Leqembi – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

LEQEMBI 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml concentraat bevat 100 mg lecanemab.

1 injectieflacon van 5 ml bevat 500 mg lecanemab (500 mg/5 ml)

1 injectieflacon van 2 ml bevat 200 mg lecanemab (200 mg/2 ml)

Lecanemab is een recombinant gehumaniseerd immunoglobuline gamma 1 (IgG1) monoklonaal antilichaam (mAB), met recombinant-DNA-techniek geproduceerd in de ovariumcellen van de Chinese hamster.

Hulpstoffen met bekend effect

1 injectieflacon van 2 ml bevat 1,0 mg polysorbaat 80 (E433).

1 injectieflacon van 5 ml bevat 2,5 mg polysorbaat 80 (E433).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Doorzichtige tot licht ondoorschijnende, kleurloze tot bleekgele oplossing.

De oplossing heeft een pH van ongeveer 5,0 en een osmolaliteit van 350-430 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Leqembi is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met een klinische diagnose van milde cognitieve beperkingen en milde dementie als gevolg van de ziekte van Alzheimer (beginnende ziekte van Alzheimer) die geen drager zijn van apolipoproteïne E ε4 (ApoE ε4) of hier heterozygoot voor zijn, met bevestigde amyloïde pathologie (zie rubriek 4.4).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart door en plaatsvinden onder toezicht van artsen die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van de ziekte van Alzheimer met tijdige toegang tot beeldvorming met magnetische resonantie (MRI). Infusies met lecanemab moeten worden toegediend door bevoegde beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die zijn getraind om infusiegerelateerde reacties te monitoren, te herkennen en te behandelen.

Patiënten die worden behandeld met lecanemab moeten de patiëntenkaart krijgen en worden geïnformeerd over de risico’s van lecanemab (zie ook de bijsluiter).

Testen op ApoE4

Het ApoE4-genotype moet worden beoordeeld met een CE-gemarkeerd in-vitro diagnosticum (IVD) met het overeenkomende beoogde doel. Als er geen CE-gemarkeerd IVD beschikbaar is, moet een alternatieve gevalideerde test worden gebruikt (zie rubriek 5.1).

Testen op de ApoE ε4-status moet plaatsvinden voorafgaand aan de start van de behandeling met lecanemab om het risico op het ontwikkelen van ARIA in te kunnen schatten (zie rubriek 4.1 en 5.1). Voorafgaand aan het testen moeten de patiënten geschikte informatie hebben ontvangen en toestemming hebben gegeven volgens nationale of plaatselijke richtlijnen, al naar gelang van toepassing.

Dosering

De aanbevolen dosis lecanemab is 10 mg/kg lichaamsgewicht toegediend als intraveneuze (IV) infusie eenmaal elke 2 weken.

Behandeling met lecanemab moet worden gestaakt wanneer de patiënt matig ernstige ziekte van Alzheimer ontwikkelt.

Tijdens de behandeling met lecanemab moet ongeveer om de 6 maanden de cognitieve functie worden getest en moeten de klinische symptomen worden beoordeeld. De cognitieve test en progressie van symptomen moeten worden gebruikt om te beoordelen of de patiënt matig ernstige Alzheimerdementie heeft ontwikkeld en/of dat het klinische beloop er op een andere manier op wijst dat lecanemab geen werkzaamheid heeft laten zien in de patiënt en om als basis te dienen voor het besluit of de behandeling met lecanemab moet worden stopgezet.

Monitoren op amyloïdgerelateerde afwijkingen bij beeldvormend onderzoek (ARIA, Amyloid Related Imaging Abnormalities)

Lecanemab kan ARIA veroorzaken, gekenmerkt als ARIA met oedeem (ARIA-E), wat kan worden waargenomen op MRI als hersenoedeem of sulcale effusies, en ARIA met hemosiderinedepositie (ARIA-H), waaronder microbloedingen en oppervlakkige siderose. Naast ARIA zijn intracerebrale bloedingen met een diameter van meer dan 1 cm opgetreden bij patiënten die werden behandeld met lecanemab.

Er moet een recente (binnen 6 maanden) hersen-MRI beschikbaar zijn als baseline voorafgaand aan de start van de behandeling met lecanemab om te beoordelen op vooraf bestaande ARIA. Maak een MRI voorafgaand aan de 3^e, 5^e, 7^e en 14^e infusie. Over het algemeen moet de MRI ongeveer een week vóór de geplande infusie met lecanemab zijn uitgevoerd en beoordeeld voordat met de infusie wordt verdergegaan. Als een patiënt op enig moment tijdens de behandeling symptomen krijgt die wijzen op ARIA, moet een klinische beoordeling worden uitgevoerd, waaronder een MRI (zie rubriek 4.4).

Aanbevelingen voor dosisonderbrekingen of stopzetten van de behandeling bij patiënten met ARIA

ARIA-E

Toediening mag worden voortgezet bij asymptomatische, radiografisch milde gevallen van ARIA-E. Onderbreek de toediening bij alle symptomatische of radiografisch matige of ernstige ARIA-E. Er moet 2 tot 4 maanden na de eerste vaststelling een vervolg-MRI worden gemaakt om te beoordelen op herstel. Wanneer de MRI radiografisch herstel toont en symptomen, indien aanwezig, zijn verdwenen, dient de toediening te worden hervat op geleide van het klinische oordeel. Zie tabel 1 voor radiografische ernst op MRI (zie rubriek 4.4).

