Kisunla – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kisunla 350 mg concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 350 mg donanemab in 20 ml (17,5 mg/ml).

Donanemab is een recombinant monoklonaal gehumaniseerd antilichaam dat wordt geproduceerd in ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke injectieflacon van 20 ml bevat 11,5 mg natrium en 4 mg polysorbaat 80.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

De oplossing is helder tot opaalachtig, kleurloos tot lichtgeel tot lichtbruin met een pH van 5,5 - 6,5 en een osmolariteit van ongeveer 300 mOsm/l.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Donanemab is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met de klinische diagnose lichte cognitieve stoornis en lichte dementie als gevolg van de ziekte van Alzheimer (vroege symptomatische ziekte van Alzheimer) die apolipoproteïne E ε4 (ApoE ε4) heterozygoot zijn of die geen drager zijn van het ApoE ε4-gen en bewezen positief hebben getest voor amyloïdpathologie (zie rubriek 4.4).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de diagnose en behandeling van de ziekte van Alzheimer (AD) met tijdige toegang tot magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). Donanemab moet worden toegediend onder toezicht van een multidisciplinair team dat is opgeleid in het detecteren, controleren en behandelen van amyloïdgerelateerde beeldvormingsafwijkingen (ARIA) en ervaring heeft in het detecteren en behandelen van infusiegerelateerde reacties (IRR).

Patiënten die met donanemab worden behandeld, moeten de patiëntenkaart krijgen en ze moeten worden geïnformeerd over de risico's van donanemab (zie ook de bijsluiter).

ApoE ε4-testen

Het genotype ApoE ε4 moet worden beoordeeld door middel van in-vitrodiagnostiek (IVD) met CE-markering met het bijbehorende beoogde doel. Als de IVD met CE-markering niet beschikbaar is, moet een alternatieve gevalideerde test worden gebruikt (zie rubriek 5.1).

Testen op de ApoE ε4-dragerstatus moet worden uitgevoerd voorafgaand aan de start van de behandeling met donanemab om patiënten te informeren over het risico op het krijgen van ARIA (zie rubriek 4.1 en 4.4). Voorafgaand aan het testen moeten patiënten op de juiste manier voorlichting krijgen en toestemming geven volgens nationale of lokale richtlijnen, zoals van toepassing is.

Dosering

Bewijs voor amyloïd-bèta dat past bij AD moet worden bevestigd met behulp van een gevalideerde test (bijv. positronemissietomografie [PET]-scan, cerebrospinale vloeistof [CSF] of een andere geschikte test).

Donanemab moet elke 4 weken worden toegediend. De aanbevolen dosering van donanemab is 350 mg voor de eerste dosis, 700 mg voor de tweede dosis en 1.050 mg voor de derde dosis, gevolgd door 1.400 mg elke 4 weken. De behandeling moet worden voortgezet totdat de amyloïdplaques zijn verdwenen (bijv. na 6 of 12 maanden, zie rubriek 5.1), zoals bevestigd met behulp van een gevalideerde methode. De maximale behandelingsduur is 18 maanden. Deze mag niet worden overschreden, ook als niet is bevestigd dat plaques verdwenen zijn.

.

Het staken van de behandeling dient overwogen te worden voor het einde van de behandeling van maximaal 18 maanden als de patiënten matig ernstige AD krijgen.

Gemiste dosis

Als een infusie wordt gemist, moet de toediening zo snel mogelijk elke 4 weken met dezelfde dosis worden hervat.

Controle op, dosisonderbreking en stopzetting van de behandeling bij amyloïdgerelateerde beeldvormingsafwijkingen

Donanemab kan ARIA veroorzaken, gekarakteriseerd als ARIA met oedeem (ARIA-E), dat op MRI kan worden waargenomen als hersenoedeem of sulcale effusies, en ARIA met hemosiderineafzetting (ARIA-H), waaronder microbloeding en oppervlakkige siderose. Naast ARIA zijn intracerebrale bloedingen met een diameter van meer dan 1 cm opgetreden bij patiënten die werden behandeld met donanemab.

Er dient een recente MRI van de hersenen (minder dan 6 maanden geleden) beschikbaar te zijn voordat de behandeling met donanemab wordt gestart, om te evalueren op reeds bestaande ARIA. Een MRI moet vóór de tweede dosis (na 1 maand), vóór de derde dosis (na 2 maanden), vóór de vierde dosis (na 3 maanden) en vóór de zevende dosis (na 6 maanden) worden uitgevoerd. Een aanvullende MRI moet worden uitgevoerd na één jaar behandeling (vóór de twaalfde dosis) bij patiënten met ARIA-risicofactoren zoals ApoE ε4-heterozygoten en/of patiënten met eerdere ARIA-voorvallen eerder in de behandeling. Indien een patiënt op enig moment tijdens de behandeling verschijnselen ervaart die wijzen op ARIA, moet een klinische beoordeling worden uitgevoerd, waaronder een MRI (zie rubriek 4.4).

De aanbevelingen voor dosisonderbrekingen of stopzetting van de behandeling bij patiënten met ARIA-E en ARIA-H worden weergegeven in tabel 1.

Tabel 1: Dosisaanbevelingen bij patiënten met ARIA-E en ARIA-H

^aZie tabel 2 voor de classificatiecriteria van de radiografische ernst van ARIA op MRI

In geval van asymptomatische lichte ARIA moet het onderbreken van de dosis worden overwogen, afhankelijk van de radiologische kenmerken van ARIA, het aantal ARIA-episodes en de klinische toestand.

In geval van asymptomatische matig ernstige ARIA en symptomatische lichte/matig ernstige ARIA moet de dosis worden onderbroken totdat uit MRI radiografische verdwijning (bij ARIA-E) of stabilisatie (bij ARIA-H) blijkt en de verschijnselen, indien aanwezig, verdwenen zijn. Een vervolg-MRI om verdwijning (ARIA-E) of stabilisatie (ARIA-H) te beoordelen moet 2 tot 4 maanden na de eerste vaststelling worden uitgevoerd. Het hervatten van de toediening of het definitief staken ervan na verdwijning van ARIA-E en het stabiliseren van ARIA-H dient te gebeuren op geleide van klinisch oordeel, inclusief een herbeoordeling van de risicofactoren (zie rubriek 4.4). In geval van ARIA-E kan standaard ondersteunende behandeling, onder andere met corticosteroïden, worden overwogen (zie rubriek 4.8).

