Lamivudine/Zidovudine Aurobindo 150 – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lamivudine/Zidovudine Aurobindo 150/300 mg, filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Wit tot gebroken wit gekleurde capsulevormige, tweezijdig bolle en filmomhulde tabletten met een diepe breukstreep tussen de inscriptie 'J' en '59' aan de ene kant en een breukstreep op de andere kant. De tablet kan verdeeld worden in gelijke doses. De grootte is 17,2 mm x 8,15 mm

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1. Therapeutische indicaties

Lamivudine/Zidovudine is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) infectie (zie rubriek 4.2).

4.2. Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV-infectie.

Lamivudine/Zidovudine kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.

Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tablet(ten) heel door te slikken zonder deze te breken. Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd. Het mengsel moet dan onmiddellijk worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

Volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste 30 kg:

De aanbevolen dosering van Lamivudine/Zidovudine is tweemaal daags één tablet.

Kinderen met een lichaamsgewicht tussen de 21 en 30 kg:

De aanbevolen (orale) dosering van Lamivudine/Zidovudine is een halve tablet in de ochtend en een hele tablet in de avond.

Kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg:

De aanbevolen (orale) dosering van Lamivudine/Zidovudine is tweemaal daags een halve tablet.

Het doseerschema voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 30 kg is voornamelijk gebaseerd op een farmacokinetisch model en wordt onderbouwd door gegevens uit klinische studies met de individuele componenten lamivudine en zidovudine. Een farmacokinetische overdosering van zidovudine kan voorkomen, daarom is een nauwkeurige controle van de veiligheid bij deze patiënten nodig. Indien gastro-intestinale intolerantie optreedt bij patiënten met een lichaamsgewicht van 21 tot 30 kg, kan een aangepast doseerschema van driemaal daags een halve tablet worden toegepast om de verdraagzaamheid te vergroten.

Lamivudine/Zidovudine tabletten moeten niet worden gebruikt bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg, aangezien de dosering niet naar behoren kan worden aangepast aan het gewicht van het kind. Bij deze patiënten wordt aangeraden lamivudine en zidovudine als aparte formuleringen te gebruiken in overeenstemming met de voorgeschreven doseervoorschriften voor de betreffende geneesmiddelen. Voor deze patiëntengroep en voor patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken, zijn lamivudine en zidovudine als drank beschikbaar.

Indien de therapie met één van de actieve bestanddelen van Lamivudine/Zidovudine moet worden stopgezet of een dosisreductie noodzakelijk is, zijn er afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine en zidovudine beschikbaar in de vorm van tabletten/capsules en drank.

Verminderde nierfunctie: de lamivudine- en zidovudinespiegels nemen toe bij patiënten met een verminderde nierfunctie door afgenomen klaring (zie rubriek 4.4). Indien aanpassing van de dosering nodig is, wordt daarom aangeraden om bij deze patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤30 ml/min) lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen. De arts wordt verwezen naar de afzonderlijke voorschrijfinformatie van deze geneesmiddelen.

Verminderde leverfunctie: Beperkte gegevens verkregen bij patiënten met cirrose wijzen op de mogelijkheid van de opstapeling van zidovudine bij patiënten met verminderde leverfunctie wegens verminderde glucuronidering. Gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis. Aangezien het nodig kan zijn om de dosering van zidovudine aan te passen, wordt het aanbevolen om bij patiënten met een ernstige verminderde leverfunctie lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen. De arts wordt verwezen naar de afzonderlijke voorschrijfinformatie van deze geneesmiddelen.

Doseringsaanpassingen bij patiënten met hematologische bijwerkingen Indien het hemoglobinegehalte afneemt tot onder de 9 g/dl oftewel 5,59 mmol/l of het aantal neutrofielen afneemt tot onder 1,0 x 10⁹/l kan een aanpassing van de dosering van zidovudine nodig zijn (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Aangezien de dosering niet kan worden aangepast met Lamivudine/Zidovudine dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt. De arts dient hiervoor de voorschrijfinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.

Dosering bij ouderen: Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar, maar geadviseerd wordt om extra voorzichtig te zijn in deze groep vanwege met de leeftijd samenhangende veranderingen, zoals een vermindering van de nierfunctie en veranderingen van hematologische parameters.

4.3. Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Zidovudine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een abnormaal laag aantal neutrofielen (<0,75 x10⁹/l) of een abnormaal laag hemoglobinegehalte (<7,5 g/dl of 4,65 mmol/l). Lamivudine/Zidovudine is daarom gecontra-indiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

In deze rubriek zijn de speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik van lamivudine en zidovudine opgenomen. Er zijn geen aanvullende waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor het combinatieproduct Lamivudine/Zidovudine.