Gebruik het klinische oordeel bij de overweging of toediening wel of niet moet worden hervat bij patiënten met terugkerende ARIA-E. Na het tweede optreden van symptomatische of radiografisch matige of ernstige ARIA-E moet de behandeling met lecanemab worden gestaakt (zie rubriek 4.8).

ARIA-H

Toediening mag worden voortgezet bij asymptomatische, radiografisch milde gevallen van ARIA-H. Onderbreek de toediening bij alle symptomatisch milde of matige of radiografisch matige ARIA-H. Er moet 2 tot 4 maanden na de eerste vaststelling een vervolg-MRI worden gemaakt om te beoordelen op stabilisatie. Wanneer de MRI radiografische stabilisatie toont en symptomen, indien aanwezig, zijn verdwenen, dient de toediening te worden hervat op geleide van het klinische oordeel (zie rubriek 4.8). In het geval van radiografisch of symptomatisch ernstige ARIA-H moet de behandeling met lecanemab permanent worden gestaakt. Zie tabel 1 voor radiografische ernst op MRI (zie rubriek 4.4).

Intracerebrale bloeding

Lecanemab moet permanent worden gestaakt als een intracerebrale bloeding met een diameter van meer dan 1 cm optreedt.

Uitgestelde of gemiste doses

Als een infusie wordt gemist, moet de volgende dosis zo snel mogelijk worden toegediend.

Bijzondere populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten ≥ 65 jaar (zie rubriek 5.1).

Verminderde nierfunctie

Er is geen specifieke dosisaanpassing nodig bij patiënten met een mild tot matig verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).

Verminderde leverfunctie

Er is geen specifieke dosisaanpassing nodig bij patiënten met een mild tot matig verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van lecanemab bij pediatrische patiënten.

Wijze van toediening

Lecanemab is uitsluitend voor intraveneus gebruik. Lecanemab wordt toegediend als een intraveneuze infusie gedurende ongeveer 1 uur, eenmaal elke 2 weken. Na de eerste infusie dienen patiënten gedurende ongeveer 2,5 uur na afronding van de infusie te worden geobserveerd op tekenen en symptomen van infusiegerelateerde reacties (zie rubriek 4.4).

Lecanemab wordt voorafgaand aan de intraveneuze infusie verdund.

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Patiënten met een bloedstollingstoornis die niet voldoende onder controle is.

Voorafgaand aan de behandeling op MRI zichtbare eerdere intracerebrale bloeding, meer dan 4 microbloedingen, oppervlakkige siderose of vasogeen oedeem, of andere bevindingen die wijzen op cerebrale amyloïde angiopathie (CAA) (zie rubriek 4.4).

Behandeling met lecanemab mag niet worden gestart bij patiënten die doorlopende antistollingsbehandeling krijgen (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Programma voor gecontroleerde toegang en registratie

Om het veilig en effectief gebruikt van lecanemab te bevorderen, moet de start van de behandeling bij alle patiënten plaatsvinden via een centraal registratiesysteem dat is geïmplementeerd als onderdeel van een programma voor gecontroleerde toegang.

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties, waaronder angio-oedeem, bronchospasme en anafylaxie, zijn opgetreden bij patiënten die werden behandeld met lecanemab en kunnen ernstig zijn. Stop de infusie direct bij de eerste waarneming van tekenen of symptomen die passen bij een overgevoeligheidsachtige reactie en start passende behandeling (zie rubriek 4.2).

Amyloïd-bèta pathologie

De aanwezigheid van amyloïd-bèta pathologie moet worden bevestigd via een geschikte test voorafgaand aan de start van de behandeling.

Amyloïdgerelateerde afwijkingen bij beeldvormend onderzoek (ARIA)

ARIA kan spontaan optreden bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. ARIA-H komt meestal voor in verband met een optreden van ARIA-E.

ARIA komt meestal vroeg in de behandeling voor en is doorgaans asymptomatisch, hoewel ernstige en levensbedreigende voorvallen, waaronder een insult en status epilepticus, zich in zeldzame gevallen kunnen voordoen. Wanneer aanwezig, kunnen gemelde symptomen die verband houden met ARIA onder andere hoofdpijn, verwardheid, visusveranderingen, duizeligheid, misselijk zijn en loopproblemen omvatten. Ook kunnen focale neurologische problemen optreden. Bij patiënten die ARIA kregen bij gebruik van placebo of lecanemab, kreeg 1/3 terugkerende ARIA. Na een eerste voorval van ARIA komt opnieuw optreden hiervan na hervatten van de behandeling met lecanemab zeer vaak voor (zie rubriek 4.8). Symptomen waarmee ARIA gepaard gaat, herstellen meestal in de loop van de tijd (zie rubriek 4.8).

Het risico op ARIA, inclusief symptomatische en ernstige ARIA, is verhoogd bij homozygote dragers van apolipoproteïne E ε4 (ApoE ε4) (zie rubriek 4.8). Naast ARIA zijn intracerebrale bloedingen met een diameter van meer dan 1 cm opgetreden bij patiënten die werden behandeld met lecanemab.

Weeg het voordeel van lecanemab voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer af tegen het mogelijke risico op ernstige bijwerkingen gerelateerd aan ARIA bij de besluitvorming over de start van de behandeling met lecanemab (zie rubriek 4.8).

Monitoren op ARIA

Een MRI bij baseline en periodieke monitoring met MRI worden aanbevolen. Verhoogde klinische alertheid op ARIA is aanbevolen tijdens de eerste 14 weken van de behandeling met lecanemab. Als een patiënt symptomen heeft die wijzen op ARIA (zie rubriek 4.8), moet een klinische beoordeling plaatsvinden, inclusief aanvullend MRI-onderzoek (zie rubriek 4.2).

