Nevirapine Viatris 200 mg tablet – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Nevirapine Viatris 200 mg, tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 200 mg nevirapine.

Hulpstof met bekend effect:

Elke tablet bevat 441 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet

Een witte tot gebroken witte, ovale, biconvexe tablet van 19 mm met de inscriptie “NE” en “200” aan de ene kant van de tablet, gescheiden door een breukstreep, en de inscriptie “M” en een breukstreep aan de andere kant.

De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken makkelijker gaat en niet voor de verdeling in gelijke doses.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Nevirapine Viatris is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen ongeacht de leeftijd (zie rubriek 4.2).

De meeste ervaring met Nevirapine Viatris is opgedaan in combinatie met nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTI’s). De keuze van een vervolgbehandeling na Nevirapine Viatris dient gebaseerd te worden op klinische ervaring en resistentie-onderzoek (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Nevirapine Viatris dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV-geïnfecteerde patiënten.

Dosering

Patiënten van 16 jaar en ouder

De aanbevolen dosering Nevirapine Viatris is gedurende de eerste 14 dagen dagelijks één tablet van 200 mg (deze gewenningsperiode dient ingelast te worden omdat gebleken is dat er op deze wijze minder vaak huiduitslag voorkomt), gevolgd door tweemaal daags één tablet van 200 mg, in combinatie met ten minste twee antiretrovirale middelen.

Mocht een dosering gemist worden en dit wordt opgemerkt binnen 8 uur nadat het ingenomen had moeten worden, dan moet de patiënt de gemiste dosis alsnog zo spoedig mogelijk innemen. Wanneer dit meer dan 8 uur later wordt opgemerkt, dan moet de patiënt alleen de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen.

Overwegingen bij het doseren

Bij patiënten die tijdens de 14-daagse gewenningsperiode van 200 mg per dag huiduitslag ontwikkelen dient de dosis Nevirapine Viatris pas te worden verhoogd wanneer de huiduitslag verdwenen is. Een geïsoleerde huiduitslag dient zorgvuldig in de gaten te worden gehouden (zie rubriek 4.4). De startdosering van eenmaal daags 200 mg mag echter nooit langer dan 28 dagen gegeven worden, vanwege het risico op het ontstaan van resistentie als gevolg van onderdosering. Na 28 dagen moet een alternatieve behandeling worden gezocht vanwege de kans op een te lage dosering of resistentie.

Patiënten die langer dan 7 dagen hun dosis Nevirapine Viatris niet innemen dienen opnieuw te beginnen met het aanbevolen doseringsschema inclusief de 14-daagse gewenningsperiode.

Zie rubriek 4.4 voor bijwerkingen waarbij onderbreking van de Nevirapine Viatris therapie is vereist.

Bijzondere patiëntgroepen:

Verminderde nierfunctie

Bij nierpatiënten die dialyse ondergaan wordt aanbevolen om een extra dosis van 200 mg Nevirapine Viatris te geven na elke dialysebehandeling. Bij patiënten met CLcr ≥ 20 ml/min hoeft de dosering niet aangepast te worden, zie rubriek 5.2.

Verminderde leverfunctie

Nevirapine Viatris dient niet gebruikt te worden door patiënten met ernstige leverinsufficiëntie

(Child-Pugh C, zie rubriek 4.3). Bij patiënten met milde tot matig-ernstige leverinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Ouderen

Nevirapine Viatris is niet specifiek onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.

Paediatrische patiënten

Nevirapine Viatris 200 mg tabletten zijn, indien het hierboven beschreven doseringsschema wordt gevolgd, geschikt voor grotere kinderen, met name adolescenten, jonger dan 16 jaar die meer dan 50 kg wegen of van wie het lichaamsoppervlak groter is dan 1,25 m² volgens de formule van Mosteller.

Voor kinderen van deze leeftijd die minder dan 50 kg wegen, of van wie het lichaamsoppervlak minder is dan 1,25 m² is een orale suspensie verkrijgbaar, die op basis van lichaamsgewicht of lichaamsoppervlak gedoseerd kan worden (zie Samenvatting van de Productkenmerken nevirapine suspensie voor oraal gebruik).

Wijze van toediening:

Voor oraal gebruik

De tabletten dienen te worden ingenomen met vloeistof en niet te worden verpulverd of gekauwd.

Dit geneesmiddel mag zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.

Er is een orale suspensie beschikbaar voor patiënten die moeilijkheden hebben met het slikken van tabletten (zie Samenvatting van de Productkenmerken nevirapine suspensie voor oraal gebruik).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Nevirapine mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie de behandeling definitief gestaakt moest worden vanwege ernstige huiduitslag, huiduitslag gepaard gaande met constitutionele symptomen, overgevoeligheidsreacties, of klinische hepatitis door nevirapine gebruik.

Nevirapine mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-

Pugh C) of uitgangswaarden van ASAT of ALAT hoger dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden, totdat de normaalwaarden van ASAT/ALAT zijn gestabiliseerd tot onder 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.

Nevirapine mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie de waarden van ASAT of ALAT hoger waren dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde tijdens voorgaande Nevirapine Viatris behandeling, en waarbij opnieuw leverfunctieafwijkingen optraden kort na herhaalde toediening van Nevirapine Viatris (zie rubriek 4.4).

Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, dienen niet tegelijk met

Nevirapine Viatris te worden gebruikt vanwege de kans op verlaagde plasmaconcentraties en afname van het klinische effect van nevirapine (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Nevirapine Viatris dient alleen te worden gebruikt in combinatie met ten minste twee andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek 5.1).

Nevirapine Viatris dient niet gebruikt te worden als enig actief antiretroviraal middel omdat monotherapie met ieder antiretroviraal middel heeft laten zien dat dit resulteert in virale resistentie.

De eerste 18 weken van de behandeling met nevirapine is een kritische periode, die een nauwkeurige controle van de patiënten vereist om het mogelijk optreden van ernstige en levensbedreigende huidreacties (inclusief gevallen van Stevens-Johnson syndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN)) of ernstige hepatitis/leverfalen uit te sluiten. Het grootste risico op leveraandoeningen en huidreacties bestaat gedurende de eerste 6 weken van de therapie. Het risico op leveraandoeningen blijft echter ook na deze periode bestaan en regelmatige controles moeten blijven plaatsvinden. Vrouwelijk geslacht en hogere uitgangswaarden van CD4 cellen ( > 250/mm³ bij volwassen vrouwen en > 400/mm³ bij volwassen mannen) bij aanvang van de nevirapine behandeling worden in verband gebracht met een verhoogd risico op leveraandoeningen als de patiënt aantoonbaar HIV-1 RNA in het plasma heeft bij aanvang van nevirapine - dat wil zeggen een concentratie van ≥ 50 kopieën/ml. Tenzij het voordeel opweegt tegen het risico dient een behandeling met nevirapine niet te worden gestart bij de behandeling van patiënten met CD4 cellen uitgangswaarde van meer dan 250 cellen/ mm³ of van patiënten met een CD4 celen uitgangswaarde van meer dan 400 cellen/ mm³, die en aantoonbare HIV-1 RNA in het plasma hebben

Dit is gebaseerd op het voorkomen van ernstige en levensbedreigende levertoxiciteit in gecontroleerde en ongecontroleerde studies van voornamelijk patiënten met niet onderdrukte HIV-1 virus in het plasma (50 kopieën/ml of meer).

