1c < 7%. De overige patiënten zetten de behandeling voort in een 26 weken durende open-labelstudie en werden gerandomiseerd naar toevoeging van liraglutide of een enkelvoudige dosis insuline aspart (bij de hoofdmaaltijd). In de insuline degludec + liraglutide-arm werd de insulinedosis met 20% verlaagd om het risico op hypoglykemie te minimaliseren. Toevoeging van liraglutide resulteerde in een statistisch significant sterkere daling van HbA_1c (-0,73% voor liraglutide versus -0,40% voor de comparator) en lichaamsgewicht (-3,03 versus 0,72 kg). Het aantal hypoglykemische episoden (per patiëntjaar van blootstelling) was statistisch significant lager wanneer liraglutide werd toegevoegd vergeleken met de toevoeging van een enkelvoudige dosis insuline aspart (1,0 versus 8,15; verhouding: 0,13; 95% BI: 0,08 tot 0,21).

In een klinische studie van 52 weken leidde de toevoeging van insuline detemir aan 1,8 mg liraglutide en metformine bij patiënten die de glykemische doelstellingen met alleen liraglutide en metformine niet haalden tot een HbA_1c-daling ten opzichte van de uitgangswaarde van 0,54% vergeleken met 0,20% in de controlegroep met 1,8 mg liraglutide en metformine. Gewichtsverlies bleef gehandhaafd. Er was een lichte toename in het aantal kleine hypoglykemische episoden (0,23 versus 0,03 voorvallen per patiëntjaren).

In de LEADER-studie zaten 873 patiënten die werden behandeld met mix-insuline (met of zonder OAD’s) bij de aanvang van de studie en ten minste gedurende de daaropvolgende 26 weken. Het gemiddelde HbA_1c was 8,7% bij de aanvang van de studie voor zowel liraglutide als placebo. Na 26 weken was de geschatte gemiddelde verandering in HbA_1c respectievelijk -1,4% en -0,5% voor liraglutide en placebo, met een geschat verschil in behandeling van -0,9 [-1,00; -0,70]_{95% BI}. Het veiligheidsprofiel van liraglutide in combinatie met mix-insuline was over het geheel vergelijkbaar met het waargenomen veiligheidsprofiel voor placebo in combinatie met mix-insuline (zie rubriek 4.8).

Gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie

In een dubbelblinde studie waarin de werkzaamheid en veiligheid van 1,8 mg liraglutide als toevoeging aan insuline en/of OAD werd vergeleken met placebo bij patiënten met diabetes type 2 en matig ernstige nierinsufficiëntie, was liraglutide na 26 weken superieur aan placebo in het verlagen van het HbA_1c (˗1,05% versus -0,38%). Significant meer patiënten bereikten een HbA_1c lager dan 7% met liraglutide vergeleken met placebo (52,8% versus 19,5%). In beide groepen werd een verlaging van het lichaamsgewicht gezien, -2,4 kg met liraglutide versus -1,09 kg met placebo. Er was een vergelijkbaar risico op hypoglykemische episoden tussen de twee behandelingsgroepen. Het veiligheidsprofiel van liraglutide was over het algemeen vergelijkbaar met dat wat in andere onderzoeken met liraglutide is gezien.

• Percentage patiënten dat verlagingen in HbA_1c bereikte

Liraglutide als monotherapie resulteerde in een statistisch significant hoger aantal patiënten dat een HbA_1c ≤ 6,5% bereikte na 52 weken in vergelijking met patiënten behandeld met glimepiride (37,6% voor 1,8 mg en 28,0% voor 1,2 mg vs. 16,2% voor comparator).

Liraglutide in combinatie met metformine, glimepiride, metformine en rosiglitazon of SGLT2-remmer

± metformine resulteerde in een statistisch significant hoger percentage patiënten dat een HbA_1c ≤ 6,5% bereikte na 26 weken in vergelijking met patiënten die deze middelen alleen kregen.

• Nuchtere plasmaglucose

Behandeling met alleen liraglutide en in combinatie met één of twee orale antidiabetica resulteerde in een verlaging van de plasmaglucoseconcentratie van 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Deze verlaging werd binnen de eerste twee weken van de behandeling waargenomen.