Het wordt aanbevolen de afzonderlijke preparaten met lamivudine en zidovudine te gebruiken in gevallen waarin een doseringsaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 4.2). In dit geval dient de arts hiervoor de voorschrijfinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.

Het gelijktijdig gebruik van stavudine met zidovudine dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Opportunistische infecties: Patiënten die Lamivudine/Zidovudine of elke andere antiretroviraletherapie krijgen, blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie. Patiënten dienen daarom onder strikt klinisch toezicht te blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met een HIV- infectie.

Hematologische bijwerkingen: Anemie, neutropenie en leukopenie (gewoonlijk secundair aan neutropenie) kunnen naar verwachting optreden bij patiënten die zidovudine ontvangen. Deze bijwerkingen treden vaker op bij hogere doseringen zidovudine (1200-1500 mg/dag). En bij patiënten die vóór behandeling een slechte beenmergstatus bezitten, met name in het geval van een gevorderd stadium van de HIV-ziekte. Hematologische parameters dienen daarom zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.3) bij patiënten die Lamivudine/Zidovudine ontvangen. Deze hematologische effecten worden gewoonlijk niet waargenomen voor de eerste vier tot zes weken van de behandeling. Het verdient in het algemeen aanbeveling om bij patiënten met symptomatische HIV-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste drie maanden van de behandeling ten minste elke twee weken het bloed te controleren en vervolgens tenminste maandelijks.

Bij patiënten in een vroeg stadium van HIV-ziekte komen hematologische bijwerkingen weinig frequent voor. Afhankelijk van de algemene conditie van de patiënt kan bloedonderzoek minder vaak worden uitgevoerd, bijvoorbeeld eenmaal per één tot drie maanden. Indien ernstige anemie of beenmergsuppressie optreedt tijdens de behandeling met Lamivudine/Zidovudine, kan het noodzakelijk zijn om de dosering van zidovudine aan te passen. Dit is ook het geval bij patiënten met een reeds bestaande beenmergdepressie, bijvoorbeeld hemoglobine <9 g/dl (5,59 mmol/l) of <1,0 x 10⁹/l neutrofielen (zie rubriek 4.2). Aangezien de dosering niet kan worden aangepast met Lamivudine/Zidovudine, dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt. De arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.

Pancreatitis: Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen bij patiënten die zijn behandeld met lamivudine of zidovudine. Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretroviralebehandeling of aan de onderliggende HIV-ziekte. De behandeling met Lamivudine/Zidovudine moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen, symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero

Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.

Lipoatrofie

Behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat samenhangt met mitochondriale toxiciteit. De incidentie en de ernst van lipoatrofie hangen samen met cumulatieve blootstelling. Dit verlies van vet, wat het meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de billen, kan irreversibel zijn indien wordt overgestapt op een regime zonder zidovudine. Patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd op tekenen van lipoatrofie tijdens de behandeling met zidovudine en zidovudine-bevattende middelen (Lamivudine/Zidovudine en Trizivir). Er moet op een alternatief regime worden overgegaan indien er een verdenking is op het ontstaan van lipoatrofie.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Immuunreactiveringssyndroom: Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystisjurivecipneumonia (vroeger bekend als Pneumocystis carinii pneumonia). Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immune hepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Leverziekte: Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en en hepatitis B virus (HBV), is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van een hepatitis B infectie in de Zeffix productinformatie.

De veiligheid en doeltreffendheid van zidovudine is niet vastgesteld bij patiënten met een onderliggend leverlijden.

Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.

Wanneer het gebruik van Lamivudine/Zidovudine wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie gedurende vier maanden te controleren. Omdat het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute verslechtering (exacerbatie) van hepatitis.

Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk. Wanneer er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten, moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen.

Patiënten geïnfecteerd met het hepatitis-C-virus: Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5).

Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de oorzaak van de ziekte (etiologie) vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Lamivudine/Zidovudine mag niet ingenomen worden met enig ander geneesmiddel dat lamivudine bevat of met geneesmiddelen die emtricitabine bevatten.

