Navalit 10 mg/10 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Navalit 10 mg/10 mg harde capsules met gereguleerde afgifte

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule met gereguleerde afgifte bevat:

Doxylamine-succinaat ................................ 10 mg

Pyridoxine-waterstofchloride ...................... 10 mg

Hulpstoffen met bekend effect:

Elke capsule met gereguleerde afgifte kan maximaal 72,7 mg sucrose bevatten.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsules met gereguleerde afgifte.

Groene capsule (15,9 mm lang en 5,82 mm breed) met wit-geelachtige korrels.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Navalit is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van misselijkheid en braken tijdens zwangerschap bij volwassenen die niet reageren op conservatieve behandeling.

Gebruiksbeperkingen: de combinatie van doxylamine/pyridoxine werd niet bestudeerd in geval van hyperemesis (zie rubriek 4.4).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosering is:

Als de misselijkheid zich in de ochtend voordoet, neem dan twee capsules bij het slapengaan (dag 1). Als deze dosis de symptomen de volgende dag voldoende onderdrukt, blijf dan dagelijks 2 capsules nemen bij het slapengaan. Als de symptomen echter voortduren tot de middag van dag 2 moet de gewoonlijke dosis van 2 capsules gehandhaafd blijven bij het slapengaan op dag 2 en worden verhoogd op dag 3 naar een dosis van drie capsules (één capsule in de ochtend en twee capsules bij het slapengaan). Als de symptomen op dag 3 nog steeds onvoldoende onder controle zijn, kan de patiënt vanaf dag 4 vier capsules nemen (één capsule in de ochtend, één capsule halverwege de middag en twee capsules bij het slapengaan).

De maximum aanbevolen dagelijkse dosis is 4 capsules (één capsule in de ochtend, één capsule halverwege de middag en twee capsules bij het slapengaan).

Navalit moet dagelijks worden ingenomen en niet alleen wanneer dat nodig is. Naarmate de zwangerschap vordert, moet opnieuw worden bekeken of het gebruik van Navalit nog steeds nodig is.

Om een plotselinge terugkeer van misselijkheid en braken als zwangerschapssymptomen te voorkomen, wordt aanbevolen de dosis van Navalit geleidelijk af te bouwen bij het stoppen met de behandeling.

Speciale populaties

Leverinsufficiëntie

Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken verricht in patiënten met leverinsufficiëntie.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over verschillen in de farmacokinetica van de combinatie van doxylamine-succinaat en pyridoxine-waterstofchloride bij patiënten met leverinsufficiëntie, maar houd er echter rekening mee dat doxylamine door de lever wordt gemetaboliseerd en dat de dosering moet worden aangepast aan de mate van leverfunctiestoornis.

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen famarcokinetische onderzoeken verricht in patiënten met nierstoornissen.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de verschillen in de farmacokinetica van de combinatie van doxylamine-succinaat en pyridoxine-waterstofchloride in patiënten met nierstoornissen. De dosis moet echter worden verlaagd afhankelijk van de ernst van de nierinsufficiëntie, vanwege potentiële ophoping van metabolieten.

Pediatrische patiënten

Navalit is niet geïndiceerd voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van doxylamine/pyridoxine is nog niet vastgesteld in deze populatie.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

De capsules moeten op een lege maag worden ingenomen (zie rubriek 4.5).

De capsules moeten volledig worden ingeslikt met een glas water, en mogen niet gekauwd worden om de eigenschappen van vertraagde afgifte te behouden.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Overgevoelige reacties op enige andere ethanolaminederivaat-antihistamine.
• Gelijktijdig gebruik met monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers), want de nadelige effecten van Navalit op het zenuwstelsel worden versterkt en verlengd.
• Gelijktijdig gebruik met krachtige remmers van CYP450-isoenzymen.
• Porfyrie

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De geschiktheid voor het behandelen van patiënten met de volgende aandoeningen moet worden beoordeeld:

• Verhoogde intraoculaire druk, nauwe-hoek glaucoom, obstructie van de urinewegen, schildklierdisfunctie, cardiovasculaire wijzigingen, hypertensie, vernauwend maagzweer, pyloroduodenale obstructie en blaashalsobstructie, aangezien de anticholinergische effecten van dit medicijn deze condities zouden kunnen verergeren.