• Postprandiale glucose

Liraglutide verlaagde de postprandiale glucoseconcentraties bij alle drie de dagelijkse maaltijden met 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

• Bètacelfunctie

Klinische studies met liraglutide gebaseerd op metingen, zoals de beoordeling met het homeostasemodel van de bètacelfunctie (HOMA-B) en de pro-insuline/insulineratio, duiden op een verbeterde bètacelfunctie. Een verbeterde eerste- en tweedefase-insulinesecretie na 52 weken behandeling met liraglutide werd aangetoond in een subgroep van patiënten met diabetes type 2 (n = 29).

• Lichaamsgewicht

Behandeling met liraglutide in combinatie met metformine, metformine en glimepiride, metformine en rosiglitazon of SGLT2-remmer met of zonder metformine ging gepaard met een blijvend gewichtsverlies van 0,86 kg tot 2,62 kg vergeleken met placebo.

Groter gewichtsverlies werd waargenomen bij een hogere body mass index (BMI) als uitgangswaarde.

• Bloeddruk en hartslag

Gedurende de klinische fase 3a-studies verlaagde liraglutide de systolische bloeddruk met gemiddeld 2,3 tot 6,7 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde en vergeleken met de actieve comparator was de afname 1,9 tot 4,5 mmHg.

Ten opzichte van de uitgangswaarde werd een gemiddelde toename in hartslag van 2 tot 3 slagen per minuut gezien bij liraglutide in de klinische langetermijnstudies, waaronder de LEADER-studie. In de LEADER-studie werd er geen klinisch langetermijngevolg gezien van de verhoogde hartslag op het risico op cardiovasculaire events.

• Microvasculaire evaluatie

In de LEADER-studie bestonden microvasculaire events uit nefropathie en retinopathie uitkomsten. De analyse van de tijd tot het eerste microvasculaire event had voor liraglutide versus placebo een HR van 0,84 [0,73; 0,97]. De HR voor liraglutide versus placebo was 0,78 [0,67; 0,92] voor tijd tot eerste nefropathie event en 1,15 [0,87; 1,52] voor tijd tot eerste retinopathie event.

• Immunogeniciteit

In overeenstemming met de mogelijk immunogene eigenschappen van geneesmiddelen die eiwitten of peptiden bevatten, kunnen patiënten na behandeling met liraglutide antilichamen versus liraglutide ontwikkelen. Gemiddeld ontwikkelde 8,6% van de patiënten antilichamen. De vorming van antilichamen is niet in verband gebracht met een verminderde werkzaamheid van liraglutide.

Pediatrische patiënten

In een dubbelblinde studie waarin de werkzaamheid en veiligheid werd vergeleken van 1,8 mg liraglutide versus placebo als toevoeging aan metformine ± insuline bij adolescenten en bij kinderen van 10 jaar en ouder met diabetes type 2, was liraglutide superieur in het verlagen van HbA_1c ten opzichte van behandeling met placebo na 26 weken (-1,06, [-1,65, 0,46]). Het behandelingsverschil in HbA_1c was 1,3% na een aanvullende 26 weken durende open-label verlenging, daarmee bevestigend de aanhoudende glykemische controle met liraglutide.

Het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van liraglutide was vergelijkbaar met dat wat waargenomen was bij de volwassen patiënten behandeld met liraglutide. Gebaseerd op adequate glykemische controle of tolerabiliteit bleef 30% van de studiepatiënten op een dosis van 0,6 mg, 17% verhoogde naar een dosis van 1,2 mg en 53% verhoogde naar een dosis van 1,8 mg.