Radiografische bevindingen

De radiografische ernst van ARIA in verband met lecanemab werd geclassificeerd volgens de criteria in tabel 1.

Tabel 1: MRI-classificatiecriteria voor ARIA

¹ Radiografische ernst wordt gedefinieerd door het totale aantal nieuwe microbloedingen ten opzichte van baseline of het totale aantal gebieden met oppervlakkige siderose.

Voor patiënten met asymptomatische radiografische bevindingen van ARIA-E wordt verhoogde klinische alertheid op symptomen van ARIA aanbevolen (zie rubriek 4.8 voor symptomen). Maak aanvullende MRI’s na 1 tot 2 maanden om te beoordelen op herstel of eerder als zich symptomen voordoen.

Dragerstatus van ApoE ε4 en risico op ARIA

Bij patiënten die worden behandeld met lecanemab en die homozygote dragers van ApoE ε4 zijn, komt ARIA, waaronder symptomatische ernstige en terugkerende ARIA, vaker voor vergeleken met heterozygote dragers en niet-dragers (zie rubriek 4.8). Lecanemab is niet geïndiceerd voor gebruik bij patiënten die homozygoot zijn (zie rubriek 4.1).

Verhoogd risico op intracerebrale bloedingen

Voorzichtigheid moet worden betracht bij het overwegen van het gebruik van lecanemab bij patiënten met factoren die wijzen op een verhoogd risico op intracerebrale bloedingen.

Intracerebrale bloedingen met een diameter van meer dan 1 cm, waaronder fatale voorvallen, zijn waargenomen bij patiënten die zowel lecanemab als antistollingsmiddelen gebruikten of bij patiënten die trombolytica kregen tijdens de behandeling met lecanemab. Verder moet voorzichtigheid worden betracht bij het overwegen van de toediening van antistollingsmiddelen aan een patiënt die al behandeld wordt met lecanemab,

Gelijktijdige antitrombotische geneesmiddelen

In klinische onderzoeken was het gebruik van antitrombotische geneesmiddelen (aspirine, andere plaatjesaggregatieremmers of antistollingsmiddelen) bij baseline toegestaan wanneer de patiënt een stabiele dosis gebruikte. De meerderheid van blootstellingen aan antitrombotische geneesmiddelen betrof blootstelling aan aspirine. Er is geen verhoogd risico op ARIA of intracerebrale bloedingen waargenomen bij het gebruik van plaatjesaggregatieremmers.

Omdat intracerebrale bloedingen zijn waargenomen bij patiënten die zowel lecanemab als antistollingsmiddelen gebruikten (zie rubriek 4.8) en bij patiënten die trombolytica kregen tijdens de behandeling met lecanemab, moet extra voorzichtigheid worden betracht bij het overwegen van de toediening van antistollingsmiddelen of een trombolyticum (bijv. weefselplasminogeenactivator) aan een patiënt die al behandeld wordt met lecanemab.

• Als antistolling moet worden gestart tijdens de behandeling met lecanemab (bijv. optreden van arteriële trombose, acute longembolie of andere levensbedreigende indicaties), moet de behandeling met lecanemab worden onderbroken. Lecanemab kan opnieuw worden gestart als antistolling niet langer medisch geïndiceerd is. Het gelijktijdig gebruik van aspirine en andere plaatjesaggregatieremmers is toegestaan.
• In de klinische onderzoeken was slechts beperkte blootstelling aan trombolytica, maar het risico op ernstige intracraniële bloedingen als gevolg van gelijktijdig gebruik is aannemelijk. Gebruik van trombolytica moet worden vermeden, uitgezonderd in direct levensbedreigende situaties zonder alternatieve behandeling (bijv. longembolie met hemodynamische instabiliteit) wanneer de voordelen zwaarder wegen dan de risico’s.
• Omdat ARIA-E focale neurologische problemen kan veroorzaken die kunnen lijken op een ischemische beroerte, moeten behandelende artsen overwegen of dergelijke symptomen veroorzaakt zouden kunnen worden door ARIA-E voordat ze een trombolytische behandeling geven aan een patiënt die wordt behandeld met lecanemab.

Behandeling met lecanemab mag niet worden gestart bij patiënten die een doorlopende antistollingsbehandeling krijgen (zie rubriek 4.3).

Andere risicofactoren voor intracerebrale bloedingen

Patiënten werden geëxcludeerd van inschrijving in onderzoek 301 als ze bevindingen op neurologische beeldvorming hadden die wezen op een verhoogd risico op een intracerebrale bloeding. Deze omvatten onder andere bevindingen die duiden op CAA (eerdere cerebrale bloeding met een grootste diameter van meer dan 1 cm, meer dan 4 microbloedingen, oppervlakkige siderose, vasogeen oedeem) of andere laesies (aneurysma, vasculaire malformatie) die het risico op een intracerebrale bloeding mogelijk kunnen verhogen.

De aanwezigheid van een ApoE ε4-allel wordt in verband gebracht met CAA, wat een verhoogd risico met zich meebrengt op een intracerebrale bloeding.

Infusiegerelateerde reacties

Infusiegerelateerde reacties werden waargenomen in klinische onderzoeken met lecanemab (zie rubriek 4.8); de meeste hiervan waren mild of matig ernstig en traden op bij de eerste infusie. In het geval van een infusiegerelateerde reactie kan de infusiesnelheid worden verlaagd of kan de infusie worden stopgezet en kan passende behandeling worden gestart indien klinisch geïndiceerd. Profylactische behandeling met antihistaminica, paracetamol, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of corticosteroïden voorafgaand aan toekomstige infusies kan worden overwogen.