In geval van radiografisch of symptomatisch ernstige ARIA-E of ARIA-H dient de behandeling met donanemab definitief te worden stopgezet.

Donanemab moet ook definitief worden stopgezet als er sprake is van klinisch ernstige ARIA-E, ernstige ARIA-H, of intracerebrale bloedingen groter dan 1 cm.

Uw klinisch oordeel moet worden gebruikt bij het overwegen om door te gaan met doseren bij patiënten met recidiverende ARIA. Behandeling met donanemab dient te worden stopgezet na terugkerende symptomatische of radiografisch matig ernstige of ernstige ARIA-voorvallen.

Speciale populaties

Nierfunctiestoornis/leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis of een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van donanemab bij pediatrische patiënten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Wijze van toediening

Donanemab is uitsluitend bedoeld voor intraveneus gebruik. Elke injectieflacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik. De verdunde oplossing moet gedurende een periode van minimaal 30 minuten worden toegediend. Patiënten moeten na de infusie gedurende ten minste 30 minuten worden geobserveerd. Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

• MRI-bevindingen bij baseline van eerdere intracerebrale bloedingen, meer dan

  4 microbloedingen, oppervlakkige siderose of vasogeen oedeem (ARIA-E), of andere bevindingen, die wijzen op cerebrale amyloïdangiopathie (CAA) (zie rubriek 4.4).

• Patiënten met bloedingsstoornissen die niet voldoende onder controle zijn.
• Aanvang bij patiënten die doorlopend met anticoagulantia worden behandeld (zie rubriek 4.4).
• Ernstige wittestofziekte (zie rubriek 4.4).
• Patiënten met slecht gecontroleerde hypertensie.
• Aandoeningen waardoor een MRI-onderzoek niet mogelijk is, waaronder claustrofobie of de aanwezigheid van metalen (ferromagnetische) implantaten/pacemaker.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Gecontroleerd toegangsprogramma

Om het veilige en doeltreffende gebruik van donanemab te bevorderen, moet de behandeling bij alle patiënten worden gestart via een centraal registratiesysteem dat is geïmplementeerd als onderdeel van een gecontroleerd toegangsprogramma.

Educatief materiaal

Voorschrijvers moeten bekend zijn met het educatief materiaal dat is opgesteld voor de detectie en behandeling van ARIA en ze moeten de voordelen en risico's van een behandeling met donanemab met de patiënt/verzorger bespreken. Ook moeten de MRI-scans en tekenen of verschijnselen van bijwerkingen, en wanneer contact met een zorgverlener moet worden opgenomen, worden besproken met de patiënt. De patiënt krijgt de patiëntenkaart en krijgt de instructie om de kaart te allen tijde bij zich te hebben.

Amyloïd-bèta-pathologie

De aanwezigheid van amyloïd-bèta-pathologie moet worden bevestigd door middel van een geschikte test voordat de behandeling wordt gestart.

Amyloïdgerelateerde beeldvormingsafwijkingen (ARIA)

ARIA-H treedt over het algemeen op in verband met een voorval van ARIA-E.

ARIA is zeer vaak waargenomen in klinische studies met donanemab. ARIA treedt meestal vroeg in de behandeling op en is doorgaans asymptomatisch. Indien aanwezig kunnen onder andere de volgende verschijnselen die verband houden met ARIA worden gerapporteerd: hoofdpijn, verwardheid, nausea, braken, verstoorde balans, duizeligheid, tremor, visuele stoornissen, spraakstoornissen, verslechtering van de cognitieve functie, bewustzijnsverandering en insulten. Verschijnselen in verband met ARIA verdwijnen meestal na verloop van tijd (zie rubriek 4.8). Na een eerste voorval van ARIA is recidief bij hervatting van de behandeling met donanemab zeer vaak voorgekomen; 24,3% bij patiënten met ARIA-E en 35,9% bij patiënten met ARIA-H (zie rubriek 4.8). Er zijn ernstige gevallen van ARIA waargenomen en sommige daarvan waren fataal (zie rubriek 4.8). ARIA kan worden gedetecteerd met behulp van MRI en hoewel ARIA-E doorgaans verdwijnt op beeldvorming, kan ARIA-H zichtbaar blijven en stabiliseren.

De meeste voorvallen van ARIA werden voor het eerst waargenomen binnen 24 weken na het starten van de behandeling. De meeste ernstige voorvallen van ARIA traden op binnen 12 weken na het starten van de behandeling. Tijdens de periode van behandeling met donanemab moet MRI beschikbaar zijn. Gezien de reeds bestaande risicofactoren lopen patiënten die in aanmerking komen voor therapieën gericht tegen amyloïd ook een risico op spontane ARIA. ARIA moet worden beschouwd als een mogelijke oorzaak van neurologische verschijnselen.

Het voordeel van de behandeling van AD met donanemab en het mogelijke risico op ernstige bijwerkingen in verband met ARIA moeten worden overwogen, wanneer wordt besloten de behandeling met donanemab te starten (zie rubriek 4.8).

MRI-controle op ARIA

MRI van de hersenen bij baseline en periodieke controles met MRI worden aanbevolen (zie rubriek 4.2). Verhoogde klinische waakzaamheid voor ARIA wordt aanbevolen tijdens de eerste 24 weken van de behandeling met donanemab.

Als een patiënt verschijnselen ervaart die wijzen op ARIA (zie rubriek 4.8), moet een klinische evaluatie worden uitgevoerd, inclusief aanvullende MRI-testen (zie rubriek 4.2 en 4.4 “Amyloïdgerelateerde beeldvormingsafwijkingen - ARIA”).

Aanbevelingen voor dosisonderbrekingen en stopzettingen van de behandeling bij patiënten met ARIA Als er verschijnselen van ARIA-H optreden, is dit vaak in aanwezigheid van ARIA-E. Deze worden behandeld als bij ARIA-E.

De aanbevelingen voor dosisonderbrekingen en stopzettingen van de behandeling bij patiënten met ARIA-E en ARIA-H worden weergegeven in tabel 1 (zie rubriek 4.2).

Behandeling met donanemab moet definitief worden gestaakt als er sprake is van ernstige ARIA-E, ernstige ARIA-H, intracerebrale bloedingen groter dan 1 cm, of terugkerende symptomatische of radiografisch matig ernstige of ernstige ARIA-voorvallen.

