Cyclofosfamide Hikma – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Cyclofosfamide Hikma 200 mg poeder voor oplossing voor injectie/infusie

Cyclofosfamide Hikma 500 mg poeder voor oplossing voor injectie/infusie

Cyclofosfamide Hikma 1000 mg poeder voor oplossing voor injectie/infusie

Cyclofosfamide Hikma 2000 mg poeder voor oplossing voor injectie/infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon Cyclofosfamide Hikma 200 mg poeder voor oplossing voor injectie/infusie bevat 213,8 mg cyclofosfamidemonohydraat, overeenkomend met 200 mg cyclofosfamide.

Elke injectieflacon Cyclofosfamide Hikma 500 mg poeder voor oplossing voor injectie/infusie bevat 534,5 mg cyclofosfamidemonohydraat, overeenkomend met 500 mg cyclofosfamide.

Elke injectieflacon Cyclofosfamide Hikma 1000 mg poeder voor oplossing voor injectie/infusie bevat 1069,0 mg cyclofosfamidemonohydraat, overeenkomend met 1000 mg cyclofosfamide.

Elke injectieflacon Cyclofosfamide Hikma 2000 mg poeder voor oplossing voor injectie/infusie bevat 2138,0 mg cyclofosfamidemonohydraat, overeenkomend met 2000 mg cyclofosfamide.

Sterkte na reconstitutie: 20 mg cyclofosfamide (watervrij)/ml oplossing (voor reconstitutievolumes, zie rubriek 6.6).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor oplossing voor injectie/infusie.

Wit kristallijn poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Cyclofosfamide kan als monotherapie worden gebruikt of in combinatie met andere chemotherapeutische middelen, afhankelijk van de indicatie. Cyclofosfamide is geïndiceerd voor de behandeling van:

• Chronische lymfatische leukemie (CLL).
• Acute lymfatische leukemie (ALL).
• Als voorbereiding op beenmergtransplantatie, bij de behandeling van acute lymfatische leukemie, chronische myeloïde leukemie en acute myeloïde leukemie in combinatie met totale lichaamsbestraling of busulfan.
• Hodgkin-lymfoom, non-Hodgkin-lymfoom en multipel myeloom.
• Gemetastaseerd ovarium- en mammacarcinoom.
• Adjuvante behandeling van mammacarcinoom.
• Ewing-sarcoom.
• Kleincellig longcarcinoom.
• Gevorderd of gemetastaseerd neuroblastoom.
• Levensbedreigende auto-immuunziekten: ernstige progressieve vormen van lupus nefritis en Wegener-granulomatose.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Cyclofosfamide Hikma mag uitsluitend worden toegediend door artsen die ervaring hebben met de toepassing van chemotherapie bij kanker. Cyclofosfamide Hikma mag uitsluitend worden toegediend waar er faciliteiten zijn voor de regelmatige monitoring van klinische, biochemische en hematologische parameters vóór, tijdens en na toediening en onder supervisie van een gespecialiseerd oncologieteam.

Dosering

De dosering moet op de individuele patiënt worden afgestemd. De doseringen en de duur van de behandeling en/of de behandelingsintervallen zijn afhankelijk van de therapeutische indicatie, het schema van een combinatietherapie, de algemene gezondheidstoestand en orgaanfunctie van de patiënt en de uitkomsten van laboratoriumonderzoek (in het bijzonder van bloedcellen).

In combinatie met andere cytostatica met een vergelijkbare toxiciteit kan een dosisverlaging of verlenging van de behandelingsvrije intervallen nodig zijn.

Gebruik van hematopoëse-stimulerende middelen (kolonie-stimulerende factoren en erytropoëse-stimulerende middelen) kan worden overwogen om het risico op myelosuppressieve complicaties te verlagen en/of te helpen de toediening van de beoogde dosis te vergemakkelijken.

Voorafgaand aan, tijdens en onmiddellijk na toediening moet een voldoende hoeveelheid vocht worden ingenomen of via een infuus worden toegediend om diurese te forceren en zo het risico op toxiciteit voor de urinewegen te verlagen. Daarom moet Cyclofosfamide Hikma ’s morgens worden toegediend (zie rubriek 4.4).

Het is de verantwoordelijkheid van de arts om een beslissing te nemen over het gebruik van cyclofosfamide overeenkomstig de geldende behandelingsrichtlijnen.

De onderstaande doseringen kunnen als algemene richtlijnen worden beschouwd:

Hematologische en vaste tumoren

1. a.

   Voor dagelijkse behandeling:

   3–6 mg/kg lichaamsgewicht (= 120–240 mg/m² lichaamsoppervlak), intraveneus geïnjecteerd

2. b.

   Voor intermitterende behandeling:

   10–15 mg/kg lichaamsgewicht (= 400–600 mg/m² lichaamsoppervlak), intraveneus geïnjecteerd, met therapievrije intervallen van 2 tot 5 dagen.

3. c.

   Voor hoog gedoseerde intermitterende behandeling:

   20–40 mg/kg lichaamsgewicht (= 800–1600 mg/m² lichaamsoppervlak), intraveneus geïnjecteerd, met therapievrije intervallen van 21 tot 28 dagen.

Als voorbereiding op een beenmergtransplantatie

2 dagen 60 mg/kg lichaamsgewicht of 4 dagen 50 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus geïnjecteerd.

Als een behandelschema met busulfan en cyclofosfamide (Bu/Cy) wordt toegepast, mag de eerste dosis cyclofosfamide niet eerder dan 24 uur na de laatste dosis busulfan worden toegediend (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Auto-immuunziekten

Per maand 500–1000 mg/m² lichaamsoppervlak.

Patiënten met een leverfunctiestoornis

Een ernstige leverfunctiestoornis kan gepaard gaan met een verminderde activering van cyclofosfamide. Dit kan invloed hebben op de effectiviteit van de behandeling met cyclofosfamide en hiermee moet rekening worden gehouden bij de selectie van de dosis en de interpretatie van de respons op de geselecteerde dosis (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis moet de dosis worden verlaagd. Bij patiënten met een serumbilirubineconcentratie van 3,1 – 5 mg/100 ml (= 0,053 – 0,086 mmol/l) wordt een dosisverlaging van 25% aanbevolen.

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een nierfunctiestoornis, in het bijzonder een ernstige nierfunctiestoornis, kan een verminderde renale uitscheiding leiden tot verhoogde plasmaspiegels van cyclofosfamide en zijn metabolieten. Dit kan leiden tot een verhoogde toxiciteit en hiermee moet bij het vaststellen van de dosering bij dergelijke patiënten rekening worden gehouden (zie rubriek 4.4). Bij een glomerulaire filtratiesnelheid van minder dan 10 ml/min wordt een dosisverlaging met 50% aanbevolen.