Patiënten die werden geëxcludeerd in klinische onderzoeken (zie ook rubriek 5.1)

Patiënten met een voorgeschiedenis van transiënte ischemische aanvallen (TIA’s), beroerte of insulten in de 12 maanden voorafgaand aan de screening werden geëxcludeerd in de klinische onderzoeken met lecanemab. De veiligheid en werkzaamheid bij deze patiënten zijn niet bekend.

Patiënten met immunologische aandoeningen die niet voldoende onder controle waren of waarvoor behandeling nodig was met immunoglobulinen, systemische monoklonale antilichamen, systemische immunosuppressiva of plasmaferese werden geëxcludeerd in de klinische onderzoeken met lecanemab, daarom zijn de veiligheid en werkzaamheid bij deze patiënten niet bekend.

Patiënten met autosomaal dominante ziekte van Alzheimer of met het syndroom van Down hebben mogelijk een verhoogde kans op voorvallen van CAA en ARIA en zijn geëxcludeerd in klinische onderzoeken met lecanemab. De veiligheid en werkzaamheid van lecanemab bij deze patiënten zijn niet bekend.

Patiëntenkaart en bijsluiter

De voorschrijvend arts moet de risico’s van de behandeling met lecanemab, MRI-scans en tekenen of symptomen van bijwerkingen met de patiënt bespreken en aangeven wanneer de hulp van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg moet worden ingeroepen. De patiënt krijgt de patiëntenkaart en wordt geïnstrueerd om de kaart altijd bij zich te dragen.

Hulpstoffen met bekend effect

Verdunning met natriumchloride (0,9% fysiologische zoutoplossing) is nodig voorafgaand aan toediening. Zie de productinformatie van de natriumchlorideoplossing die als verdunning wordt gebruikt voor informatie.

Dit geneesmiddel bevat 0,5 mg polysorbaat 80 in elke 1 ml lecanemab. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken. Houd rekening met patiënten met bekende allergieën.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met lecanemab.

Eliminatie van lecanemab vindt waarschijnlijk plaats via normale afbraakroutes voor immunoglobulinen en de klaring zou niet beïnvloed moeten worden door gelijktijdig gebruikte kleinmoleculaire geneesmiddelen. Daarom wordt niet verwacht dat lecanemab farmacokinetische geneesmiddelinteracties zal veroorzaken met gelijktijdig toegediende middelen of hier gevoelig voor zal zijn.

Het risico op intracerebrale bloedingen tijdens behandeling met lecanemab kan verhoogd zijn bij patiënten die antistollingsbehandeling of trombolytica krijgen (zie rubriek 4.3 en 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

De zwangerschapsstatus van vrouwen die zwanger kunnen worden moet worden gecontroleerd voordat de behandeling met lecanemab wordt gestart.

Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden na de laatste dosis lecanemab.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van lecanemab bij zwangere vrouwen of gegevens uit dieronderzoek voor het beoordelen van het risico van lecanemab tijdens de zwangerschap. Van humaan IgG is bekend dat het de placenta passeert na het eerste trimester van de zwangerschap. Daarom wordt lecanemab mogelijk doorgegeven van de moeder aan de zich ontwikkelende foetus. De effecten van lecanemab op de zich ontwikkelende foetus zijn niet bekend. Lecanemab wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van lecanemab in moedermelk, de effecten op met moedermelk gevoede zuigelingen of de effecten van het geneesmiddel op de melkproductie.

Van humaan IgG is bekend dat het wordt uitgescheiden in moedermelk tijdens de eerste dagen na de geboorte; kort daarna neemt dit af tot lage concentraties. De effecten van deze blootstelling aan een met moedermelk gevoede zuigeling zijn niet bekend en een risico kan niet worden uitgesloten. Er dient daarom besloten te worden of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met lecanemab moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met lecanemab voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van lecanemab op de vruchtbaarheid bij mensen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lecanemab heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden geadviseerd om voorzichtig te zijn bij het rijden of het bedienen van machines wanneer ze last hebben van duizeligheid of verwardheid tijdens de behandeling met lecanemab.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van lecanemab is beoordeeld bij 2.203 patiënten die ten minste één dosis lecanemab kregen.

In de dubbelblinde, placebogecontroleerde periode van onderzoek 301 bij patiënten met milde cognitieve beperkingen door de ziekte van Alzheimer of milde Alzheimerdementie, kregen in totaal 898 patiënten lecanemab in de aanbevolen dosis van 10 mg/kg elke 2 weken, van wie 757 patiënten geen drager of heterozygoot waren (de geïndiceerde populatie).

Van de patiënten die werden behandeld met lecanemab was 31% (278/898) geen drager, was 53% (479/898) heterozygoot en was 16% (141/898) homozygoot. Met uitzondering van voorvallen van ARIA was het veiligheidsprofiel hetzelfde in alle genotypen.

Insulten, inclusief status epilepticus, zijn gemeld tijdens behandeling met lecanemab in de klinische onderzoeken.

In de geïndiceerde populatie waren de vaakst voorkomende bijwerkingen infusiegerelateerde reactie (26%), ARIA-H (13%), hoofdpijn (11%) en ARIA-E (9%).