In sommige gevallen trad progressie van de leveraandoening op, ondanks het staken van de therapie. Patiënten die tekenen of symptomen van hepatitis, ernstige huidreactie of overgevoeligheidsreacties ontwikkelingen, dienen te stoppen met Nevirapine en direct medisch advies in te winnen. Nevirapine mag niet herstart te worden na ernstige lever-, huid- of overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.3).

Men dient zich strikt aan het doseeradvies te houden, met name de 14-daagse gewenningsperiode (zie rubriek 4.2).

Huidreacties

Er zijn ernstige, levensbedreigende waaronder fatale huidreacties opgetreden bij patiënten die behandeld werden met nevirapine, hoofdzakelijk gedurende de eerste 6 weken van de therapie. Hieronder waren gevallen van het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse en overgevoeligheidsreacties gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele verschijnselen en viscerale betrokkenheid. Patiënten dienen gedurende de eerste 18 weken van de behandeling intensief te worden gecontroleerd. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen van huidreacties en nauwkeurig te worden gemonitord. Het grootste risico op het optreden van Stevens-Johnson syndroom en toxisch epidermale necrolyse is in de zes eerste weken van de behandeling. Dit geldt ook als zich een geïsoleerde rash voordoet. Behandeling met nevirapine moet definitief gestaakt worden bij patiënten die last hebben van ernstige rash of een rash gepaard gaande met constitutionele symptomen (zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, spier- of gewrichtspijn, of algehele malaise) inclusief Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse. Nevirapine dient ook definitief te worden gestaakt bij patiënten die last hebben van overgevoeligheidsreacties (gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale dysfunctie) zie rubriek 4.4.

De beste resultaten bij het behandelen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse zijn bereikt in geval van vroege diagnose en directe discontinuering van het verdachte middel. Tijdig stoppen wordt geassocieerd met een betere prognose. Het wordt aanbevolen nevirapine nooit opnieuw te starten bij patiënten die gestopt zijn vanwege Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse die geassocieerd is met een eerdere behandeling met meloxicam.

De toediening van nevirapine boven de aanbevolen dosering kan de frequentie en ernst van huidreacties, zoals het Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse, verhogen.

Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van Nevirapine ondervinden is rhabdomyolyse waargenomen.

Gelijktijdig gebruik van prednison (40 mg/dag gedurende de eerste 14 dagen van de Nevirapine behandeling) vermindert de incidentie van nevirapine geassocieerde rash niet, en kan zelfs in verband worden gebracht met een toename van de incidentie en ernst van de rash gedurende de eerste 6 weken van de nevirapine therapie.

Enkele factoren die het risico op het ontwikkelen van ernstige huidreacties vergroten zijn geïdentificeerd, waaronder het niet in acht nemen van de startdosering van 200 mg per dag gedurende de gewenningsperiode en een grote vertraging tussen de aanvang van de eerste symptomen en het raadplegen van de arts. Vrouwen blijken een hoger risico te hebben op het ontwikkelen van rash dan mannen, ongeacht het volgen van een therapie met of zonder nevirapine.

Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat het belangrijkste toxische effect van nevirapine rash is. Ze dienen te worden geadviseerd om direct hun arts op de hoogte te stellen van elke vorm van rash en de tijd tussen de eerste symptomen en het bezoek aan de arts zo kort mogelijk te houden. De meerderheid van de met nevirapine geassocieerde rashes treedt op in de eerste 6 weken van de behandeling. Daarom dienen patiënten gedurende deze periode nauwkeurig te worden gecontroleerd op het ontstaan van rash. Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat een verhoging van de dosering niet mag plaatsvinden wanneer er sprake is van rash gedurende de gewenningsperiode van twee weken, totdat de rash verdwenen is. De startdosering van eenmaal daags 200 mg mag echter nooit langer dan 28 dagen gegeven worden, vanwege het risico op het ontstaan van resistentie als gevolg van onderdosering. Na 28 dagen moet een alternatieve behandeling worden gezocht.

Patiënten die last hebben van ernstige rash of rash gepaard gaande met constitutionele symptomen zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, spier- of gewrichtspijn of algehele malaise, dienen het gebruik van het geneesmiddel te staken en onmiddellijk medisch advies in te winnen. Bij deze patiënten dient nevirapine niet opnieuw te worden gestart.

Als patiënten een vermoedelijk met nevirapine geassocieerde rash vertonen, dienen leverfunctie tests uitgevoerd te worden. Patiënten met gemiddelde tot ernstige verhoging (ASAT of ALAT groter dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden) dienen definitief te stoppen met nevirapine.

Als een overgevoeligheidsreactie optreedt, gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale dysfunctie, moet Nevirapiner definitief worden gestaakt en niet opnieuw worden gestart (zie rubriek 4.3).

Hepatische reacties

Bij patiënten die worden behandeld met nevirapine is ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van fatale hepatische necrose voorgekomen. De eerste 18 weken van de behandeling is een cruciale periode die nauwkeurige controle vereist. Het risico op hepatische gebeurtenissen is het grootst gedurende de eerste 6 weken van de therapie. Desondanks blijft na deze periode risico bestaan; regelmatige controle dient gecontinueerd te worden gedurende de behandeling.

Bij patiënten die huid- en/of leverreacties geassocieerd met het gebruik van nevirapine ondervinden is rhabdomyolyse waargenomen.

Verhoogde ASAT of ALAT spiegels groter dan 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarden en/of bijkomende infectie met hepatitis B en/of C bij aanvang van de antiretrovirale therapie wordt geassocieerd met een hoger risico op hepatische bijwerkingen gedurende antiretrovirale behandeling in het algemeen, inclusief nevirapine-bevattende therapieën.

Vrouwelijk geslacht en hogere CD4 waarden bij aanvang van de Nevirapine behandeling bij therapie-naïeve patiënten worden in verband gebracht met een verhoogd risico op leveraandoeningen. Vrouwen hebben een drievoudig hoger risico dan mannen op symptomatische, vaak rash-gerelateerde, leveraandoeningen (5,8% vs. 2,2%), en zowel mannelijke als vrouwelijke therapie-naïeve patiënten met detecteerbaar HIV-1 RNA in het plasma en hogere CD4 waarden bij aanvang van de Nevirapine therapie hebben een groter risico op symptomatische leveraandoeningen met Nevirapine. In een retrospectieve analyse die voornamelijk betrekking had op patiënten met een plasma HIV-1 viral load van 50 kopieën/ml of hoger, hadden vrouwen met CD4 waarden >250 cellen/ mm³ een twaalf keer zo hoog risico op symptomatische leveraandoeningen in vergelijking met vrouwen met CD4 waarden <250 cellen/ mm³ (11,0% vs. 0,9%). Een verhoogd risico werd waargenomen bij mannen met detecteerbaar HIV-1 RNA in het plasma en CD4 waarden >400 cellen/ mm³ (6,3% vs. 1,2% voor mannen met CD4 waarden <400 cellen/ mm3). Dit verhoogde risico op toxiciteit gebaseerd op CD4 drempelwaarden is niet gevonden bij patiënten met een ondetecteerbare plasma viral load (< 50 kopieën/ml).

Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht dat hepatische reacties een belangrijk toxisch effect van nevirapine is, dat een nauwkeurige controle vereist gedurende de eerste 18 weken. De patiënten dienen erop gewezen te worden dat zij bij het optreden van symptomen die wijzen op hepatitis, stoppen met nevirapine en direct medisch advies inwinnen, inclusief leverfunctietesten.

Leverfunctie controle

Klinisch-chemisch onderzoek, waaronder leverfunctie-testen, dient uitgevoerd te worden voordat met

Nevirapine gestart wordt en daarna op gezette tijden tijdens de behandeling.

Afwijkingen in de leverfunctie-testen, waarvan sommige in de eerste weken van de behandeling zijn gemeld tijdens gebruik van nevirapine.

Asymptomatische verhogingen van leverenzymen zijn regelmatig beschreven en zijn niet noodzakelijkerwijs een contra-indicatie voor het gebruik van nevirapine. Asymptomatische

GGT verhogingen zijn geen reden om de behandeling te stoppen.

Controle van de leverfunctie dient gedurende de eerste twee maanden van de behandeling elke twee weken plaats te vinden. In de derde maand dient de controle van de leverfunctie éénmaal, en vervolgens regelmatig plaats te vinden. Ook dient controle van de leverfunctie te worden uitgevoerd wanneer de patiënt last heeft van symptomen die wijzen op hepatitis en/of overgevoeligheid.

Indien ASAT of ALAT ≥2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde voor of tijdens de behandeling, dient de leverfunctie frequenter gecontroleerd te worden tijdens regelmatig klinisch bezoek. Nevirapine mag niet toegediend worden aan patiënten met een ASAT of ALAT voor aanvang van de behandeling groter dan 5 maal de bovengrens; de normaalwaarden van ASAT/ALAT dienen eerst te stabiliseren tot onder 5 maal de bovengrens (zie rubriek 4.3).

Artsen en patiënten moeten alert zijn op verschijnselen die kunnen wijzen op hepatitis, zoals anorexia, misselijkheid, geelzucht, bilirubinurie, acholische ontlasting, hepatomegalie of een pijnlijke lever.

Patiënten dienen geïnstrueerd te worden direct medische hulp in te roepen als deze verschijnselen zich voordoen.

Indien ASAT of ALAT stijgt tot > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde tijdens de behandeling dient Nevirapine direct te worden gestaakt. Wanneer ASAT en ALAT genormaliseerd zijn en wanneer de patiënt geen klinische verschijnselen of symptomen heeft vertoond van hepatitis, rash, constitutioneel eczeem of andere verschijnselen die wijzen op een gestoorde orgaanfunctie, dan is het mogelijk nevirapine te herintroduceren, per geval beoordeeld, met een startdosering van 200 mg per dag gedurende 14 dagen gevolgd door 400 mg per dag. In deze gevallen is een meer frequente levercontrole vereist. Als de leverfunctieafwijkingen terugkeren, dient Nevirapine definitief te worden gestaakt.

Wanneer klinische hepatitis ontstaat, gekarakteriseerd door anorexia, misselijkheid, braken, geelzucht EN laboratoriumresultaten (zoals matige of ernstige leverfunctie-test-afwijkingen (uitgezonderd GGT)), moet de behandeling met Nevirapine definitief worden gestaakt. Nevirapine mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten bij wie definitief staken van de behandeling noodzakelijk was vanwege klinische hepatitis door nevirapine.

Leveraandoeningen

De veiligheid en effectiviteit van nevirapine is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.Nevirapine is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige hepatische leverinsufficiëntie (Child-Pugh C, zie rubriek 4.3). Farmacokinetische gegevens wijzen erop dat voorzichtigheid is geboden wanneer nevirapine wordt toegediend aan patiënten met matige leverdysfunctie (Child-Pugh B). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.

Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Overige waarschuwingen

Post-Exposure-Profylaxe: Ernstige hepatotoxiciteit, inclusief leverfalen waarvoor transplantatie was vereist, is gemeld bij niet-HIV-geïnfecteerde personen die met nevirapine werden behandeld tijdens post-exposure-profylaxe (PEP), een niet-geregistreerde toepassing. Het gebruik van nevirapine voor PEP, en in het bijzonder de behandelingsduur, is niet onderzocht en wordt daarom sterk afgeraden.

Combinatietherapie met Nevirapine geneest een HIV-1-infectie niet; patiënten kunnen last blijven houden van de ziektesymptomen die in verband staan met een gevorderde HIV-1-infectie, waaronder opportunistische infecties.

Hormonale behandelingen voor geboortebeperking, uitgezonderd depo-medroxyprogesteron acetaat

(DMPA), mogen niet als enig anticonceptiemiddel gebruikt worden door vrouwen die Nevirapine gebruiken, aangezien door nevirapine de plasmaconcentraties van deze middelen kunnen afnemen. Daarom, en om het risico van HIV-transmissie te reduceren, worden barrièrevoorbehoedsmiddelen (bijv. condooms) aangeraden. Wanneer postmenopauzale hormoonbehandeling plaatsvindt tijdens het gebruik van Nevirapine, dient het therapeutische effect hiervan gecontroleerd te worden.

Gewicht en metabole parameters:

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

In klinische onderzoeken is het gebruik van nevirapine geassocieerd met een verhoging van

HDL- cholesterol en een algehele verbetering van de ratio tussen totaal en HDL-cholesterol. Echter, bij gebrek aan specifieke onderzoeken is de klinische relevantie van deze bevindingen niet bekend. Daarnaast heeft nevirapine niet laten zien dat het glucosestoornissen veroorzaakt.

Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Immuunreactiveringssyndroom: Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.

Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.

Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Het is gemeld dat autoimmuunziektes (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) kunnen voorkomen bij de vaststelling van immuunre-activatie; de gemelde tijd van aanvang is echter meer variabel en deze voorvallen kunnen voorkomen enkele maanden na het begin van de behandeling.

De beschikbare farmacokinetische gegevens duiden erop dat gelijktijdig gebruik van rifampicine en nevirapine niet aan te bevelen is. Verder is het gelijktijdig gebruik van de volgende middelen met nevirapine niet aabevolen: efavirenz, ketoconazol, etravivirine, rilpivirine, elvitegravir (in combinatie met cobicistat), atazanavir (in combinatie met ritonavir), fosamprenavir (als dan niet gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir) (zie rubriek 4.5).