De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Toediening aan mensen met een matig verminderde nierfunctie: Bij patiënten met een

creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Combivir krijgen, kan sprake zijn van een blootstelling aan lamivudine (AUC) die 1,6 tot 3,3 keer hoger is dan die van patiënten met een creatinineklaring van ≥ 50 ml/min. Er zijn geen veiligheidsgegevens uit gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin Combivir werd vergeleken met de afzonderlijke bestanddelen bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die lamivudine in een aangepaste dosis kregen. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine in combinatie met zidovudine gingen hogere blootstellingen aan lamivudine gepaard met meer meldingen van hematologische toxiciteiten

(neutropenie en anemie), hoewel van stopzetting vanwege zowel neutropenie als anemie sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Andere bijwerkingen in verband met lamivudine (zoals maag-darmstelsel- en leveraandoeningen) kunnen optreden.

Patiënten met een aanhoudende creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Combivir krijgen, moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen in verband met lamivudine, en dan met name op hematologische toxiciteiten. Als nieuwe of erger wordende neutropenie of anemie zich ontwikkelt, wordt een dosisaanpassing van lamivudine, volgens de voorschrijfinformatie van lamivudine, geïndiceerd, wat niet kan worden bereikt met Combivir. Combivir dient te worden stopgezet en de afzonderlijke bestanddelen dienen te worden gebruikt om de behandeling samen te stellen.

Lamivudine / Zidovudine Aurobindo bevat natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Lamivudine/Zidovudine bevat lamivudine en zidovudine, daarom zijn alle interacties die worden waargenomen bij deze afzonderlijke geneesmiddelen relevant voor Lamivudine/Zidovudine. In klinisch onderzoek is aangetoond dat er geen klinisch significante interacties optreden tussen lamivudine en zidovudine.

Zidovudine wordt primair gemetaboliseerd door UGT-enzymen: gelijktijdige toediening van induceerders of remmers van UGT-enzymen zou de blootstelling aan zidovudine kunnen veranderen. Lamivudine wordt renaal geklaard. Actieve renale uitscheiding van lamivudine in de urine wordt geregeld door transporteiwitten van organische kationen (OCT’s); gelijktijdige toediening van lamivudine met OCT-remmers of met nefrotoxische geneesmiddelen kan de blootstelling aan lamivudine verhogen.

Lamivudine en zidovudine worden niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P₄₅₀ enzymen (zoals CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6), en dit enzymsysteem zelf wordt ook door geen van beide geneesmiddelen geremd of geïnduceerd. Er bestaat daarom een geringe mogelijkheid op interacties met antiretrovirale proteaseremmers, niet-nucleosiden en andere geneesmiddelen die door belangrijke P450-enzymen worden gemetaboliseerd.

Alleen bij volwassenen is interactieonderzoek uitgevoerd. De hierna vermelde lijst bevat niet alle mogelijke interacties maar is wel representatief voor de bestudeerde klassen.

Afkortingen: ↑ = toename; ↓= afname; ↔ = geen significante verandering; AUC = oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (= area under the concentration versus time curve); C_max=maximaal waargenomen concentratie; CL/F= schijnbare totale lichaamsklaring

Een plotselinge verslechtering (exacerbatie) van anemie door ribavirine is gemeld toen zidovudine deel uitmaakte van het behandelplan van HIV, hoewel het exacte mechanisme nog opgehelderd moet worden. Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een toegenomen risico op anemie (zie rubriek 4.4). Er kan overwogen worden om zidovudine in een al vastgestelde antiretrovirale combinatietherapie te vervangen. Dit zou met name belangrijk kunnen zijn bij patiënten van wie bekend is dat zidovudine anemie induceert.

Gelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of myelosuppressieve geneesmiddelen (bijvoorbeeld systemisch toegediend pentamidine, dapson, pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine en doxorubicine) kan eveneens leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine. Als gelijktijdige behandeling met Lamivudine/Zidovudine en een van deze geneesmiddelen noodzakelijk is, moet bijzondere zorg worden besteed aan het controleren van de nierfunctie en de hematologische parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of meerdere geneesmiddelen te worden verlaagd.

Beperkte gegevens uit klinisch onderzoek duiden niet op een significant verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine in combinatie met co-trimoxazol (zie de interactie-informatie hierboven betreffende lamivudine en co-trimoxazol), verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in doseringen gebruikt voor profylaxe.