Intracerebrale bloedingen met een diameter van meer dan 1 cm werden gemeld bij 0,5% (4/757) van de patiënten in onderzoek 301 na behandeling met lecanemab, vergeleken met 0,1% (1/764) van de patiënten die placebo kregen. Er zijn fatale voorvallen van intracerebrale bloeding waargenomen bij patiënten die lecanemab kregen.

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

De volgende bijwerkingen die worden vermeld in tabel 2 zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken met lecanemab.

De bijwerkingen worden weergegeven met de voorkeurstermen van MedDRA onder de systeem/orgaanklassen van MedDRA. Bijwerkingen worden gerangschikt naar systeem/orgaanklasse volgens de volgende indeling: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroepering worden bijwerkingen weergegeven op volgorde van afnemende ernst.

Tabel 2: Bijwerkingen

¹ Omvat angio-oedeem, bronchospasme, anafylaxie, huiduitslag en hoofdpijn. ² Omvat huiduitslag, hoofdpijn, rhinorroe, rhinitis en haarverlies.

³ Opgetreden 24 uur na infusie.

⁴ ARIA: omvat radiografische ARIA-E, symptomatische ARIA-E, radiografische ARIA-H en symptomatische ARIA-H

⁵ ARIA-H: omvat radiografische ARIA-H en symptomatische ARIA-H

⁶ ARIA-H: amyloïdgerelateerde afwijkingen bij beeldvormend onderzoek-microbloedingen en hemosiderineafzettingen; oppervlakkige siderose van centraal zenuwstelsel en cerebellaire microbloeding.

⁷ Omvat het vaak voorkomend symptoom hoofdpijn en de soms voorkomende symptomen verwardheid, visusveranderingen (diplopie, schittering, wazig gezichtsvermogen, gereduceerd scherpzien, afgenomen gezichtsvermogen), duizeligheid, misselijkheid, loopproblemen en insulten. ⁸ ARIA-E: omvat radiografische ARIA-E en symptomatische ARIA-E

⁹ ARIA-E komt vaak voor in de geïndiceerde populatie en zeer vaak in de homozygote populatie. ¹⁰ Omvat infusiegerelateerde reactie en reactie op de infuusplaats.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Incidentie van ARIA in de geïndiceerde populatie

In onderzoek 301 kwam symptomatische ARIA voor bij 2% (16/757) van de patiënten die lecanemab kregen en die geen drager of heterozygoot zijn. Ernstige symptomen in verband met ARIA waarvoor ziekenhuisopname nodig was, werden gemeld bij 0,4% (3/757) van de patiënten die lecanemab kregen. Klinische symptomen in verband met ARIA verdwenen bij 75% (12/16) van de patiënten tijdens de observatieperiode.

ARIA, inclusief symptomatische radiografische voorvallen, werd waargenomen bij 17% (128/757) van de patiënten die lecanemab kregen vergeleken met 7% (55/764) van de patiënten die placebo kregen in onderzoek 301.

In onderzoek 301 werd ARIA-E waargenomen bij 9% (67/757) van de patiënten die lecanemab kregen vergeleken met 1% (10/764) van de patiënten die placebo kregen. De meeste gevallen van ARIA-E waren asymptomatisch, waarbij symptomatische ARIA-E werd gemeld bij 2% (12/757) van de patiënten die lecanemab kregen en bij geen van de patiënten die placebo kregen. Wanneer aanwezig, omvatten symptomen in verband met ARIA-E hoofdpijn (50%, 6/12), verwardheid (17%, 2/12), duizeligheid (8%, 1/12) en misselijk (8%, 1/12). Ook kwamen focale neurologische problemen (8%, 1/12) voor.

ARIA-H werd waargenomen bij 13% (98/757) van de patiënten die lecanemab kregen vergeleken met 7% (52/764) van de patiënten die placebo kregen. De meerderheid van ARIA-H was asymptomatisch, waarbij symptomatische ARIA-H werd gemeld bij 0,8% (6/757) van de patiënten die lecanemab kregen en 0,1% (1/764) van de patiënten die placebo kregen. ARIA-H en ARIA-E kunnen samen voorkomen. Er was geen toename van geïsoleerde ARIA-H (d.w.z. ARIA-H bij patiënten die niet ook ARIA-E hadden) voor lecanemab vergeleken met placebo.

De meeste radiografische voorvallen van ARIA-E traden vroeg in de behandeling op (binnen de eerste 7 doses) hoewel ARIA-E op elk moment kan optreden en patiënten meer dan 1 episode kunnen doormaken. De maximale radiografische ernst van ARIA-E bij patiënten die lecanemab kregen was mild bij 4% (31/757), matig bij 4% (33/757) en ernstig bij 0,3% (2/757) van de patiënten. Herstel op MRI trad op bij 64% (43/67) van de patiënten na 12 weken, 87% (58/67) na 17 weken en 100% (67/67) in totaal na vaststelling, vergeleken met 80% (8/10) van de patiënten die placebo kregen.

De maximale radiografische ernst van ARIA-H-microbloedingen bij patiënten die lecanemab kregen was mild bij 8% (60/757), matig bij 1% (8/757) en ernstig bij 1% (10/757) van de patiënten; ARIA-H-oppervlakkige siderose was mild bij 3% (26/757), matig bij 0,5% (4/757) en ernstig bij 0,3% (2/757) van de patiënten. Zie tabel 1 in rubriek 4.4 voor radiografische ernst op MRI.

Recidief van ARIA in de geïndiceerde populatie

ARIA-E werd waargenomen bij 9% (67/757) van de patiënten die lecanemab kregen, waarvan bij 88% (59/67) de behandeling met lecanemab werd voortgezet met of zonder dosisonderbreking. Van de patiënten die lecanemab voortzetten, kreeg 14% (8/59) een recidief van ARIA-E.