Granulocytopenie is vaak geassocieerd met zidovudine. Daarom hebben patiënten die nevirapine en zidovudine gelijktijdig gebruiken en met name paediatrische patiënten en patiënten die hogere doseringen zidovudine krijgen of patiënten met een beperkte beenmerg reserve, in het bijzondere diegenen met vergevorderd HIV, een toegenomen risico op granulocytopenie. In dergelijke patiënten dienen hematologische parameters zorgvuldig gecontroleerd te worden.

Hulpstoffen met een bekend effect:

Lactose: Nevirapine Viatris tabletten bevatten per maximale aanbevolen dagelijkse dosering 882 mg lactose.

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen, zoals galactose-intolerantie, algehele lacstasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Nevirapine induceert CYP3A en mogelijk CYP2B6, waarbij de maximale inductie 2 - 4 weken na aanvang van de ‘multiple dose’ therapie optreedt.

Verbinding die gebruik maken van deze metabole route kunnen verlaagde plasmaconcentraties hebben als ze samen met nevirapine worden gebruikt. De therapeutische effectiviteit van door P450 gemetaboliseerde geneesmiddelen dient dan ook nauwkeurig in de gaten te worden gehouden wanneer deze samen met nevirapine wordt gegeven.

De absorptie van nevirapine wordt niet beïnvloed door voedsel, antacida of geneesmiddelen die een alkalische buffer bevatten.

De gegevens over interacties zijn weergegeven als gemiddelde met een 90% betrouwbaarheidsinterval

(90% CI), als deze data beschikbaar waren. NV = niet vastgesteld, ↑ = toegenomen, ↓ = afgenomen,

↔ = geen effect.

Overige informatie:

Nevirapinemetabolieten: studies in humane lever-microsomen toonden aan dat de vorming van gehydroxyleerde nevirapine metabolieten niet beïnvloed werd door de aanwezigheid van dapson, rifabutine, rifampicine en trimethoprim/sulfamethoxazol. Ketoconazol en erythromycine remden de vorming van deze metabolieten significant.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen/Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen naast een oraal anticonceptivum aanvullende anticonceptie te gebruiken, omdat nevirapine de plasmaconcentratie van orale anticonceptiva kan verlagen (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Zwangerschap

De beschikbare gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap geven geen aanwijzingen voor foetale/neonatale toxiciteit of toxiciteit die leidt tot aangeboren afwijkingen. Tot op heden zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Er is geen waarneembare teratogeniteit gevonden tijdens reproductie-onderzoeken bij zwangere ratten en konijnen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Voorzichtigheid is geboden wanneer nevirapine wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen (zie rubriek 4.4). Aangezien levertoxiciteit vaker voorkomt bij vrouwen met een CD4 waarde van meer dan 250 cellen/ mm³ en detecteerbaar HIV-1 RNA in het plasma (≥50 kopieën/ml), dient daarmee rekening te worden gehouden bij het bepalen van de behandeling (zie rubriek 4.4). Er is onvoldoende bewijs om aan te nemen dat het ontbreken van een verhoogd toxiciteitsrisico bij voorbehandelde vrouwen die aan het begin van de behandeling met nevirapine een niet-detecteerbare viral load (minder dan 50 kopieën/ml van HIV-1 in plasma) en een CD4 waarde van meer dan 250 cellen/ mm³ hadden ook van toepassing is op zwangere vrouwen. Bij alle gerandomiseerde onderzoeken die zich hierop richtten, waren zwangere vrouwen specifiek uitgesloten van deelname, en bij zowel cohortstudies als meta-analyses waren zwangere vrouwen ondervertegenwoordigd.

Borstvoeding

Nevirapine passeert de placenta gemakkelijk en wordt teruggevonden in de moedermelk.

Het wordt geadviseerd dat vrouwen met hiv hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen. En de moeders moeten stoppen met het geven van borstvoeding wanneer zij Nevirapine gebruiken.

Vruchtbaarheid

In reproductie-toxicologie-onderzoeken werden bij ratten aanwijzingen gevonden voor een verstoring van de fertiliteit.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen specifiek onderzoek verricht met de betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Echter, patiënten dienen geïnformeerd te worden over de mogelijke bijwerkingen zoals vermoeidheid tijdens de behandeling met nevirapine. Daarom moet voorzichtigheid geboden worden bij het autorijden of bedienen van machines. Als patiënten last krijgen van vermoeidheid, dan moeten ze afzien van het uitvoeren van potentieel gevaarlijke taken zoals autorijden of het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen

Overzicht van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen gerelateerd aan de nevirapine behandeling in al het klinisch geneesmiddelenonderzoek, waren huiduitslag, allergische reacties, hepatitis, afwijkende leverfunctie testen, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn en myalgie.

Postmarketing surveillance laat zien dat de meest ernstige bijwerkingen van nevirapine zijn: het

Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale necrolyse, ernstige hepatitis/leverfalen, geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen, gekarakteriseerd door huiduitslag met constitutionele symptomen zoals koorts, arthralgie, myalgie en lymfadenopathie, plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale dysfunctie. De eerste 18 weken van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist (zie rubriek 4.4).

Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende bijwerkingen, die een causaal verband kunnen hebben met de toediening van Nevirapine, zijn gemeld. De geschatte frequenties zijn gebaseerd op gepoolde data van klinische studies en betreffen voorvallen die Nevirapine-gerelateerd worden beschouwd.

De frequentie is gebaseerd op de volgende indeling: zeer vaak (>1/10); vaak (>1/100, <1/10); soms

(>1/1000, <1/100); zelden (>1/10.000, <1/1000); zeer zelden (<1/10.000).

Bloed en lymfestelselaandoeningen

Vaak granulocytopenie*

Soms anemie

Immuunsysteemaandoeningen

Vaak overgevoeligheid (waaronder anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria)

Soms anafylactische reactie**

Zelden geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak hoofdpijn

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak misselijkheid, braken, buikpijn, diarree

Lever- en galaandoeningen

Vaak hepatitis (waaronder ernstige en levensbedreigende levertoxiciteit) (1,49%)

Soms geelzucht

Zelden snel optredende, heftige hepatitis (kan dodelijk zijn)

Huid of onderhuidaandoeningen

Zeer vaak uitslag (12,5%)

Soms ernstige cutane bijwerkingen (SCAR): Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse (kunnen dodelijk zijn) (0,1%), angio-oedeem, urticaria (zie rubriek 4.4).

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Soms artralgie, myalgie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak pyrexie, vermoeidheid

Onderzoeken

Vaak afwijkende leverfunctietesten (alanine-aminotransferase verhoogd; transaminasen verhoogd; aspartaat-aminotransferase verhoogd; gamma-glutamyltransferase verhoogd; leverenzymen verhoogd; hypertransaminasemie)

Soms verlaagd bloedfosforspiegel ***; verhoogde bloeddruk ***

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

In studie 1100.1090, waaruit het merendeel van de meldingen afkomstig is (n=28), hadden patiënten die placebo kregen een hogere incidentie van gevallen van granulocytopenie (3,3%) dan patiënten die nevirapine kregen (2,5%).