• Astma en andere ademhalingsstoornissen zoals chronische bronchitis en longemfyseem. Er werd aangetoond dat antihistaminica het volume van bronchiale afscheidingen verminderen en

  hun viscositeit verhogen en daardoor de bronchiale expectoratie moeilijker maken. Dit kan resulteren in obstructie van de ademhaling, wat deze aandoeningen kan verergeren. Daarom is bij deze patiënten voorzichtigheid geboden.

• Lichtgevoeligheidsreacties: hoewel dit niet werd opgemerkt met doxylamine, werd een verhoogde gevoeligheid van de huid aan zonlicht waargenomen, met fotodermatose bij sommige antihistaminica. Daarom moet zonnebaden tijdens de behandeling worden vermeden.
• Ototoxische geneesmiddelen: Verdovende antihistaminica van de ethanolamine-klasse, zoals doxylamine, kunnen de waarschuwingssignalen maskeren van schade veroorzaakt door ototoxische geneesmiddelen zoals onder andere antibacteriële aminoglycosiden, carboplatine, cisplatine, chloroquine, erythromycine.
• Voorzichtigheid is geboden bij epileptische patiënten want antihistaminica werden occasioneel geassocieerd met paradoxale hyperexciteerbaarheid, zelfs in therapeutische dosissen.
• Door meer zweten veroorzaakt door anticholinergische effecten, kunnen antihistaminica de symptomen van uitdroging en hitteberoerte verergeren.
• Er moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden getroffen bij patiënten met lang QT- syndroom, want verschillende antihistaminica kunnen het gemelde Qt-interval verlengen, hoewel dit effect niet specifiek bij doxylamine werd geobserveerd.
• Hypokaliaemie of andere elektrolytstoornissen.
• Er is beperkt bewijs voor hyperemesis gravidarum bij de combinatie doxylamine/pyridoxine. Deze patiënten dienen door een specialist behandeld te worden. Vroege behandeling van symptomen verwant met ochtendmisselijkheid, typisch bij zwangerschap, is aanbevolen om de ontwikkeling van hyperemesis te vermijden. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hyperemesis want deze combinatie werd in deze gevallen niet bestudeerd (zie rubriek 4.1).
• Doxylamine-succinaat en pyridoxine-waterstofchloride-capsules met gereguleerde afgifte kunnen slaperigheid veroorzaken door de anticholinergische eigenschappen van doxylamine- succinaat - een antihistamine. Vrouwen dienen activiteiten waarbij complete mentale alertheid vereist is, zoals autorijden of het bedienen van zwaar materieel, te vermijden zolang ze doxylamine-succinaat en pyridoxine-waterstofchloride-capsules met gereguleerde afgifte gebruiken, totdat ze daarvoor toestemming hebben gekregen van hun arts.”
• Navalit wordt niet aanbevolen wanneer een vrouw tegelijkertijd kalmeringsmiddelen met een effect op het centraal zenuwstelsel (CNS) gebruiken, waaronder alcohol. De combinatie kan leiden tot zware slaperigheid, wat kan leiden tot valpartijen of ongelukken (zie rubriek 4.5)”
• “Het risico op misbruik en afhankelijkheid van doxylamine is laag. Het voorkomen van tekenen die suggestief zijn voor misbruik of afhankelijkheid dienen nauwgezet gevolgd te worden, met name in patiënten met een geschiedenis van problemen met drugsgebruik.”
• Navalit bevat pyridoxine-waterstofchloride, een vitamine B6-analoog, waardoor er aanvullende niveaus uit het dieet en vitamine B₆-supplementen moeten worden geëvalueerd.

Storing van allergiehuidtesten

Antihistaminica kunnen de cutane histaminereactie op allergeenextracten onderdrukken en het gebruik ervan moet verschillende dagen vóór de huidtest worden gestopt.

Waarschuwingen over hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat sucrose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen die gepaard gaan met fructose-intolerantie, glucose- of galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet nemen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met Navalit.