4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Wanneer beslist moet worden om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een HIV-infectie bij zwangere vrouwen en als gevolg daarvan voor het verminderen van het risico op verticale transmissie van HIV naar de pasgeborene, geldt in zijn algemeenheid dat er rekening moet worden gehouden met zowel dierexperimentele gegevens als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen. In dit geval is aangetoond dat het gebruik van zidovudine door zwangere vrouwen, met vervolgbehandeling van hun pasgeboren kinderen, de mate van HIV-overdracht van moeder op foetus vermindert. Er is een groot aantal gegevens over zwangere vrouwen die lamivudine of zidovudine ingenomen hebben. Er zijn geen aanwijzingen dat er misvormingen optreden (meer dan 3.000 gegevens na blootstelling in het eerste trimester, waarvan meer dan 2.000 gegevens met blootstelling aan zowel lamivudine als zidovudine). Gebaseerd op dit grote aantal gegevens is het risico op misvormingen bij mensen onwaarschijnlijk.

De actieve bestanddelen van Lamivudine/Zidovudine kunnen de cellulaire DNA-replicatieremmen. Van zidovudine is in één dierstudie aangetoond dat het transplacentaal carcinogeen is (zie rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.

Bij met hepatitis gecoïnfecteerde patiënten die worden behandeld met lamivudine-bevattende geneesmiddelen zoals Lamivudine/Zidovudine en die vervolgens zwanger worden, moet de mogelijkheid van een terugkeren van hepatitis in overweging genomen worden wanneer met lamivudine gestopt wordt.

Mitochondriale disfunctie: voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn mitochondriale disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Zowel lamivudine als zidovudine worden uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan die in het serum.

Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag (< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby’s jonger dan 3 maanden.

Na het toedienen van een enkelvoudige dosering van 200 mg zidovudine aan met hiv geïnfecteerde vrouwen was de gemiddelde concentratie zidovudine in moedermelk en serum gelijk.

Het wordt geadviseerd dat vrouwen met hiv hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen.

Vruchtbaarheid

Noch van zidovudine noch van lamivudine is in onderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten aangetoond dat de vruchtbaarheid wordt verminderd. Er zijn geen gegevens over het effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid bij mensen.

Het is niet aangetoond dat zidovudine bij mannen de aantallen, morfologie of motiliteit van de spermatozoën beïnvloedt.

4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8. Bijwerkingen

Bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de HIV-ziekte met lamivudine en zidovudine alleen of in combinatie. In veel van deze gevallen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan lamivudine, zidovudine, of de vele andere geneesmiddelen die worden toegepast bij de behandeling van de HIV-ziekte, of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces.

Aangezien Lamivudine/Zidovudine lamivudine en zidovudine bevat, kunnen het type en de ernst van de bijwerkingen die geassocieerd zijn met een van de componenten worden verondersteld. Er is geen aanwijzing voor een aanvullende toxiciteit als gevolg van gelijktijdige toediening van de twee componenten.

Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van zidovudine (zie rubriek 4.4).

De behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat het meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de billen. Patiënten die Lamivudine/Zidovudine krijgen, moeten regelmatig onderzocht worden op tekenen van lipoatrofie en moeten hiernaar gevraagd worden. Indien lipoatrofie zich lijkt te ontwikkelen, moet de behandeling met Lamivudine/Zidovudine niet worden voortgezet (zie rubriek 4.4).

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immune hepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Lamivudine:

Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, ≤1/10), soms (≥1/1.000, ≤1/100), zelden (≥1/10.000, ≤1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Soms: Neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie

Zeer zelden: Aplasie van de rode bloedcellen

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zeer zelden: lactaatacidose

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak: Hoofdpijn, slapeloosheid

Zeer zelden: Perifere neuropathie (of paresthesie)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak: Hoesten, neusklachten

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak: Misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree

Zelden: Pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels

Lever- en galaandoeningen

Soms: Verhoging van de leverenzymen (AST, ALT)

Zelden: Hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak: Huiduitslag, alopecia

Zelden: Angio-oedeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak: Artralgie, spieraandoeningen

Zelden: Rhabdomyolyse

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak: Vermoeidheid, malaise, koorts

Zidovudine:

De soorten bijwerkingen lijken voor volwassenen en adolescenten hetzelfde te zijn. De meest ernstige bijwerkingen omvatten anemie (waarvoor bloedtransfusies noodzakelijk kunnen zijn), neutropenie en leukopenie. Deze treden vaker op bij hogere doseringen (1.200 tot 1.500 mg/dag) en bij patiënten in een gevorderd stadium van HIV-ziekte (voornamelijk met een beenmerginsufficiëntie voor de aanvang van de behandeling) en met name bij patiënten met CD4-waarden lager dan 100/mm³ (zie rubriek 4.4).