Radiografische ernst

De radiografische ernst van ARIA in verband met donanemab werd geclassificeerd volgens de criteria die in tabel 2 worden getoond.

Tabel 2: MRI-classificatiecriteria voor ARIA

Afkortingen: FLAIR = fluid-attenuated inversion recovery; ARIA-E = amyloïdgerelateerde beeldvormingsafwijkingen - oedeem/effusies; ARIA-H = amyloïdgerelateerde beeldvormingsafwijkingen - bloedingen/hemosiderineafzetting

ApoE ε4-dragerstatus en risico op ARIA

Bij ApoE ε4-dragers is de frequentie (meer bij homozygoten dan bij heterozygoten) van ARIA-E en ARIA-H, inclusief ernstige en symptomatische ARIA, hoger dan bij niet-dragers. Behandeling met donanemab is niet geïndiceerd bij patiënten die ApoE ε4-homozygoot zijn (zie rubriek 4.1). Voordat de behandeling wordt gestart, moet er een test op de ApoE ε4-dragerstatus worden uitgevoerd om op basis daarvan het risico op het krijgen van ARIA te bepalen (zie rubriek 4.2). Voorafgaand aan de test moeten voorschrijvers het risico op ARIA voor alle genotypen met patiënten bespreken.

Verhoogd risico op intracerebrale bloedingen

Voorzichtigheid is geboden bij het overwegen van het gebruik van donanemab bij patiënten met factoren die wijzen op een verhoogd risico op intracerebrale bloedingen.

Bij patiënten die met donanemab werden behandeld, zijn intracerebrale bloedingen met een diameter groter dan 1 cm voorgekomen, inclusief fatale voorvallen (zie rubriek 4.8).

Gelijktijdige antitrombotische behandeling

Gebruik van antitrombotische geneesmiddelen (aspirine, andere plaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia) bij baseline was toegestaan in klinische onderzoeken met donanemab. Bij het merendeel van de blootstellingen aan antitrombotische geneesmiddelen ging het om acetylsalicylzuur.

Patiënten die donanemab en een antitrombotisch geneesmiddel (acetylsalicylzuur, andere plaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia) kregen, presenteerden zich niet met een verhoogde frequentie van ARIA. Het aantal voorvallen en de beperkte blootstelling aan antitrombotische geneesmiddelen die geen acetylsalicylzuur bevatten, beperken de mogelijkheid om definitieve conclusies te trekken over het risico op ARIA of intracerebrale bloedingen bij patiënten die antitrombotische geneesmiddelen gebruiken.

Omdat intracerebrale bloedingen met een diameter groter dan 1 cm zijn waargenomen bij patiënten die donanemab gebruiken en bij patiënten die antitrombotische geneesmiddelen kregen tijdens de behandeling met donanemab, is extra voorzichtigheid geboden wanneer toediening van antitrombotica of een trombolyticum (bijv. weefselplasminogeenactivator) wordt overwogen aan een patiënt die al met donanemab wordt behandeld:

• Als antistolling moet worden gestart tijdens de behandeling met donanemab (bijvoorbeeld incidentele arteriële trombose, acute longembolie of andere levensbedreigende indicaties), moet behandeling met donanemab worden onderbroken. Behandeling met donanemab kan opnieuw worden gestart als antistolling niet langer medisch geïndiceerd is. Het gelijktijdige gebruik van aspirine en andere plaatjesaggregatieremmers is toegestaan.
• Hoewel er in de klinische onderzoeken slechts een beperkte blootstelling aan trombolytica was, is er een aannemelijk risico op ernstige intracraniële bloedingen als gevolg van gelijktijdig gebruik met trombolytica. Het gebruik van trombolytica moet worden vermeden, behalve bij onmiddellijk levensbedreigende indicaties zonder alternatieve behandeling (bijv. longembolie met hemodynamische compromittering) wanneer de voordelen opwegen tegen de risico's. De voordelen en risico's van de behandeling moeten individueel door de gespecialiseerde arts en de patiënt worden heroverwogen.

ARIA kan focale neurologische uitvalsverschijnselen veroorzaken die vergelijkbaar zijn met verschijnselen die worden waargenomen bij een ischemische beroerte. Artsen die een ischemische beroerte behandelen, moeten overwegen of deze verschijnselen het gevolg kunnen zijn van ARIA, voordat trombolytische therapie gegeven wordt aan een patiënt die met donanemab wordt behandeld. Een MRI of het identificeren van vaatocclusie kan helpen bij het bepalen dat een ischemische beroerte en niet ARIA de oorzaak is van de klinische verschijnselen. Op basis van die onderzoeken wordt indien nodig het gebruik van trombolytica of trombectomie bepaald.

Behandeling met donanemab moet niet worden gestart bij patiënten die doorlopend met anticoagulantia worden behandeld (zie rubriek 4.3).

Andere risicofactoren voor ARIA en intracerebrale bloeding

In de klinische onderzoeken met donanemab is de veiligheid van donanemab niet vastgesteld bij patiënten bij wie op een MRI vóór de behandeling de aanwezigheid zichtbaar was van ARIA-E, meer dan 4 microbloedingen, meer dan één gebied met oppervlakkige siderose, ernstige wittestofziekte of intracerebrale bloedingen groter dan 1 cm (zie rubriek 4.3).

Een hogere frequentie van ARIA is waargenomen bij patiënten met cerebrale microbloeding en/of oppervlakkige siderose vóór de behandeling. Behandeling met donanemab is gecontra-indiceerd bij patiënten met oppervlakkige siderose bij baseline en patiënten met > 4 microbloedingen bij baseline (zie rubriek 4.3).

De aanwezigheid van een ApoE ε4-allel wordt in verband gebracht met CAA, dat een verhoogd risico op intracerebrale bloeding heeft.

Individuele voordelen en risico’s op basis van tau-pathologie

De voordelen en risico’s kunnen afhankelijk zijn van het tau-niveau bij baseline. Bij patiënten met een laag tot middelhoog tau-niveau is een numeriek hogere mate van werkzaamheid waargenomen vergeleken met patiënten met een hoog tau-niveau (zie rubriek 5.1). De klinische werkzaamheid bij patiënten met geen of zeer lage tau-niveaus is niet vastgesteld. Met de resultaten van tau-pathologietesten moet, indien uitgevoerd, rekening worden gehouden bij de besprekingen van de voordelen en risico's voor de individuele patiënt.