Voor antihistaminica van de ethanolamine-klasse zijn er interacties gekend met de volgende geneesmiddelen:

• Anticholinergische effecten (tricyclische antidepressiva, MAOI, neuroleptica): kunnen de toxiciteit vergroten door de toevoeging van hun anticholinergische effecten.
• Kalmerende middelen (barbituraten, benzodiazepines, antipsychotische middelen, opiaten): kunnen de hypnotische werking versterken.
• Antihypertensiva met kalmerend effect op de CNS (vooral alfa-methyldopa) want ze kunnen het verdovende effect vergroten wanneer toegediend samen met antihistaminica.
• Alcohol: vergrote toxiciteit, met gewijzigde intellectuele en psychomotorische capaciteit, werd gemeld in sommige studies. Het mechanisme werd niet bepaald.
• Natriumoxybaat wordt niet aangeraden in combinatie met doxylamine, vanwege het belangrijke kalmerende effect op het CNS.
• Ototoxische geneesmiddelen: verdovende antihistaminica van de ethanolamine-klasse, zoals doxylamine, kunnen de waarschuwingssignalen maskeren van schade veroorzaakt door ototoxische geneesmiddelen zoals onder andere antibacteriële aminoglycosiden
• Lichtgevoelig makende geneesmiddelen: Het gelijktijdige gebruik van antihistaminica met andere lichtgevoelig makende geneesmiddelen zoals amiodaron, imipramine, doxepin, amitriptyline, griseofulvin, chloorfenamine, piroxicam, furosemide en captopril, onder andere, kunnen bijkomende lichtgevoeligheid veroorzaken.
• Aangezien verschillende antihistaminica het Qt-interval kunnen verlengen, hoewel dit effect niet werd waargenomen bij doxylamine, moet het gelijktijdige gebruik met geneesmiddelen die het interval verlengen worden vermeden (zoals bijv. antiaritmische middelen, bepaalde antibiotica, bepaalde geneesmiddelen voor malaria, bepaalde antihistaminica, bepaalde antilipidemische geneesmiddelen of bepaalde neuroleptica).
• Gelijktijdig gebruik van cytochroom P-450 remmers moet worden vermeden (bijv. azolderivaten of macroliden).
• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die elektrolytstoornissen veroorzaken zoals hypokaliaemie of hypomagnesiemie (bijv. sommige diuretica) moet worden vermeden.

Interacties van pyridoxine met de volgende geneesmiddelen zijn gekend:

• reduceert het effect van levodopa, hoewel dit niet voorkomt indien toegediend samen met een dopa decarboxylase-remmer.
• Er werd een reductie beschreven in plasmaniveaus van sommige anti-epileptische middelen zoals fenobarbital en fenytoïne.
• Sommige geneesmiddelen zoals hydroxyzine, isoniazide of penicillamine kunnen de werking van pyridoxine storen en de behoefte aan vitamine B6 vergroten.

De anticholinergische effecten van doxylamine, een component van dit geneesmiddel, kan leiden tot vals negatieve waarden in huidgevoeligheidstesten met antigeenextracten. Het is aanbevolen om de behandeling te stoppen verschillende dagen voorafgaand aan de test.

Het effect van voeding op de biologische beschikbaarheid van doxylamine en pyridoxine werd bestudeerd. AUC en Cmax-parameters van doxylamine tonen de afwezigheid aan van voedingseffect op hun biologische beschikbaarheid, er is alleen bewijs in een vertraging in Tmax. De werkingsvertraging kan worden verlengd wanneer capsules worden ingenomen met voeding (zie rubriek 4.2).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Navalit is bedoeld voor gebruik door zwangere vrouwen. Epidemiologische onderzoeken en meta- analyses laten geen misvormende toxiciteit zien voor doxylamine-succinaat en pyridoxine- waterstofchloride.

Vanwege de anticholinergische en kalmerende eigenschappen van doxylamine-succinaat (zie rubriek 5.1) moet er voorzichtig gedaan worden met de pasgeborene in het geval de moeder wordt behandeld tot aan de bevalling.

Borstvoeding

Fysisch-chemische gegevens wijzen op uitscheiding van doxylamine-succinaat in menselijke borstmelk. Pasgeboren baby's kunnen meer gevoelig zijn voor de effecten van antihistaminica en paradoxale prikkelbaarheid en excitatie. Daarom kan een risico voor de zuigeling niet worden uitgesloten. Het is niet aanbevolen om Navalit te nemen gedurende de lactatie.

Vruchtbaarheid

Een onderzoek naar doxylamine in ratten heeft geen negatieve effecten op vruchtbaarheid aangetoond (zie rubriek5.3). Er zijn geen menselijke gegevens beschikbaar.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Navalit heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Dit geneesmiddel kan slaperigheid en wazig zicht veroorzaken, vooral tijdens de eerste dagen van de behandeling. Daarom moeten patiënten vermijden deel te nemen aan activiteiten waarvoor volledige mentale alertheid vereist is, zoals autorijden of het gebruik van zware machines.