Cyclofosfamide en zijn metabolieten kunnen worden gedialyseerd, hoewel er afhankelijk van het gebruikte dialysesysteem verschillen in klaring kunnen zijn. Bij patiënten die dialyse nodig hebben, moet een constant interval tussen de toediening van cyclofosfamide en dialyse in acht worden genomen (zie rubriek 4.4).

Ouderen

Bij oudere patiënten moet de controle op toxiciteiten en de noodzaak van dosisaanpassing een afspiegeling vormen van de hogere frequentie van verminderde lever-, nier-, hart- of andere orgaanfunctie en van bijkomende aandoeningen of andere medicamenteuze behandelingen in deze populatie.

Pediatrische patiënten

Cyclofosfamide is aan kinderen toegediend. Het veiligheidsprofiel van cyclofosfamide bij pediatrische patiënten komt overeen met dat in de volwassen populatie.

Dosisaanpassing vanwege myelosuppressie

Tijdens behandeling met cyclofosfamide moet regelmatig een leukocyten- en trombocytentelling plaatsvinden. Het wordt aanbevolen indien nodig de dosis aan te passen als tekenen van myelosuppressie zichtbaar worden. Zie de onderstaande tabel.

Het urinesediment moet eveneens regelmatig worden gecontroleerd op de aanwezigheid van erytrocyten.

In geval van combinatiebehandeling kan het nodig zijn verdere dosisverlagingen te overwegen.

Wijze van toediening

Cyclofosfamide is inert tot het door enzymen in de lever wordt geactiveerd. Zoals geldt voor alle cytotoxische middelen, wordt echter aanbevolen reconstitutie te laten uitvoeren door speciaal opgeleid personeel in een daartoe aangewezen ruimte.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan verwerking of toediening van het geneesmiddel

Degenen die belast zijn met de bereiding, moeten beschermende handschoenen dragen. Voorzichtigheid is geboden om spatten van materiaal in de ogen te voorkomen. Het materiaal mag niet worden verwerkt door vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven.

De keuze van het oplosmiddel voor reconstitutie van Cyclofosfamide Hikma is afhankelijk van de beoogde toedieningsweg.

Infusie:

Als de oplossing gebruikt gaat worden voor i.v. infusie, wordt Cyclofosfamide Hikma (dat cyclofosfamide bevat) gereconstitueerd door steriel water voor injectie of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie toe te voegen.

Gereconstitueerd Cyclofosfamide Hikma moet voorafgaand aan infusie verder worden verdund in 5% glucose of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie vóór infusie.

Rechtstreekse injectie:

Als de oplossing gebruikt gaat worden voor rechtstreekse injectie, wordt Cyclofosfamide Hikma (dat cyclofosfamide bevat) gereconstitueerd door toevoeging van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.

Let op: alleen Cyclofosfamide Hikma gereconstitueerd in een 0,9% steriele natriumchlorideoplossing is geschikt voor bolusinjectie.

Cyclofosfamide Hikma (bevat cyclofosfamide) gereconstitueerd in water is hypotoon en mag niet rechtstreeks worden geïnjecteerd.

Zie rubriek 6.6 voor gedetailleerde instructies over reconstitutie.

Intraveneus gebruik

Intraveneuze toediening dient bij voorkeur als infusie te geschieden.

Om het risico te verlagen op bijwerkingen die afhankelijk lijken te zijn van de toedieningssnelheid (bijv. zwelling in het gezicht, hoofdpijn, neusverstopping, branderige hoofdhuid), moet cyclofosfamide zeer langzaam worden geïnjecteerd of geïnfundeerd. De duur van de infusie (van 30 minuten tot 2 uur) moet passend zijn voor het volume en het type dragervloeistof dat wordt geïnfundeerd.

Vóór intraveneus gebruik moet de stof volledig opgelost zijn.

Geneesmiddelen voor intraveneus gebruik moeten, voor zover de oplossing en de verpakking dit toelaten, vóór toediening visueel worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.

4.3 Contra-indicaties

Cyclofosfamide Hikma is gecontra-indiceerd bij patiënten met:

• Overgevoeligheid voor cyclofosfamide of voor één van zijn metabolieten;
• Acute infecties;
• Beenmergaplasie of beenmergdepressie voorafgaand aan behandeling;
• Urineweginfectie;
• Acute urotheliale toxiciteit door cytotoxische chemotherapie of radiotherapie;
• Obstructie van de urine-uitstroom;
• Borstvoeding (zie rubriek 4.6).

Cyclofosfamide mag niet worden gebruikt bij de behandeling van niet-maligne ziekte, met uitzondering van immunosuppressie in levensbedreigende situaties.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

WAARSCHUWINGEN

Anafylactische reacties, kruisgevoeligheid met andere alkylerende middelen

Er is melding gemaakt van anafylactische reacties in samenhang met cyclofosfamide, waaronder met fatale afloop. Mogelijke kruisgevoeligheid met andere alkylerende middelen is gemeld.

Myelosuppressie, immunosuppressie, infecties

Behandeling met cyclofosfamide kan myelosuppressie (anemie, leukopenie, neutropenie en trombocytopenie) veroorzaken evenals aanzienlijke onderdrukking van de immuunrespons, wat kan leiden tot ernstige, soms fatale infecties, sepsis en septische shock. Gemelde infecties bij gebruik van cyclofosfamide zijn onder meer pneumonieën en andere bacteriële, virale, protozoaire en parasitaire infecties en mycosen.

Latente infecties kunnen opnieuw worden geactiveerd. Reactivering is gemeld voor diverse bacteriële, virale, protozoaire en parasitaire infecties en mycosen.

Infecties die tijdens de behandeling met cyclofosfamide optreden, met inbegrip van neutropene koorts, moeten op de juiste manier worden behandeld. Antimicrobiële profylaxe kan in sommige gevallen van neutropenie geïndiceerd zijn (afhankelijk van het oordeel van de behandelend arts). In geval van neutropene koorts moeten antibiotica en/of antimycotica worden gegeven. Cyclofosfamide moet met de nodige voorzichtigheid (of helemaal niet) worden toegediend bij patiënten met een ernstige beenmergfunctiestoornis en patiënten met ernstige immunosuppressie.