De incidentie van neutropenie was eveneens verhoogd bij patiënten die bij het begin van de behandeling met zidovudine een gering aantal neutrofielen, een laag hemoglobinegehalte en een lage vitamine B₁₂-spiegel hadden.

Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, ≤1/10), soms (≥1/1.000, ≤1/100), zelden (≥1/10.000, ≤1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak: Anemie, neutropenie en leukopenie

Soms: Trombocytopenie en pancytopenie (met beenmerghypoplasie)

Zelden: Aplasie van de rode bloedcellen

Zeer zelden: Aplastische anemie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zelden: Lactaatacidose in de afwezigheid van hypoxemie, anorexie

Psychische stoornissen

Zelden: Angst en depressie

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak: Hoofdpijn

Vaak: Duizeligheid

Zelden: Slapeloosheid, paresthesieën, slaperigheid, verlies van geestelijke scherpte convulsies

Hartaandoeningen

Zelden: Cardiomyopathie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Soms: Kortademigheid

Zelden: Hoesten

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak: Misselijkheid

Vaak: Braken, buikpijn, diarree

Soms: Flatulentie

Zelden: Pigmentatie van de mucosa in de mond, aantasting van de smaak en dyspepsie, pancreatitis

Lever- en galaandoeningen

Vaak: Verhoogde bloedspiegels van de leverenzymen en bilirubine

Zelden: Leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose

Huid- en onderhuidaandoeningen

Soms: Huiduitslag en pruritis

Zelden: Nagel- en huidpigmentatie, urticaria en transpireren

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak: Myalgie

Soms: Myopathie

Nier- en urinewegaandoeningen

Zelden: Veranderd plaspatroon

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zelden: Gynaecomastie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak: Malaise

Soms: Koorts, gegeneraliseerde pijn en asthenie

Zelden: Koude rillingen, pijn op de borst, een griepachtig syndroom

De beschikbare informatie van zowel placebogecontroleerde studies als open label studies geeft aan dat de incidentie van misselijkheid en andere frequent gemelde klinische bijwerkingen steeds in de tijd vermindert gedurende de eerste paar weken van behandeling met zidovudine.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Er is weinig ervaring met een overdosering van Lamivudine/Zidovudine. Er zijn geen specifieke symptomen of tekenen geïdentificeerd als gevolg van een acute overdosering met lamivudine of zidovudine, anders dan die worden genoemd als bijwerkingen.

In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd voor tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis. Dit is echter niet onderzocht.

Hemodialyse en peritoneale dialyse blijken op de eliminatie van zidovudine een beperkt effect te hebben, maar wel de eliminatie van de glucuronide metaboliet te bevorderen. Voor meer informatie dient de arts de afzonderlijke voorschrijfinformatie van lamivudine en zidovudine te raadplegen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC–code: J05AR01

Lamivudine en zidovudine zijn nucleosideanalogen die actief zijn tegen het HIV. Bovendien is lamivudine actief tegen het hepatitis B virus (HBV). Beide geneesmiddelen worden intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve vormen, respectievelijk lamivudine 5’-trifosfaat (TP) en zidovudine 5’-TP. Het belangrijkste werkingsmechanisme is de ketenafbreking van het virale reverse transcriptase. Lamivudine-TP en zidovudine-TP vertonen in vitro een selectieve remming tegen HIV-1 en HIV-2 replicatie; lamivudine is ook actief tegen zidovudine-resistente klinische isolaten van HIV. Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir, didanosine en nevirapine). Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien met zidovudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir, didanosine en interferon-alfa).

Lamivudine resistentie van het HIV-1 bestaat uit de ontwikkeling van eenM184V-aminozuurverandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT). Deze variant komt voor zowel in vitro als bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie. M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatie vermogen. In vitro studies geven aan dat zidovudine resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine. De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter niet goed gedefinieerd.

In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn erg beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit gebied uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.

Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside-remmers van antiretrovirale middelen. Zidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente HIV-1. Abacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudineresistenteHIV-1, die enkel de M184V-mutatie vertoont. De M184VRT-mutant toont een minder dan viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine. De klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend. In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.

Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmergstamcellen in vitro. De resistentie voor thymidine-analogen (waaronder zidovudine) is goed gekarakteriseerd en wordt veroorzaakt door de progressieve accumulatie van tot wel zes specifieke mutaties van het HIV-reverse transcriptase, op codons 41, 67, 70, 210, 215 en 219. De virussen verwerven een fenotypische resistentie voor de thymidine-analogen door de associatie van mutaties op codons 41 en 215 of door accumulatie van minstens vier van de zes mutaties. Deze mutaties van de thymidine-analogen kunnen op zichzelf niet leiden tot een sterke kruisresistentie voor andere nucleosiden, vandaar de mogelijkheid om later een van de andere goedgekeurde reverse transcriptase remmers toe te dienen.

Twee mutatieschema’s die leiden tot een resistentie voor verschillende geneesmiddelen, waarvan het eerste wordt gekenmerkt door mutaties van het HIV-reverse transcriptase ter hoogte van de codons 62,75, 77, 116 en 151 en het tweede de T69S-mutatie impliceert, plus een insertie van zes basenparen op dezelfde positie, resulteren in een fenotypische resistentie voor AZT, alsook voor alle andere goedgekeurde NRTI’s. Beide schema’s van multipele resistentie voor de nucleosideanalogen beperken in aanzienlijke mate de latere therapeutische opties.

Klinische ervaring

In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de HIV-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen. Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en het sterftecijfer.

Lamivudine en zidovudine zijn vaak gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (NRTI’s) of van andere klassen (proteaseremmers (PI’s), niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).

Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat is effectief bij zowel antiretroviraal naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.

Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudineresistente isolaten vertraagt bij patiënten die niet eerder een antivirale therapie hebben ondergaan. Resultaten uit klinische studies laten zien dat individuen die lamivudine en zidovudine krijgen met of zonder bijkomende antiretrovirale behandeling en die reeds M184V-mutante virussen vertonen, ondervinden ook een vertraging in het ontstaan van mutaties die leiden tot resistentie tegen zidovudine en stavudine (Thymidine Analogen Mutaties; TAM’s).

De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het HIV voor lamivudine en zidovudine en de klinische respons voor lamivudine/zidovudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.

Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van lamivudine). Echter, bij de behandeling van de HIV- infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) doeltreffend bevonden.

Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die ook geïnfecteerd waren met HBV.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Lamivudine en zidovudine worden goed geabsorbeerd uit het spijsverteringskanaal. De biologische beschikbaarheid van oraal toegediend lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80-85 % en voor zidovudine tussen 60-70 %.

In een bioequivalentiestudie is Lamivudine/Zidovudine vergeleken met gelijktijdige toediening van lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg tabletten. Het effect van voedsel op de snelheid en de mate van absorptie is ook bestudeerd. Bij nuchtere personen bleek Lamivudine/Zidovudine bio-equivalent te zijn aan lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg toegediend als afzonderlijke tabletten.

Na toediening van een enkele dosis Lamivudine/Zidovudine bij gezonde vrijwilligers bedroegen de gemiddelde (variabiliteitcoëfficiënt: CV) C_max waarden van lamivudine en zidovudine respectievelijk 1,6 μg/ml (32 %) en 2,0 μg/ml (40 %) en de overeenkomende waarden voor de AUC bedroegen respectievelijk 6,1 μg u/ml (20 %) en 2,4 μg u/ml (29 %). De mediane t_max-waarden (spreiding) van lamivudine en zidovudine waren respectievelijk 0,75 (0,50-2,00) uur en 0,5 (0,25-2,00) uur. Na toediening van Lamivudine/Zidovudine aan personen die gelijktijdig voedsel tot zich namen en aan nuchtere personen bleek dat de mate van absorptie van lamivudine en zidovudine (AUC∞) en de geschatte halfwaardetijd gelijk was, ofschoon de absorptiesnelheid (C_max en t_max) was vertraagd. Op grond van deze gegevens kan Lamivudine/Zidovudine zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.

Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet waarschijnlijk dat dit het klinische effect verandert. Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch-chemische en farmacokinetische eigenschappen, en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten fijnmaakt, 100 % ervan vermengt en onmiddellijk inneemt.

Distributie

Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine en zidovudine respectievelijk 1,3 en 1,6 l/kg te zijn. Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasmaeiwit albumine (<36 % aan serumalbumine in in-vitro studies). De plasma-eiwitbinding van zidovudine bedraagt 34 % tot 38 %. Interacties als gevolg van verdringing op de receptorbindingsplaats worden niet verwacht bij Lamivudine/Zidovudine.

Gegevens laten zien dat lamivudine en zidovudine in het centraal zenuwstelsel (CNS) doordringen en de cerebrospinale vloeistof (CSF) bereiken. De gemiddelde verhouding CSF/serum lamivudine- en zidovudineconcentraties 2-4 uur na orale toediening is respectievelijk ongeveer 0,12 en 0,5. De werkelijke mate van CNS-doordringing van lamivudine en de relatie met enige klinische effectiviteit is onbekend.

Biotransformatie

Metabolisme van lamivudine levert slechts een geringe bijdrage aan de eliminatie. Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd via renale excretie uitgescheiden. De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10 %) en de lage plasma-eiwitbinding.

Het 5'-glucuronide van zidovudine is de belangrijkste metaboliet in zowel plasma als in urine en bedraagt ongeveer 50 tot 80 % van de toegediende dosis die renaal uitgescheiden wordt. Na intraveneuze toediening is 3'amino-3'-deoxythymidine (AMT) aangetoond als metaboliet van zidovudine.

Eliminatie

De waargenomen eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/uur/kg, die voornamelijk via de nieren plaats vindt (>70 %) via organisch kationentransport. Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een gestoorde nierfunctie. Aanpassing van de dosering is vereist indien de creatinineklaring ≤30 ml/min is (zie rubriek 4.2).

Uit studies met intraveneus toegediend zidovudine blijkt dat de gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijd 1,1 uur is en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/uur/kg. De renale klaring van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/uur/kg, hetgeen erop wijst dat glomerulaire filtratie en actieve tubulaire excretie in de nier plaatsvindt. Bij patiënten met een gevorderde nierfunctiestoornis nemende zidovudine-concentraties toe.

Farmacokinetiek bij kinderen: Bij kinderen vanaf een leeftijd van 5-6 maanden is het farmacokinetische profiel van zidovudine gelijk aan dat van volwassenen. Zidovudine wordt goed geabsorbeerd vanuit de darm en is bij alle doseringsniveaus bestudeerd bij volwassenen en kinderen. De biologische beschikbaarheid was tussen de 60-74 % met een gemiddelde van 65 %. Css_max waarden waren 4,45 μM (1,19 μg/ml) na een dosering van 120 mg zidovudine (in oplossing)/m²lichaamsoppervlakte en 7,7 μM (2,06 μg/ml) bij 180 mg/m² lichaamsoppervlakte. Doseringen van180 mg/m² viermaal daags bij kinderen gaf een vergelijkbare systemische blootstelling (24 uur AUC40,0 uur μM of 10,7 uur μg/ml) als doseringen van 200 mg zesmaal daags bij volwassenen (40,7 uur μM of 10,9 uur μg/ml).

Bij zes met HIV-geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2-13 jaar, werd de zidovudineplasma-farmacokinetiek onderzocht terwijl de personen 120 mg/m² zidovudine driemaal daags kregen en nogmaals nadat dit was gewijzigd in 180 mg/m² tweemaal daags. De systemische belastingen (dagelijkse AUC en C_max) in plasma van het tweemaal daagse schema leken equivalent aan die van identieke totale dagelijkse dosering verdeeld over drie doseringen (Bergshoeff, 2004).

In het algemeen is de lamivudine-farmacokinetiek bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen. De absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65 %) was echter verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar. Bovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen werden benaderd. Vanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen (in de leeftijd ouder dan drie maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/kg tweemaal daags. Deze dosering zal een gemiddelde AUC_0-12 bereiken variërend van ongeveer 3.800 tot 5300 ng uur/ml. Recente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen <6 jaar mogelijk met 30% is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen. Aanvullende gegevens over dit fenomeen worden afgewacht. Op dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat lamivudine in deze leeftijdsgroep minder werkzaam is.

Farmacokinetiek tijdens de zwangerschap: De farmacokinetiek van lamivudine en zidovudine tijdens de zwangerschap is gelijk aan die van niet zwangere vrouwen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De klinisch relevante effecten van gelijktijdige toediening van lamivudine en zidovudine zijn anemie, neutropenie en leukopenie.

Mutageniciteit en carcinogeniteit

Noch lamivudine, noch zidovudine zijn mutageen in bacteriële testsystemen maar remmen, in overeenstemming met andere nucleosideanalogen, cellulaire DNA-replicatie tijdens in vitro tests bij zoogdieren zoals in de lymfoomtest bij de muis.

Lamivudine was in vivo niet genotoxisch bij doses die resulteren in een plasmaconcentratie die ongeveer 40-50 maal hoger was dan de klinische plasmaconcentraties. Bij muizen zijn tijdens micronucleus studies met herhaalde orale toediening van zidovudine clastogene effecten waargenomen. In lymfocyten uit perifeer bloed van acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-patiënten die een behandeling met zidovudine ontvingen, werden hogere aantallen chromosoombreuken waargenomen.