4.8 Bijwerkingen

Overzicht van veiligheidsprofiel

Ongewenste reacties verwant met het gebruik van de combinatie van doxylamine/pyridoxine zijn vergelijkbaar met de reacties die zich voordoen met de kalmerende antihistaminica als het enige actieve bestanddeel.

Zoals alk geneesmiddel kan dit geneesmiddel bijwerkingen hebben.

De meest voorkomende bijwerking omvatten slaperigheid en anticholinergische effecten (1%-9%) zoals droge mond, obstipatie, urineretentie, toegenomen bronchiale afscheiding en wazig zicht.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

De volgende lijst van bijwerkingen is gebaseerd op postmarketingervaring

Bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklassen van MedDRA en gebruiken de volgende conventies voor frequentie:

Zeer vaak voorkomend (≥1 / 10)

Vaak voorkomend (1 / 100 tot <1/10) Soms voorkomend (1 / 1.000 tot <1/100)

Zelden voorkomend (≥1 / 10.000 tot <1 / 1.000)

Zeer zelden voorkomend (<1 / 10.000, inclusief geïsoleerde meldingen)

Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Nederlands Bijwerkingencentrum Lareb, website: www.lareb.nl

4.9 Overdosering

Overdosisverschijnselen werden beschreven bij dosissen van 250 - 1000 mg/dag voor doxylamine. De symptomen van een overdosis antihistaminica omvatten excitatie met agitatie, hallucinaties, ataxie, verlies van coördinatie en beroertes. Het laatste komt met tussenpozen voor. Prodromale symptomen omvatten trillingen en athetosische bewegingen. Vaste en verwijde pupillen, tegumentair blozen (gezicht) en hyperemie zijn de tekenen die het meeste wijzen op een atropinevergiftiging. De terminale fase gaat vergezeld door coma, verergerd door stilstand van het hart/de bloedsomloop. De dood kan zich voordoen in een periode van 2 tot 98 uren. In sommige gevallen wordt de depressie en coma voorafgegaan door een fase van excitatie en beroertes.

Rabdomyolyse werd ook gemeld in gevallen van een overdosis doxylamine.

Aangezien Navalit een formule is met gereguleerde afgifte, ontstaan de tekenen en symptomen van vergiftiging mogelijk niet onmiddellijk.

Bijwerkingen van pyridoxine ontstaan slechts na langdurig gebruik van grote dosissen. Ernstige neuropathie werd beschreven bij patiënten die grote dosissen pyridoxine (2 tot 6 g dagelijks) ontvingen gedurende 2 tot 40 maanden.

Behandeling omvat maagspoeling, emetica, universeel tegengif, respiratorische analeptica, parenterale cholinergische middelen zoals bethanechol, indien toepasselijk.

Pediatrische patiënten

Er zijn sterfgevallen gemeld door een overdosis doxylamine bij kinderen. De gevallen van overdosis werden gekenmerkt door coma, tonisch-clonische aanvallen (grand mal-aanvallen) en cardiorespiratoire arrestatie. Kinderen lijken een hoog risico te lopen op cardiorespiratoire arrestatie. Een toxische dosis voor kinderen van meer dan 1,8 mg/kg is gemeld. Een 3-jarig kind overleed 18 uur na inname van 1000 mg doxylaminewaterstofsuccinaat. Er is echter geen correlatie tussen de ingenomen hoeveelheid doxylamine, de plasmaconcentratie van doxylamine en klinische symptomatologie.

5 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antihistaminica voor systemisch gebruik, aminoalkyl ethers ATC-code: R06AA59

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Dit geneesmiddel bevat twee verschillende werkzame stoffen: doxylaminesuccinaat (een antihistaminicum) en pyridoxinehydrochloride (vitamine B6).

Doxylaminesuccinaat is een ethanolaminederivaat, een eerste generatie antihistaminicum dat H1-receptoren concurrerend, omkeerbaar en niet-specifiek blokkeert. Het is ook een niet-specifieke antagonist die andere receptoren kan blokkeren, zoals centrale of perifere muscarinehoudende receptoren.

De braakonderdrukkende werking van doxylamine is ook verwant met blokkering van de centrale cholinergische en H1-receptoren, hoewel het werkingsmechanisme niet gekend is.