Infusiegerelateerde reacties

Infusiegerelateerde reacties zijn vaak waargenomen bij toediening van donanemab (zie rubriek 4.8). Deze reacties kunnen soms ernstig of levensbedreigend zijn en/of anafylaxie omvatten. Ze treden doorgaans op tijdens de infusie of binnen 30 minuten na de infusie. Tekenen en verschijnselen van infusiegerelateerde reacties kunnen bestaan uit erytheem, koude rillingen, nausea, braken, zweten, hoofdpijn, een beklemd gevoel op de borst, dyspneu en veranderingen in bloeddruk.

De toediening van donanemab moet onmiddellijk worden stopgezet en er moet een passende behandeling worden gestart in geval van ernstige infusiegerelateerde reacties of indien klinisch geïndiceerd.

Immunogeniciteit

In placebogecontroleerde klinische studies ontwikkelde 88,1% van de met donanemab behandelde patiënten antilichamen tegen het geneesmiddel (ADA) en alle patiënten met ADA hadden neutraliserende antilichamen. Bij alle patiënten die infusiegerelateerde reacties meldden, was sprake van ADA. Er was een verband tussen een hogere ADA-titer en een verhoogde incidentie van voorvallen van infusiegerelateerde reacties/directe overgevoeligheid.

Patiënten die zijn uitgesloten van klinische studies (zie ook rubriek 5.1)

Patiënten met het Down-syndroom kunnen in verband worden gebracht met een hoger aantal CAA- en ARIA-voorvallen. Patiënten met het Down-syndroom zijn niet onderzocht in klinische onderzoeken met donanemab. De veiligheid en werkzaamheid van donanemab bij deze patiënten zijn niet bekend.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat 46 mg natrium per dosis van 1.400 mg, overeenkomend met 2% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

Bij bereiding met 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie zal de hoeveelheid natrium die wordt geleverd door het natriumchlorideverdunningsmiddel variëren van 53 mg (voor een dosis van 350 mg verdund tot 10 mg/ml) tot 956 mg (voor een dosis van 1.400 mg verdund tot 4 mg/ml), overeenkomend met 3% - 48% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname. Dit komt boven op de hoeveelheid die het geneesmiddel oplevert.

Polysorbaat 80

Dit geneesmiddel bevat 16 mg polysorbaat 80 in elke dosis van 1.400 mg geneesmiddel. Dit komt overeen met ongeveer 0,23 mg/kg. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Op basis van de kenmerken van donanemab worden er geen farmacokinetische geneesmiddelinteracties verwacht.

ARIA-H en intracerebrale bloedingen met een diameter groter dan 1 cm zijn waargenomen bij patiënten die donanemab gebruiken. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer toediening van antitrombotica wordt overwogen, aangezien het risico op intracerebrale bloedingen met donanemab verhoogd kan zijn (zie rubriek 4.3 en 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van donanemab bij zwangere vrouwen. Een op bewijskracht gebaseerde benadering duidt niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van donanemab te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of donanemab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Van humaan immunoglobuline G (IgG) is bekend dat het gedurende de eerste dagen na de geboorte in de moedermelk wordt uitgescheiden, waarna de concentraties snel dalen; als gevolg hiervan kan tijdens deze korte periode risico voor met moedermelk gevoede zuigelingen niet worden uitgesloten. Na deze periode kan het gebruik van donanemab tijdens borstvoeding alleen worden overwogen indien dit klinisch nodig is.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van donanemab op de vruchtbaarheid bij de mens. Er is geen dieronderzoek uitgevoerd om donanemab te testen op mogelijke verminderde vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Donanemab heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als er neurologische uitvalsverschijnselen optreden, zoals visuele stoornissen, bewustzijnsverandering en insulten (rubriek 4.4).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In een placebogecontroleerde hoofdstudie met patiënten met lichte cognitieve stoornissen als gevolg van de ziekte van Alzheimer of lichte ziekte van Alzheimer (zie rubriek 5.1) kregen in totaal 853 volwassen proefpersonen ten minste één dosis donanemab. Hiervan behoorden 710 deelnemers tot de geïndiceerde populatie (ApoE ε4-heterozygoten en niet-dragers).

Op basis van de ApoE ε4-dragerstatus van de patiënten die met donanemab werden behandeld, was 29,9% (255/853) niet-drager, 53,0% (452/853) heterozygoot en 16,8% (143/853) homozygoot. Met uitzondering van voorvallen van ARIA was het veiligheidsprofiel vergelijkbaar voor alle genotypen.

De meest gemelde bijwerkingen waren ARIA-E (20,6%), ARIA-H (27,6%) en hoofdpijn (14,6%). De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren: ernstige ARIA-E (1,3%), ernstige ARIA-H (0,3%) en ernstige overgevoeligheid, waaronder infusiegerelateerde reacties (0,4%). Anafylactische reactie werd soms gemeld (0,4%) (zie rubriek 4.4).

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen uit klinische studies met donanemab (tabel 3) zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklasse volgens MedDRA. Binnen elke systeem/orgaanklasse worden de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, waarbij de meest voorkomende reacties bovenaan staan. Bovendien is de overeenkomstige frequentiecategorie voor elke reactie gebaseerd op de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000).

Tabel 3: Bijwerkingen

^a Zoals beoordeeld met MRI.

^b Verschijnselen kunnen bestaan uit hoofdpijn, verwardheid, nausea, braken, verstoorde balans, duizeligheid, tremor, visuele stoornissen, spraakstoornissen, verslechtering van de cognitieve functie, bewustzijnsverandering en insulten.

^c Omvat subduraal hematoom, subarachnoïdale bloeding, cerebrale bloeding, hemorragische beroerte en cerebrovasculair accident.