Anafylactische reactie werd geïdentificeerd door middel van post-marketing surveillance, maar was niet waargenomen in gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies. De frequentie categorie werd geschat op basis van een statistische berekening van het totale aantal patiënten (n = 2.718) dat in gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies werd blootgesteld aan nevirapine.

Verlaagde bloedfosforspiegel en verhoogde bloeddruk werden waargenomen in klinische studies met gelijktijdige toediening van tenofovir / emtricitabine.

Metabole parameters

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

De volgende bijwerkingen zijn eveneens gemeld wanneer nevirapine in combinatie met andere antiretrovirale middelen werd gebruikt: pancreatitis, perifere neuropathie en trombocytopenie. Deze bijwerkingen worden over het algemeen in verband gebracht met de andere antiretrovirale middelen en kunnen worden verwacht wanneer nevirapine wordt gebruikt in combinatie met andere middelen; het is echter onwaarschijnlijk dat deze bijwerkingen zijn toe te schrijven aan de nevirapine behandeling. Er zijn enkele gevallen van lever-nierfalen syndroom gemeld.

Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie

(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Er zijn meldingen geweest van auto-immuunziektes (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis); de gemelde tijd tot de aanvang is echter meer variabel en deze bijwerkingen kunnen enkele maanden na het begin van de behandeling voorkomen (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Huid- en onderhuidaandoeningen

De meest voorkomende bijwerking van nevirapine is huiduitslag (rash). Aan nevirapine toe te schrijven huiduitslag treedt op bij 12,5% van de patiënten behandeld met combinatietherapie in gecontroleerde onderzoeken.

De rash bestaat gewoonlijk uit milde tot matig-ernstige, maculopapuleuze, erythemateuze huiduitslag, met of zonder jeuk, op de romp, het gezicht en de armen en benen. Overgevoeligheid (anafylactische reactie, angio-oedeem en urticaria) zijn gemeld. Rashes zijn geïsoleerd of treden op bij een geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen, gekenmerkt door huiduitslag gepaard gaande met constitutionele symptomen als koorts, arthralgie/gewrichtspijn, myalgie/spierpijn, lymfadenopathie plus viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale dysfunctie.

Ernstige en levensbedreigende huidreacties bij patiënten die met nevirapine werden behandeld, waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en, toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn voorgekomen. Er zijn fatale gevallen van SJS, TEN en geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen gemeld. Het merendeel van de ernstige vormen van rash trad op in de eerste 6 weken van de behandeling; enkele patiënten met ernstige rash moesten in het ziekenhuis opgenomen worden waarvan er één een chirurgische ingreep moest ondergaan (zie rubriek 4.4).

Lever en gal

De meest geziene afwijkingen in laboratoriumonderzoek is een verhoging in de leverfunctie-testen

(LFTs), met inbegrip van ALAT, ASAT, GGT totaal bilirubine en alkalische fosfatase. Asymptomatische verhogingen van GGT spiegels komen het meest voor. Gevallen van geelzucht zijn gemeld. Gevallen van hepatitis (ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van fatale hepatische necrose) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met nevirapine. De beste indicator voor ernstige bijwerkingen van de lever waren verhoogde basale leverfunctiewaarden. De eerste 18 weken van de behandeling is een kritische periode waarin nauwkeurige controle is vereist

(zie rubriek 4.4).

Paediatrische patiënten

Klinische onderzoeken bij totaal 361 kinderen, van wie de meeste een combinatie behandeling met zidovudine of/en stavudine kregen, laten zien, dat de meest frequent gerapporteerde, aan nevirapine gerelateerde bijwerkingen dezelfde zijn als de in volwassenen waargenomen bijwerkingen.

Granulocytopenie werd bij kinderen vaker gezien. In een openlabel studie (ACTG 180) trad geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie op bij 5/37 (13,5%) van de patiënten. In ACTG 245, een dubbelblinde placebogecontroleerd onderzoek, was de frequentie van ernstige geneesmiddelgerelateerde granulocytopenie 5/305 (1,6%). Op zichzelf staande gevallen van het

Stevens-Johnson syndroom of het Stevens-Johnson/toxische epidermale necrolyse transitie syndroom zijn bij deze populatie gerapporteerd.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (website: www.lareb.nl).

4.9 Overdosering

Er is geen antidotum bekend tegen nevirapine. Er zijn gevallen gerapporteerd van overdoseringen van nevirapine met doseringen van 800 tot 6000 mg per dag gedurende 15 dagen. Patiënten kregen last van oedeem, erythema nodosum, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid, pulmonaire infiltraten, rash, duizeligheid, braken, stijging van transaminase-waarden en gewichtsverlies. Al deze effecten verdwenen na staken van de behandeling met nevirapine.

Paediatrische patiënten

Er is een geval gemeld van ruime onbedoelde overdosering bij een pasgeborene. De binnengekregen dosis bedroeg 40 keer de aanbevolen dosis van 2 mg/kg/dag. Er werd lichte geïsoleerde neutropenie en hyperlactatemie waargenomen; binnen een week verdwenen deze vanzelf, zonder enige klinische complicaties. Een jaar later verliep de ontwikkeling van het betreffende kind nog steeds normaal.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, NNRTI (non nucleoside reverse transcriptase remmer),

ATC-code: J05AG01

Werkingsmechanisme

Nevirapine is een NNRTI van HIV-1. Nevirapine is een niet-competitieve remmer van HIV-1 reverse transcriptase, maar het heeft geen remmend effect van biologische betekenis op HIV-2 reverse transcriptase of op eukaryotische DNA-polymerases α, β, γ, of δ.

Antivirale activiteit in vitro

Nevirapine had een mediane EC₅₀-waarde (50% inhibitie concentratie) van 63 nM tegen een paneel van groep M HIV-1-isolaten van clades A, B, C, D, F, G en H, en circulerende recombinante vormen

(CRF), CRF01 AE, CRF02 AG en CRF12 BF die zich repliceren in humane embryonale nier-293- cellen. In een paneel van 2923 klinische, voornamelijk subtype B HIV-1, isolaten was de gemiddelde

EC₅₀-waarde 90 nM. Vergelijkbare EC₅₀-waarden zijn gevonden wanneer de antivirale activiteit van nevirapine wordt gemeten in mononucleaire cellen uit perifeer bloed, monocyt ontwikkelde macrofagen of lymfoblastoïde cellijnen. Nevirapine had in een celcultuur geen antivirale activiteit tegen isolaten van groep O HIV-1 of HIV-2.

Nevirapine in combinatie met efavirenz liet een sterke antagonistische anti-HIV-1 activiteit zien in vitro (zie rubriek 4.5) en was additief tot antagonistisch in combinatie met de proteaseremmer ritonavir of de fusieremmer enfuvirtide. Nevirapine liet een additieve tot synergistische anti-HIV-1 activiteit zien in combinatie met de proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir en tipranavir, en de NRTI’s abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir en zidovudine. De anti-HIV-1 activiteit van nevirapine werd in vitro geantagoneerd door het anti-HBV geneesmiddel adefovir en door het anti-HCV geneesmiddel ribavirine.