Pyridoxinehydrochloride is een in water oplosbare vitaminefactor (vitamine B6) waarvan de actieve vorm pyridoxaal 5’-fosfaat is. Het werkt als een enzymcofactor in verschillende biochemische reacties betrokken bij de spijsvertering van proteïnen en aminozuren en in mindere mate, vetten en koolhydraten. Pyridoxine is ook betrokken bij het metabolisme van onverzadigde vetzuren (omzetting van linolzuur in arachidonzuur). Het is een co-enzym voor transaminase en decarboxylase en laat de omzetting toe van tryptofaan in nicotinezuur.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Klinische ervaring met de combinatie van doxylaminesuccinaat en pyridoxinehydrochloride werd uitvoerig in de literatuur vermeld. Verschillende dubbelblinde, placebogecontroleerde studies en open-label studies tonen de werkzaamheid en veiligheid aan van de combinatie voor de symptomatische behandeling van misselijkheid en braken tijdens zwangerschap.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De werkzame stoffen worden opgenomen in gecoate microkorrels met een dialysemembraan dat de werkzame stoffen vrijgeeft na een bepaalde tijdsperiode. Daarom worden de farmacologische effecten vertraagd en wordt Cmax bereikt ongeveer 6-7 uren na inname op de nuchtere maag voor doxylamine en na 4 uur ongeveer voor pyridoxine.

Absorptie

Doxylamine wordt opgenomen via het gastro-intestinale kanaal. De piekconcentraties worden 6-7 uren na orale toediening op nuchtere maag bereikt en het therapeutische effect wordt verlengd gedurende een periode van 4-6 uren.

Pyridoxine wordt snel opgenomen in het gastro-intestinale kanaal, vooral in het jejunum. De absorptie varieert niet met leeftijd, maar wel bij alcoholische patiënten.

Een studie naar het effect van voeding toonde aan dat het begin van de werking van Navalit kan worden vertraagd en dat de absorptie ook kan worden verminderd wanneer capsules worden toegediend samen met de maaltijd.

Distributie

De algemene verspreiding van doxylamine vindt snel plaats. De binding met plasmaproteïnen is laag in vergelijking met andere antihistaminica met waarden van menselijke albuminebinding van 24%. Doxylamine kan de bloed-hersenbarrière kruisen.

De voornaamste actieve metaboliet van pyridoxine (pyridoxaal 5-fosfaat) wordt vrijgegeven in het bloed, waar het sterk bindt met plasmaproteïnen.

Biotransformatie

Doxylamine wordt biologische getransformeerd in de lever via N-dealkyleren naar de voornaamste metabolieten, N-desmetyldoxylamine en N,N-didesmetyldoxylamine, die worden uitgescheiden door de nieren.

Pyridoxine wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever door fosforylering. Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd voor doxylamine is ongeveer 10 uren. De voornaamste metabolieten (N- desmethyldoxylamine en N,N-didesmethyldoxylamine) worden uitgescheiden in de urine.

De eliminatiehalfwaardetijd voor pyridoxine, toegediend in een dosis van 20 mg op een nuchtere maag is 1,90 uren, terwijl dit voor de voornaamste metabolieten 454,71 uren is voor pyridoxaal-5-fosfaat en 118,56 uren voor pyridoxaal. In termen van relatieve serumconcentraties, wordt geen stabiele toestand bereikt gedurende de 6 - 8 weken dat misselijkheid en braken over het algemeen duurt tijdens zwangerschap tenzij laaddosissen van vitamine B6 worden toegediend. De voornaamste metaboliet van pyridoxine, 4-pyridoxinezuur, is inactief en wordt uitgescheiden in de urine.

Farmacokinetische/farmacodynamische relaties

Een studie onderzocht de farmacokinetische effecten van doxylamine bij 12 gezonde vrouwelijke vrijwilligers die een orale dosis van 2 capsules (20 mg doxylamine-succinaat en 20 mg pyridoxine- waterstofchlorure) toegediend kregen op nuchtere en volle maag. De gemiddelde farmacokinetische parameters (±SD) waren:

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn studies naar de toxiciteit met niet-herhaalde dosissen met de combinatie van doxylamine en pyridoxine beschikbaar.

Na herhaalde orale, subcutane en intraveneuze toediening van pyridoxine bij ratten en honden in ≥40 keer de maximum aanbevolen menselijke dosis (MRHD) gebaseerd op mg/m²), waren de geregistreerde effecten voornamelijk neurologische effecten zoals ataxie, spierzwakte, verlies van coördinatie, hypotonie, gebogen voorlidmaten en proprioceptieve abnormaliteiten. Bij honden werden deze effecten vergezeld van verwondingen aan het zenuwstelsel (verlies van myeline en neurieten aan de dorsale funiculi en achterwortels en degeneratieve laesies in de dorsale funiculus, de trigeminale zenuwvezel en de ruggenmergkanalen van de trigeminale zenuwen).

Door doxylamine geïnduceerde nierschade bij knaagdieren bij ≥10-voudige dosissen de MRHD.

Er werden geen studies uitgevoerd naar de genotoxiciteit of carcinogeniteit met pyridoxine of met de combinatie van pyridoxine en doxylamine.

Genotoxiciteitsstudies met doxylamine wijzen niet op een genotoxisch risico voor mensen.

In de carcinogeniteitsstudies doxylamine-geïnduceerde levertumoren bij muizen en ratten en schildkliertumoren bij muizen. De inductie van CYP450-enzym en thyroxine-glucuronidering, met de daaropvolgende verlaging van serumthyroxineniveaus en verhoging van schildklier stimulerende hormonen, zijn de meest waarschijnlijke onderliggende mechanismen voor deze tumoren bij dieren. Deze mechanismen worden niet als relevant beschouwd voor mensen.

Er werden geen vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd bij dieren met pyridoxine. Pyridoxine vertoont geen tekenen van reproductietoxiciteit in embryofoetale ontwikkelingsstudies bij ratten in orale dosissen van 200 keer de MHRD.

Doxylamine had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten bij dosissen 24 keer de MHRD. Studies bij muizen tonen aan dat doxylamine de placentabarrière doorkruist en het geneesmiddel wordt aangetroffen bij embryo's in concentraties boven de zwangere vrouwelijke plasmaniveaus. Afzonderlijk of in combinatie met pyridoxine toegediende doxylamine bij ratten, konijnen en apen tijdens de periode van organogenese veroorzaakte bijwerkingen bij foetussen (verminderde prenatale levensvatbaarheid, foetaal lichaamsgewicht en skeletale misvormingen). Er werden tekenen van teratogeniteit opgemerkt bij dosissen van 9 tot 120 keer de MHRD. Dit heeft weinig relevantie voor klinisch gebruik.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Korrels met vertraagde afgifte:

Sucrose

Maiszetmeel Schellak, povidon

Talk, Methacrylzuur -methylmethacrylaat copolymeer (1:1) en colloïdale watervrije siliciumdioxide.

Harde gelatinecapsule,

Gelatine

Indigokarmijn (E132)

Gele quinoline (E104)

Titaniumdioxide (E171).

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 ºC.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Kartonnen met:

• 12 harde capsules in 1 doordrukverpakkingen uit PVC/PVdC-aluminium of PVC/PVdC/PVC-Aluminium van 12 capsules elk
• 24 harde capsules in 2 doordrukverpakkingen uit PVC/PVdC-aluminium of PVC/PVdC/PVC-Aluminium van 12 capsules elk.
• 48 harde capsules in 4 doordrukverpakkingen uit PVC/PVdC-aluminium of PVC/PVdC/PVC-Aluminium van 12 capsules elk
• 72 harde capsules in 6 doordrukverpakkingen uit PVC/PVdC-aluminium of PVC/PVdC/PVC-Aluminium van 12 capsules elk
• 96 harde capsules in 8 doordrukverpakkingen uit PVC/PVdC-aluminium of PVC/PVdC/PVC-Aluminium van 12 capsules elk
• Multipack: 48 harde capsules (2 packs van 24 capsules) in 4 doordrukverpakkingen uit PVC/PVdC-aluminium of PVC/PVdC/PVC-Aluminium van 12 capsules elk.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijdering en andere instructies

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EFFIK Benelux SA

The Crescent – Lenniksebaan

451 route de Lennik

1070 Anderlecht Brussels België

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 125852

9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNINGVERLENING / VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlenging van de vergunning: 24 augustus 2020

Datum van laatste verlenging: 10 oktober 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging rubrieken 3, 4.2, 4.4, 4.9: 27 augustus 2026