Bij alle patiënten is tijdens de behandeling nauwgezette hematologische monitoring noodzakelijk. Hematologische parameters moeten voorafgaand aan elke toediening en regelmatig tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Frequentere monitoring kan nodig zijn als de leukocytentelling tot onder de 3000 cellen/µl (cellen/mm³) daalt. Bij myelosuppressie wordt dosisaanpassing aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Tenzij het absoluut noodzakelijk is, mag cyclofosfamide niet worden toegediend aan patiënten met een leukocytentelling lager dan 2500 cellen/µl (cellen/mm³) en/of een trombocytentelling lager dan 50.000 cellen/µl (cellen/mm³).

In principe kunnen de daling van het aantal perifere bloedcellen en trombocyten en de tijd die nodig is voor herstel toenemen met hogere doses cyclofosfamide.

De dieptepunten (nadirs) van de leukocyten- en trombocytentelling worden doorgaans bereikt in week 1 en 2 van de behandeling. Beenmerg herstelt betrekkelijk snel, en het aantal perifere bloedcellen normaliseert doorgaans na ongeveer 20 dagen.

Behandeling met cyclofosfamide is mogelijk niet geïndiceerd, moet worden onderbroken of de dosis ervan moet worden verlaagd, bij patiënten die een ernstige infectie hebben of ontwikkelen.

Ernstige myelosuppressie moet met name worden verwacht bij patiënten die gelijktijdige chemotherapie en/of radiotherapie krijgen en/of hiermee zijn voorbehandeld.

Toxiciteit van de urinewegen en nieren

Bij behandeling met cyclofosfamide is melding gemaakt van hemorragische cystitis, pyelitis, ureteritis en hematurie. Er kan ulceratie/necrose, fibrose/contractuur en secundaire kanker van de blaas optreden. Urotoxiciteit kan onderbreking van de behandeling noodzakelijk maken. Er zijn gevallen gemeld van urotoxiciteit met fatale afloop.

Urotoxiciteit kan optreden met kort- en langdurig gebruik van cyclofosfamide. Hemorragische cystitis is gemeld na toediening van enkelvoudige doses cyclofosfamide. Als gevolg van fibrose, bloeding of secundaire maligniteit kan cystectomie noodzakelijk worden. Eerdere of gelijktijdige radiotherapie of behandeling met busulfan kan het risico op door cyclofosfamide geïnduceerde hemorragische cystitis verhogen. Cystitis is in het algemeen in eerste instantie abacterieel, maar secundaire bacteriële kolonisatie kan hier mogelijk op volgen.

Vóór instelling van de behandeling is het noodzakelijk eventuele obstructies van de urinewegen uit te sluiten of te corrigeren (zie rubriek 4.3). Het urinesediment moet regelmatig worden gecontroleerd op de aanwezigheid van erytrocyten en andere tekenen van uro-/nefrotoxiciteit. Adequate behandeling met Mesna en/of sterke hydratie om diurese te forceren kan de frequentie en ernst van blaastoxiciteit sterk verminderen. Het is belangrijk te zorgen dat patiënten met regelmatige tussenpozen de blaas ledigen. Hematurie verdwijnt gewoonlijk binnen enkele dagen na stopzetting van de behandeling met cyclofosfamide, maar kan ook aanhouden. Bij ernstige hemorragische cystitis is stopzetting van de behandeling met cyclofosfamide doorgaans noodzakelijk.

Cyclofosfamide is eveneens in verband gebracht met nefrotoxiciteit, met inbegrip van tubulusnecrose.

In samenhang met de toediening van cyclofosfamide is melding gemaakt van hyponatriëmie gerelateerd aan een verhoogde totale hoeveelheid lichaamsvocht, acute watervergiftiging en een syndroom dat lijkt op SIADH (syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon). Er zijn fatale uitkomsten gemeld.

Cardiotoxiciteit, toepassing bij patiënten met een hartziekte

Bij behandeling met cyclofosfamide is melding gemaakt van myocarditis en myopericarditis, die gepaard kunnen gaan met aanzienlijke pericardeffusie en harttamponnade, en hebben geleid tot ernstig, soms fataal congestief hartfalen. Histopathologisch onderzoek heeft voornamelijk hemorragische myocarditis aangetoond. Er zijn meldingen geweest van hemopericardium, secundair aan hemorragische myocarditis en myocardnecrose. Acute cardiotoxiciteit is gemeld bij toediening van enkelvoudige doses van slechts 20 mg/kg cyclofosfamide.

Na blootstelling aan behandelschema's met cyclofosfamide zijn supraventriculaire ritmestoornissen (waaronder atriumfibrilleren en -flutter) evenals ventriculaire ritmestoornissen (waaronder ernstige QT-verlenging in samenhang met ventriculaire tachyaritmie) gemeld bij patiënten met of zonder andere tekenen van cardiotoxiciteit.

Het risico op cyclofosfamide cardiotoxiciteit als gevolg van behandeling met cyclofosfamide kan bijvoorbeeld verhoogd zijn na hoge doses cyclofosfamide, bij patiënten op gevorderde leeftijd en bij patiënten met eerdere radiotherapie van de cardiale regio en/of eerdere of gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische middelen (zie rubriek 4.5).

Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren voor cardiotoxiciteit en bij patiënten met reeds bestaande hartziekte.

Pulmonale toxiciteit

Pneumonitis en longfibrose zijn gemeld tijdens en na behandeling met cyclofosfamide. Ook zijn er meldingen van pulmonale veno-occlusieve ziekte en andere vormen van pulmonale toxiciteit. Er is ademhalingsinsufficiëntie als gevolg van pulmonale toxiciteit gemeld. Hoewel de incidentie van met cyclofosfamide samenhangende pulmonale toxiciteit laag is, is de prognose voor de betroffen patiënten slecht. Laat optreden van pneumonitis (meer dan 6 maanden na aanvang van behandeling met cyclofosfamide) lijkt gepaard te gaan met een bijzonder hoge mortaliteit. Pneumonitis kan zelfs jaren na behandeling met cyclofosfamide ontstaan. Er is acute pulmonale toxiciteit gemeld na een enkelvoudige dosis cyclofosfamide.

Secundaire maligniteiten

Net als geldt voor andere cytotoxische behandelingen, gaat behandeling met cyclofosfamide gepaard met een risico op secundaire tumoren, en de voorlopers hiervan, als nasleep.

Het risico op kanker van de urinewegen is verhoogd, evenals het risico op myelodysplastische veranderingen, die gedeeltelijk verergeren tot acute leukemieën. Andere maligniteiten die zijn gemeld na gebruik van cyclofosfamide of behandelingen die cyclofosfamide bevatten, zijn onder meer lymfomen, schildklierkanker en sarcomen.

In sommige gevallen ontwikkelde de tweede maligniteit zich pas een aantal jaren na beëindiging van de cyclofosfamidebehandeling. Ook is maligniteit gemeld na blootstelling in utero.

