Abacavir/Lamivudine Sandoz 600 mg/300 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Abacavir/Lamivudine Sandoz 600 mg/300 mg, filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat abacavirhydrochloride overeenkomend met 600 mg abacavir en 300 mg lamivudine.

Hulpstof met bekend effect:

zonnegeel (E110) 1,4 mg per tablet.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Oranjekleurige, filmomhulde, capsulevormige tabletten, biconvex, 20,6 mm x 9,1 mm, met aan één zijde de inscriptie “300” en aan de andere zijde “600”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Abacavir/Lamivudine Sandoz is geïndiceerd bij antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV-)infectie bij volwassenen, adolescenten en kinderen die ten minste 25 kg wegen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Voordat de behandeling met abacavir gestart wordt, moet elke HIV-patiënt gescreend worden op het drager zijn van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras (zie rubriek 4.4). Abacavir mag niet worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van HIV-infecties.

Dosering

Volwassenen, adolescenten en kinderen die ten minste 25 kg wegen:

De aanbevolen dosis Abacavir/Lamivudine Sandoz is eenmaal daags één tablet.

Kinderen die minder dan 25 kg wegen:

Abacavir/Lamivudine Sandoz mag niet worden toegediend aan kinderen die minder wegen dan 25 kg omdat het een tablet is met een vaste dosiscombinatie die niet verlaagd kan worden.

Abacavir/Lamivudine Sandoz is een tablet met een vaste dosiscombinatie en mag niet worden voorgeschreven aan patiënten bij wie dosisaanpassingen nodig zijn. Afzonderlijke preparaten van abacavir of lamivudine zijn verkrijgbaar in gevallen waarin staken of dosisaanpassing van één van de actieve bestanddelen geïndiceerd is. In deze gevallen wordt de arts verwezen naar de afzonderlijke productinformatie voor deze geneesmiddelen.

Speciale populaties:

Ouderen:

Er zijn momenteel geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar. Voor deze leeftijdsgroep wordt speciale aandacht aanbevolen vanwege leeftijdsgebonden veranderingen zoals een afname van de nierfunctie en verandering van hematologische parameters.

Verminderde nierfunctie:

Abacavir/Lamivudine Sandoz wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een creatinineklaring <30 ml/min (zie rubriek 5.2). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie. De blootstelling aan lamivudine is echter aanzienlijk verhoogd bij patiënten met een creatinineklaring <50 ml/min (zie rubriek 4.4).

Verminderde leverfunctie:

Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever.

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar van patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie en daarom wordt het gebruik van abacavir/lamivudine niet aanbevolen, tenzij dit noodzakelijk wordt geacht. Bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6) is nauwgezette controle vereist, inclusief controle van de abacavir plasmaconcentratie, indien mogelijk (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische populatie:

De veiligheid en werkzaamheid van abacavir/lamivudine bij kinderen die minder wegen dan 25 kg, zijn nog niet vastgesteld.

De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Abacavir/Lamivudine Sandoz kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zie rubrieken 4.4 en 4.8.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De bijzondere waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor abacavir en lamivudine, worden in deze rubriek weergegeven. Er zijn geen aanvullende voorzorgen en waarschuwingen met betrekking tot abacavir/lamivudine.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Pancreatitis

Pancreatitis is gemeld, maar het bestaan van een oorzakelijk verband met lamivudine en abacavir is onzeker.

Risico op virologisch falen

• Drievoudige nucleosidetherapie: er zijn meldingen van een hoge mate van virologisch falen en van het optreden van resistentie in een vroeg stadium wanneer abacavir en lamivudine werden gecombineerd met tenofovirdisoproxilfumaraat in een eenmaal daags doseringsregime.
• Het risico op virologisch falen met abacavir/lamivudine kan hoger zijn dan bij andere therapeutische opties (zie rubriek 5.1).

Leverziekte

De veiligheid en werkzaamheid van abacavir/lamivudine zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen. Abacavir/lamivudine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige of ernstig verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van leverfunctieafwijkingen gedurende antiretrovirale combinatietherapie en moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Als er bewijs is dat de leveraandoening bij dergelijke patiënten verslechtert, moet onderbreking of staking van de behandeling worden overwogen.

Patiënten met een co-infectie van het chronische hepatitis B- of C-virus

Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale combinatietherapie, lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen. Zie in het geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C de productinformatie voor deze geneesmiddelen.

Indien lamivudine gelijktijdig gebruikt wordt voor de behandeling van HIV en het hepatitis B-virus (HBV), kan aanvullende informatie over het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B-infectie gevonden worden in de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) van producten die lamivudine bevatten en die geïndiceerd zijn voor de behandeling van HBV.

Indien het gebruik van Abacavir/Lamivudine Sandoz wordt gestaakt bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HBV, wordt periodieke controle van zowel de leverfunctie als markers van HBV-replicatie aanbevolen, omdat stoppen met lamivudine kan leiden tot acute exacerbatie van hepatitis (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van producten die lamivudine bevatten en die geïndiceerd zijn voor de behandeling van HBV).

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero

Voor nucleoside- en nucleotideanalogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleosideanalogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleoside- en nucleotideanalogen, en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci-pneumonie (vaak PCP genoemd). Alle symptomen van ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig worden behandeld. Ook van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) is gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Osteonecrose

Hoewel men ervan uitgaat dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge body mass index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Opportunistische infecties

Patiënten moeten erop worden gewezen dat abacavir/lamivudine of andere antiretrovirale middelen HIV-infectie niet genezen en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infectie kunnen ontwikkelen. Daarom moeten patiënten onder nauwkeurige klinische observatie blijven door artsen met ervaring in de behandeling van deze met HIV geassocieerde ziekten.

Cardiovasculair voorval

Alhoewel de beschikbare gegevens uit klinische en observationele studies met abacavir inconsistente resultaten lieten zien, wijzen verschillende studies op een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen (in het bijzonder myocardinfarct) bij patiënten die worden behandeld met abacavir.Daarom moet bij het voorschrijven van Kivexa actie worden ondernomen om alle te beïnvloedenrisicofactoren (zoals bijvoorbeeld roken, hypertensie en hyperlipidemie) te minimaliseren.

Ook moeten alternatieve behandelstrategieën, anders dan geneesmiddelen die abacavir bevatten, overwogen worden bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico.