Een vooronderzoek heeft aangetoond dat zidovudine wordt ingebouwd in het nucleair DNA van leukocyten van volwassenen, inclusief zwangere vrouwen, die zidovudine innemen als behandeling van HIV-1 infectie of ter preventie van virale moeder/kind transmissie. Zidovudine werd ook ingebouwd in het DNA van leukocyten uit navelstrengbloed van kinderen van met zidovudine behandelde moeders. Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen. Deze studie toonde aan dat, bij foetussen die in utero werden blootgesteld aan de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleosideanalogen was in het DNA van meerdere foetale organen. Het toonde ook aan dat er evidentie is voor meer telomeer verkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.

De carcinogene potentie van de combinatie van lamivudine en zidovudine is niet onderzocht. In langdurige orale carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen bleek lamivudine geen carcinogene potentie te bezitten.

In carcinogeniteitstesten met oraal toegediend zidovudine bij muizen en ratten werden laat verschijnende vaginale epitheliale tumoren gezien. In een daarop volgende intravaginale carcinogeniteitsstudie bij knaagdieren werd de hypothese bevestigd dat de vaginale tumoren het resultaat zijn van een langdurige lokale blootstelling van het vaginaal epitheel aan hoge concentraties van niet gemetaboliseerd zidovudine in de urine. Er werden geen andere zidovudine-gerelateerde tumoren gezien in beide geslachten van deze soorten.

Bovendien zijn er twee transplacentale carcinogeniteitsstudies uitgevoerd bij muizen. In een studie, opgezet door het Amerikaanse Nationale Kankerinstituut, werden de maximaal verdraagbare doses zidovudine toegediend aan zwangere muizen gedurende dag 12 tot dag 18 van de draagtijd. In het nageslacht dat werd blootgesteld aan de hoogste doses (420 mg/kg geboortegewicht) werd één jaar na de geboorte een verhoogde incidentie van tumoren waargenomen in de longen, lever en het vrouwelijke voortplantingssysteem.

In een tweede studie werden muizen in de prenatale fase gedurende 24 maanden blootgesteld aan zidovudine in doseringen tot 40 mg/kg te beginnen voor de geboorte, vanaf dag 10 van de zwangerschap. De aan de behandeling gerelateerde bevindingen beperkten zich tot laat verschijnende epitheliale tumoren van de vagina die met eenzelfde incidentie en op hetzelfde moment verschenen als die in de standaard carcinogeniteitsstudie na orale toediening. De tweede studie gaf derhalve geen duidelijkheid over een transplacentale carcinogene werking van zidovudine.

Hoewel de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend is, wijzen deze gegevens erop dat het potentiële klinische voordeel bij mensen opweegt tegen een carcinogeen risico.

In reproductietoxiciteitsstudies heeft lamivudine bewezen, bij een relatief lage systemische belasting, vergelijkbaar met die bij de mens, een toename te veroorzaken in vroege embryonale letaliteit bij konijnen maar niet bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische belasting. Zidovudine had dezelfde effecten in beide soorten, maar alleen bij zeer hoge systemische belasting. Lamivudine blijkt in dierstudies niet teratogeen te zijn. In een studie bij ratten veroorzaakte een voor de moeder toxische dosis zidovudine een toename van de incidentie van foetale misvormingen tijdens de organogenese. Er was geen aanwijzing dat er bij lagere doses foetale misvormingen werden waargenomen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Microkristallijne cellulose

Natriumzetmeelglycollaat (Type A)

Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

Magnesiumstearaat

Tabletomhulling

Hypromellose (E 464)

Titaandioxide (E171)

Macrogol 400

Polysorbaat 80

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Lamivudine/Zidovudine filmomhulde tabletten zijn beschikbaar in PVC/ PVdC-Aluminium blisterverpakkingen en HDPE fles met een dop van polypropyleen.

Verpakkingsgroottes:

Blister verpakking: 60 & 180 filmomhulde tabletten

HDPE verpakking: 60 filmomhulde tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Aurobindo Pharma B.V.

Baarnsche Dijk 1

3741 LN, Baarn

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 111576

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VANDE VERGUNNING

Datum eerste verlening van de vergunning: 18 februari 2013

Datum van hernieuwing van de vergunning: 20 januari 2018

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatst gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.4 en 4.6: 22 december 2022