Resistentie

HIV-1-isolaten met een verminderde (100-250-voudige) gevoeligheid voor nevirapine overleven in cellijnen. Genotypische analyse toonde Y181C en/of V106A mutaties aan in het HIV-1 RT gen, afhankelijk van de virusstam en de gebruikte cellijn. De tijdsduur voor het ontstaan van nevirapine resistentie in een celcultuur was niet verschillend wanneer de selectie nevirapine bevatte in combinatie met verschillende andere NNRTI's.

Genotypische analyse van isolaten van antiretrovirale therapie-naïeve patiënten, bij wie virologisch falen optrad (n=71), die éénmaal daags nevirapine kregen (n=25) of tweemaal daags (n=46) in combinatie met lamividine en stavudine gedurende 48 weken, liet zien dat isolaten van respectievelijk 8/25 en 23/46 patiënten één of meer van de volgende NNRTI's resistentie-geassocieerde mutaties bevatten: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/m, V108I, Y188C/L, A98G, F227L en M230L.

Kruisresistentie

In vitro is het snel ontstaan van HIV-stammen die kruisresistentie vertoonden ten opzichte van

NNRTI's waargenomen. Kruisresistentie tegen efavirenz wordt verwacht na virologisch falen met nevirapine. Afhankelijk van de resultaten van de resistentietest, zou vervolgens een etravirinekuur kunnen worden gebruikt. Kruisresistentie tussen nevirapine en HIV PI's, HIV integrase remmers of HIV entreeremmers is onwaarschijnlijk omdat de enzymen, waartegen de therapieën zijn gericht, verschillend zijn. Evenzo is de kans op kruisresistentie tussen nevirapine en NRTI’s klein omdat de moleculen verschillende bindingsplaatsen hebben op de reverse transcriptase.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Nevirapine is onderzocht bij zowel therapie-naïeve patiënten als bij voorbehandelde patiënten.

Studies bij therapie-naïeve patiënten

2NN studie

De ‘double non-nucleoside’ 2NN studie was een gerandomiseerde, open-label, multicentrum, prospectieve studie waarin de NNRTI’s nevirapine en efavirenz apart en in combinatie met elkaar werden vergeleken.

1216 antiretrovirale therapie-naïeve patiënten met plasma HIV-1 RNA > 5000 kopieën/ml als uitgangswaarde kregen éénmaal daags 400 mg Nevirapine, tweemaal daags 200 mg Nevirapine, éénmaal daags 600 mg efavirenz of éénmaal daags 400 mg Nevirapine en 800 mg efavirenz, plus stavudine en lamivudine gedurende 48 weken.

Het primaire eindpunt, falende behandeling, was gedefinieerd als minder dan 1 log10 afname in plasma HIV-1 RNA tijdens de eerste 12 weken, of twee opeenvolgende metingen van meer dan 50 kopieën/ml vanaf week 24, of ziekteprogressie.

De mediane leeftijd was 34 jaar en bijna 64% van de patiënten was van het mannelijke geslacht, het mediane aantal CD4 cellen was respectievelijk 170 en 190 cellen per mm³ in de groep die tweemaal daags nevirapine kreeg en de groepen die efavirenz kregen. Er waren geen significante verschillen qua demografie en uitgangswaarden tussen de behandelgroepen.

De vooraf vastgelegde primaire vergelijking van de werkzaamheid was tussen de groep die tweemaal daags met nevirapine werd behandeld en de groep die met efavirenz werd behandeld.

Het schema van nevirapine tweemaal daag en efavirenz verschilden niet significant (p=0,091) op basis van werkzaamheid gemeten door falen in behandeling of enig component van falen van behandeling waaronder virologisch falen.

Gelijktijdig gebruik van nevirapine (400 mg) met efavirenz (800 mg) werd in verband gebracht met de hoogste frequentie van klinische bijwerkingen en het hoogste aantal falende behandelingen (53,1%).

Omdat een regime van nevirapine plus efavirenz geen additionele werkzaamheid had en meer bijwerkingen veroorzaakte dan beide geneesmiddelen afzonderlijk, wordt een dergelijk regime niet aangeraden.

Twintig procent van de patiënten die tweemaal daags nevirapine kregen toegewezen en 18% van de patiënten die efavirenz kregen toegewezen hadden tenminste één klasse 3 of 4 klinische bijwerking.

Klinische hepatitis kwam als klinische bijwerking voor bij 10 (2,6%) van de patiënten die tweemaal daags nevirapine kregen en bij 3 (0,5%) van de patiënten die efavirenz kregen. Het percentage patiënten met tenminste één klasse 3 of 4 laboratorium levertoxiciteit was 8,3% in de tweemaal daags nevirapine groep en 4,5% in de efavirenz groep. Van de patiënten met klasse 3 of 4 laboratorium levertoxiciteit, was het percentage met een hepatitis B of hepatitis C coïnfectie 6,7% en 20% in de tweemaal daags nevirapine groep, 5,6% en 11,1% in de efavirenz groep.

2NN driejarige follow-up studie

Dit is een retrospectieve multicentrum studie waarin de antivirale werkzaamheid over een periode van

3 jaar van Nevirapine en efavirenz in combinatie met stavudine en lamivudine in 2NN patiënten van week 48 tot week 144 werd vergeleken.

Patiënten die deelnamen aan de 2NN studie en die actief deelnamen aan de follow-up toen in week 48 de studie werd gesloten en die nog steeds werden behandeld in de studiekliniek, werden gevraagd deel te nemen aan deze studie. Primaire eindpunten van de studie (percentage patiënten met falende behandeling) en secundaire eindpunten van de studie alsmede backbone therapie waren hetzelfde als in de originele 2NN studie.

In deze studie werd een blijvende respons op nevirapine gedurende tenminste 3 jaar gedocumenteerd. Equivalentie binnen een marge van 10% werd aangetoond tussen behandeling met tweemaal daag 200 mg nevirapine en efavirenz gelet op falende behandeling. Zowel het primaire (p = 0,92) als het secundaire eindpunt vertoonden geen statistisch significante verschillen tussen efavirenz en tweemaal daags 200 mg nevirapine.

Studies in voorbehandelde patiënten

NEFA studie

Het NEFA onderzoek was een gecontroleerde prospectieve gerandomiseerde studie waarin de behandelmogelijkheden werden geëvalueerd voor patiënten die overgingen van een behandeling gebaseerd op een proteaseremmer (PI) met een ondetecteerbare virale load, naar een regime met nevirapine, efavirenz of abacavir.

In de studie werden willekeurig 460 volwassenen, die twee nucleoside reverse-transcriptase remmers namen en tenminste één PI en van wie de plasma HIV-1-RNA-waarden minimaal de zes voorafgaande maanden lager waren dan 200c/ml, aangewezen om over te gaan van de PI naar nevirapine (155 patiënten), efavirenz (156 patiënten), of abacavir (149 patiënten).

Het primaire eindpunt van de studie was dood, progressie tot acquired immunodefficiency syndrome

(AIDS), of een verhoging van de HIV-1-RNA-waarden tot 200 kopieën of meer per milliliter.