Het risico op blaaskanker kan aanzienlijk worden verminderd door profylaxe voor hemorragische cystitis.

Veno-occlusieve leverziekte

Veno-occlusieve leverziekte (VOLZ) is gemeld bij patiënten die cyclofosfamide kregen, voornamelijk bij patiënten met een cytoreductieve behandeling als voorbereiding op beenmergtransplantatie in combinatie met totale lichaamsbestraling, busulfan of andere middelen (zie rubriek 4.5). Na cytoreductieve behandeling ontwikkelt het klinische syndroom zich doorgaans 1 tot 2 weken na transplantatie; het wordt gekenmerkt door plotselinge gewichtstoename, pijnlijke hepatomegalie, ascites en hyperbilirubinemie/geelzucht. Bij patiënten die langdurig worden behandeld met lage immunosuppressieve doses cyclofosfamide is echter ook gemeld dat VOLZ geleidelijk ontstaat.

Als complicatie bij VOLZ kunnen hepatorenaal syndroom en multiorgaanfalen ontstaan. Daarnaast zijn er meldingen van een fatale afloop van door cyclofosfamide geïnduceerde VOLZ. Risicofactoren die een patiënt predisponeren voor het ontstaan van VOLZ zijn onder meer reeds bestaande leverfunctiestoornissen, eerdere radiotherapie van de buik en een lage prestatiescore.

Gemeld is dat de incidentie van VOLZ daalt als een wachttijd van ten minste 24 uur in acht wordt genomen tussen de laatste toediening van busulfan en de eerste toediening van cyclofosfamide (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Genotoxiciteit

Cyclofosfamide is genotoxisch en mutageen, zowel in somatische cellen als in mannelijke en vrouwelijke kiemcellen. Daarom mogen vrouwen niet zwanger worden en mannen geen kind verwekken tijdens behandeling met cyclofosfamide.

Vrouwen mogen niet zwanger worden tijdens de behandeling en tot 12 maanden na het beëindigen daarvan.

Mannen mogen geen kind verwekken tijdens de behandeling en tot 6 maanden na beëindiging daarvan.

Uit gegevens van dieronderzoek blijkt dat blootstelling van oöcyten tijdens de folliculaire ontwikkeling kan leiden tot minder implantaties en levensvatbare zwangerschappen en tot een verhoogd risico op malformaties. Met dit effect moet rekening worden gehouden wanneer na stopzetting van behandeling met cyclofosfamide bevruchting of zwangerschap wordt gepland. De precieze duur van folliculaire ontwikkeling bij de mens is niet bekend, maar kan langer zijn dan 12 maanden. Seksueel actieve vrouwen en mannen moeten gedurende deze perioden effectieve anticonceptiemethoden toepassen (zie rubriek 4.6).

Vruchtbaarheid

Cyclofosfamide verstoort de oögenese en spermatogenese. Het kan bij beide geslachten steriliteit veroorzaken. Mannen die met cyclofosfamide behandeld worden, moeten informatie krijgen over spermapreservatie voor de behandeling (zie rubriek 4.6).

Verstoorde wondgenezing

Cyclofosfamide kan de normale wondgenezing verstoren.

VOORZORGSMAATREGELEN

Alopecia

Alopecia is gemeld en kan zich vaker voordoen bij oplopende doses. Alopecia kan verergeren tot kaalheid. Het is waarschijnlijk dat het haar na behandeling met het geneesmiddel of zelfs tijdens gecontinueerde behandeling weer teruggroeit, hoewel mogelijk met een andere structuur of kleur.

Misselijkheid en braken

Toediening van cyclofosfamide kan misselijkheid en braken veroorzaken. De huidige richtlijnen over het gebruik van anti-emetica voor de preventie en verlichting van misselijkheid en braken moeten aangehouden worden.

Alcoholconsumptie kan door cyclofosfamide geïnduceerd braken en misselijkheid verergeren.

Stomatitis

Toediening van cyclofosfamide kan stomatitis (orale mucositis) veroorzaken. De huidige richtlijnen over maatregelen voor de preventie en verlichting van stomatitis moeten aangehouden worden.

Paraveneuze toediening

Het cytostatische effect van cyclofosfamide treedt op na activering van het middel, wat voornamelijk plaatsvindt in de lever. Hierdoor is het risico op weefselletsel door accidentele paraveneuze toediening laag. In geval van accidentele paraveneuze toediening van cyclofosfamide moet de infusie onmiddellijk worden stopgezet, moet de extravasculaire cyclofosfamideoplossing worden geaspireerd met de ter plekke ingebrachte canule en moeten andere passende maatregelen worden genomen. Het gebied moet vervolgens worden gespoeld met fysiologische zoutoplossing en de arm of het been moet rusten.

Gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een nierfunctiestoornis, in het bijzonder bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, kan een verminderde renale uitscheiding leiden tot verhoogde plasmaspiegels van cyclofosfamide en zijn metabolieten. Dit kan leiden tot een verhoogde toxiciteit en hiermee moet bij het vaststellen van de dosering bij dergelijke patiënten rekening worden gehouden (zie rubriek 4.2).

Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis

Een ernstige leverfunctiestoornis kan gepaard gaan met een verminderd effect van cyclofosfamide. Dit kan de effectiviteit van de behandeling met cyclofosfamide negatief beïnvloeden en hiermee moet rekening worden gehouden bij het bepalen van de dosis en het interpreteren van de respons op de gekozen dosis (zie rubriek 4.2). Door het porfyrogene effect van cyclofosfamide moeten patiënten met acute porfyrie met voorzichtigheid worden behandeld.

Gebruik bij patiënten die een adrenalectomie hebben ondergaan

Patiënten met bijnierinsufficiëntie hebben mogelijk een hogere dosis corticoïdsubstitutie nodig bij stress door toxiciteit als gevolg van cytostatica, waaronder cyclofosfamide.

Gebruik bij patiënten met diabetes mellitus

Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten met diabetes mellitus, aangezien cyclofosfamide een interactie kan aangaan met insuline en andere hypoglykemische middelen (zie ook rubriek 4.5).

Gebruik bij patiënten die recentelijk een operatie hebben ondergaan

In het algemeen moeten cytostatica (waaronder middelen als cyclofosfamide) niet worden toegediend aan patiënten die minder dan 10 dagen eerder een operatie hebben ondergaan.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Cyclofosfamide is inactief, maar wordt in de lever omgezet, voornamelijk door CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 en 3A4, in twee werkzame metabolieten.

Geplande gelijktijdige of sequentiële toediening van andere stoffen of behandelingen met cyclofosfamide, waardoor de kans op of ernst van toxische effecten zou kunnen toenemen (door farmacodynamische of farmacokinetische interacties), vereist zorgvuldige individuele beoordeling van de verwachte voordelen en risico's.