Andere klinische data

In een open-label studie werden de werkzaamheid en veiligheid van liraglutide (1,2 mg en 1,8 mg) en sitagliptine (een DPP-4-remmer, 100 mg) vergeleken bij patiënten die onvoldoende glykemische controle hadden met metformine (gemiddelde HbA_1c 8,5%). Liraglutide was in beide doses statistisch superieur ten opzichte van behandeling met sitagliptine in het verlagen van HbA_1c na 26 weken (- 1,24%, -1,50% versus -0,90%, p < 0,0001). Patiënten behandeld met liraglutide hadden een significante verlaging van het lichaamsgewicht vergeleken met patiënten behandeld met sitagliptine (- 2,9 kg en -3,4 kg versus -1.0 kg, p < 0,0001). Een groter deel van de patiënten behandeld met liraglutide had last van tijdelijke misselijkheid vergeleken met patiënten die werden behandeld met sitagliptine (20,8% en 27,1% voor liraglutide versus 4,6% voor sitagliptine). De verlagingen in HbA_1c en de superioriteit ten opzichte van sitagliptine waargenomen na 26 weken behandeling met liraglutide (1,2 mg en 1,8 mg), bleven gehandhaafd na 52 weken behandeling (-1,29% en -1,51% versus -0,88%, p < 0,0001). Het overschakelen van patiënten van sitagliptine op liraglutide na 52 weken behandeling resulteerde in een additionele en statistisch significante verlaging in HbA_1c (˗0,24% en -0,45%, 95% BI: -0,41 tot -0,07 en -0,67 tot -0,23) in week 78, maar een formele vergelijkingsgroep was niet beschikbaar.

In een open-labelstudie werden de werkzaamheid en veiligheid van 1,8 mg liraglutide eenmaal daags vergeleken met 10 mcg exenatide tweemaal daags bij patiënten die onvoldoende glykemische controle hadden met metformine en/of sulfonylureumtherapie (gemiddelde HbA_1c 8,3%). Liraglutide was statistisch superieur ten opzichte van behandeling met exenatide in het verlagen van HbA_1c na 26 weken (-1,12% versus -0,79%; geschat verschil in behandeling: -0,33; 95% BI: -0,47 tot -0,18).

Significant meer patiënten behaalden een HbA_1c lager dan 7% met liraglutide vergeleken met exenatide (54,2% versus 43,4%, p = 0,0015). Beide behandelingen resulteerden in een gemiddeld gewichtsverlies van ongeveer 3 kg. Het overschakelen van patiënten van exenatide op liraglutide na 26 weken behandeling resulteerde in een additionele en statistisch significante verlaging in HbA_1c (- 0,32%, 95% BI: -0,41 tot -0,24) in week 40, maar een formele vergelijkingsgroep was niet beschikbaar. Gedurende 26 weken traden er 12 ernstige bijwerkingen op bij 235 patiënten (5,1%) die liraglutide gebruikten, terwijl er 6 ernstige bijwerkingen optraden bij de 232 patiënten (2,6%) die exenatide gebruikten. Er was geen consistent patroon met betrekking tot de orgaanclassificatie van de bijwerkingen.

In een open-label studie werden de werkzaamheid en veiligheid van 1,8 mg liraglutide met 20 mcg lixisenatide vergeleken bij 404 patiënten die onvoldoende glykemische controle hadden bij behandeling met metformine (gemiddelde HbA_1c 8,4%). Liraglutide was superieur ten opzichte van lixisenatide in het verlagen van het HbA_1c na 26 weken behandeling (-1,83% versus -1,21%, p < 0,0001). Significant meer patiënten behaalden een HbA_1c lager dan 7% met liraglutide vergeleken met lixisenatide (74,2% versus 45,5%, p < 0,0001). Ook behaalden meer patiënten de HbA_1c-streefwaarde lager dan of gelijk aan 6,5% met liraglutide dan met lixisenatide (54,6% versus 26,2%, p < 0,0001). Gewichtsafname werd waargenomen in beide behandelingsarmen (-4,3 kg met liraglutide en -3,7 kg met lixisenatide). Gastro-intestinale bijwerkingen werden vaker gemeld bij behandeling met liraglutide (43,6% versus 37,1%).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absorptie van liraglutide na subcutane toediening is traag. Maximale concentraties worden 8-12 uur na toediening bereikt. De geschatte maximale liraglutideconcentratie bedroeg 9,4 nmol/l (gemiddeld lichaamsgewicht circa 73 kg) voor een enkelvoudige subcutane dosis van 0,6 mg liraglutide. Bij 1,8 mg liraglutide bedroeg de gemiddelde steady state-concentratie van liraglutide (AUC_τ/24) circa 34 nmol/l (gemiddeld lichaamsgewicht circa 76 kg). De blootstelling aan liraglutide vermindert met toenemend lichaamsgewicht. Blootstelling aan liraglutide nam proportioneel toe met de dosis. De intra-individuele variatiecoëfficiënt bedroeg 11% voor de liraglutide AUC na toediening van een enkelvoudige dosis.