Na 12 maanden waren de Kaplan-Meier schattingen van de waarschijnlijkheid dat het eindpunt werd bereikt 10 % in de nevirapine groep, 6% in de efavirenz groep en 13% in de abacavir groep (p =

0,10 volgens een intention-to-treat analyse)

De globale incidentie van bijwerkingen was significant lager (61 patiënten, of 41%) in de abacavir groep dan in de nevirapine groep (83 patiënten, of 54%) of de efavirenz groep (89 patiënten, of 57%).

Significant minder patiënten stopten met het innemen van de studiemedicatie in verband met bijwerkingen in de abacavir groep (9 patiënten, of 6%) dan in de nevirapine groep (26 patiënten, of

17%) of in de efavirenz groep (27 patiënten, of 17%).

Perinatale transmissie

Verschillende studies zijn gedaan om het gebruik van nevirapine te onderzoeken met betrekking tot perinatale transmissie, met name HIVNET 012. Deze studie toonde een significante afname in transmissie door het gebruik van een enkele dosis nevirapine 13,1 % (n=310) in de nevirapine groep, versus 25,1 % (n=308) in de ultra-korte zidovudine groep (p=0,00063). Monotherapie met nevirapine is geassocieerd met de ontwikkeling van NNRTA weerstand. Enkele dosis nevirapine bij moeders of baby’s kan leiden tot verminderde werkzaamheid als hiv behandeling regimen met nevirapine later wordt ingesteld binnen 6 maanden of minder bij deze patiënten. Combinatie van andere antiretrovirale middelen met een enkele dosis nevirapine verzwakt de opkomst van nevirapine weerstand. Waar andere antiretrovirale geneesmiddelen toegankelijk zijn, moet de enkele dosis nevirapine regime worden gecombineerd met extra effectieve antiretrovirale geneesmiddelen (zoals aanbevolen in internationaal erkende richtlijnen).

De klinische relevantie van deze gegevens in Europese populaties is niet vastgesteld. Verder kan, wanneer nevirapine in een enkelvoudige dosis wordt gebruikt ter preventie van de verticale transmissie van HIV-1-infecties, het risico van hepatotoxiciteit bij moeder en kind niet worden uitgesloten.

Pediatrische populatie Resultaten van een 48-weken analyse van de Zuid-Afrikaanse studie BI 1100.1368 bevestigt dat de 4/7 mg/kg en 150 mg/m² nevirapine doseringen werden goed verdragen en dat ze effectief waren bij de behandeling van antiretrovirale naïeve pediatrische patiënten. Een aanzienlijke verbetering van de CD4 + cellen percentage werd waargenomen tot en met week 48 voor beide doseringen. Ook waren beide doseringsschema's effectief in het verminderen van de viral load. In deze 48-weken durende studie werden geen onverwachte veiligheidsproblemen bevindingen waargenomen in geen van beide dosering groepen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Nevirapine wordt gemakkelijk geabsorbeerd (> 90 %) na orale toediening, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij volwassenen met een HIV-1-infectie. De absolute biologische beschikbaarheid bij 12 gezonde volwassenen na toediening van één dosis bedroeg 93 ± 9 % (gemiddelde SD) voor een tablet van 50 mg en 91 ± 8 % voor een orale oplossing. Maximale plasma nevirapine concentraties van 2 ± 0,4 μg/ml (7,5 μM) werden 4 uur na een enkele dosis van 200 mg bereikt. Na meerdere doses, blijken nevirapine piekconcentraties lineair toe te nemen in de dosisrange van 200 tot 400 mg/dag. Literatuur gegevens van 20 HIV geïnfecteerde patiënten duiden op steady-state C_max van 5,74 μg/ml (5,00-7,44) en een C_min of 3,73 μg/ml (3,20-5,08) met een AUC van 109,0 h*μg/ml (96,0-143,5) bij patiënten die 200 mg nevirapine tweemaal daags innemen. Overige gepubliceerde data ondersteunen deze conclusies. Langere termijn effectiviteit blijkt het meest waarschijnlijk bij patiënten wiens nevirapine dal spiegels boven de 3,5 μg/ml liggen.

Distributie

Nevirapine is lipofiel en is bij fysiologische pH voornamelijk niet-geïoniseerd. Na intraveneuze toediening bij gezonde volwassenen bedroeg het distributievolume (Vdss) van nevirapine 1,21 ± 0,09 l/kg, hetgeen wijst op een uitgebreide distributie van nevirapine in de mens. Nevirapine passeert gemakkelijk de placenta en wordt gevonden in moedermelk. Nevirapine is voor ongeveer 60% gebonden aan plasma-eiwitten in de plasmaconcentratie-range van 1-10 μg/ml. Nevirapineconcentraties in humaan cerebrospinaalvocht (n = 6) bedroegen 45 % (± 5 %) van de concentraties in het plasma; deze ratio is ongeveer gelijk aan de fractie die niet gebonden is aan plasma-eiwit.

Biotransformatie en eliminatie

In vivo onderzoeken bij mensen en in vitro onderzoeken met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat nevirapine intensief gebiotransformeerd wordt via cytochroom-P450 (oxidatief) metabolisme naar verscheidene gehydroxyleerde metabolieten. In vitro onderzoeken met menselijke levermicrosomen suggereren dat het oxidatieve metabolisme van nevirapine hoofdzakelijk gemedieerd wordt door cytochroom-P450-iso-enzymen van de CYP3A familie, hoewel andere iso-enzymen een secundaire rol kunnen spelen. In een massabalans/excretieonderzoek werd aan acht gezonde, mannelijke vrijwilligers die in de steady-state waren gebracht met een dosis van tweemaal daags 200 mg nevirapine een enkele dosis van 50 mg 14C-nevirapine gegeven. Ongeveer 91,4 ± 10,5 % van de radioactief gelabelde dosis werd teruggevonden, waarbij de primaire excretieroute via de urine was (81,3 ± 11,1 %), vergeleken met de feces (10,1 ± 1,5 %). Meer dan 80 % van de radioactiviteit in de urine bestond uit glucuronide-conjugaten van gehydroxyleerde metabolieten. Dus cytochroom-P450-metabolisme, glucuronide-conjugatie en excretie in de urine van de geglucuronideerde metabolieten vormt de belangrijkste route van de biotransformatie en eliminatie van nevirapine bij mensen. Slechts een klein deel (< 5 %) van de radioactiviteit in de urine (< 3 % van de totale dosis) bestond uit het oorspronkelijke product. Renale excretie speelt dus een beperkte rol in de eliminatie van het oorspronkelijke product.

Nevirapine heeft een inducerende werking op hepatische cytochroom-P450 metabolische enzymen.

Door zelfinductie neemt de klaring van nevirapine na orale toediening ongeveer 1,5 tot 2 maal toe wanneer de behandeling voortgezet wordt van één enkele dosis naar twee tot vier weken lang een dosis van 200-400 mg/dag. Zelfinductie resulteert ook in een overeenkomstige afname in de halfwaardetijd van nevirapine in plasma van ongeveer 45 uur (enkele dosis) tot ongeveer 25-30 uur na meervoudige dosering van 200-400 mg/dag.