Patiënten die dergelijke combinaties krijgen toegediend, moeten nauwlettend worden gemonitord op tekenen van toxiciteit zodat tijdige interventie mogelijk is. Patiënten die worden behandeld met cyclofosfamide en met stoffen die de activering ervan verminderen, moeten worden gemonitord op een potentiële afname van de therapeutische effectiviteit en de noodzaak van dosisaanpassing.

Interacties die de farmacokinetiek van cyclofosfamide en zijn metabolieten negatief beïnvloeden

• Verminderde activering van cyclofosfamide kan de effectiviteit van een behandeling met cyclofosfamide veranderen. Stoffen die de activering van cyclofosfamide vertragen, zijn o.a.:

  • aprepitant
  • bupropion
  • busulfan: verminderde eliminatie van cyclofosfamide en een langere halfwaardetijd zijn gemeld bij patiënten die minder dan 24 uur na een hoge dosis busulfan een hoge dosis cyclofosfamide kregen toegediend. Bij gelijktijdige toediening is een verhoogde incidentie van veno-occlusieve leverziekte en mucositis gemeld (zie rubriek 4.2 en 4.4)
  • ciprofloxacine: bij toediening vóór behandeling met cyclofosfamide (gebruikt voor conditionering voorafgaand aan beenmergtransplantatie) kan ciprofloxacine regressie van de onderliggende ziekte veroorzaken
  • chlooramfenicol
  • azol-antimycotica (fluconazol, itraconazol): het is bekend dat azol-antimycotica cytochroom P450-enzymen remmen. Er zijn toegenomen hoeveelheden toxische afbraakproducten van cyclofosfamide gemeld in combinatie met itraconazol
  • remmers van CYP2B6 en CYP3A4 (nevirapine, ritonavir): gelijktijdige toediening kan de werkzaamheid van cyclofosfamide verminderen
  • prasugrel
  • sulfonamiden, bijv. sulfadiazine, sulfamethoxazol en sulfapyridine
  • thiotepa: er is melding gemaakt van een sterke remming door thiotepa van de biologische activering van cyclofosfamide in hooggedoseerde chemotherapeutische behandelschema's wanneer thiotepa 1 uur vóór cyclofosfamide werd toegediend.
  • ondansetron: er zijn meldingen van een farmacokinetische interactie tussen ondansetron en hooggedoseerd cyclofosfamide resulterend in een lagere AUC van cyclofosfamide
  • grapefruit (fruit of sap), rifampicine, Sint-Janskruid: gelijktijdige toediening met remmers of inductoren van CYP3A4 kan de werkzaamheid van cyclofosfamide verminderen of de toxiciteit ervan versterken.

• Een toename van de concentratie van cytotoxische metabolieten kan optreden met de volgende middelen:

  • allopurinol: een toename van beenmergsuppressie is gemeld
  • azathioprine: verhoogd risico op hepatotoxiciteit (levernecrose)
  • chloralhydraat
  • cimetidine
  • disulfiram
  • glyceraldehyde
  • proteaseremmers: gelijktijdig gebruik van proteaseremmers kan de concentratie van cytotoxische metabolieten verhogen. Gebleken is dat toepassing van op proteaseremmers gebaseerde behandelschema's bij patiënten die cyclofosfamide, doxorubicine en etoposide (CDE) kregen, met een hogere incidentie van infecties en neutropenie gepaard gaat dan de toepassing van een op NNRTI gebaseerd behandelschema. Bij gecombineerde behandeling met cyclofosfamide (CDE) en saquinavir is een verhoogde incidentie van mucositis gemeld
  • inductoren van humane hepatische en extrahepatische microsomale enzymen (bijv. cytochroom P450-enzymen): het potentieel voor hepatische en extrahepatische microsomale enzyminductie moet worden meegewogen in geval van eerdere of gelijktijdige behandeling met stoffen waarvan bekend is dat ze een verhoogde activiteit van dergelijke enzymen induceren, zoals rifampicine, fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, Sint-Janskruid, benzodiazepinen en corticosteroïden
  • dabrafenib.

Farmacodynamische interacties en interacties met een onbekend mechanisme die van invloed zijn op het gebruik van cyclofosfamide

Gecombineerd of sequentieel gebruik van cyclofosfamide en andere middelen met vergelijkbare toxiciteit kan gecombineerde (versterkte) toxische effecten veroorzaken.

• Er kan verhoogde hematotoxiciteit en/of immunosuppressie optreden door een gecombineerd effect van cyclofosfamide en bijvoorbeeld

  • ACE-remmers: ACE-remmers kunnen leukopenie veroorzaken
  • natalizumab
  • paclitaxel: verhoogde hematotoxiciteit is gemeld wanneer cyclofosfamide werd toegediend na infusie van paclitaxel
  • thiazidediuretica (bijv. hydrochloorthiazide): er is een toename van beenmergsuppressie gemeld
  • zidovudine
  • clozapine.

• Er kan verhoogde cardiotoxiciteit optreden door een gecombineerd effect van cyclofosfamide en bijvoorbeeld

  • antracyclines
  • mitomycine
  • cytarabine
  • pentostatine
  • radiotherapie van het cardiale gebied of totale lichaamsbestraling in combinatie met hoge doses cyclofosfamide
  • trastuzumab.

• Er kan verhoogde pulmonale toxiciteit optreden door een gecombineerd effect van cyclofosfamide en bijvoorbeeld

  • amiodaron
  • G-CSF, GM-CSF (granulocyt-koloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor): meldingen duiden op een verhoogd risico op pulmonale toxiciteit bij patiënten die behandeld worden met cytotoxische chemotherapie met onder meer cyclofosfamide en G-CSF of GMCSF.

• Er kan verhoogde nefrotoxiciteit optreden door een gecombineerd effect van cyclofosfamide en bijvoorbeeld

  • amfotericine B
  • indometacine: acute watervergiftiging is gemeld bij gelijktijdig gebruik van indometacine.

Andere interacties

• Alcohol

Er is een verminderde antitumoractiviteit waargenomen bij dieren met tumoren tijdens inname van alcohol (ethanol) en gelijktijdig oraal gebruik van laaggedoseerd cyclofosfamide. Bij sommige patiënten kunnen door cyclofosfamide geïnduceerd braken en misselijkheid door alcohol worden versterkt.

• Etanercept

Bij patiënten met Wegener-granulomatose ging de toevoeging van etanercept aan de standaardbehandeling, waaronder cyclofosfamide, gepaard met een hogere incidentie van niet-cutane vaste maligniteiten.