ARIA-H (met of zonder gelijktijdig ARIA-E) werd waargenomen bij 13% (98/757) van de patiënten die lecanemab kregen en 7% (52/764) van de patiënten die placebo kregen, waarvan bij respectievelijk 80% (78/98) en 77% (40/52) de behandeling werd voortgezet met of zonder dosisonderbreking. Van de patiënten die doorgingen met de behandeling kreeg 36% (28/78) van de patiënten die lecanemab kregen en 30% (23/40) van de patiënten die placebo kregen een recidief van ARIA-H.

Geïsoleerde ARIA-H werd waargenomen bij 8% (61/757) van de patiënten die lecanemab kregen en 6% (45/764) van de patiënten die placebo kregen, waarvan bij respectievelijk 97% (59/61) en 100% (45/45) de behandeling werd voortgezet met of zonder dosisonderbreking. Van de patiënten die doorgingen met de behandeling kreeg 20% (12/59) van de patiënten die lecanemab kregen en 20% (10/45) van de patiënten die placebo kregen een recidief van ARIA-H.

Intracerebrale bloeding in de geïndiceerde populatie

De incidentie van intracerebrale bloeding was 0,3% (1/286) van de patiënten die naast lecanemab een gelijktijdig antitromboticum kregen op het moment van het voorval, vergeleken met 0,7% (3/450) van de patiënten die dit niet kregen. Bij patiënten die lecanemab gebruikten samen met alleen een antistollingsmiddel of een antistollingsmiddel gecombineerd met een plaatjesaggregatieremmer of aspirine was de incidentie van intracerebrale bloeding 1,5% (1/68 patiënten) vergeleken met geen van de patiënten die placebo kregen.

Dragerstatus van ApoE ε4 en risico op ARIA

Ongeveer 15% van de patiënten met de ziekte van Alzheimer is homozygote drager van ApoE ε4. In onderzoek 301 was de incidentie van ARIA lager bij patiënten die geen drager (13% lecanemab versus 4% placebo) en heterozygoot (19% lecanemab versus 9% placebo) waren dan bij patiënten die homozygoot waren (45% lecanemab versus 22% placebo). Bij patiënten die lecanemab kregen, kwam ARIA-E voor bij 5% van de patiënten die geen drager waren en 11% van de patiënten die heterozygoot waren, vergeleken met 33% bij mensen die homozygoot waren. Symptomatische ARIA-E kwam voor bij 1% van de patiënten die geen drager waren en 2% van de patiënten die heterozygoot waren vergeleken met 9% bij patiënten die homozygoot waren. ARIA-H kwam voor bij 12% van de patiënten die geen drager waren en 14% van de patiënten die heterozygoot waren vergeleken met 38% bij patiënten die homozygoot waren. Symptomatische ARIA-H kwam voor bij 1% van de patiënten die geen drager en heterozygoot waren vergeleken met 4% bij patiënten die homozygoot waren. Ernstige voorvallen van ARIA kwamen voor bij ongeveer 1% van de patiënten die geen drager en heterozygoot waren vergeleken met 3% bij patiënten die homozygoot waren.

De aanbevelingen voor de behandeling van ARIA verschillen niet voor patiënten die wel of geen drager zijn van ApoE ε4.

Infusiegerelateerde reacties

Infusiegerelateerde reacties werden in onderzoek 301 waargenomen bij 26% (237/898) van de patiënten die werden behandeld met lecanemab en 75% (178/237) kwam voor tijdens de eerste infusie. Infusiegerelateerde reacties waren voornamelijk mild (69%) of matig (28%) van ernst, zeer ernstige infusiegerelateerde reacties werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten. Ernstige infusiegerelateerde reacties zijn ook opgetreden. Infusiegerelateerde reacties die leidden tot stopzetting kwamen voor bij 1% (12/898) van de patiënten die lecanemab kregen. Symptomen van infusiegerelateerde reacties omvatten koorts en griepachtige symptomen (koude rillingen, gegeneraliseerde pijn, gevoel van beven en gewrichtspijn), misselijkheid, braken, hypotensie, hypertensie en zuurstofdesaturatie). Ruim 63% van de patiënten die in eerst instantie een infusiegerelateerde reactie doormaakten, kreeg geen verdere reacties met preventieve geneesmiddelen (zie rubriek 4.4). De incidentie van infusiegerelateerde reacties was vergelijkbaar ongeacht ApoE ε4-genotype

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is beperkte klinische ervaring met overdosering van lecanemab.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psychoanaleptica, andere anti-dementiegeneesmiddelen, ATC-code: N06DX04

Werkingsmechanisme

Lecanemab is een IgG1 monoklonaal antilichaam dat is gericht tegen geaggregeerde oplosbare en niet-oplosbare vormen van amyloïd-bèta en amyloïd-bètaplaques vermindert.

Farmacodynamische effecten

Effecten van lecanemab op amyloïd-bètapathologie

Lecanemab vermindert amyloïd-bètaplaque op een tijdsafhankelijke manier vergeleken met placebo. Het effect van lecanemab op de concentratie amyloïd-bètaplaques in de hersenen werd beoordeeld met visuele aflezing van PET-scans en werd gekwantificeerd met gebruik van de Standard Uptake Value Ratio (SUVR)-methode en de Centiloid-schaal. In onderzoek 301 was de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline vergeleken met placebo statistisch significant voor lecanemab 10 mg/kg elke 2 weken in week 79 in de geïndiceerde populatie (-59,437).