Speciale groepen:

Renale dysfunctie

De farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis nevirapine is vergeleken bij 23 patiënten met ofwel milde (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), matige (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) of ernstige renale dysfunctie (CLcr < 30 ml/min), nierfalen of end-stage renal disease (ESRD) waarbij dialyse is vereist, en 8 patiënten met een normale nierfunctie (CLcr > 80 ml/min). Nierfalen (mild, matig en ernstig) had geen significante verandering in de farmacokinetiek van nevirapine tot gevolg.

Patiënten met ESRD waarbij dialyse is vereist vertoonden echter een 43,5 % afname in de AUC van nevirapine binnen een behandelingsperiode van een week. Er trad ook accumulatie op van nevirapine hydroxy-metabolieten in plasma. De resultaten wijzen erop dat aanvullende nevirapine behandeling met een extra dosering van 200 mg nevirapine na elke dialyse het effect van de dialyse op de nevirapineklaring helpt tegen te gaan. Bij patiënten met een CLcr ≥ 20 ml/min is daarentegen geen aanpassing van de nevirapine dosering noodzakelijk.

Leverdysfunctie: Er is een onderzoek bij steady state uitgevoerd, waarin 46 patiënten met milde (n=17: Ishak Score 1-2),

matige (n=20; Ishak Score 3-4),

of ernstige (n=9; Ishak Score 5-6, Child-Pugh A bij 8 patiënten, voor 1 Child-Pugh score niet van toepassing)

leverfibrose als een maat voor leverinsufficiëntie werden vergeleken.

De patiënten in het onderzoek kregen antiretrovirale therapie bestaande uit nevirapine 200 mg tweemaal daags gedurende tenminste 6 weken voor de farmacokinetische bepalingen, met een mediane duur van de therapie van 3,4 jaar. De meervoudige doses farmacokinetiek van nevirapine en de vijf oxidatieve metabolieten werd niet gewijzigd.

Ongeveer 15% van deze patiënten met leverfibrose had echter nevirapine dalspiegels boven 9000 ng/ml (2 maal de gebruikelijke gemiddelde dalspiegel). Patiënten met leverinsufficiëntie dienen nauwlettend te worden gevolgd met betrekking tot symptomen van geneesmiddel-geïnduceerde toxiciteit.

In een onderzoek waarin de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis van 200 mg nevirapine bij

HIV-negatieve patiënten met milde en matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A, n=6 ; Child-Pugh B, n=4) is onderzocht, werd bij een Child-Pugh B patiënt met ascites een significante toename in de AUC van nevirapine gezien. Dit suggereert dat patiënten met een verslechterende leverfunctie en ascites risico hebben op een ophoping van nevirapine in de systemische circulatie. Omdat nevirapine zijn eigen metabolisme induceert bij meervoudige doses, kan het zijn dat dit enkelvoudige dosis onderzoek niet de invloed reflecteert van leverinsufficiëntie op meervoudige doses farmacokinetiek (zie rubriek 4.4).

Geslacht en ouderen

In het multinationale 2NN-onderzoek werd een farmacokinetische substudie uitgevoerd bij 1077 patiënten, waarvan 391 van het vrouwelijke geslacht. Vrouwelijke patiënten hadden een 13,8% lagere klaring van nevirapine dan de mannelijke patiënten. Dit verschil wordt klinisch niet-relevant beschouwd. Het effect van het geslacht kan niet worden verklaard door de lichaamsgrootte, want noch het lichaamsgewicht, noch de Body Mass Index (BMI) had effect op de nevirapine-klaring. De farmacokinetiek van nevirapine in HIV-1 geïnfecteerde volwassenen lijkt niet te worden beïnvloed door leeftijd (range van 19-68 jaar) of door ras (negroïde, hispanic of blank). Nevirapine is niet specifiek onderzocht bij patiënten boven 65 jaar.

Paediatrische patiënten

Gegevens over de farmacokinetiek van nevirapine zijn ontleend aan twee belangrijke bronnen: een 48 weken durend onderzoek bij kinderen in Zuid-Afrika met 123 HIV-1 positieve, therapie-naïeve patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 16 jaar (BI 1100.1368); en een gecombineerde analyse van 5 ‘Paediatric AIDS Clinical Trials Group’ (PACTG) onderzoeken met in totaal 495 patiënten in de leeftijd van 14 dagen tot 19 jaar.

Farmacokinetische gegevens van 33 patiënten (in leeftijd variërend van 0,77 tot 13,7 jaar) in de intensief bemonsterde groep lieten zien dat de klaring van nevirapine toenam met toenemende leeftijd overeenkomend met een toenemend lichaamsoppervlak. Een dosering van 150 mg/m² nevirapine tweemaal per dag (na een 14-daagse gewenningsperiode van 150 mg/m² éénmaal per dag) liet een geometrisch gemiddelde of gemiddelde dal-nevirapine concentratie tussen 4-6 μg/ml zien (de streefwaarden voor volwassenen). Tevens waren de nevirapine dal-concentraties bij beide methoden vergelijkbaar.

De gecombineerde analyse van ‘Paediatric AIDS Clinical Trials Group’ (PACTG) protocollen 245, 356, 366, 377 en 403 maakte evaluatie van paediatrische patiënten jonger dan 3 maanden mogelijk (n=17). De waargenomen plasmaconcentraties van nevirapine lagen binnen het gebied zoals waargenomen bij volwassenen en de rest van de peadiatrische populatie, maar er was meer variatie tussen de patiënten, vooral in de tweede levensmaand.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Uit de niet-klinische gegevens, gebaseerd op de conventionele onderzoeken op veiligheid, farmacologie, herhaalde dosis-toxiciteit en genotoxiciteit komen geen speciale risico's naar voren voor mensen anders dan degenen die zijn gezien in de klinische onderzoeken. In carcinogeniteitsstudies induceert nevirapine levertumoren bij ratten en muizen. Deze bevindingen houden hoogstwaarschijnlijk verband met het feit dat nevirapine een sterke leverenzyminductor is, en zijn niet te wijten aan een genotoxisch effect.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat

Microkristallijne cellulose (E460)

Povidon (E1201) (K30)

Natriumzetmeelglycolaat (Type A)

Colloïdaal siliciumdioxide (E551)

Magnesiumstearaat (E572).

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren nodig.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PVC/Aluminium blisters: 14, 14 x 1 (eenheidsdosis blisterverpakking), 30, 60, 60 x 1 (eenheidsdosis blisterverpakking), 100, 120, 200 tabletten en HDPE fles van wit HDPE met een witte ondoorzichtige polypropyleen (PP) draaidop: 60 tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Viatris Ltd

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

Dublin

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 107898

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 september 2011

Datum van laatste verlenging: 19 juli 2016

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke herziening betreft de rubrieken 1 en 7: 11 april 2024.