• Metronidazol

Acute encefalopathie is gemeld bij een patiënt die cyclofosfamide en metronidazol kreeg. Het oorzakelijke verband is onduidelijk.

In een dieronderzoek ging de combinatie van cyclofosfamide en metronidazol gepaard met een verhoogde toxiciteit van cyclofosfamide.

• Tamoxifen

Gelijktijdig gebruik van tamoxifen en chemotherapie kan het risico op trombo-embolische complicaties verhogen.

Interacties die de farmacokinetiek en/of de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden

• Bupropion

De omzetting van cyclofosfamide door CYP2B6 kan de omzetting van bupropion remmen.

• Cumarines

Bij patiënten die warfarine en cyclofosfamide kregen, zijn zowel sterkere als zwakkere effecten van warfarine gemeld.

• Ciclosporine

Bij patiënten die een combinatie van cyclofosfamide en ciclosporine kregen, zijn lagere serumconcentraties van ciclosporine waargenomen dan bij patiënten die alleen ciclosporine kregen. Deze interactie kan leiden tot een verhoogde incidentie van graft-versus-hostziekte (GVHZ).

• Depolariserende spierrelaxantia

Behandeling met cyclofosfamide veroorzaakt een duidelijke en aanhoudende remming van cholinesteraseactiviteit. In geval van gelijktijdig gebruikte depolariserende spierrelaxantia (bijv.

succinylcholine, suxamethonium) kan zich door een verlaagde spiegel van pseudocholinesterase langdurige apneu voordoen. Als een patiënt binnen 10 dagen vóór algehele anesthesie met cyclofosfamide behandeld is, moet de anesthesioloog hierop worden geattendeerd.

• Digoxine, β-acetyldigoxine

Er is een verstoorde absorptie van digoxine- en β-acetyldigoxinetabletten gemeld bij gelijktijdige cytotoxische behandeling.

• Vaccins

Door de immunosuppressieve effecten van cyclofosfamide kan een verminderde respons op vaccinatie worden verwacht. Het gebruik van levende vaccins kan tot vaccin geïnduceerde infectie leiden.

• Verapamil

Er is een verminderde intestinale absorptie van oraal toegediend verapamil gemeld.

• Sulfonylureumderivaten

De bloedsuikerspiegels kunnen dalen als cyclofosfamide en sulfonylureumderivaten gelijktijdig worden gebruikt.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd

Bij meisjes die tijdens de prepuberteit met cyclofosfamide behandeld zijn, ontwikkelen de secundaire geslachtskenmerken zich meestal normaal en is de menstruatie regelmatig.

Meisjes die tijdens de prepuberteit met cyclofosfamide behandeld zijn, zijn later zwanger geworden.

Met cyclofosfamide behandelde meisjes bij wie de ovariumfunctie na afloop van de behandeling behouden was gebleven, hebben een verhoogd risico op een voortijdige menopauze (het ophouden van de menstruatie voor de leeftijd van 40 jaar).

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen mogen niet zwanger worden tijdens de behandeling en tot 12 maanden na het beëindigen daarvan. Mannen mogen geen kind verwekken tijdens de behandeling en tot 6 maanden na beëindiging daarvan. Seksueel actieve vrouwen en mannen moeten gedurende deze perioden effectieve anticonceptiemethoden toepassen.

Zwangerschap

Er zijn zeer beperkte gegevens voorhanden over het gebruik van cyclofosfamide bij zwangere vrouwen. Er zijn meldingen van ernstige multipele congenitale malformaties na gebruik in het eerste trimester.

In dieronderzoek zijn teratogeniteit en reproductietoxiciteit waargenomen na toediening van cyclofosfamide (zie rubriek 5.3). Op grond van resultaten van ziektebeschrijvingen bij de mens, dieronderzoek en het werkingsmechanisme, wordt gebruik van cyclofosfamide tijdens de zwangerschap, met name in het eerste trimester, niet aanbevolen.

De potentiële voordelen van de behandeling moeten in elk afzonderlijk geval tegen de potentiële risico's voor de foetus worden afgewogen.

Borstvoeding

Cyclofosfamide gaat over in de moedermelk. Bij kinderen kunnen zich neutropenie, trombocytopenie, laag hemoglobine en diarree voordoen. Cyclofosfamide is gecontra-indiceerd tijdens de periode van borstvoeding (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

Cyclofosfamide verstoort de oögenese en spermatogenese. Het kan bij beide geslachten steriliteit veroorzaken. Cyclofosfamide kan bij vrouwen voorbijgaande of permanente amenorroe veroorzaken en bij jongens die tijdens de prepuberteit met cyclofosfamide behandeld zijn, oligospermie of azoöspermie. Mannen die met cyclofosfamide worden behandeld, kunnen oligospermie of azoöspermie ontwikkelen. Voorafgaand aan een behandeling met cyclofosfamide moeten mannen worden geïnformeerd over de mogelijkheid om sperma op te slaan en te bewaren. Vrouwen moeten worden geïnformeerd over de mogelijkheid om eicellen die vóór de behandeling zijn verzameld, te bewaren.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Patiënten die met cyclofosfamide worden behandeld, kunnen bijwerkingen ondervinden (waaronder misselijkheid, braken, duizeligheid, wazig zien, verminderd gezichtsvermogen) die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden. De beslissing om een voertuig te besturen of machines te bedienen moet op individuele basis worden genomen.

4.8 Bijwerkingen

De frequentie van bijwerkingen in onderstaande tabel is afgeleid uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring, en wordt gedefinieerd aan de hand van de volgende afspraken: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend.

1. 1 Een verhoogd risico op en een toegenomen ernst van pneumonieën (waaronder met fatale afloop), andere bacteriële, virale, protozoaire en parasitaire infecties en mycosen; reactivering van latente infecties, waaronder virale hepatitis, tuberculose, JC-virus met progressieve multifocale leuko-encefalopathie (waaronder met fatale afloop), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, sepsis en septische shock (waaronder met fatale afloop).
2. 2 Waaronder met fatale afloop.
3. 3 Waaronder acute myeloïde leukemie, acute promyelocytaire leukemie.
4. 4 Zich manifesterend als beenmergfalen, pancytopenie, neutropenie, agranulocytose, granulocytopenie, trombocytopenie (gecompliceerd door bloeding), leukopenie, anemie.
5. 5 Zich manifesterend als myelopathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, neuralgie, dysesthesie, hypesthesie, paresthesie, tremor, dysgeusie, hypogeusie, parosmie.
6. 6 Zich manifesterend as hoofdpijn, veranderde mentale werking, toevallen en abnormaal zicht van wazig zien tot verlies van gezichtsvermogen
7. 7 Waargenomen in connectie met een allergische reactie.
8. 8 Waaronder met fatale afloop.
9. 9 Hoewel de incidentie van met cyclofosfamide samenhangende pulmonale toxiciteit laag is, is de prognose voor de betroffen patiënten slecht.
10. 10 Leverfalen, hepatische encefalopathie, ascites, hepatomegalie, geelzucht, bloedbilirubine verhoogd, leverenzymen verhoogd (ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, gamma-GT).
11. 11 Kan verergeren tot kaalheid.
12. 12 Van handpalmen en hielen.
13. 13 Aanhoudend.