Blootstelling-responsrelaties

Uit de blootstelling-responsanalyse bleek dat waargenomen amyloïde-PET SUVR afnam bij de toename van blootstelling aan lecanemab. Uit de farmacokinetische/farmacodynamische analyse bleek dat veranderingen in Aβ1-42 in CSV, Aβ42/40-verhouding in plasma en p-tau181 in plasma correleerden met de toename van blootstelling aan lecanemab.

Immunogeniciteit

Tijdens de behandelperiode van 18 maanden in onderzoek 301 ontwikkelde 3,4% (30/883) van de patiënten die om de twee weken met 10 mg/kg lecanemab werden behandeld, tijdens de behandeling antilichamen tegen lecanemab en ontwikkelde 1,9% (17/885) neutraliserende antilichamen. De ontwikkeling van ADA had geen invloed op de farmacokinetiek, farmacodynamiek, werkzaamheid of veiligheid van lecanemab.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van lecanemab werd beoordeeld in een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek met parallelle groepen (onderzoek 301) bij patiënten met beginnende ziekte van Alzheimer (patiënten met bevestigde aanwezigheid van amyloïde pathologie en milde cognitieve beperkingen [62% van de patiënten] of mild dementiestadium van ziekte [38% van de patiënten]).

Aβ-pathologie werd bepaald door visuele aflezing van goedgekeurde Aβ-PET-tracers volgens het etiket en CSV door totale tau (t-tau)/Aβ42-verhouding met het gevalideerde afkappunt van > 0,54 (assay: Lumipulse® G P-Amyloid 1-42).

Patiënten werden geïncludeerd met de volgende criteria:

• Clinical Dementia Rating (CDR) globale score van 0,5 of 1,0 en een score op het onderdeel geheugen van 0,5 of hoger

• De klinische kerncriteria van het National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association

  (NIA-AA) voor milde cognitieve beperking of waarschijnlijke Alzheimerdementie

• Mini-Mental State Examination (MMSE)-score van ≥ 22 en ≤ 30

• Objectieve beperking in episodisch geheugen zoals geïndiceerd door ten minste

  1 standaardafwijking onder het voor leeftijd gecorrigeerde gemiddelde op de Wechsler-Memory Scale-IV Logical Memory II (subschaal) (WMS-IV LMII)

Patiënten werden geëxcludeerd bij bewijs van een voorgeschiedenis van transiënte ischemische aanvallen (TIA), beroerte of insulten in de 12 maanden voorafgaand aan screening, hersenkneuzing, infectieuze laesies, meerdere lacunaire infarcten of beroertes waarbij een belangrijk vaatgebied betrokken is, ernstige ziekte van kleine vaten of witte stof, bloedstollingstoornissen die niet voldoende onder controle zijn, immunologische aandoeningen die niet voldoende onder controle zijn (bijv. actieve vasculitis) of waarvoor behandeling met immunoglubulinen, systemische monoklonale antilichamen, systemische immunosuppressiva of plasmaferese nodig is.

De veiligheid en werkzaamheid van de behandeling bij patiënten met matige ziekte van Alzheimer, atypische ziekte van Alzheimer-syndromen (ziekte van Alzheimer zonder dominante geheugencomponent), autosomaal-dominante ziekte van Alzheimer of volwassenen met het syndroom van Down zijn niet vastgesteld.

In onderzoek 301 werden 1.795 patiënten gerandomiseerd naar lecanemab 10 mg/kg om de 2 weken of placebo gedurende 18 maanden, waarvan er 1.521 deel uit maakten van de geïndiceerde populatie. Van het totale aantal gerandomiseerde patiënten was 31% geen drager, was 53% heterozygoot en was 16% homozygoot. Bij baseline was de mediane leeftijd van gerandomiseerde patiënten 72 jaar, met een spreiding van 50 tot 90 jaar. Van de patiënten was 52% vrouw, 77% Kaukasisch, 17% Aziatisch en 3% zwart. Comorbiditeiten omvatten hyperlipidemie (60%), hypertensie (55%), obesitas (17%), ischemische hartziekte (16%) en diabetes (15%).

De randomisatie was gestratificeerd op basis van klinische subgroep; de aanwezigheid of afwezigheid van gelijktijdige symptomatische geneesmiddelen voor de ziekte van Alzheimer bij baseline, dragerstatus van ApoE ε4; en regio.

Resultaten van onderzoek 301

De primaire werkzaamheidsuitkomst was verandering in de CDR-SB ten opzichte van de baseline na 18 maanden. Belangrijke secundaire eindpunten omvatten verandering ten opzichte van de baseline na 18 maanden voor de volgende uitkomstmaten: amyloïde-PET met gebruik van Centiloids, ADAS-Cog14, Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS) en Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment (ADCS MCI-ADL).

Voor de totale populatie was het verschil tussen lecanemab en placebo in de verandering ten opzichte van baseline in CDR-SB -0,401 (95%-BI: -0,622; -0,180). Het effect was vergelijkbaar in de totale en in de geïndiceerde beperkte populatie. Belangrijke bevindingen van het onderzoek voor de geïndiceerde populatie worden weergegeven in tabel 3 hieronder.

Tabel 3: Resultaten voor CDR-SB, ADAS-Cog14 en ADCS MCI-ADL in onderzoek 301

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met lecanemab in alle subgroepen van pediatrische patiënten met beginnende ziekte van Alzheimer (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van lecanemab werd gekarakteriseerd door een farmacokinetische populatieanalyse met concentratiegegevens die zijn verzameld bij 1.619 patiënten met de ziekte van Alzheimer die lecanemab kregen in enkelvoudige of meervoudige doses. Steady-state concentraties van lecanemab werden bereikt na 6 weken behandeling met 10 mg/kg elke 2 weken en systemische accumulatie was ongeveer 1,4-voudig. De piekconcentratie (C_max) en het gebied onder de plasmaconcentratie versus tijdcurve (AUC) van lecanemab namen dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 0,3 tot 15 mg/kg na een enkelvoudige dosis.

Absorptie

Niet van toepassing.

Distributie

De gemiddelde waarde (95%-BI) voor het distributievolume bij steady-state is 5,52 (5,14 - 5,93) l.

Biotransformatie

Lecanemab is een mAb dat zich richt op oplosbare en niet-oplosbare vormen van amyloïd-bèta en is naar verwachting niet betrokken bij door cytokine gemoduleerde routes.

Eliminatie

Lecanemab wordt afgebroken door proteolytische enzymen, op dezelfde manier als endogene IgG’s. De klaring van lecanemab (95%-BI) is 0,370 (0,353 - 0,384) l/dag. De terminale halfwaardetijd is 5 tot 7 dagen.

Lineariteit/non-lineariteit

Lecanemab vertoont lineaire farmacokinetiek.

Verminderde lever- of nierfunctie

Eliminatie van lecanemab vindt plaats via normale afbraakroutes voor immunoglobulinen en de systemische klaring zou niet moeten worden beïnvloed door een verminderde nier- of leverfunctie. Biomarkers van leverfunctie (ALAT, ASAT, ALP, totaal bilirubine) en creatinineklaring hadden geen invloed op de farmacokinetische parameters van lecanemab.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Carcinogeniciteit

Er zijn geen onderzoeken gedaan naar carcinogeniciteit.

Mutageniteit

Er zijn geen onderzoeken gedaan naar genotoxiciteit.

Ontwikkelings- en reproductietoxiciteit

Er zijn geen dieronderzoeken uitgevoerd om de effecten van lecanemab op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid of op de ontwikkelings- en reproductieve functie te beoordelen. Er werden geen bijwerkingen op de mannelijke of vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen in een 39 weken durend toxiciteitsonderzoek bij apen die wekelijks intraveneus lecanemab kregen in doses tot 100 mg/kg (overeenkomend met plasmablootstellingen die 27 maal hoger zijn dan bij mensen bij de aanbevolen dosis). De relevantie van deze gegevens voor mensen is beperkt, omdat geaggregeerde Aβ-soorten niet aanwezig zijn bij gezonde apen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Histidine (voor aanpassing van pH)

Histidinehydrochloridemonohydraat (voor aanpassing van pH)

Argininehydrochloride

Polysorbaat 80 (E 433)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon: 42 maanden.

Na bereiding van de infusieoplossing.

Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C. Vanuit een microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden, tenzij de verdunningsmethode de risico’s op microbiële contaminatie uitsluit. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

De injectieflacons niet in de vriezer bewaren of schudden.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

2 ml concentraat met 200 mg lecanemab in een injectieflacon van 6 ml (doorzichtig type I-glas), met een stop (chloorbutyl) en een verzegeling (aluminium) met een donkergrijze flip-off dop, in een verpakking van 1.

5 ml concentraat met 500 mg lecanemab in een injectieflacon van 6 ml (doorzichtig type I-glas), met een stop (chloorbutyl) en een verzegeling (aluminium) met een witte flip-off dop, in een verpakking van 1.

Elke doos bevat één injectieflacon.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Parenterale geneesmiddelen moeten voorafgaand aan toediening visueel gecontroleerd worden op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring. Als een van beide wordt waargenomen, moet het geneesmiddel worden afgevoerd.

Bereiding van de infusieoplossing

Bereken de dosis, het totale benodigde volume lecanemab-oplossing en het aantal benodigde injectieflacons op basis van het feitelijke lichaamsgewicht van de patiënt. Elke injectieflacon bevat een lecanemabconcentratie van 100 mg/ml.

Trek het benodigde volume lecanemab op uit de injectieflacon(s) en voeg dit toe aan 250 ml 0,9% natriumchlorideoplossing voor injectie.

Keer de infuuszak met de verdunde lecanemab-oplossing voorzichtig om, om volledig te mengen. Niet schudden.

Er is bevestigd dat infuuszakken van polypropyleen, polyvinylchloride, gecoëxtrueerde polyolefine/polyamide of ethyleen/propyleen-copolymeer geschikt zijn voor toediening van lecanemab.

Na verdunning wordt onmiddellijk gebruik aanbevolen.

Toediening van de infusieoplossing

Laat de verdunde lecanemab-oplossing voorafgaand aan de infusie op kamertemperatuur komen.

Infundeer het hele volume lecanemab intraveneus gedurende ongeveer 1 uur via een intraveneuze lijn die een terminaal laag-eiwitbindend in-linefilter van 0,2 micron bevat (compatibele filtermaterialen zijn onder andere polytetrafluorethyleen, polyethersulfon, polycarbonaat, polyvinylideendifluoride, polypropyleen, polyurethaan en polysulfon). Spoel de infuuslijn om ervoor te zorgen dat alle lecanemab is toegediend.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße

360549 Frankfurt am Main

Duitsland

e-mail: medinfo_de@eisai.net

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/24/1891/001

EU/1/24/1891/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 april 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

MM/JJJJ

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.