De absolute biologische beschikbaarheid van liraglutide na subcutane toediening bedraagt ongeveer 55%.

Distributie

Het schijnbare verdelingsvolume na subcutane toediening bedraagt 11-17 l. Het gemiddelde verdelingsvolume na intraveneuze toediening van liraglutide bedraagt 0,07 l/kg. Liraglutide wordt in grote mate (> 98%) gebonden aan plasmaproteïnen.

Biotransformatie

Gedurende 24 uur na toediening van een enkelvoudige dosis van radioactief gemerkte [³H]-liraglutide aan gezonde proefpersonen, was de meest voorkomende component in plasma het intacte liraglutide. Er werden in geringere mate twee metabolieten in plasma aangetroffen (≤ 9% en ≤ 5% van de totale blootstelling aan plasmaradioactiviteit). Liraglutide wordt vergelijkbaar met grote proteïnen gemetaboliseerd zonder dat een specifiek orgaan is geïdentificeerd als belangrijkst eliminatieweg.

Eliminatie

Na een dosis van [³H]-liraglutide werd geen intacte liraglutide aangetroffen in urine of feces. Slechts een klein gedeelte van de toegediende radioactiviteit werd als aan liraglutide verwante metabolieten uitgescheiden in urine of feces (respectievelijk 6% en 5%). De radioactiviteit in urine en feces werd hoofdzakelijk gedurende de eerste 6-8 dagen uitgescheiden en kwam overeen met respectievelijk drie kleinere metabolieten.

De gemiddelde klaring na subcutane toediening van een enkelvoudige dosis liraglutide bedraagt ca. 1,2 l/uur met een eliminatiehalfwaardetijd van ca. 13 uur.

Specifieke patiënten

Ouderen

Op basis van de resultaten van een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde personen en farmacokinetische populatiegegevensanalyse van patiënten (18 tot 80 jaar) had leeftijd geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van liraglutide.

Geslacht

Op basis van de resultaten van farmacokinetische populatiegegevensanalyse van mannelijke en vrouwelijke patiënten en een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde proefpersonen had geslacht geen klinisch belangrijke invloed op de farmacokinetiek van liraglutide.

Ras

Op basis van de resultaten van farmacokinetische populatieanalyse van patiënten uit blanke, zwarte, Aziatische en Latijns-Amerikaanse groepen had ras geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van liraglutide.

Obesitas

Farmacokinetische populatieanalyse veronderstelt dat de body mass index (BMI) geen significante invloed heeft op de farmacokinetiek van liraglutide.

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van liraglutide werd geëvalueerd bij patiënten met een verschillende mate van leverinsufficiëntie in een onderzoek met een enkelvoudige dosis. Blootstelling aan liraglutide was 13-23% lager bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie vergeleken met gezonde proefpersonen.

De blootstelling was significant lager (44%) bij patiënten met ernstige leverinsufficiënte (Child Pugh- score > 9).

Nierinsufficiëntie

De blootstelling aan liraglutide was verminderd bij patiënten met nierinsufficiëntie in vergelijking met personen met een normale nierfunctie. Blootstelling aan liraglutide werd verlaagd met 33%, 14%, 27% en 26% bij patiënten met respectievelijk lichte (creatinineklaring, CrCl 50-80 ml/min), matige (CrCl 30-50 ml/min) en ernstige (CrCl < 30 ml/min) nierinsufficiëntie en bij personen met End stage-nierziekte (ESRD) die werden gedialyseerd. Evenzo hadden patiënten met diabetes type 2 en matig ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 30-59 ml/min, zie rubriek 5.1) in een 26 weken durende klinische studie een 26% lagere blootstelling aan liraglutide in vergelijking met patiënten met diabetes type 2 met een normale nierfunctie of lichte nierinsufficiëntie in een aparte studie.

Pediatrische patiënten

Farmacokinetische kenmerken werden onderzocht in klinische studies bij pediatrische patiënten van 10 jaar en ouder met diabetes type 2. De blootstelling aan liraglutide bij adolescenten en bij kinderen was vergelijkbaar met dat wat waargenomen was bij volwassen patiënten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering of genotoxiciteit.

Bij 2 jaar durende carcinogeniciteitsstudies bij ratten en muizen werden niet-lethale C-celtumoren in de schildklier waargenomen. Bij ratten werd geen NOAEL (no observed adverse effect level) waargenomen. Deze tumoren werden niet waargenomen bij apen die 20 maanden werden behandeld. Deze resultaten bij knaagdieren worden veroorzaakt door een niet-genotoxisch, specifiek GLP-1- receptorgemedieerd mechanisme waarvoor knaagdieren bijzonder gevoelig zijn. De relevantie voor de mens is waarschijnlijk klein, maar kan niet volledig worden uitgesloten. Er zijn geen andere behandelingsgerelateerde tumoren waargenomen.

Onderzoek bij dieren duidde niet op direct schadelijke effecten ten aanzien van de vruchtbaarheid, maar wel op een licht verhoogde, vroege embryosterfte bij de hoogste dosis. Toediening van liraglutide halverwege de zwangerschap verminderde het gewicht van de moeder en de foetusgroei, met onduidelijke effecten op de ribben bij ratten en skeletverandering bij konijnen. Neonatale groei verminderde bij ratten die werden blootgesteld aan liraglutide. Dit duurde voort in de periode na het spenen in de groep die de hoogste dosis kreeg. Het is onbekend of de verminderde groei wordt veroorzaakt door een lagere melkinname door een rechtstreekse GLP-1-invloed of door een verminderde melkproductie bij de moeder door een verminderde calorie-inname.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumcitraatdihydraat (E331)

Propyleenglycol (E1520)

Fenol

Water voor injecties

Zoutzuur (E507) (voor pH-aanpassing)

Natriumhydroxide (E524) (voor pH-aanpassing)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Stoffen die aan Liraglutide Zentiva worden toegevoegd, kunnen degradatie van liraglutide veroorzaken. In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

Na ingebruikname: 1 maand.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Na ingebruikname: bewaren beneden 30°C of bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Laat de dop op de pen ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Heldere, kleurloze patroon (type 1-glas) met een zuigerstopper van broombutyl, ronde met aluminium beklede verzegeling, samengesteld tot een voorgevulde wegwerppen met meerdere doses met een polypropyleen pendop.

Elke pen bevat 3 ml oplossing en is bestemd voor doses van 0,6 mg, 1,2 mg en 1,8 mg.

Verpakkingsgrootten met 1, 2, 3, 5 pennen of multiverpakking met 2 verpakkingen met 5 voorgevulde pennen (10 voorgevulde pennen).

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Liraglutide Zentiva mag niet gebruikt worden indien de oplossing niet helder en kleurloos of nagenoeg kleurloos is. Liraglutide Zentiva die bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt.

Liraglutide Zentiva kan worden toegediend met naalden met een maximale lengte van 8 mm en een minimale dikte van 32G. De pen is ontworpen voor gebruik met BD Ultra-Fine® wegwerpnaalden of NovoFine® wegwerpnaalden.

Naalden zijn niet meegeleverd.

De patiënt moet aangeraden worden om na elke injectie de naald weg te gooien volgens de lokale voorschriften en de pen zonder de injectienaald te bewaren. Dit voorkomt besmetting, infectie en lekken. Tevens zorgt dit ervoor dat de dosering nauwkeurig is.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130,

Dolní Měcholupy,

102 37 Praag 10,

Tsjechië

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 130901

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.2 en 4.8: 11 januari 2025