Opmerking:

Bepaalde complicaties, zoals trombo-embolie, diffuse intravasale stolling en hemolytisch-uremisch syndroom, kunnen optreden als gevolg van de onderliggende aandoeningen, maar de frequentie van deze complicaties kan toenemen door chemotherapie met Cyclofosfamide Hikma.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Ernstige gevolgen van overdosering zijn onder meer manifestaties van dosisafhankelijke toxiciteiten als myelosuppressie, urotoxiciteit, cardiotoxiciteit (met inbegrip van hartfalen), veno-occlusieve leverziekte en stomatitis (zie rubriek 4.4).

Patiënten die een overdosis hebben gekregen, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op het optreden van toxiciteiten, en met name hematotoxiciteit.

Er bestaat geen specifiek antidotum voor overdosering met cyclofosfamide.

Cyclofosfamide en zijn metabolieten zijn dialyseerbaar. Daarom is snelle hemodialyse geïndiceerd bij de behandeling van een opzettelijke of accidentele overdosis of intoxicatie.

Overdosering moet worden behandeld met ondersteunende maatregelen, waaronder de allernieuwste passende behandeling van een eventuele gelijktijdige infectie, myelosuppressie of andere toxiciteit, mocht deze zich voordoen.

Profylaxe voor cystitis met Mesna kan helpen om in geval van overdosering van cyclofosfamide urotoxische effecten te voorkomen of te verminderen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Oncolytica en immunomodulantia: oncolytica: alkylerende middelen: stikstofmosterdderivaten

ATC-code: L01AA01.

Er is aangetoond dat cyclofosfamide cytostatisch is bij een groot aantal verschillende tumoren.

Aangenomen wordt dat cyclofosfamide inwerkt op de G2- of S-fase van de celcyclus.

Het is nog niet aangetoond of de cytotoxische werking volledig afhankelijk is van DNA-alkylering of dat ook andere mechanismen, zoals remming van chromatinetransformatieprocessen of remming van DNA-polymerases, een rol spelen. De metaboliet acroleïne heeft geen antineoplastische activiteit maar is verantwoordelijk voor de urotoxische werking.

De immunosuppressieve werking van cyclofosfamide berust op het feit dat cyclofosfamide een remmende werking heeft op B-cellen, CD4+-T-cellen en in mindere mate op CD8+-T-cellen. Daarnaast wordt aangenomen dat cyclofosfamide een remmende werking heeft op de suppressorcellen die de IgG2-klasse van antilichamen reguleren.

Het optreden van kruisresistentie kan niet worden uitgesloten, en dan vooral met structureel verwante cytotoxische middelen, bijv. ifosfamide, en andere alkylerende middelen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Cyclofosfamide wordt toegediend als een onwerkzame prodrug, die in de lever geactiveerd wordt.

Absorptie

Cyclofosfamide wordt snel en vrijwel volledig geabsorbeerd vanuit de locaties van parenterale toediening.

Distributie

Minder dan 20% van de dosis cyclofosfamide wordt aan plasmaeiwitten gebonden. De metabolieten van cyclofosfamide binden sterker aan eiwitten, maar minder dan 70%. In welke mate de actieve metabolieten aan eiwitten binden, is niet bekend.

Cyclofosfamide gaat over in cerebrospinale vloeistof en moedermelk. Cyclofosfamide en zijn metabolieten kunnen de placenta passeren.

Biotransformatie

Cyclofosfamide wordt in de lever geactiveerd tot de actieve metabolieten 4-hydroxycyclofosfamide en aldofosfamide (tautomere vorm van 4-hydroxycyclofosfamide) via fase I-metabolisering door cytochroom P450-enzymen (CYP-enzymen). Verschillende CYP-iso-enzymen dragen bij aan de bioactivatie van cyclofosfamide, waaronder de enzymen CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 en 3A4, waarbij 2B6 de hoogste 4-hydroxylase-activiteit vertoont. Detoxificatie vindt voornamelijk plaats via glutathion-S-transferase (GSTA1, GSTP1) en alcoholdehydrogenase (ALDH1, ALDH3). Twee tot vier uur na toediening van cyclofosfamide zijn de plasmaconcentraties van de actieve metabolieten maximaal, waarna ze snel dalen.

Eliminatie

De plasmahalfwaardetijd van cyclofosfamide bedraagt bij volwassenen en kinderen ongeveer 4 tot 8 uur. De plasmahalfwaardetijd van de actieve metabolieten is niet bekend.

Na i.v. toediening van hoge doses in het kader van allogene beenmergtransplantatie volgt de plasmaconcentratie van zuiver cyclofosfamide een lineaire eerste-orde kinetiek. Vergeleken met de standaard cyclofosfamidebehandeling is er een toename van inactieve metabolieten, wat wijst op verzadiging van de activerende enzymsystemen maar niet van metabole stadia die leiden tot inactieve metabolieten. In de loop van een enkele dagen durende behandeling met hoge doses cyclofosfamide nemen de plasmaconcentratietijd-AUC’s van de moederstof af, waarschijnlijk als gevolg van auto-inductie van microsomale biotransformatie-activiteit.

Cyclofosfamide en zijn metabolieten worden voornamelijk via de nieren uitgescheiden.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Acute toxiciteit

De acute toxiciteit van cyclofosfamide is betrekkelijk laag. Dit is aangetoond in onderzoeken met muizen, cavia’s, konijnen en honden.

Chronische toxiciteit

Langdurige toediening van toxische doses leidde tot leverbeschadigingen die zich manifesteerden als een vettige degeneratie gevolgd door necrose. Het darmslijmvlies was niet aangetast. De drempelwaarde voor dit hepatotoxische effect was 100 mg/kg bij konijnen en 10 mg/kg bij honden.

Mutageniteit en carcinogeniteit

De mutagene effecten van cyclofosfamide zijn in verschillende in-vitro- en in-vivo-tests aangetoond. Na toediening van cyclofosfamide zijn ook bij de mens chromosoomafwijkingen waargenomen. De carcinogene effecten van cyclofosfamide zijn aangetoond in dieronderzoek met ratten en muizen.