^d Tekenen en verschijnselen van infusiegerelateerde reacties en overgevoeligheid kunnen bestaan uit erytheem, koude rillingen, nausea, braken, zweten, hoofdpijn, een beklemd gevoel op de borst, dyspneu en veranderingen in bloeddruk.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Amyloïdgerelateerde beeldvormingsafwijkingen bij de geïndiceerde populatie In de placebogecontroleerde hoofdstudie, waarbij donanemab werd toegediend volgens het doseringsschema van 700 mg elke 4 weken voor de eerste 3 doses en vervolgens 1.400 mg elke 4 weken, werd ARIA (ARIA-E of ARIA-H) waargenomen bij 33% (234/710) van de ApoE ε4-heterozygoten en niet-dragers die met donanemab werden behandeld, vergeleken met 13,5% (98/728) van de heterozygoten en niet-dragers die placebo kregen. Ernstige ARIA-voorvallen werden gemeld bij 1,4% (10/710) van de patiënten die met donanemab werden behandeld. Fatale gevallen van ARIA als gevolg van donanemab kwamen in de hoofdstudie soms voor (0,4%, drie patiënten). De klinische verschijnselen in verband met ARIA-E verdwenen bij ongeveer 80% van de patiënten. Verschijnselen van ARIA-E kunnen bestaan uit hoofdpijn, verwardheid, nausea, braken, verstoorde balans, duizeligheid, tremor, visuele stoornissen, spraakstoornissen, verslechtering van de cognitieve functie, bewustzijnsverandering en insulten.

ARIA-E werd waargenomen bij 20,6% (146/710) van de ApoE ε4-heterozygoten en niet-dragers die met donanemab werden behandeld, vergeleken met 1,8% (13/728) van de patiënten die placebo kregen. De maximale radiografische ernst voor ARIA-E was licht bij 6,2% (44/710) van de patiënten, matig ernstig bij 12,7% (90/710) van de patiënten en ernstig bij 1,4% (10/710) van de patiënten. Symptomatische ARIA-E werd gemeld bij 5,6% (40/710) van de patiënten die in de hoofdstudie met donanemab werden behandeld. De mediane tijd tot verdwijning van ARIA-E bedroeg ongeveer 8,3 weken. Van de met donanemab behandelde patiënten met ARIA-E ervoer ongeveer 24,3% (35/144) meerdere episodes van ARIA-E.

ARIA-H werd waargenomen bij 27,6% (196/710) van de ApoE ε4-heterozygoten en niet-dragers die met donanemab werden behandeld, vergeleken met 12,2% (89/728) van de patiënten die placebo kregen. De maximale radiografische ernst voor ARIA-H was licht bij 14,4% (102/710) van de patiënten, matig ernstig bij 5,5% (39/710) van de patiënten en ernstig bij 7,6% (54/710) van de patiënten. Symptomatische ARIA-H werd gemeld bij 1,1% (8/710) van de patiënten die met donanemab werden behandeld, vergeleken met 0,3% (2/728) van de patiënten die placebo kregen. Geïsoleerde ARIA-H (dat wil zeggen ARIA-H bij patiënten die niet ook ARIA-E hadden) werd waargenomen bij 12,4% (88/710) van de met donanemab behandelde patiënten, vergeleken met 11,5% (84/710) die placebo kregen. Van de met donanemab behandelde patiënten met ARIA-H, ervoer ongeveer 35,9% (70/195) meerdere episodes van ARIA-H.

Het merendeel van de eerste radiografische voorvallen van ARIA in de placebogecontroleerde studies trad vroeg in de behandeling op (binnen 24 weken na het starten van de behandeling), hoewel ARIA op elk moment kan optreden en patiënten meer dan één episode kunnen hebben.

In geval van ARIA-E kan standaard ondersteunende behandeling, onder andere met corticosteroïden, worden overwogen. De effectiviteit van deze behandeling is echter niet vastgesteld.

Intracraniële bloeding bij de geïndiceerde populatie

Bij 1,4% (10/710) van de ApoE ε4-heterozygoten en niet-dragers werd na behandeling met donanemab een intracraniële bloeding gemeld, vergeleken met 0,8% (6/728) van de patiënten die placebo kregen. Van deze patiënten werd bij 0,4% (3/710) die behandeld werden met donanemab en bij 0,3% (2/728) die behandeld werden met placebo een intracerebrale bloeding groter dan 1 cm waargenomen. Daarnaast werd er bij een deelnemer met oppervlakkige siderose bij baseline, die in de hoofdstudie met donanemab werd behandeld, fatale ARIA-H gemeld met een gelijktijdige intracerebrale bloeding.

ApoE ε4-dragerstatus en risico op ARIA

In de hoofdstudie was de totale incidentie van ARIA lager bij niet-dragers (24,7% donanemab vs. 12,0% placebo) en heterozygoten (37,6% donanemab vs. 14,1% placebo) dan bij homozygoten (55,9% donanemab vs. 21,9% placebo). Bij patiënten die donanemab kregen, kwam ARIA-E voor bij 15,7% van de niet-dragers en bij 23,2% van de heterozygoten, vergeleken met 41,3% van de homozygoten. Symptomatische ARIA-E kwam voor bij 3,9% van de niet-dragers en bij 6,6% van de heterozygoten, vergeleken met 8,4% van de homozygoten. ARIA-H kwam voor bij 18,8% van de niet-dragers en bij 32,5% van de heterozygoten, vergeleken met 50,3% van de homozygoten. Symptomatische ARIA-H trad op bij 0,4% van de niet-dragers, bij 1,5% van de heterozygoten en bij 1,4% van de homozygoten. Ernstige ARIA trad op bij 0,8% van de niet-dragers en bij 1,8% van de heterozygoten, vergeleken met 2,8% van de homozygoten.

Infusiegerelateerde reacties bij de geïndiceerde populatie

In de placebogecontroleerde hoofdstudie werden infusiereacties waargenomen bij 8,3% van de patiënten die behandeld werden met donanemab, vergeleken met 0,4% bij placebo. Anafylactische reactie werd soms gemeld (0,4%). Ernstige infusiereacties of overgevoeligheid kwamen voor bij 0,4% van de met donanemab behandelde patiënten, vergeleken met 0,1% bij placebo.

Bij alle patiënten die infusiegerelateerde reacties meldden, was sprake van ADA. Er was een verband tussen een hogere ADA-titer en een verhoogde incidentie van voorvallen van infusiegerelateerde reacties/onmiddellijke overgevoeligheid.

De meeste infusiereacties en overgevoeligheidsreacties traden op binnen de eerste 4 doses donanemab, hoewel ze op elk moment kunnen optreden. De behandeling van de met donanemab behandelde patiënten werd stopgezet als gevolg van IRR (3,5%), overgevoeligheid (0,6%) en anafylactische reactie (0,4%), terwijl er in de placebogroep geen sprake was van stopzetting vanwege deze voorvallen.

Bij ongeveer 46,9% van de patiënten leidde hernieuwde toediening tot voorvallen van IRR/overgevoeligheid, waarbij de ernst en het soort verschijnselen doorgaans vergelijkbaar waren met die van de eerste voorvallen.

Profylactische geneesmiddelen voorafgaand aan de volgende infusies voorkwamen niet dat IRR opnieuw optrad.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er zijn enkelvoudige doses tot 40 mg/kg (ongeveer 2.800 mg bij een persoon van 70 kg) toegediend. Bij 2 van de 4 patiënten die deze dosis kregen toegediend, trad ARIA-E op en verdween. In geval van overdosering kunnen zo nodig MRI-controle en ondersteunende therapie worden gestart.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Psychoanaleptica, antidementiemiddelen, ATC-code: N06DX05

Werkingsmechanisme

Donanemab is een immunoglobuline-gamma 1 (IgG1) monoklonaal antilichaam met een hoge affiniteit voor een gemodificeerde, N-terminale afgeknotte vorm van amyloïd-bèta (N3pE Aβ). N3pE Aβ is in lage concentraties in amyloïdplaques in de hersenen aanwezig en is niet aangetroffen in plasma en CSF. Donanemab bindt zich aan N3pE Aβ en helpt bij het verwijderen van plaque via microglia-gemedieerde fagocytose.

Farmacodynamische effecten

Het percentage met donanemab behandelde patiënten dat klaring van amyloïd bereikte (d.w.z. minder dan 24,1 Centiloid) in de studie TRAILBLAZER-ALZ 2 was 32,5% in week 24, 69,5% in week 52 en 80,8% in week 76 in de geïndiceerde populatie.

In studie TRAILBLAZER-ALZ 2 was het verschil tussen donanemab en placebo in de verandering ten opzichte van het amyloïdniveau bij baseline in week 76 statistisch significant in de geïndiceerde populatie (-89,24 Centiloid).

In studie TRAILBLAZER-ALZ 6 werd een vergelijkbare vermindering van amyloïdplaque waargenomen in week 24 voor het doseringsschema van 350/700/1.050 mg en vervolgens 1.400 mg elke 4 weken daarna, vergeleken met het doseringsschema van 700 mg voor de eerste drie infusies en vervolgens 1.400 mg elke 4 weken daarna, bestudeerd in de hoofdstudie.

De blootstelling aan donanemab nam af bij een toenemende ADA-titer. Afname van amyloïd-bèta bleek onafhankelijk te zijn van de ADA-titer. Er werd geen verband waargenomen tussen de aanwezigheid van ADA en de resultaten op de iADRS en CDR-SB (zie ook rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Fase III-studie TRAILBLAZER-ALZ 2

De veiligheid en werkzaamheid van donanemab werden geëvalueerd in een fase III-studie (TRAILBLAZER-ALZ 2). De studie was dubbelblind, placebogecontroleerd met parallelle groepen en werd uitgevoerd bij patiënten van 60 tot 85 jaar met vroege symptomatische AD (lichte cognitieve stoornis (MCI) als gevolg van AD of lichte AD-dementie, MMSE-score 20 tot en met 28) en bewijs van amyloïd-bèta-pathologie, bevestigd door een amyloïd-PET-scan. Bij de deelnemers was ook bewijs aanwezig van pathologische tau-niveaus op een flortaucipir-PET-scan.

In deze studie werden 1.736 patiënten 1:1 gerandomiseerd om elke 4 weken 700 mg donanemab te krijgen voor de eerste 3 doses, en vervolgens 1.400 mg elke 4 weken via een intraveneuze infusie (n = 860) of placebo (n = 876) gedurende in totaal maximaal 72 weken. In de geïndiceerde populatie werden 1.447 (83,4%) patiënten gerandomiseerd. De toediening werd voortgezet totdat de studie was afgerond of de amyloïdplaque was verdwenen, gedefinieerd als het aantonen van een plaqueniveau van minder dan 25 Centiloid bij twee opeenvolgende amyloïd-PET-scans of één PET-scan die een plaqueniveau van minder dan 11 Centiloid aantoonde. Daarnaast was het toegestaan de dosis op te schorten in geval van ARIA die door de behandeling ontstond. Als patiënten bij opname in de studie al een symptomatische behandeling kregen (acetylcholinesteraseremmers (AChE-remmers) en/of de N-methyl-D-aspartaatremmer memantine), konden deze behandelingen worden voortgezet. Symptomatische behandelingen konden tijdens de studie naar inzicht van de onderzoeker worden toegevoegd of gewijzigd. In de studie werden patiënten met reeds bestaande ARIA-E, meer dan 4 microbloedingen, meer dan 1 gebied met oppervlakkige siderose, een intracerebrale bloeding > 1 cm of ernstige wittestofziekte uitgesloten.

Bij baseline was de gemiddelde (SD) leeftijd 73 (6,2) jaar, met een bereik van 59 tot 86 jaar, met een gemiddeld (SD) gewicht bij baseline van 71,7 kg (15,7), met een geleidelijke en progressieve verandering in de geheugenfunctie gedurende ten minste 6 maanden en met een gemiddelde (SD) Mini-Mental State Examination (MMSE)-score van 22,29 (3,88). Bij baseline had 59,4% een MMSE-score van < 24. 57,4% was vrouw, 91,5% was wit, 5,7% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst, 6,0% was Aziatisch en 2,3% was zwart. Van het totale aantal gerandomiseerde patiënten was 29% geen drager van ApoE ε4, 54% was heterozygoot en 17% was homozygoot. 55,6% van de patiënten gebruikte een AChE-remmer en 20,3% gebruikte memantine. 61,0% van de patiënten gebruikte een AChE-remmer of memantine. De gemiddelde (SD) Centiloid-waarde van amyloïd bij baseline was 102,5 (34,5). 68,2% en 31,8% viel respectievelijk in de lage tot middelhoge en hoge tau-niveaus. In totaal stopte 24,7% van de patiënten in de studie met de behandeling. Van hen was 29,3% patiënt in de donanemab-groep en 20,1% patiënt in de placebogroep.

Er waren twee primaire analysepopulaties op basis van tau-PET-beeldvorming bij screening met flortaucipir: 1) een populatie met een laag tot middelhoog tau-niveau, en 2) een totale populatie (een populatie met een laag tot middelhoog plus een hoog tau-niveau).

Het primaire werkzaamheidseindpunt was verandering in cognitie en functie, gemeten met de geïntegreerde score op de Alzheimer's Disease Rating Scale (iADRS) van baseline tot 76 weken. De iADRS is een geïntegreerde beoordeling van cognitie en dagelijkse functies, bestaande uit items uit de Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale (ADAS-Cog₁₃: scorebereik 0-85) en de schaal Alzheimer’s Disease Cooperative Study - instrumental Activities of Daily Living (ADCS-iADL: scorebereik 0-59), die de kerndomeinen in het klinische continuüm van AD meet. De totaalscore varieert van 0 tot 144, waarbij lagere scores duiden op slechtere cognitieve en functionele prestaties. Andere werkzaamheidseindpunten waren de Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes (CDR-SB), ADAS-Cog₁₃ en ADCS-iADL.

Belangrijke bevindingen uit de studie voor de geïndiceerde populatie in een post-hocanalyse waarbij een conservatieve methode voor het omgaan met ontbrekende gegevens gebruikt werd, worden weergegeven in tabel 4 hieronder.

Met behulp van dezelfde conservatieve methode was voor de totale populatie het verschil tussen donanemab en placebo in de verandering ten opzichte van baseline in iADRS 2,38 (95%-BI: 0,985; 3,782) en in CDR-SB -0,61 (95%-BI: -0,850; -0,366). Het effect was vergelijkbaar in de totale en de geïndiceerde beperkte populatie.

Tabel 4: Resultaten van de werkzaamheidsanalyse van de donanemab-studie TRAILBLAZER-ALZ 2 op week 76, in de geïndiceerde populatie (ApoE ε4-heterozygoten en niet-dragers) met behulp van een conservatieve methode voor het omgaan met ontbrekende gegevens^a

Afkortingen: ApoE ε4 = allel subtype 4 van het gen dat codeert voor apolipoproteïne klasse E; CDR-SB = Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes; BI = betrouwbaarheidsinterval; Dona = donanemab; iADRS = geïntegreerde beoordelingsschaal voor de ziekte van Alzheimer; LS = kleinste kwadraten (Least Square); MMRM = gemengd model voor herhaalde metingen; n = aantal deelnemers; SD = standaarddeviatie. ^a Analyses uitgevoerd in de ITT-populatie (intent-to-treat) met alle gerandomiseerde deelnemers; Post-hocgevoeligheidsanalyses met behulp van conservatieve methoden voor het omgaan met ontbrekende gegevens (meervoudige imputatie met sprong naar referentie en kopieerstappen in referentie).

Populatie met laag tot gemiddeld tau-niveau

In de populatie met laag tot gemiddeld tau-niveau (588 patiënten op donanemab versus 594 patiënten op placebo), waarbij een conservatieve methode werd gebruikt voor het omgaan met ontbrekende gegevens, was het gemiddelde LS-verschil tussen donanemab en placebo 3,15 (32,2%) (95%-BI: 1,738; 4,557) op iADRS en -0,61 (32,0%) (95%-BI: -0,891; -0,330) op CDR-SB op week 76.

Populatie met hoog tau-niveau

In een post-hocanalyse in de populatie met een hoog tau-niveau (271 patiënten die donanemab kregen versus 281 patiënten die placebo kregen), waarbij gebruik werd gemaakt van een conservatieve methode voor het omgaan met ontbrekende gegevens, was het gemiddelde LS-verschil tussen donanemab en placebo 0,41 (2,1%) (95%-BI: -2,518; 3,338) op iADRS en -0,54 (16,0%) (95%-BI: -1,014; -0,066) op CDR-SB op week 76.

Fase III-studie TRAILBLAZER-ALZ 6

Het doseringsschema van donanemab van 350/700/1.050 mg, gevolgd door 1.400 mg elke 4 weken, werd geëvalueerd in een fase IIIb (TRAILBLAZER-ALZ 6) multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij volwassenen met vroege symptomatische AD (MCI als gevolg van AD of lichte AD-dementie, MMSE-score 20 tot en met 28) en bewijs van amyloïd-bèta-pathologie, bevestigd met amyloïd-PET-scan.

Er werden 843 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1:1 in vier doseringsschema's van donanemab gedurende in totaal 72 weken: 700 mg voor de eerste drie infusies en vervolgens 1.400 mg elke 4 weken daarna (n = 207), of een van de drie alternatieve doseringsschema's (inclusief het doseringsschema: 350/700/1.050 mg, gevolgd door 1.400 mg elke 4 weken; n = 212), met in totaal dezelfde hoeveelheid toegediend medicijn in alle regimes.

Het primaire eindpunt van de studie was het percentage deelnemers met enig optreden van ARIA-E op week 24. De resultaten toonden aan dat 14% van de patiënten die 350/700/1.050 mg kregen, gevolgd door 1.400 mg om de 4 weken, vergeleken met 24% die 700/700/700 mg kreeg, gevolgd door 1.400 mg om de 4 weken, in week 24 ARIA-E ervaren had. Dit is een lager relatief risico van 41%. Vergelijkbare reducties van amyloïdplaque werden waargenomen na 24 weken in alle doseringsschema's.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met donanemab in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Donanemab is uitsluitend bestemd voor intraveneuze toediening.

Distributie

Na intraveneuze toediening ondergaat donanemab een bifasische eliminatie. Het centrale distributievolume bedraagt 3,36 l met een interindividuele variabiliteit van 18,7%. Het perifere distributievolume bedraagt 4,83 l met een interindividuele variabiliteit van 93,9%. In een klinisch farmacologisch onderzoek bleek de verhouding tussen de concentratie cerebrospinale vloeistof en serum ongeveer 0,2%.

Biotransformatie

Donanemab is een monoklonaal antilichaam en wordt naar verwachting via katabole routes, op dezelfde wijze als een endogeen IgG, afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren. Er is dus geen sprake van metabole remming of inductie van enzymatische routes. De verwachting is niet dat donanemab wordt gemetaboliseerd door de cytochroom P450-families van

geneesmiddelmetaboliserende enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme en de eliminatie van kleine moleculen. Daarom zouden er geen actieve metabolieten worden geproduceerd.

Eliminatie

De halfwaardetijd van donanemab bedraagt ongeveer 12,1 dagen. De klaring van donanemab was 0,0255 l/u (interindividuele variabiliteit 24,9%).

Lineariteit/non-lineariteit

Donanemab vertoonde een dosisproportionele toename en tijdlineariteit bij serumblootstelling in het dosisbereik van 350 mg tot 1.400 mg.

Andere intrinsieke factoren

Op basis van een PK-populatieanalyse werd de PK van donanemab niet beïnvloed door leeftijd (54-88), geslacht (55,0% vrouw) of ras (89,9% wit, 6,3% Aziatisch, 2,9% zwart en 0,3% inheems Amerikaans of overig). Hoewel is gebleken dat het lichaamsgewicht (bereik 39 tot 157 kg, gemiddeld 74 kg) zowel de klaring als het distributievolume beïnvloedt, duiden de hieruit voortvloeiende veranderingen niet op de noodzaak van dosisaanpassing.

Immunogeniciteit

De klaring van donanemab nam lineair toe met de log (ADA-titer). Deze toename in klaring met de titer resulteerde in een daling van 17% in AUCτ,ss en een afname van 31% in de concentratie van het geneesmiddel vóór de volgende dosis (C_dal,ss) (zie rubriek 4.4 en 5.1). Hoewel de blootstelling aan donanemab afnam bij een toenemende ADA-titer, ging de ontwikkeling van ADA niet gepaard met verlies van klinische werkzaamheid van donanemab.

Nier- en leverfunctiestoornissen

Op basis van populatie-PK-analyse hadden nier- en leverfunctiestoornissen geen invloed op de PK van donanemab. Bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen is geen dosisaanpassing nodig.

Farmacokinetische/farmacodynamische relaties

Modelgebaseerde blootstelling-responsanalyses toonden aan dat behandeling met donanemab gepaard ging met een vermindering in klinische achteruitgang op de iADRS en de CDR-SB. Er werd ook een verband waargenomen tussen een afname van de amyloïd-bèta-plaque ten opzichte van baseline en klinische achteruitgang op de iADRS en de CDR-SB.

Bovendien werd er een modelgebaseerd verband tussen de behandeling met donanemab en ARIA-E aangetoond en werden er risicofactoren vastgesteld zoals ApoE ε4-genotype, aantal microbloedingen bij baseline en de aanwezigheid van oppervlakkige siderose bij baseline.

Tijdens een periode zonder behandeling begonnen de amyloïd-PET-waarden te stijgen met een mediane snelheid van 2,80 Centiloid/jaar.

In enkelvoudige doses van 350 tot 2.800 mg (ongeveer 2 maal de dosering van 1.400 mg voor 70 kg lichaamsgewicht die in de hoofdstudie werd bestudeerd) en meerdere doses van 350 tot 1.400 mg namen de blootstellingen (C_max en AUC) proportioneel toe. Een vergelijkbare blootstelling werd waargenomen voor het doseringsschema van donanemab van 350/700/1.050 mg en vervolgens 1.400 mg elke 4 weken daarna, vergeleken met het doseringsschema van 700 mg voor de eerste drie infusies en vervolgens 1.400 mg elke 4 weken daarna, wat de klinische werkzaamheid in de hoofdstudie vaststelde.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en toxiciteit bij herhaalde dosering. Er is geen dieronderzoek uitgevoerd om donanemab te onderzoeken op het potentieel voor carcinogeniteit, genotoxiciteit, reproductietoxiciteit of verminderde vruchtbaarheid.

Een op bewijskracht gebaseerde beoordeling van alle gegevens, inclusief evaluatie van de doelbiologie (alleen aanwezig in afgezette Aβ-plaques), de aard van het product (hoge specificiteit van het monoklonale antilichaammolecuul voor het doelwit en de samenstelling van natuurlijk voorkomende aminozuren en monosachariden), het werkingsmechanisme (fagocytaire verwijdering van amyloïdplaque in het CZS) en het ontbreken van effecten in het toxicologisch onderzoek, duiden op een laag potentieel voor risico op reproductietoxiciteit of carcinogeniteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Citroenzuur (E 330)

Polysorbaat 80 (E 433)

Natriumcitraat (E 331)

Sucrose

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Kisunla bevat polysorbaat 80. Het is bekend dat polysorbaten de extractiesnelheid van di-(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) verhogen. Materialen die worden gebruikt voor de bereiding en toediening van de donanemab-toedieningsoplossing moeten DEHP-vrij zijn.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Ongeopende injectieflacon

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) tot gebruik.

Kan buiten de koelkast maximaal 3 dagen bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de vriezer bewaren of schudden.

Verdunde oplossing voor infusie

Gebruik de bereide toedieningsoplossing onmiddellijk.

Als de donanemab-toedieningsoplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, maximaal 72 uur bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) of maximaal 12 uur bij kamertemperatuur (maximaal 25°C), ervan uitgaande dat de verdunning met behulp van aseptische technieken heeft plaatsgevonden. De bewaartijden zijn inclusief de duur van de infusie.

De donanemab-toedieningsoplossing niet in de vriezer bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Kisunla wordt geleverd in een injectieflacon van helder type I-glas van 20 ml voor eenmalig gebruik, met een stop van chloorbutyl-elastomeer en een aluminium afsluiting met een polypropyleen dop, per stuk verpakt in een doos.

Verpakkingsgrootten van 1 injectieflacon en multiverpakkingen met 2 (2 verpakkingen van 1) injectieflacons. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Kisunla bevat polysorbaat 80; daarom moeten geschikte materialen voor de bereiding en toediening worden gebruikt (zie rubriek 6.2). Donanemab oplossing voor infusie moet worden bereid en toegediend door een gekwalificeerde zorgprofessional met behulp van aseptische techniek:

Laat donanemab vóór de bereiding ongeveer 30 minuten op kamertemperatuur komen.

Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring als de oplossing en de verpakking dit toelaten. Gebruik donanemab niet als het troebel is of als er zichtbare deeltjes in zitten.

Na verdunning en bereiding in 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie (zie tabel 5) wordt donanemab als intraveneus infuus toegediend.

Tabel 5: Bereiding van donanemab

^a eindconcentratie van 4 mg/ml tot 10 mg/ml

^b 2 injectieflacons Kisunla

^c 3 injectieflacons Kisunla

^d 4 injectieflacons Kisunla

Keer de infuuszak voorzichtig om zodat de inhoud wordt gemengd.

Dien de verdunde oplossing toe gedurende een periode van minimaal 30 minuten. Dien de volledige infusieoplossing toe.

Spoel de lijn aan het einde van de infusie door met 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie.

Observeer de patiënt na de infusie gedurende ten minste 30 minuten.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Nederland.

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/25/1926/001

EU/1/25/1926/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 september 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.