Toediening aan mensen met een matig verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die abacavir/lamivudine krijgen, kan sprake zijn van een blootstelling aan lamivudine (AUC) die 1,6 tot 3,3 keer hoger is dan die van patiënten met een creatinineklaring van ≥50 ml/min. Er zijn geen veiligheidsgegevens uit gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin abacavir/lamivudine werd vergeleken met de afzonderlijke bestanddelen bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die lamivudine in een aangepaste dosis kregen. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine in combinatie met zidovudine gingen hogere blootstellingen aan lamivudine gepaard met meer meldingen van hematologische toxiciteiten (neutropenie en anemie), hoewel van stopzetting vanwege zowel neutropenie als anemie sprake was bij <1% van de proefpersonen. Andere bijwerkingen in verband met lamivudine (zoals maag-darmstelsel- en leveraandoeningen) kunnen optreden. Patiënten met een aanhoudende creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die abacavir/lamivudine krijgen, moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen in verband met lamivudine, en dan met name op hematologische toxiciteiten. Als nieuwe of erger wordende neutropenie of anemie zich ontwikkelt, wordt een dosisaanpassing van lamivudine, volgens de voorschrijfinformatie van lamivudine, geïndiceerd, wat niet kan worden bereikt met abacavir/lamivudine. Abacavir/lamivudine dient te worden stopgezet en de afzonderlijke bestanddelen dienen te worden gebruikt om de behandeling samen te stellen.

Geneesmiddeleninteracties

Abacavir/Lamivudine Sandoz mag niet worden ingenomen met enig ander geneesmiddel dat lamivudine bevat of met geneesmiddelen die emtricitabine bevatten.

De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Abacavir/Lamivudine Sandoz bevat azo-kleurstof

Dit geneesmiddel bevat de azo-kleurstof zonnegeel, die allergische reacties kan veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Abacavir/Lamivudine Sandoz bevat abacavir en lamivudine, daarom zijn alle interacties die voor beide middelen individueel gevonden zijn, relevant voor Abacavir/Lamivudine Sandoz. Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante interacties zijn tussen abacavir en lamivudine.

Abacavir wordt gemetaboliseerd door UDP-glucuronyltransferase (UGT)-enzymen en door alcoholdehydrogenase; gelijktijdige toediening van inductoren of remmers van UGT-enzymen of van middelen die geëlimineerd worden door alcoholdehydrogenase, zouden de blootstelling aan abacavir kunnen veranderen. Lamivudine wordt renaal geklaard. Actieve renale uitscheiding van lamivudine in de urine wordt geregeld door het organisch-kationtransportsysteem (OKT); gelijktijdige toediening van lamivudine met OKT-remmers kan de blootstelling aan lamivudine doen toenemen.

Abacavir en lamivudine worden niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P450 enzymen (zoals CYP 3A4, CYP 2C9 of CYP 2D6) en induceren dit enzymsysteem evenmin. Lamivudine remt cytochroom P450 enzymen niet. Abacavir laat beperkte mogelijkheid tot remming van het metabolisme via het CYP3A4-enzym zien en blijkt in vitro CYP2C9- of CYP2D6-enzymen niet te remmen. In vitro studies hebben aangetoond dat abacavir mogelijk cytochroom P450 1A1 (CYP1A1) kan remmen. Daarom is er geringe kans op interacties met antiretrovirale proteaseremmers, niet-nucleosiden en andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden via de belangrijke P450 enzymen.

Abacavir/Lamivudine Sandoz mag niet worden ingenomen met enig ander geneesmiddel dat lamivudine bevat (zie rubriek 4.4).

De in onderstaande tabel genoemde interacties moeten niet als een volledige opsomming worden beschouwd maar zijn wel representatief voor de bestudeerde groepen geneesmiddelen.

Afkortingen: ↑ = toename; ↓ = afname; ↔ = geen significante verandering; AUC = oppervlak onder de concentratie-tijdcurve; C_max = maximum waargenomen concentratie; CL/F = schijnbare orale uitscheiding.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Wanneer beslist moet worden om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een HIV-infectie bij zwangere vrouwen en dus voor het verminderen van het risico op verticale transmissie van HIV naar de pasgeborene, geldt in zijn algemeenheid dat er rekening moet worden gehouden met zowel dierexperimentele gegevens als de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek met abacavir is toxiciteit voor de zich ontwikkelende embryo en foetus gebleken bij ratten, maar niet bij konijnen. Dieronderzoek met lamivudine liet een toename van de vroege embryonale sterfte zien bij konijnen maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). De actieve bestanddelen van abacavir/lamivudine kunnen de cellulaire DNA-replicatie remmen; van abacavir is aangetoond dat het carcinogeen is in diermodellen (zie rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend. Bij de mens is overdracht van abacavir en lamivudine via de placenta aangetoond.

Bij zwangere vrouwen die waren behandeld met abacavir, wijzen meer dan 800 uitkomsten na blootstelling in het eerste trimester en meer dan 1.000 uitkomsten na blootstelling in het tweede en derde trimester niet op misvormingen of op een foetaal/neonataal effect. Bij zwangere vrouwen die waren behandeld met lamivudine, wijzen meer dan 1.000 uitkomsten na blootstelling in het eerste trimester en meer dan 1.000 uitkomsten na blootstelling in het tweede en derde trimester niet op misvormingen of op een foetaal/neonataal effect. Er zijn geen gegevens over het gebruik van abacavir/lamivudine tijdens de zwangerschap, maar gebaseerd op deze gegevens is het risico op misvormingen bij de mens onwaarschijnlijk.

Bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis, met een lamivudinebevattend geneesmiddel zoals Abacavir/Lamivudine Sandoz worden behandeld en vervolgens zwanger worden, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid dat de hepatitis terugkeert bij het stoppen van de lamivudine.

Mitochondriale disfunctie

Van nucleoside- en nucleotideanalogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in meerdere of mindere mate mitochondriale schade veroorzaken. Er is mitochondriale disfunctie gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal waren blootgesteld aan nucleosideanalogen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Abacavir en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Abacavir wordt ook uitgescheiden in de moedermelk.

Gebaseerd op meer dan 200 voor HIV behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor HIV worden behandeld, erg laag (<4% van de serumconcentratie van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer de zuigelingen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van abacavir en lamivudine wanneer die worden toegediend aan baby’s jonger dan 3 maanden.

Het wordt geadviseerd dat vrouwen met HIV hun baby geen borstvoeding geven teneinde overdracht van HIV te voorkomen.

Vruchtbaarheid

In dierstudies is aangetoond dat noch abacavir noch lamivudine enig effect had op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij de overweging of de patiënt kan autorijden of machines bedienen, moet rekening worden gehouden met de klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van abacavir/lamivudine.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De bijwerkingen die gemeld zijn voor abacavir/lamivudine, waren consistent met de bekende veiligheidsprofielen van abacavir en lamivudine gegeven als afzonderlijke geneesmiddelen. Van veel van deze bijwerkingen is onduidelijk of zij gerelateerd zijn aan het actieve bestanddeel, te maken hebben met de vele andere geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van HIV-infectie of een resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces.

Veel van de in de onderstaande tabel genoemde bijwerkingen (misselijkheid, braken, diarree, koorts, lethargie, huiduitslag) komen vaak voor bij patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir. Daarom moeten patiënten met deze symptomen zorgvuldig worden beoordeeld op de aanwezigheid van deze overgevoeligheid (zie rubriek 4.4). Zeer zeldzame gevallen van erythema multiforme, stevens-johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse zijn gemeld waarbij overgevoeligheid voor abacavir niet kon worden uitgesloten. In dergelijke gevallen moet het gebruik van geneesmiddelen die abacavir bevatten definitief worden gestaakt.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen waarvan wordt gedacht dat zij in ieder geval mogelijk gerelateerd zijn aan het gebruik van abacavir of lamivudine, worden weergegeven per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Overgevoeligheid voor abacavir

De klachten en verschijnselen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd. Deze zijn geïdentificeerd ofwel in klinische studies ofwel tijdens de postmarketing surveillance. Klachten en verschijnselen die gemeld zijn bij ten minste 10% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt weergegeven.

Vrijwel alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen, krijgen koorts en/of huiduitslag (meestal maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties opgetreden zonder huiduitslag of koorts. Andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale, respiratoire of constitutionele symptomen, zoals lethargie en malaise.

Huid Huiduitslag (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel)

Gastro-intestinaal Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, zweren in de mond

Respiratoir Dyspneu, hoesten, keelpijn, shocklong (ARDS), respiratoire insufficiëntie

Andere Koorts, lethargie, malaise, oedeem, lymfadenopathie, hypotensie, conjunctivitis, anafylaxie

Neurologisch/Psychiatrie Hoofdpijn, paresthesie

Hematologisch Lymfopenie

Lever/pancreas Verhoogde leverfunctiewaarden, hepatitis, leverfalen

Spier- en skeletstelsel Myalgie, zelden myolysis, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase

Urologie Verhoogd creatinine, nierfalen

De symptomen die verband houden met deze overgevoeligheidsreacties verergeren bij het voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn en hadden in zeldzame gevallen een dodelijke afloop.

Het opnieuw starten van abacavir na een overgevoeligheidsreactie op abacavir leidt tot een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende overgevoeligheidsreactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Vergelijkbare reacties zijn ook incidenteel voorgekomen na het opnieuw starten van abacavir bij patiënten die voorafgaand aan de stopzetting van abacavir slechts één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (zie hierboven) hadden; en in zeer zeldzame gevallen zijn ook overgevoeligheidsreacties gezien wanneer de therapie werd hervat bij patiënten die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden (patiënten van wie voordien gedacht werd dat ze abacavir verdroegen).

Metabole parameters

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Osteonecrose

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheidsdatabase ter onderbouwing van het eenmaal daagse doseringsschema bij pediatrische patiënten is afkomstig uit het ARROW onderzoek (COL105677). Hierin kregen 669 met HIV-1 geïnfecteerde personen (van 12 maanden tot ≤17 jaar oud) eenmaal of tweemaal daags abacavir en lamivudine (zie rubriek 5.1). Binnen deze populatie kregen 104 met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten die ten minste 25 kg wogen abacavir en lamivudine in de vorm van abacavir/lamivudine eenmaal daags. Er zijn geen additionele veiligheidskwesties waargenomen bij pediatrische patiënten die het eenmaal- of tweemaal daagse doseringsschema volgden in vergelijking met volwassen patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevold. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingencentrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Er zijn geen specifieke klachten of verschijnselen gevonden na acute overdosering met abacavir of lamivudine, naast die zijn aangegeven als bijwerkingen.

Indien overdosering optreedt, moet de patiënt nauwgezet geobserveerd worden op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, indien nodig, standaard ondersteunende behandeling worden toegepast. Omdat lamivudine dialyseerbaar is, zou continue hemodialyse gebruikt kunnen worden bij de behandeling van overdosering, hoewel dit niet is onderzocht. Het is niet bekend of abacavir verwijderd kan worden via peritoneale dialyse of hemodialyse.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen voor hiv-infectie, combinatiepreparaten, ATC-code: J05AR02.

Werkingsmechanisme: Abacavir en lamivudine zijn NRTI’s en krachtige selectieve remmers van HIV-1 en HIV-2 (LAV2 en EHO) replicatie. Zowel abacavir als lamivudine wordt sequentieel gemetaboliseerd door intracellulaire kinasen tot het respectievelijke 5’-trifosfaat (TP), de actieve stoffen.

Lamivudine-TP en carbovir-TP (de actieve trifosfaatvorm van abacavir) zijn substraten voor en competitieve remmers van HIV reverse transcriptase (RT). Hun voornaamste antivirale activiteit verloopt echter via incorporatie van de monofosfaatvorm in de virale DNA-keten, wat leidt tot ketenterminatie. Abacavir- en lamivudine-trifosfaten vertonen significant minder affiniteit voor DNA-polymerasen van de gastheercel.

Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: didanosine, nevirapine en zidovudine). De antivirale activiteit van abacavir in celculturen werd niet geantagoneerd wanneer deze stof gecombineerd werd met de nucleoside–‘reverse’-transcriptaseremmers (NRTI’s) didanosine, emtricitabine, stavudine, tenofovir of zidovudine, de non-nucleoside–‘reverse’-transcriptaseremmer (NNRTI) nevirapine of de proteaseremmer (PI) amprenavir.

Antivirale activiteit in vitro

Van zowel abacavir als lamivudine is aangetoond dat de replicatie van laboratoriumstammen en van klinische isolaten van HIV in een aantal celtypen geremd wordt, waaronder getransformeerde T-cellijnen, van monocyt/macrofaag afgeleide lijnen en primaire kweken van geactiveerde perifere bloedlymfocyten (PBL’s) en van monocyt/macrofagen. De concentratie van het geneesmiddel die nodig is om 50% virale replicatie (EC₅₀) teweeg te brengen of 50% remming (IC₅₀) varieert afhankelijk van het type virus en het type gastheercel.

De gemiddelde EC₅₀ voor abacavir tegen laboratoriumstammen van HIV-1IIIB en HIV-1HXB2 varieerde van 1,4 tot 5,8 μM. De mediane of de gemiddelde EC₅₀-waarden voor lamivudine tegen laboratoriumstammen van HIV-1 varieerden van 0,007 tot 2,3 μM. De gemiddelde EC₅₀ tegen laboratoriumstammen van HIV-2 (LAV2 en EHO) varieerde van 1,57 tot 7,5 μM voor abacavir en van 0,16 tot 0,51 μM voor lamivudine.

De EC₅₀-waarden van abacavir tegen HIV-1 Groep M-subtypen (A-G) varieerden van 0,002 tot 1,179 μM, tegen Groep O van 0,022 tot 1,21 μM en tegen HIV-2 isolaten van 0,024 tot 0,49 μM. Voor lamivudine varieerden de EC₅₀-waarden tegen HIV-1 subtypen (A-G) van 0,001 tot 0,170 μM, tegen Groep O van 0,030 tot 0,160 μM en tegen HIV-2 isolaten van 0,002 tot 0,120 μM in perifere mononucleaire bloedcellen.

Baseline HIV-1-monsters van therapienaïeve personen zonder aminozuursubstituties die met resistentie verband hielden, zijn geëvalueerd waarbij of de multi-cycle Virco Antivirogram™ bepaling (n=92 uit COL40263) of de single-cycle Monogram Biosciences PhenoSense™ bepaling (n=138 uit ESS30009) gebruikt werd. Dit resulteerde in mediane EC₅₀-waarden van respectievelijk 0,912 μM (spreiding van 0,493 tot 5,017 μM) en 1,26 μM (spreiding van 0,72 tot 1,91 μM) voor abacavir en in mediane EC₅₀-waarden van respectievelijk 0,429 μM (spreiding van 0,200 tot 2,007 μM) en 2,38 μM (spreiding van 1,37 tot 3,68 μM) voor lamivudine.

In fenotypische gevoeligheidsanalyses in drie onderzoeken van klinische isolaten van antiretroviraletherapienaïeve patiënten met HIV-1 Groep M non-B subtypen werd allemaal gemeld dat alle virussen volledig gevoelig waren voor zowel abacavir als lamivudine. Een onderzoek betrof 104 isolaten met subtypen A en A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) en de circulerende recombinante vormen (CRV’s) AD (n=9) en CD (n=1) en een complex inter-subtype recombinant_cpx (n=1). Een tweede onderzoek betrof 18 isolaten met subtype G (n=14) en CRV_AG (n=4) uit Nigeria, een derde betrof 6 isolaten (n=4 CRV_AG, n=1 A en n=1 onbepaald) uit Abidjan (Ivoorkust).

HIV-1 isolaten (CRV01_AE, n=12; CRV02_AG, n=12; en Subtype C of CRV_AC, n=13) van 37 onbehandelde patiënten in Afrika en Azië waren gevoelig voor abacavir (fold-changes IC₅₀ <2,5) en voor lamivudine (fold-changes IC₅₀ <3,0), afgezien van twee CRV02_AG isolaten met fold-changes van 2,9 en 3,4 voor abacavir. Groep O isolaten van antiviraletherapienaïeve patiënten die op lamivudineactiviteit werden getest, waren zeer gevoelig.

Bij de combinatie van abacavir en lamivudine werd antivirale activiteit aangetoond in celculturen tegen non-subtype B isolaten en tegen HIV-2 isolaten met equivalente antivirale activiteit als bij subtype B isolaten.

Resistentie

In vivo resistentie

Isolaten van HIV-1 die resistent waren tegen abacavir, zijn in vitro geselecteerd uit de wildtype stam HIV-1 (HXB2). Deze isolaten zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het gebied van het RT-codon (codons M184V, K65R, L74V en Y115). Selectie voor de M184V-mutatie vond het eerst plaats en dit gaf een tweevoudige toename van IC₅₀. Voortdurende aanbieding van toenemende concentraties geneesmiddel gaf als resultaat de selectie van de dubbele RT-mutanten 65R/184V en 74V/184V of van de drievoudige RT-mutant 74V/115Y/184V. Twee mutaties gaven een 7- tot 8-voudige verandering in de gevoeligheid voor abacavir en combinatie van drie mutaties was vereist om een meer dan 8-voudige verandering in gevoeligheid te bewerkstelligen. Aanbieding van een voor zidovudine resistent klinisch isolaat RTMC leidde ook tot selectie voor de 184V-mutatie.

De resistentie van HIV-1 voor lamivudine is het gevolg van de ontwikkeling van een M184I- of, vaker, M184V-aminozuurverandering in de buurt van de actieve plaats van het viraal RT. Het aanbieden van HIV-1 (HXB2) in de aanwezigheid van toenemende 3TC-concentraties resulteert in een hoog niveau (>100- tot >500-voudig) van lamivudineresistente virussen en de RT M184I- of -V mutatie wordt snel geselecteerd. De IC₅₀ voor een wildtype HXB2 is 0,24 tot 0,6 μM, terwijl de IC₅₀ voor M184V-bevattende HXB2 >100 tot 500 μM is.

Antivirale therapie op basis van genotypische/fenotypische resistentie

In vivo resistentie (therapienaïeve patiënten)

De M184V en M184I varianten ontstaan bij HIV-1-geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.

Isolaten van de meeste patiënten die in klinische kernstudies virologisch faalden op een regime met abacavir, vertoonden geen NRTI-geassocieerde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (45%) of alleen M184V- of M184I-selectie (45%). De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was hoog (54%), en selectie voor L74V (5%), K65R (1%) en Y115F(1%) kwam minder voor (zie de tabel hieronder). Het opnemen van zidovudine in het regime bleek de frequentie van L74V- en K65R-selectie in aanwezigheid van abacavir te verminderen (met zidovudine: 0/40, zonder zidovudine: 15/192, 8%).

¹ Combivir is een vaste-dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine

² Waaronder drie gevallen van non-virologisch falen en vier gevallen van onbevestigd virologisch falen

³ Aantal personen met ≥1 thymidine-analogon geassocieerde mutaties (TAM’s)

TAM’s kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir. In een meta-analyse van zes klinische studies werden TAM’s niet geselecteerd door regimes met abacavir zonder zidovudine (0/127), maar wel door regimes die abacavir en de thymidine-analogon zidovudine bevatten (22/86, 26%).

In vivo resistentie (therapie-ervaren patiënten)

De M184V- of M184I-varianten ontstaan bij HIV-1-geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie en geven een hoge resistentie tegen lamivudine. In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’s altijd de voorkeur boven doorgaan met de lamivudinetherapie. Daarom moet het handhaven van de lamivudinetherapie ondanks het optreden van de M184V-mutatie slechts in overweging genomen worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.

Een klinisch significante vermindering van de gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische isolaten van patiënten met een onbeheerste virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers. In een meta-analyse van vijf klinische studies bij 166 personen, waarin abacavir was toegevoegd om de therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%) K70R en 25 (15%) D67N. K65R was afwezig en L74V en Y115F waren zeldzaam (≤3%). Berekende regressiemodellering van de predictieve waarde voor genotype (gecorrigeerd voor baseline plasma HIV-1RNA [vRNA], CD4+-cellenaantal, hoeveelheid en duur van eerdere antiretrovirale therapieën) liet zien dat de aanwezigheid van 3 of meer NRTI resistentie-geassocieerde mutaties samenging met een verminderde respons in week 4 (p=0,015) of 4 of meer mutaties in mediaan week 24 (p≤0,012). Bovendien veroorzaakt het insertiecomplex op positie 69 of de Q151M-mutatie, die normaal gesproken voorkomt in combinatie met A62V, V75I, F77L en F116Y, een hoog resistentieniveau voor abacavir.

Fenotypische resistentie en kruisresistentie

Fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V met ten minste één andere abacavir-selectieve mutatie, of M184V met meerdere TAM’s. Fenotypische kruisresistentie tegen andere NRTI’s met alleen de M184V- of de M184I-mutatie is beperkt. Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke HIV-1 varianten. Echter, de aanwezigheid van M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie tussen abacavir, tenofovir, didanosine en lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir, didanosine en lamivudine. De aanwezigheid van M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir en lamivudine. Uit algemeen beschikbare algoritmen over de interpretatie van genotypische geneesmiddelresistentie en commercieel beschikbare gevoeligheidstesten zijn klinische “cut-offs” vastgesteld voor verminderde activiteit voor abacavir en lamivudine als afzonderlijke geneesmiddelentiteiten. Hierdoor kunnen de gevoeligheid, partiële gevoeligheid of resistentie voorspeld worden, gebaseerd òf op directe meting van de gevoeligheid òf op berekening van het HIV-1 resistentiefenotype van het virale genotype. Passend gebruik van abacavir en lamivudine kan worden geadviseerd met behulp van actuele aangeraden resistentie-algoritmen.

Kruisresistentie tussen abacavir of lamivudine en antiretrovirale middelen uit andere groepen, bijvoorbeeld PI’s of NNRTI’s, is onwaarschijnlijk.

Klinische ervaring

Klinische ervaring met de combinatie van abacavir en lamivudine als eenmaal daags regime is hoofdzakelijk gebaseerd op vier onderzoeken bij therapienaïeve patiënten, CNA30021, EPZ104057 (HEAT-onderzoek), ACTG5202 en CNA109586 (ASSERT-onderzoek) en op twee onderzoeken bij eerder behandelde patiënten, CAL30001 en ESS30008.

Therapienaïeve patiënten

De combinatie van abacavir en lamivudine als eenmaal daags regime wordt ondersteund door een multicenter-, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek (CNA30021) bij 770 HIV-geïnfecteerde, therapienaïeve volwassenen gedurende 48 weken. Dit waren asymptomatische HIV-geïnfecteerde patiënten (CDC stadium A). Ze werden gerandomiseerd om hetzij abacavir (ABC) 600 mg eenmaal daags te krijgen hetzij 300 mg tweemaal daags, in combinatie met lamivudine 300 mg eenmaal daags en efavirenz 600 mg eenmaal daags. De resultaten zijn per subgroep samengevat in de onderstaande tabel:

Effectiviteit in week 48 in studie CNA30021 naar baseline HIV-1 RNA en CD4-categorieën (ITT- E TLOVR ART-naïeve personen).

Vergelijkbaar klinisch succes (puntschatting van behandelingsverschil –1,7, 95% BI –8,4, 4,9) werd waargenomen voor beide doseerschema’s. Uit deze resultaten kan met 95% zekerheid worden geconcludeerd dat het echte verschil niet groter is dan 8,4% in het voordeel van het tweemaal daagse doseerschema. Dit mogelijke verschil is klein genoeg om een algemene conclusie van non-inferioriteit van eenmaal daags abacavir ten opzichte van tweemaal daags abacavir te trekken.

Er was een lage, vergelijkbare totale incidentie van virologisch falen (virale lading

>50 kopieën/ml) in de eenmaal daagse en de tweemaal daagse behandelingsgroep (respectievelijk 10% en 8%). In de kleine steekproef voor genotypische analyse was sprake van een trend in de richting van meer met NRTI geassocieerde mutaties in het een- versus het tweemaal daagse abacavir-regime. Er kon geen duidelijke conclusie getrokken worden omdat slechts weinig gegevens uit deze studie konden worden verkregen.

Er zijn tegenstrijdige gegevens in enige vergelijkende onderzoeken met abacavir/lamivudine, d.w.z. HEAT, ACTG5202 en ASSERT:

EPZ104057 (HEAT-onderzoek) was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, 96 weken durend, multicenteronderzoek waarvan het primaire doel was het evalueren van de relatieve werkzaamheid van abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) en tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), elk eenmaal daags gegeven in combinatie met lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) bij HIV-geïnfecteerde, therapienaïeve volwassenen. De primaire werkzaamheidsanalyse werd uitgevoerd na 48 weken waarna het onderzoek voortduurde tot 96 weken; hierbij werd non-inferioriteit aangetoond. De resultaten worden hieronder samengevat:

Virologische respons gebaseerd op plasma HIV-1 RNA <50 kopieën/ml

ITT-blootgestelde populatie inclusief M=V overgang

Een vergelijkbare virologische respons werd gezien voor beide regimes (puntschatting voor het behandelingsverschil na 48 weken: 0,39%, 95% BI: -6,63, 7,40).

Het ACTG5202 onderzoek was een multicenter-, vergelijkend, gerandomiseerd onderzoek met dubbelblind abacavir/lamivudine of emtricitabine/tenofovir in combinatie met open-label efavirenz of atazanavir/ritonavir in therapienaïeve, HIV-1-geïnfecteerde patiënten. De patiënten werden bij de screening gestratificeerd, gebaseerd op plasma HIV-1 RNA-niveaus <100.000 en ≥100.000 kopieën/ml.

Bij een interimanalyse van ACTG5202 werd aangetoond dat abacavir/lamivudine gepaard ging met een statistisch significant hoger risico op virologisch falen dan emtricitabine/tenofovir (gedefinieerd als virale load >1.000 kopieën/ml in week 16 of na 16 weken en voor 24 weken of een HIV RNA-niveau >200 kopieën/ml in week 24 of daarna) bij personen die bij de screening een virale load hadden van ≥100.000 kopieën/ml (geschat relatief risico: 2,33, 95% BI: 1,46, 3,72, p=0,0003). De commissie die toezag op de veiligheidsgegevens (Data Safety Monitoring Board (DSMB)) gaf als aanbeveling dat overwogen moest worden om de therapeutische behandeling van alle personen in het stratum met de hoge virale load te veranderen vanwege de waargenomen verschillen in werkzaamheid. De personen in het stratum met de lage virale load bleven in het dubbelblinde onderzoek.

Bij een analyse van de gegevens bij de personen in het stratum met de lage virale load werd geen aanwijsbaar verschil gevonden tussen de nucleoside basisregimes in dat deel van de patiënten dat geen virologisch falen had na 96 weken. De resultaten worden hieronder weergegeven.

• 88,3% met ABC/3TC versus 90,3% met TDF/FTC in combinatie met atazanavir/ritonavir als derde geneesmiddel, behandelingsverschil -2,0% (95% BI -7,5%, 3,4%)
• 87,4% met ABC/3TC versus 89,2% met TDF/FTC in combinatie met efavirenz als derde geneesmiddel, behandelingsverschil -1,8% (95% BI -7,5%, 3,9%)

CNA109586 (ASSERT-onderzoek), een multicenter-, open label, gerandomiseerd onderzoek van abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) en tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), waarbij elke behandeling eenmaal daags gegeven werd samen met efavirenz (EFV, 600 mg) in ART-naïeve, HLA-B*5701-negatieve, met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen. De virologische resultaten worden in onderstaande tabel samengevat:

Virologische respons in week 48, ITT-blootgestelde populatie <50 kopieën/ml TLOVR

In week 48 werd er een lagere virologische respons voor ABC/3TC waargenomen dan voor TDF/FTC (puntschatting voor het behandelingsverschil: 11,6%, 95% BI: 2,2, 21,1).

Eerder behandelde patiënten

In twee onderzoeken, CAL30001 en ESS30008, werd aangetoond dat abacavir/lamivudine eenmaal daags een vergelijkbare virologische werkzaamheid had als abacavir 300 mg tweemaal daags plus lamivudine 300 mg eenmaal daags of 150 mg tweemaal daags bij eerder behandelde patiënten.

In studie CAL30001 werden 182 eerder behandelde patiënten met virologisch falen gerandomiseerd en ze werden behandeld met ofwel abacavir/lamivudine eenmaal daags ofwel abacavir 300 mg tweemaal daags plus lamivudine 300 mg eenmaal daags, beide in combinatie met tenofovir en een PI of een NNRTI gedurende 48 weken. Vergelijkbare verminderingen in HIV-1 RNA, gemeten als de gemiddelde AUC minus de baseline, werden waargenomen, wat aangeeft dat de abacavir/lamivudinegroep non-inferieur was aan de abacavir plus lamivudine tweemaal daags groep (gemiddelde AUC minus de baseline, respectievelijk -1,65 log₁₀ kopieën/ml versus -1,83 log₁₀ kopieën/ml, 95% BI -0,13, 0,38). De percentages met HIV-1 RNA <50 kopieën/ml (50% versus 47%) en <400 kopieën/ml (54% versus 57%) in week 48 waren ook gelijk in beide groepen (ITT-populatie). Echter, omdat er slechts matig ervaren patiënten in deze studie waren opgenomen met een onevenwichtigheid in de baseline virale load in de verschillende armen, dienen deze resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.

In studie ESS30008 werden 260 patiënten met virologische suppressie die eerstelijns behandeld werden met abacavir 300 mg plus lamivudine 150 mg, beide tweemaal daags gegeven, en een PI of NNRTI, gerandomiseerd naar ofwel voortzetting van deze behandeling ofwel overstappen op abacavir/lamivudine plus een PI of NNRTI gedurende 48 weken. De resultaten in week 48 gaven aan dat de abacavir/lamivudinegroep geassocieerd werd met een soortgelijk virologisch resultaat (non-inferieur) vergeleken met de abacavir plus lamivudine groep, gebaseerd op percentages proefpersonen met HIV-1 RNA <50 kopieën/ml (respectievelijk 90% en 85%, 95% BI -2,7, 13,5).

Een genotypische sensitiviteitsscore (GSS) is niet vastgesteld door de MAH voor de abacavir/lamivudine combinatie. Het percentage van eerder behandelde patiënten in het CAL30001-onderzoek met HIV-RNA <50 kopieën/ml in week 48 naar de genotypische sensitiviteitsscore bij een geoptimaliseerde basistherapie (OBT, optimized background therapy) is in tabelvorm weergegeven. De invloed van belangrijke IAS-USA-gedefinieerde mutaties op abacavir of lamivudine en op het aan multi-NRTI-resistentie gerelateerde aantal mutaties op baseline werd ook geëvalueerd. De GSS werd verkregen uit de Monogram rapporten met gevoelig virus waaraan de waarden ‘1-4’ waren toegekend, gebaseerd op de aantallen geneesmiddelen in de behandeling, en met virus met verminderde gevoeligheid waaraan de waarde ‘0’ was toegekend. Genotypische sensitiviteitsscores op baseline werden niet van alle patiënten verkregen. Vergelijkbare percentages patiënten in de eenmaal daagse en tweemaal daagse abacavirarmen van CAL30001 hadden GSS-scores van <2 of ≥2 en waren in week 48 met succes onderdrukt tot <50 kopieën/ml.

Percentage patiënten in CAL30001 met <50 kopieën/ml in week 48 naar genotypische sensitiviteitsscore in OBT en het aantal baselinemutaties

¹ Belangrijke IAS-USA-gedefinieerde mutaties op abacavir of lamivudine en met multi-NRTI-resistentie geassocieerde mutaties

In het CNA109586 (ASSERT) en het CNA30021 onderzoek bij therapienaïeve patiënten werden genotypische gegevens bij de screening of op baseline bij slechts een deel van de patiënten verkregen. Dit gold ook voor patiënten die voldeden aan de criteria met betrekking tot virologisch falen. Deze gegevens in CNA30021 van een deel van de patiënten zijn hieronder in tabelvorm weergegeven, maar moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Geneesmiddelgevoeligheidsscores werden aan het virale genotype van iedere patiënt toegekend, waarbij gebruik gemaakt werd van het ANRS 2009 HIV-1 genotypische geneesmiddelresistentie-algoritme. Ieder gevoelig geneesmiddel in het regime kreeg een score van 1 en geneesmiddelen waarvoor het ANRS-algoritme resistentie voorspelde, kregen de waarde 0.

Percentage patiënten in CNA30021 met <50 kopieën/ml in week 48 naar genotypische sensitiviteitsscore in OBT en het aantal baselinemutaties

¹ Belangrijke IAS-USA (dec. 2009)-gedefinieerde mutaties voor abacavir of lamivudine

Pediatrische patiënten

Binnen een gerandomiseerde, multicenter- gecontroleerde studie met HIV-geïnfecteerde pediatrische patiënten werd een vergelijking gemaakt tussen het schema met eenmaal daagse versus tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine. 1.206 pediatrische patiënten van 3 maanden tot 17 jaar oud namen deel aan de ARROW-studie (COL105677). De vaststelling van de dosering vond plaats volgens de door de Wereldgezondheidsorganisatie vastgestelde behandelrichtlijnen aan de hand van het gewicht (Antiretrovirale behandeling van HIV-infectie bij zuigelingen en kinderen, 2006). Na 36 weken op een behandelschema met tweemaal daags abacavir en lamivudine werden 669 geschikte patiënten gerandomiseerd naar ofwel continue tweemaal daagse dosering ofwel een omzetting naar eenmaal daags abacavir en lamivudine gedurende ten minste 96 extra weken. Binnen deze populatie kregen 104 patiënten die ten minste 25 kg wogen, eenmaal daags 600 mg abacavir en 300 mg lamivudine als abacavir/lamivudine, met een gemiddelde blootstellingsduur van 596 dagen.

Onder de 669 patiënten die in deze studie gerandomiseerd waren (van 12 maanden tot 17 jaar oud) liet de groep die abacavir/lamivudine eenmaal daags gedoseerd kreeg non-inferioriteit zien ten opzichte van de groep met tweemaal daagse dosering volgens de van te voren vastgelegde non-inferioriteitsmarge van -12%, voor het primaire eindpunt van <80 kopieën/ml in week 48 evenals in week 96 (secundaire eindpunt) en alle overige geteste ijkpunten (<200 kopieën/ml, <400 kopieën/ml, <1.000 kopieën/ml), die allemaal ruim binnen deze non-inferioriteitsmarge vielen. Subgroepanalyses die de heterogeniteit testten van eenmaal versus tweemaal daagse dosering, lieten geen significant effect zien van sekse, leeftijd of virale load bij randomisatie. De conclusies bevestigden non-inferioriteit ongeacht de analysemethode.

Onder de 104 patiënten die abacavir/lamivudine kregen, waaronder degenen die tussen 25 en 40 kg wogen, was de virale onderdrukking vergelijkbaar.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De vaste-dosiscombinatietablet abacavir/lamivudine (FDC, fixed-dose combination) is bio-equivalent aan lamivudine en abacavir indien afzonderlijk toegediend. Dit is aangetoond in een single-dose, 3-way cross-over bio-equivalentiestudie van FDC (op de nuchtere maag) versus 2 x 300 mg abacavirtabletten plus 2 x 150 mg lamivudinetabletten (op de nuchtere maag) versus FDC toegediend met een vetrijke maaltijd, bij gezonde vrijwilligers (n = 30). Op de nuchtere maag ingenomen was er geen significant verschil in de mate van absorptie, gemeten als het gebied onder de plasmaconcentratietijdcurve (AUC) en de maximale piekconcentratie (C_max), van elke component. Er werd ook geen klinisch significant effect van voedsel waargenomen tussen toediening van FDC op de nuchtere maag of na voedselinname. Deze resultaten geven aan dat FDC met of zonder voedsel kan worden ingenomen. De farmacokinetiek van lamivudine en abacavir wordt hieronder beschreven.

Absorptie

Abacavir en lamivudine worden snel en goed geabsorbeerd uit het maag-darmstelsel na orale toediening. De absolute biologische beschikbaarheid van oraal ingenomen abacavir en lamivudine bij volwassenen is respectievelijk ongeveer 83% en 80-85%. De gemiddelde tijd tot maximale serumconcentraties (t_max) is respectievelijk circa 1,5 uur en 1,0 uur voor abacavir en lamivudine. Na een enkele dosis van 600 mg abacavir is de gemiddelde (CV) C_max 4,26 µg/ml (28%) en de gemiddelde (CV) AUC_∞ 11,95 µg.h/ml (21%). Na meerdere doses oraal toegediend lamivudine 300 mg eenmaal daags gedurende zeven dagen is de gemiddelde (CV) steady-state C_max 2,04 µg/ml (26%) en de gemiddelde (CV) AUC₂₄ 8,87 µg.h/ml (21%).

Distributie

Na intraveneuze toediening van abacavir en lamivudine was het gemiddelde schijnbare distributievolume respectievelijk 0,8 en 1,3 l/kg. Plasma-eiwitbindingsstudies in vitro geven aan dat abacavir slechts weinig tot matig (~49%) bindt aan humane plasma-eiwitten bij therapeutische concentraties. Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek over het therapeutische doseringsbereik en vertoont beperkte plasma-eiwitbinding in vitro (<36%). Dit wijst op een geringe waarschijnlijkheid van interactie met andere geneesmiddelen via verdringing van de plasma-eiwitbinding.

Gegevens tonen aan dat abacavir en lamivudine doordringen in het centrale zenuwstelsel (CZS) en het cerebrospinale vocht (CSV). Studies met abacavir tonen een CSV tot plasma AUC ratio tussen de 30 en 44%. De waargenomen waarden van de piekconcentraties zijn 9 maal zo groot als de IC₅₀ van abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM als abacavir gegeven wordt in een dosering van 600 mg tweemaal daags. De gemiddelde ratio van CSV/serumconcentraties van lamivudine 2-4 uur na orale toediening was circa 12%. De werkelijke mate van penetratie van lamivudine in het CZS en de relatie daarvan met eventuele klinische werkzaamheid is onbekend.

Biotransformatie

Abacavir wordt primair gemetaboliseerd door de lever, waarbij circa 2% van de toegediende dosis onveranderd renaal wordt uitgescheiden. De primaire metabolisatieweg bij de mens is via alcoholdehydrogenase en glucuronidering, waarbij het 5’-carboxylzuur en het 5’-glucuronide worden gevormd, die ongeveer 66% van de toegediende dosis vormen. Deze metabolieten worden uitgescheiden in de urine.

Lamivudine wordt in geringe mate gemetaboliseerd; het wordt voornamelijk onveranderd geëlimineerd via renale secretie. De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag, gezien de geringe graad van levermetabolisatie (5-10%).

Eliminatie

De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is ongeveer 1,5 uur. Na meerdere orale doses abacavir 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir. Eliminatie van abacavir vindt plaats via levermetabolisatie met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in voornamelijk de urine. De metabolieten en het onveranderde abacavir in de urine vormen circa 83% van de toegediende dosis abacavir. De rest wordt geëlimineerd via de feces.

De waargenomen eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is ongeveer 0,32 l/h/kg, voornamelijk via renale klaring (>70%) via het organisch-kationtransportsysteem. Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat eliminatie beïnvloed wordt door renale disfunctie. Abacavir/Lamivudine Sandoz wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een creatinineklaring <30 ml/min aangezien de noodzakelijke dosisaanpassing niet mogelijk is (zie rubriek 4.2).

Intracellulaire farmacokinetiek

In een studie bij 20 HIV-geïnfecteerde patiënten die abacavir 300 mg tweemaal daags kregen, waarbij slechts één dosis van 300 mg genomen werd vóór de monsterperiode van 24 uur, was de geometrische gemiddelde terminale carbovir-TP intracellulaire halfwaardetijd in steady-state 20,6 uur, vergeleken met de geometrische gemiddelde plasmahalfwaardetijd van abacavir van 2,6 uur in deze studie. In een cross-overstudie bij 27 HIV-geïnfecteerde patiënten was de intracellulaire carbovir-TP-blootstelling hoger in de groep die eenmaal daagse abacavir 600 mg kreeg (AUC_24,ss +32%, C_max24,ss +99% en C_dal +18%), vergeleken met de groep die tweemaal daags 300 mg ontving.

Bij patiënten die lamivudine 300 mg eenmaal daags kregen, was de terminale intracellulaire halfwaardetijd van lamivudine-TP en de plasma lamivudine halfwaardetijd gelijk (16-19 uur en 18-19 uur resepectievelijk). In een cross-overstudie bij 60 gezonde vrijwilligers waren de intracellulaire lamivudine-TP farmacokinetische parameters voor de groep die eenmaal daags lamivudine 300 mg kreeg, vergelijkbaar met (AUC_24,ss en C_max24,ss) of lager dan (C_dal –24%) de groep die tweemaal daags 150 mg lamivudine ontving. Alles bij elkaar ondersteunen deze gegevens het gebruik van lamivudine 300 mg en abacavir 600 mg eenmaal daags voor de behandeling van HIV-geïnfecteerde patiënten. Bovendien zijn de werkzaamheid en de veiligheid van deze combinatie, eenmaal daags gegeven, aangetoond in een klinische kernstudie (CNA30021 - zie Klinische ervaring).

Speciale patiënten populaties

Verminderde leverfunctie

Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor abacavir en lamivudine afzonderlijk.

Abacavir wordt primair gemetaboliseerd in de lever. De farmacokinetiek van abacavir is bestudeerd bij patiënten met een lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6) die een dosis van 600 mg kregen; de mediane (bereik) AUC-waarde was 24,1 (10,4 tot 54,8) microgram.uur/ml. De resultaten toonden een gemiddeld (90% BI) 1,89-voudige stijging [1,32; 2,70] van de abacavir AUC, en een gemiddeld 1,58-voudige stijging [1,22; 2,04] van de eliminatiehalfwaardetijd van abacavir aan. Er is geen aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten met een lichte leverinsufficiëntie als gevolg van aanzienlijke verschillen in de blootstelling aan abacavir.

Gegevens verkregen bij patiënten met een matige tot ernstige leverinsufficiëntie tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant beïnvloed wordt door leverdisfunctie.

Gebaseerd op gegevens verkregen voor abacavir, wordt abacavir/lamivudine niet aanbevolen bij patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie.

Verminderde nierfunctie

Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor lamivudine en abacavir afzonderlijk. Abacavir wordt primair gemetaboliseerd door de lever, waarbij ongeveer 2% van abacavir onveranderd in de urine wordt uitgescheiden. De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie. Studies met lamivudine tonen aan dat de plasmaconcentraties (AUC) verhoogd zijn bij patiënten met verminderde nierfunctie als gevolg van afname van de klaring. Abacavir/Lamivudine Sandoz wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een creatinineklaring van <30 ml/min aangezien de noodzakelijke dosisaanpassing niet mogelijk is.

Ouderen

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten boven de 65 jaar.

Kinderen

Bij toediening aan kinderen wordt abacavir snel en goed geabsorbeerd uit orale formuleringen. Pediatrische farmacokinetiekstudies hebben laten zien dat eenmaal daagse dosering een equivalente AUC₂₄ heeft aan tweemaal daagse dosering van dezelfde totale dagelijkse dosering voor zowel de orale oplossing als de tabletformuleringen.

De absolute biologische beschikbaarheid van lamivudine (ongeveer 58 tot 66%) was lager en variabeler bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar. Pediatrische farmacokinetiekstudies met tabletformuleringen hebben echter laten zien dat een eenmaal daagse dosering een equivalente AUC₂₄ heeft aan een tweemaal daagse dosering van dezelfde totale dagelijkse dosis.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Met uitzondering van een negatieve in vivo micronucleustest bij ratten zijn er geen gegevens beschikbaar over de effecten van de combinatie van abacavir en lamivudine bij dieren.

Mutageniteit en carcinogeniteit

Abacavir noch lamivudine was mutageen in bacteriële testsystemen, maar ze remmen, in overeenstemming met andere nucleosideanalogen, cellulaire DNA-replicatie tijdens in vitro testen bij zoogdieren, zoals in de muislymfoomtest. De resultaten van een in vivo micronucleustest bij ratten van de combinatie van abacavir en lamivudine waren negatief.

Lamivudine vertoonde geen genotoxische activiteit in in vivo studies bij doseringen die plasmaconcentraties gaven die 40-50 maal zo hoog waren als de klinische plasmaconcentraties. Abacavir kan in hoge testconcentraties in geringe mate chromosoombeschadigingen veroorzaken, zowel in vitro als in vivo.

Het carcinogene potentieel van een combinatie van abacavir en lamivudine is niet getest. Bij langdurige orale carcinogeniteitsstudies bij ratten en muizen vertoonde lamivudine geen carcinogeniteit. Bij carcinogeniteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden. Maligne tumoren traden op in de preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide soorten en bij ratten in de schildklier van mannelijke dieren en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis van vrouwelijke dieren.

De meeste van deze tumoren traden op bij de hoogste abacavirdosis van 330 mg/kg/dag bij muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten. De uitzondering hierop was de tumor in de preputiumklieren die optrad bij een dosis van 110 mg/kg bij muizen. De systemische blootstelling op het “no effect”-niveau bij muizen en ratten was equivalent aan 3 en 7 maal de systemische blootstelling bij de mens tijdens behandeling. Hoewel de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend is, suggereren deze gegevens dat het potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het carcinogene risico.

Toxiciteit bij herhaalde doses

In toxicologiestudies is aangetoond dat abacavir het gewicht van de lever bij ratten en apen verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen autoinductie van het abacavirmetabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens.

Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na toediening van abacavir gedurende twee jaar. De systemische blootstelling was equivalent aan 7 tot 24 maal de verwachte systemische blootstelling bij de mens. De klinische relevantie van deze bevinding is niet vastgesteld.

Reproductietoxicologie

In reproductietoxiciteitsstudies bij dieren is aangetoond dat lamivudine en abacavir de placenta passeren.

Lamivudine was niet teratogeen in dierstudies maar er waren indicaties van een toename van vroege sterfte van embryo’s bij konijnen bij relatief lage systemische blootstelling, vergelijkbaar met die bereikt bij de mens. Een soortgelijk effect werd niet gezien bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische blootstelling.

Abacavir vertoonde toxiciteit voor het zich ontwikkelende embryo en de foetus bij ratten, maar niet bij konijnen. Deze bevindingen waren onder meer afname van het foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem en een toename van skeletafwijkingen/-misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten. Er kan geen conclusie worden getrokken over het teratogene potentieel van abacavir vanwege deze embryofoetale toxiciteit.

Een vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten toonde aan dat abacavir en lamivudine geen effect hadden op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:

magnesiumstearaat

microkristallijne cellulose

crospovidon (type A)

povidon (K-30)

geel ijzeroxide (E172).

Tabletomhulling:

hypromellose HPMC 2910-3mPas

hypromellose HPMC 2910-6mPas

titaniumdioxide (E171)

macrogol 400

polysorbaat 80

zonnegeel FCF (E110).

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

30, 60 of 90 tabletten in een ondoorzichtige witte (PVC/Aclar/Al of PVC/PVDC) blisterverpakking en verpakkingen met 30 tabletten in witte (hoge-dichtheids-polyethyleen) flessen met een polypropyleen dop met een opgedrukte coating, door inductiewarmte geseald en geëtiketteerd.

Elke fles bevat een zakje actieve kool (100 cc groot) of een zakje actieve kool met een zuurstofabsorbeerder (120 cc groot) om de vochtigheid in de flacon te reguleren.

Grootverpakkingen bevatten 60 (2 verpakkingen van 30) of 90 (3 verpakkingen van 30) tabletten in een ondoorzichtige witte blisterverpakking (PVC/Aclar/Al of PVC/PVDC).

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz B.V.

Hospitaaldreef 29

1315 RC Almere

Nederland

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 116725

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 augustus 2016

Datum van laatste verlenging: 18 april 2021

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 7: 8 februari 2024