Teratogeniteit

De teratogene effecten van cyclofosfamide zijn aangetoond bij verschillende dieren (muizen, ratten, konijnen, resusapen en honden). Cyclofosfamide kan malformaties van het skelet en ander weefsel, en andere malformaties veroorzaken.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 48 uur bij 2 °C – 8 °C voor de gereconstitueerde oplossing (0,9% natriumchloride, water voor injecties) en voor de verdunde oplossing (0,45% natriumchloride).

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C – 8 °C.

Bij bewaren bij 2-8°C vertonen de reconstitutieoplossing en de oplossing verdund met 0,45% natriumchloride-injectie stabiele resultaten van fysisch-chemische en microbiologische testen gedurende maximaal 6 dagen, en de oplossing verdund met 5% dextrose-injectie of 5% dextrose en 0,9% natriumchloride-injectie vertonen stabiele resultaten gedurende maximaal 36 uur.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 °C.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Cyclofosfamide Hikma poeder voor oplossing voor injectie/infusie is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:

1, 5 of 10 heldere kleurloze Type I-glazen injectieflacons van 20 ml met 200 mg cyclofosfamide verzegeld met een 20-mm broombutylrubberen stop en een 20-mm aluminium-kunststof overafdichting.

1, 5 of 10 heldere kleurloze Type I-glazen injectieflacons van 50 ml met 500 mg cyclofosfamide verzegeld met een 20-mm broombutylrubberen stop en een 20-mm aluminium-kunststof overafdichting.

1, 5 of 10 heldere kleurloze Type I-glazen injectieflacons van 100 ml met 1000 mg cyclofosfamide verzegeld met een 20-mm broombutylrubberen stop en een 20-mm aluminium-kunststof overafdichting.

1, 5 of 10 heldere kleurloze Type I-glazen injectieflacons van 100 ml met 2000 mg cyclofosfamide verzegeld met een 20-mm broombutylrubberen stop en een 20-mm aluminium-kunststof overafdichting.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

De injectieflacons worden verpakt met of zonder een beschermende plasticfolie (Onco-Safe). De Onco-Safe-folie komt niet in contact met het geneesmiddel en biedt extra bescherming tijdens het transport, wat de veiligheid voor medisch en farmaceutisch personeel verhoogt.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Per 100 mg cyclofosfamide moet 5 ml oplosmiddel worden toegevoegd voor reconstitutie.

De keuze van het verdunningsmiddel voor reconstitutie van Cyclofosfamide Hikma is afhankelijk van de beoogde toedieningsweg.

Rechtstreekse injectie:

Als de oplossing gebruikt gaat worden voor rechtstreekse injectie, wordt Cyclofosfamide Hikma (dat cyclofosfamide bevat) gereconstitueerd door toevoeging van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.

Infusie:

Als de oplossing gebruikt gaat worden voor i.v. infusie, wordt Cyclofosfamide Hikma (dat cyclofosfamide bevat) gereconstitueerd door toevoeging van steriel water voor injectie of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie.

De volgende hoeveelheden water voor injectie of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie worden toegevoegd aan de injectieflacons met Cyclofosfamide Hikma, poeder voor oplossing voor injectie/infusie:

Injectieflacon van 200 mg: 10 ml

Injectieflacon van 500 mg: 25 ml

Injectieflacon van 1000 mg: 50 ml

Injectieflacon van 2000 mg: 100 ml

Wanneer het oplosmiddel in de injectieflacon wordt geïnjecteerd, ontstaat er een abnormaal hoge druk, die verdwijnt zodra een tweede steriele naald door de rubber stop van de injectieflacon gestoken wordt. Het poeder lost gemakkelijk op wanneer de injectieflacon krachtig wordt geschud en wordt dan een heldere oplossing. Als het poeder niet onmiddellijk oplost, blijf dan de injectieflacon gedurende enkele minuten krachtig schudden tot het poeder volledig is opgelost. De oplossing moet zo snel mogelijk na reconstitutie worden toegediend.

Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos tot lichtgeel. Controleer de injectieflacon voor gebruik. Alleen een heldere oplossing mag gebruikt worden.

Cyclofosfamide Hikma poeder voor oplossing voor injectie/infusie gereconstitueerd in water voor injecties heeft een osmolaliteit van 92 mOsm/kg.

Cyclofosfamide Hikma poeder voor oplossing voor injectie/infusie gereconstitueerd in 0,9% natriumchloride heeft een osmolaliteit van 353 mOsm/kg en een pH van 4,6.

Intraveneus gebruik

Intraveneuze toediening dient bij voorkeur als infusie plaats te vinden.

Infusie

Gereconstitueerd Cyclofosfamide Hikma moet verder verdund worden in 5% glucose of 0,9% natriumchloride injectie vóór infusie.

Rechtstreekse injectie:

N.B. Alleen Cyclofosfamide Hikma gereconstitueerd in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie is geschikt voor bolusinjectie.

In water gereconstitueerd Cyclofosfamide Hikma (dat cyclofosfamide bevat) is hypotoon en mag niet rechtstreeks worden geïnjecteerd.

Bij reconstitutie van of het werken met Cyclofosfamide Hikma moeten de regels en voorschriften voor de verwerking van cytostatica in acht worden genomen. De reconstitutie moet, voor zover mogelijk, worden uitgevoerd in een laminaire airflowkast. De persoon die het product verwerkt, moet een beschermend masker en beschermende handschoenen dragen. In geval van morsen moet het gebied grondig met water worden afgespoeld. Als Cyclofosfamide Hikma, poeder voor oplossing voor injectie/infusie wordt bewaard bij een hogere temperatuur dan de maximumtemperatuur (bijvoorbeeld tijdens transport), kan cyclofosfamide smelten. Injectieflacons met gesmolten cyclofosfamide kunnen visueel worden herkend. Cyclofosfamide is een wit poeder. Gesmolten cyclofosfamide is een heldere of geelachtige viskeuze vloeistof (meestal waarneembaar als druppels in de getroffen injectieflacons). Injectieflacons met gesmolten cyclofosfamide mogen niet meer worden gebruikt.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e B – Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugal

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Cyclofosfamide Hikma 200 mg poeder voor oplossing voor injectie/infusie RVG 133269

Cyclofosfamide Hikma 500 mg poeder voor oplossing voor injectie/infusie RVG 133270

Cyclofosfamide Hikma 1000 mg poeder voor oplossing voor injectie/infusie RVG 133271 Cyclofosfamide Hikma 2000 mg poeder voor oplossing voor injectie/infusie RVG 133274

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 4 maart 2026

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST