Insuman – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Insuman Rapid 40 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon

Insuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Insuman Rapid 40 IE/ml in een injectieflacon

Iedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).

Elke injectieflacon bevat 10 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.

Insuman Rapid 100 IE/ml in een injectieflacon

Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).

Elke injectieflacon bevat 5 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline, of 10 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 1000 IE insuline.

Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline^*.

Insuman Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).

^*Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is. Insuman Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.

Dagelijkse doses en tijdstip van toediening

Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering. De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht. De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte. Insuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.

Bij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose. Dit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.

Secundaire dosisaanpassing

Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte leidt. Aanpassing van de dosis kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als

• het gewicht van de patiënt verandert,
• de levensstijl van de patiënt verandert,
• zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (≥ 65 jaar oud)

Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.

Nierfunctiestoornissen

Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline lager zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.

Leverfunctiestoornissen

Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.

Wijze van toediening

Insuman Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.

Insuman Rapid wordt subcutaan toegediend.

De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (bijvoorbeeld de buikwand in vergelijking met de dij). De injectieplaatsen dienen altijd te worden afgewisseld binnen eenzelfde gebied om het risico op lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Insuman Rapid 40 IE/ml in een injectieflacon

Alleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt. De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (bijvoorbeeld sporen heparine) bevatten.

Insuman Rapid 100 IE/ml in een injectieflacon

Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt. De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (bijvoorbeeld sporen heparine) bevatten.

Insuman Rapid mag ook intraveneus worden toegediend. Intraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelingsomstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').

Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.

Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.

Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.

Overschakeling op Insuman Rapid

Overzetten van een patiënt op een ander type of merk insuline dient te geschieden onder strikt medisch toezicht. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (normaal, NPH, lente, langwerkend, etc.), oorsprong (dierlijke, humane insulineanalogon) en/of fabricagemethode kan aanpassing van de dosering noodzakelijk maken.

De noodzaak om de dosering aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk, over een periode van verscheidene weken, duidelijk worden.

Na overschakeling van een dierlijk insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die

• al eerder bij vrij lage bloedglucosespiegels onder controle waren,
• tot hypoglykemie neigen,
• al eerder door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.

Nauwkeurige controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of soortgelijke omgeving uit te voeren.

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de injectieplaats telkens af te wisselen om het risico op het ontstaan van lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken. Er bestaat een potentieel risico op vertraagde insuline-absorptie en verslechterde glykemische regulatie na insuline-injecties op plaatsen waar deze reacties optreden. Er is gemeld dat een plotselinge verandering van injectieplaats naar een niet-aangedaan gebied resulteerde in hypoglykemie. Controle van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen na de verandering van injectieplaats, en dosisaanpassing van antidiabetica kan worden overwogen.

Hypoglykemie

Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.

Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.

Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn onder andere patiënten:

• bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
• bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
• die tot de groep ouderen behoren,
• na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline,
• bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
• met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
• die lijden aan een psychische aandoening,
• die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.

Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.

Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn onder andere:

• verandering van injectiegebied,
• verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
• ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
• bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
• ontoereikende voedselinname,
• overgeslagen maaltijden,
• alcoholgebruik,
• bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
• bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Bijkomende ziekten

Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetests op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.

Medicatiefouten

Er zijn medicatiefouten gemeld waarbij andere Insuman soorten of andere insulines onopzettelijk zijn toegediend. Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen.

Combinatie van Insuman met pioglitazon

Gevallen van hartfalen zijn gemeld wanneer pioglitazon is gebruikt in combinatie met insuline, in het bijzonder bij patiënten met een verhoogd risico op de ontwikkeling van hartfalen. Dit moet in overweging worden genomen indien behandeling met de combinatie van pioglitazon en Insuman wordt overwogen. Indien deze combinatie wordt gebruikt, dienen patiënten te worden geobserveerd op signalen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem. Gebruik van pioglitazon dient te worden gestaakt bij verslechtering van cardiale symptomen.

NatriumDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn onder andere antidiabetica, angiotensineconverterende enzym (ACE)-remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, monoamineoxidase (MAO)-remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn onder andere corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathicomimetica (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).

Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.

In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Insuline passeert de placentabarrière niet. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.

Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.

Borstvoeding

Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt. Insuman Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding. Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens of gegevens uit dieronderzoek met humane insuline beschikbaar over mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kunnen verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).

Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens verkeersdeelname te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden te rijden of om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. Bij klinische studies en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime. Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.

Bijwerkingentabel

De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinische studies waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Immuunsysteemaandoeningen

Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.

Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.

Bij veel patiënten worden de klachten en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door verschijnselen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan zijn.

Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.

Oogaandoeningen

Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.

Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Lipodystrofie en cutane amyloïdose kunnen optreden op de injectieplaats en kunnen de plaatselijke insuline-absorptie vertragen. Het continue afwisselen van de injectieplaats binnen eenzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.

Behandeling

Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.

Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, insuline en analoga voor injectie, snelwerkend, ATC-code: A10AB01.

Werkingsmechanisme

Insuline

• verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden verminderd,
• doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting. Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
• verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
• bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
• vergroot de opname van kalium in cellen.

Farmacodynamische effecten

Insuman Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur. Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 minuten. De maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer. Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd. Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden. Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op. Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Metacresol,

natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat,

glycerol,

natriumhydroxide,

zoutzuur (voor pH-aanpassing),

water voor injectie.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

Insuman Rapid mag niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.

Mengen van insulines

Insuman Rapid mag niet gemengd worden met insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.

Insuman Rapid mag evenmin worden gemengd met insulines van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.

Insulines van verschillende concentraties (bijvoorbeeld 100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Houdbaarheid aangebroken injectieflacon

Het geneesmiddel kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Er wordt aangeraden de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Onaangebroken injectieflacons

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Zorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Aangebroken injectieflacons

Voor de bewaarcondities na aanbreken van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Insuman Rapid 40 IE/ml in een injectieflacon

10 ml oplossing in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), eenpakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een tear-off beschermkapje (polypropylene). Verpakkingen van 1 en 5 injectiflacons zijn beschikbaar.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Insuman Rapid 100 IE/ml in een injectieflacon

5 ml oplossing in een injectieflacon en 10 ml oplossing in injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een tear-off beschermkapje (polypropyleen).

Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.

Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan schuimvorming veroorzaken. Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.

Insuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.

Insuman Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.

Men moet er rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Mengen van insulines

Insuman Rapid kan met alle humane insulines gemengd worden, maar niet met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn. Voor onverenigbaarheid met andere insulines, zie rubriek 6.2.

Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat. Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/030/028

EU/1/97/030/029

EU/1/97/030/031

EU/1/97/030/032

EU/1/97/030/196

EU/1/97/030/197

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 1997

Datum van laatste hernieuwing: 21 februari 2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Insuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon

Insuman Rapid SoloStar 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Insuman Rapid 100 IE/ml in een patroon

Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg). Elke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.

Insuman Rapid 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg). Elke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 IE.

Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline^*.

Insuman Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).

^*Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.

Dagelijkse doses en tijdstip van toediening

Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering. De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag. De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte. Insuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.

Insuman Rapid 100 IE/ml in een voorgevulde pen

SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid. Elke pen bevat meerdere doses.

Secundaire dosisaanpassing

Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft. Aanpassing van de dosis kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als

• het gewicht van de patiënt verandert,
• de levensstijl van de patiënt verandert,
• zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (≥ 65 jaar oud)

Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.

Nierfunctiestoornissen

Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline lager zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.

Leverfunctiestoornissen

Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.

Wijze van toediening

Insuman Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.

Insuman Rapid wordt subcutaan toegediend.

De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (bijvoorbeeld de buikwand in vergelijking met de dij). De injectieplaatsen dienen altijd te worden afgewisseld binnen eenzelfde gebied om het risico op lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Insuman Rapid 100 IE/ml in een patroon

Insuman Rapid 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit of intraveneuze injectie noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubriek 4.4).

Insuman Rapid SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Rapid SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit of intraveneuze injectie noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubriek 4.4).

Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.

Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.

Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.

Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.

Overschakelen op Insuman Rapid

Overzetten van een patiënt op een ander type of merk insuline dient te geschieden onder strikt medisch toezicht. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (normaal, NPH, lente, langwerkend, etc.), oorsprong (dierlijke, humane insulineanalogon) en/of fabricagemethode kan aanpassing van de dosering noodzakelijk maken.

De noodzaak om de dosering aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk, over een periode van verscheidene weken, duidelijk worden.

Na overschakeling van een dierlijk insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die

• al eerder bij vrij lage bloedglucosespiegels onder controle waren,
• tot hypoglykemie neigen,
• al eerder door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.

Nauwkeurige controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of soortgelijke omgeving uit te voeren.

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de injectieplaats telkens af te wisselen om het risico op het ontstaan van lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken. Er bestaat een potentieel risico op vertraagde insuline-absorptie en verslechterde glykemische regulatie na insuline-injecties op plaatsen waar deze reacties optreden. Er is gemeld dat een plotselinge verandering van injectieplaats naar een niet-aangedaan gebied resulteerde in hypoglykemie. Controle van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen na de verandering van injectieplaats, en dosisaanpassing van antidiabetica kan worden overwogen.

Hypoglykemie

Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.

Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.

Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn onder andere patiënten:

• bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
• bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
• die tot de groep ouderen behoren,
• na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,
• bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
• met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
• die lijden aan een psychische aandoening,
• die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.

Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.

Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn onder andere:

• verandering van injectiegebied,
• verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
• ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
• bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
• ontoereikende voedselinname,
• overgeslagen maaltijden,
• alcoholgebruik,
• bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
• bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Bijkomende ziekten

Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetests op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.

Insuman Rapid 100 IE/ml in een patroon

Insulinepennen die gebruikt moeten worden met Insuman Rapid 100 IE/ml in patronen Insuman Rapid 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit of intraveneuze injectie noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt.

De Insuman Rapid patronen dienen alleen gebruikt te worden met de volgende insulinepennen:

• JuniorSTAR, die Insuman Rapid levert in stappen van 0,5 eenheid
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar en AllStar PRO, die allemaal Insuman Rapid leveren in stappen van 1 eenheid.

Deze patronen mogen niet worden gebruikt met enige andere herbruikbare insulinepen, omdat de doseringsnauwkeurigheid alleen met de genoemde insulinepennen is vastgesteld (zie rubrieken 4.2 en 6.6).

Niet al deze insulinepennen hoeven in uw land in de handel te zijn.

Insuman Rapid SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Gebruik van de pen

Insuman Rapid SoloStar 100 IE/ml pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit of intraveneuze injectie noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt. (zie rubriek 4.2). Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden. SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie rubriek 6.6).

Medicatiefouten

Er zijn medicatiefouten gemeld waarbij andere Insuman soorten of andere insulines onopzettelijk zijn toegediend. Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen.

Combinatie van Insuman met pioglitazon

Gevallen van hartfalen zijn gemeld wanneer pioglitazon is gebruikt in combinatie met insuline, in het bijzonder bij patiënten met een verhoogd risico op de ontwikkeling van hartfalen. Dit moet in overweging worden genomen indien behandeling met de combinatie van pioglitazon en Insuman wordt overwogen. Indien deze combinatie wordt gebruikt, dienen patiënten te worden geobserveerd op signalen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem. Gebruik van pioglitazon dient te worden gestaakt bij verslechtering van cardiale symptomen.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn onder andere antidiabetica, angiotensineconverterende enzym (ACE)-remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, monoamineoxidase (MAO)-remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn onder andere corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathicomimetica (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).

Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.

In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Insuline passeert de placentabarrière niet. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.

Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.

Borstvoeding

Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt. Insuman Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding. Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens of gegevens uit dieronderzoek met humane insuline beschikbaar over mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kunnen verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).

Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens verkeersdeelname te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden te rijden of om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. Bij klinische studies en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime. Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.

Bijwerkingentabel

De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinische studies waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Immuunsysteemaandoeningen

Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.

Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.

Bij veel patiënten worden de klachten en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door verschijnselen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan zijn.

Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.

Oogaandoeningen

Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.

Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Er kan lipodystrofie en huidamyloïdose optreden op de injectieplaats, wat de plaatselijke insulineabsorptie kan vertragen. Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms lahngdurige en levensbedreigende hypoglykemie.

Behandeling

Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met het oraal innemen van koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.

Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, insuline en analogen voor injectie, snelwerkend, ATC-code: A10AB01.

Werkingsmechanisme

Insuline

• verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden verminderd,
• doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting. Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
• verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
• bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
• vergroot de opname van kalium in cellen.

Farmacodynamische effecten

Insuman Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur. Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 minuten. De maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer. Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd. Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden. Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op. Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

metacresol,

natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat,

glycerol,

natriumhydroxide,

zoutzuur (voor pH-aanpassing),

water voor injectie.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

Insuman Rapid mag niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.

Mengen van insulines

Insuman Rapid 100 IE/ml in een patroon of Insuman Rapid SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Houdbaarheid in gebruik genomen pen

Insuman Rapid 100 IE/ml in een patroon

De patroon in gebruik (in de insulinepen) of de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren. Aangebroken pennen met patroon niet in de koelkast bewaren. Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.

Insuman Rapid SoloStar 100 IE/ml in voorgevulde pen

De pen in gebruik of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren. Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren. Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Insuman Rapid 100 IE/ml in een patroon

Onaangebroken patronen

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Zorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.

Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Aangebroken patronen

Voor de bewaarcondities na aanbreken van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

Insuman Rapid SoloStar 100 IE/ml in voorgevulde pen

Onaangebroken pennen

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Zorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.

Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Aangebroken pennen

Voor de bewaarcondities na aanbreken van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Insuman Rapid 100 IE/ml in een patroon

3 ml oplossing in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).

Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen zijn beschikbaar.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Insuman Rapid SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

3 ml oplossing in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).

De patronen zijn verzegeld in een wegwerp-pen.

Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.

Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Insuman Rapid 100 IE/ml in een patroon

Insuline pen

Insuman Rapid 100 IE/ml in patronen patroon is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare pen. Als toediening met een injectiespuit of intraveneuze injectie noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt. De Insuman Rapid patronen dienen alleen te worden gebruikt met de insulinepennen: ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO of JuniorSTAR (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Niet al deze insulinepennen hoeven in uw land in de handel te zijn.

De insulinepen dient te worden gebruikt zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.

De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en het toedienen van de insuline-injectie.

Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.

Patronen

Voordat de patroon in de herbruikbare pen wordt geplaatst, dient deze eerst gedurende 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur te zijn bewaard. Controleer de patroon vóór gebruik. Insuman Rapid mag alleen gebruikt worden als de oplossing helder en kleurloos is en er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.

Luchtbellen dienen voorafgaand aan de injectie uit de patroon verwijderd te worden (zie gebruiksinstructies van de pen). Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.

Insuman Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.

Men moet er rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Mengen van insulines

Insuman Rapid patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Insuman Rapid SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Rapid SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit of intraveneuze injectie noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Insuman Rapid mag alleen gebruikt worden als de oplossing helder en kleurloos is en er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.

Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.

Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.

Men moet er rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Al het ongebruikte geneesmiddelen of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Voor gebruik van de SoloStar dient men de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig te lezen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/030/030

EU/1/97/030/055

EU/1/97/030/056

EU/1/97/030/085

EU/1/97/030/090

EU/1/97/030/095

EU/1/97/030/140

EU/1/97/030/141

EU/1/97/030/142

EU/1/97/030/143

EU/1/97/030/144

EU/1/97/030/145

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 1997

Datum van eerste hernieuwing: 21 februari 2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Insuman Basal 40 IU/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon

Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon

Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon

Insuman Basal SoloStar 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Insuman Basal 40 IU/ml in een injectieflacon

Iedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).

Elke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.

Insuman Basal 100 IE/ml in een injectieflacon

Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).

Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline, of 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 1000 IE insuline.

Insuman Basal 100 IE/ml in een patroon, Insuman Basal SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).

Elke injectieflacon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.

Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline*.

Insuman Basal is een isofane insulinesuspensie.

*Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Suspensie voor injectie.

Na resuspensie, witte melkachtige suspensie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.

Dagelijkse doses en tijdstip van toediening

Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering. De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht. De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte. Insuman Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.

Insuman Basal SoloStar 100 IE/ml in een voogevulde pen

SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid. Elke pen bevat meerdere doses.

Secundaire dosisaanpassing

Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte leidt. Aanpassing van de dosis kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als

• het gewicht van de patiënt verandert,
• de levensstijl van de patiënt verandert,
• zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (≥ 65 jaar oud)

Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.

Nierfunctiestoornissen

Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline lager zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.

Leverfunctiestoornissen

Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.

Wijze van toediening

Insuman Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Insuman Basal wordt subcutaan toegediend. Insuman Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.

De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (bijvoorbeeld de buikwand in vergelijking met de dij). De injectieplaatsen dienen altijd te worden afgewisseld binnen eenzelfde gebied om het risico op lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Insuman Basal 40 IU/ml in een injectieflacon

Alleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt. De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (bijvoorbeeld sporen heparine) bevatten.

Insuman Basal 100 IU/ml in een injectieflacon

Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt. De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (bijvoorbeeld sporen heparine) bevatten.

Insuman Basal 100 IE/ml in een patroon

Insuman Basal 100 IE/ml in een patroon is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubriek 4.4).

Insuman Basal SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Basal SoloStar 100 IE/ml is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt.

Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.

Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.

Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.

Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.

Overschakeling op Insuman Basal

Overzetten van een patiënt op een ander type of merk insuline dient te geschieden onder strikt medisch toezicht. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (normaal, NPH, lente, langwerkend, etc.), oorsprong (dierlijke, humane insulineanalogon) en/of fabricagemethode kan aanpassing van de dosering noodzakelijk maken.

De noodzaak om de dosering aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk, over een periode van verscheidene weken, duidelijk worden.

Na overschakeling van een dierlijk insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die

• al eerder bij vrij lage bloedglucosespiegels onder controle waren,
• tot hypoglykemie neigen,
• al eerder door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.

Nauwkeurige controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of soortgelijke omgeving uit te voeren.

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de injectieplaats telkens af te wisselen om het risico op het ontstaan van lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken. Er bestaat een potentieel risico op vertraagde insuline-absorptie en verslechterde glykemische regulatie na insuline-injecties op plaatsen waar deze reacties optreden. Er is gemeld dat een plotselinge verandering van injectieplaats naar een niet-aangedaan gebied resulteerde in hypoglykemie. Controle van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen na de verandering van injectieplaats, en dosisaanpassing van antidiabetica kan worden overwogen.

Hypoglykemie

Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.

Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.

Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn onder andere patiënten:

• bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
• bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
• die tot de groep ouderen behoren,
• na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline,
• bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
• met een lange voorvoorgeschiedenis van diabetes,
• die lijden aan een psychische aandoening,
• die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.

Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.

Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn onder andere:

• verandering van injectiegebied,
• verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
• ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
• bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
• ontoereikende voedselinname,
• overgeslagen maaltijden,
• alcoholgebruik,
• bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
• bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Bijkomende ziekten

Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetests op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.

Insuman Basal 100 IE/ml in een patroon

Insulinepennen die gebruikt moeten worden met Insuman Basal 100 IE/ml patronen Insuman Basal 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt. De Insuman Basal patronen dienen alleen gebruikt te worden met de volgende insulinepennen:

• JuniorSTAR, die Insuman Basal levert in stappen van 0,5 eenheid
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar en AllStar PRO, die allemaal Insuman Basal leveren in stappen van 1 eenheid.

Deze patronen mogen niet worden gebruikt met enige andere herbruikbare insulinepen, omdat de doseringsnauwkeurigheid alleen met de genoemde insulinepennen is vastgesteld. Niet al deze insulinepennen hoeven in uw land in de handel te zijn (zie rubrieken 4.2 en 6.6).

Insuman Basal SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Gebruik van de pen

Insuman Basal SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Indien toediening via een injectiespuit of intraveneuze injectie nodig is, dient een injectieflacon gebruikt te worden (zie rubriek 4.2).

Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden. SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie rubriek 6.6).

Medicatiefouten

Er zijn medicatiefouten gemeld waarbij andere Insuman soorten of andere insulines onopzettelijk zijn toegediend. Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen.

Combinatie van Insuman met pioglitazon

Gevallen van hartfalen zijn gemeld wanneer pioglitazon is gebruikt in combinatie met insuline, in het bijzonder bij patiënten met een verhoogd risico op de ontwikkeling van hartfalen. Dit moet in overweging worden genomen indien behandeling met de combinatie van pioglitazon en Insuman wordt overwogen. Indien deze combinatie wordt gebruikt, dienen patiënten te worden geobserveerd op signalen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem. Gebruik van pioglitazon dient te worden gestaakt bij verslechtering van cardiale symptomen.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn onder andere antidiabetica, angiotensineconverterende enzym (ACE)-remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, monoamineoxidase (MAO)-remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn onder andere corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathicomimetica (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).

Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline v of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.

In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Insuline passeert de placentabarrière niet. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.

Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.

Borstvoeding

Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt. Insuman Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding. Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens of gegevens uit dieronderzoek met humane insuline beschikbaar over mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kunnen verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).

Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens verkeersdeelname te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden te rijden of om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. Bij klinische studies en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime. Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.

Bijwerkingentabel

De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinische studies waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Immuunsysteemaandoeningen

Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.

Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.

Bij veel patiënten worden de klachten en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door verschijnselen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan zijn.

Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.

Oogaandoeningen

Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.

Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Lipodystrofie en cutane amyloïdose kunnen optreden op de injectieplaats en kunnen de plaatselijke insuline-absorptie vertragen. Het continue afwisselen van de injectieplaats binnen eenzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.

Behandeling

Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.

Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, insuline en analoga voor injectie, middellangwerkend ATC-code: A10AC01.

Werkingsmechanisme

Insuline

• verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden verminderd,
• doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting. Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
• verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
• bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
• vergroot de opname van kalium in cellen.

Farmacodynamische effecten

Insuman Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur. Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 60 minuten. De maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer. Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd. Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden. Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Protaminesulfaat,

metacresol,

fenol,

zinkchloride,

natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat,

glycerol,

natriumhydroxide,

zoutzuur (voor pH-aanpassing),

water voor injectie.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

Insuman Basal mag niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.

Mengen van insulines

Insuman Basal 40 IE/ml in een injectieflacon, Insuman Basal 100 IE/ml in een injectieflacon Insuman Basal mag niet gemengd worden met insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.

Insuman Basal mag evenmin worden gemengd met insulines van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.

Insulines van verschillende concentraties (bijvoorbeeld 100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

Insuman Basal 100 IE/ml in een patroon

Insuman Basal 100 IE/ml in patronen mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 6.6).

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

Insuman Basal SoloStar100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Basal SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen mag niet worden gemengd met andere insulines of met insuline-analoga (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 6.6).

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Houdbaarheid aangebroken injectieflacon

Het geneesmiddel kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25 °C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Er wordt aangeraden de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.

Houdbaarheid aangebroken patroon, pen

De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.

Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.

De pen met patroon of pennen in gebruik niet in de koelkast bewaren.

Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Onaangebroken injectieflacons, onaangebroken patronen, onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Zorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.

Bewaar de injectieflacon, patroon of voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Aangebroken injectieflacons, aangebroken patronen, aangebroken pennen

Voor de bewaarcondities na aanbreken van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Insuman Basal 40 IU/ml in een injectieflacon

10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een tear-off beschermkapje (polypropyleen). Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons zijn beschikbaar.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Insuman Basal 100 IU/ml in een injectieflacon

5 ml suspensie in een injectieflacon en 10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een tear-off beschermkapje (polypropyleen).

Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons zijn beschikbaar.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Insuman Basal 100 IU/ml in een patroon, Insuman Basal SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen 3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1).

Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).

Voorgevulde pen

De patronen zijn verzegeld in een wegwerp injectiepen.

Injectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.

Verpakkingsgrootten

Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen zijn beschikbaar.

Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Insuman Basal 40 IU/ml in een injectieflacon, Insuman Basal 100 IU/ml in een injectieflacon Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.

De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd. Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen. Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken. Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten. Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Insuman Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Men moet er rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een lage pH.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Mengen van insulines

Insuman Basal kan met alle humane insulines gemengd worden, maar niet met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn. Voor onverenigbaarheid met andere insulines, zie rubriek 6.2.

Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat. Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.

Al het ongebruikte geneesmiddelen of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Insuman Basal 100 IU/ml in een patroon

Insulinepen

Insuman Basal 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt. De Insuman Basal patronen dienen alleen te worden gebruikt met de insulinepennen: ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO of JuniorSTAR (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Niet al deze insulinepennen hoeven in uw land in de handel te zijn.

De insulinepen dient te worden gebruikt zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.

De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.

Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.

Patronen

Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Basal 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren. Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer). Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.

Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden geresuspendeerd. Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten. Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen). Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.

Insuman Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Men moet er rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een lage pH.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Mengen van insulines

Insuman Basal patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.

Al het ongebruikte geneesmiddel en afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Insuman Basal SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Basal SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Indien toediening via een injectiespuit nodig is, dient een injectieflacon gebruikt te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Voor het eerste gebruik, moet Insuman Basal 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren. Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer). Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken. Later moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten. Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.

Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.

Men moet er rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Voor gebruik van de SoloStar dient men de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig te lezen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/030/033

EU/1/97/030/034

EU/1/97/030/035

EU/1/97/030/036

EU/1/97/030/037

EU/1/97/030/057

EU/1/97/030/058

EU/1/97/030/086

EU/1/97/030/091

EU/1/97/030/096

EU/1/97/030/146

EU/1/97/030/147

EU/1/97/030/148

EU/1/97/030/149

EU/1/97/030/150

EU/1/97/030/151

EU/1/97/030/198

EU/1/97/030/199

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 1997

Datum van laatste hernieuwing: 21 februari 2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Insuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Insuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon.

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Insuman Comb 15 100 IE/ml in een injectieflacon

Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).

Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.

Insuman Comb 15 100 IE/ml in een patroon, Insuman Comb 15 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).

Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.

Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline*.

Insuman Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.

^*Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Suspensie voor injectie.

Na resuspensie, witte melkachtige suspensie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.

Dagelijkse doses en tijdstip van toediening

Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering. De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht. De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte. Insuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid. Elke pen bevat meerdere doses.

Secundaire dosisaanpassing

Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte leidt. Aanpassing van de dosis kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als

• het gewicht van de patiënt verandert,
• de levensstijl van de patiënt verandert,
• zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (≥ 65 jaar oud)

Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.

Nierfunctiestoornissen

Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline lager zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.

Leverfunctiestoornissen

Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.

Wijze van toediening

Insuman Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Insuman Comb 15 wordt subcutaan toegediend. Insuman Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.

De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (bijvoorbeeld de buikwand in vergelijking met de dij). De injectieplaatsen dienen altijd te worden afgewisseld binnen eenzelfde gebied om het risico op lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Insuman Comb 15 100 IE/ml in een injectieflacon

Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt. De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (bijvoorbeeld sporen heparine) bevatten.

Insuman Comb 15 100 IE/ml in een patroon

Insuman Comb 15 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubriek 4.4).

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubriek 4.4).

Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.

Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.

Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.

Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.

Overschakeling op Insuman Comb 15

Overzetten van een patiënt op een ander type of merk insuline dient te geschieden onder strikt medisch toezicht. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (normaal, NPH, lente, langwerkend, etc.), oorsprong (dierlijke, humane insulineanalogon) en/of fabricagemethode kan aanpassing van de dosering noodzakelijk maken.

De noodzaak om de dosering aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk, over een periode van verscheidene weken, duidelijk worden.

Na overschakeling van een dierlijk insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die

• al eerder bij vrij lage bloedglucosespiegels onder controle waren,
• tot hypoglykemie neigen,
• al eerder door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.

Nauwkeurige controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of soortgelijke omgeving uit te voeren.

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de injectieplaats telkens af te wisselen om het risico op het ontstaan van lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken. Er bestaat een potentieel risico op vertraagde insuline-absorptie en verslechterde glykemische regulatie na insuline-injecties op plaatsen waar deze reacties optreden. Er is gemeld dat een plotselinge verandering van injectieplaats naar een niet-aangedaan gebied resulteerde in hypoglykemie. Controle van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen na de verandering van injectieplaats, en dosisaanpassing van antidiabetica kan worden overwogen.

Hypoglykemie

Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.

Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.

Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn onder andere patiënten:

• bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
• bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
• die tot de groep ouderen behoren,
• na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline,
• bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
• met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
• die lijden aan een psychische aandoening,
• die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.

Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.

Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn onder andere:

• verandering van injectiegebied,
• verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
• ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
• bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
• ontoereikende voedselinname,
• overgeslagen maaltijden,
• alcoholgebruik,
• bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
• bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Bijkomende ziekten

Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetests op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.

Insuman Comb 15 100 IE/ml in een patroon

Insulinepennen die gebruikt moeten worden met Insuman Comb 15 100 IE/ml in patronen Insuman Comb 15 100 IE/mg in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt.

De Insuman Comb 15 patronen dienen alleen gebruikt te worden met de volgende insulinepennen:

• JuniorSTAR, die Insuman Comb 15 levert in stappen van 0,5 eenheid
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar en AllStar PRO, die allemaal Insuman Comb 15 leveren in stappen van 1 eenheid.

Deze patronen mogen niet worden gebruikt met enige andere herbruikbare insulinepen, omdat de doseringsnauwkeurigheid alleen met de genoemde insulinepennen is vastgesteld. Niet al deze insulinepennen hoeven in uw land in de handel te zijn (zie rubrieken 4.2 en 6.6).

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Gebruik van de pen

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubriek 4.2).

Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden. SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie rubriek 6.6).

Medicatiefouten

Er zijn medicatiefouten gemeld waarbij andere Insuman soorten of andere insulines onopzettelijk zijn toegediend. Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen.

Combinatie van Insuman met pioglitazon

Gevallen van hartfalen zijn gemeld wanneer pioglitazon is gebruikt in combinatie met insuline, in het bijzonder bij patiënten met een verhoogd risico op de ontwikkeling van hartfalen. Dit moet in overweging worden genomen indien behandeling met de combinatie van pioglitazon en Insuman wordt overwogen. Indien deze combinatie wordt gebruikt, dienen patiënten te worden geobserveerd op signalen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem. Gebruik van pioglitazon dient te worden gestaakt bij verslechtering van cardiale symptomen.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn onder andere antidiabetica, angiotensineconverterende enzym (ACE)-remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, monoamineoxidase (MAO)-remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn onder andere corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathicomimetica (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).

Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.

In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Insuline passeert de placentabarrière niet. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.

Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.

Borstvoeding

Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt. Insuman Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding. Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens of gegevens uit dieronderzoek met humane insuline beschikbaar over mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kunnen verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).

Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens verkeersdeelname te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden te rijden of om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. Bij klinische studies en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime. Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.

Bijwerkingentabel

De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinische studies waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Immuunsysteemaandoeningen

Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.

Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.

Bij veel patiënten worden de klachten en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door verschijnselen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan zijn.

Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.

Oogaandoeningen

Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindexde brekingsindex van de lens.

Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Lipodystrofie en cutane amyloïdose kunnen optreden op de injectieplaats en kunnen de plaatselijke insuline-absorptie vertragen. Het continue afwisselen van de injectieplaats binnen eenzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.

BehandelingMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.

Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, insuline en analoga voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend, ATC-code: A10AD01.

Werkingsmechanisme

Insuline

• verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden verminderd,
• doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting. Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
• verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
• bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
• vergroot de opname van kalium in cellen.

Farmacodynamische effecten

Insuman Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur. Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 tot 60 minuten. De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer. Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd. Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden. Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Protaminesulfaat,

metacresol,

fenol,

zinkchloride,

natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat,

glycerol,

natriumhydroxide,

zoutzuur (voor pH-aanpassing),

water voor injectie.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

Insuman Comb 15 mag niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.

Mengen van insulines

Insuman Comb 15 100 IE/ml in een injectieflacon

Insuman Comb 15 mag niet gemengd worden met insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.

Insuman Comb 15 mag evenmin worden gemengd met insulines van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.

Insulines van verschillende concentraties (bijvoorbeeld 100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

Insuman Comb 15 100 IE/ml in een patroon

Insuman Comb 15 100 IE/mg in een patroon mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 6.6).

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IE/mg in een voorgevulde pen mag niet worden gemengd met andere insulines of met insuline-analoga (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 6.6).

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Houdbaarheid aangebroken injectieflacon

Het geneesmiddel kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Er wordt aangeraden de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.

Houdbaarheid aangebroken patroon, pen

De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.

Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.

De pen met patroon of pennen in gebruik niet in de koelkast bewaren.

Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Onaangebroken injectieflacons, onaangebroken patronen, onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Zorg dat Insuman Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.

Bewaar de injectieflacon, patroon of voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Aangebroken injectieflacons, aangebroken patronen, aangebroken pennen

Voor de bewaarcondities na aanbreken van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Insuman Comb 15 100 IE/ml in injectieflacon

5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een tear-off beschermkapje (polypropyleen). Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons zijn beschikbaar.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Insuman Comb 15 100 IE/ml in een patroon, Insuman Comb 15 100 IE/ml in een voorgevulde pen 3 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een tear-off beschermkapje (polypropyleen). Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).

Voorgevulde pen

De patronen zijn verzegeld in een wegwerp injectiepen.

Injectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.

Verpakkingsgrootten

Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen zijn beschikbaar.

Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Insuman Comb 15 100 IE/ml in een injectieflacon

Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.

De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd. Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen. Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken. Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggendat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten. Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Insuman Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Bedenk dat:

• insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
• neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Mengen van insulines

Insuman Comb 15 kan met alle humane insulines gemengd worden, maar niet met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn. Voor onverenigbaarheid met andere insulines, zie rubriek 6.2.

Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat. Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Insuman Comb 15 100 IE/ml in een patroon

Insulinepen

Insuman Comb 15 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt.

De Insuman Comb 15 patronen dienen alleen te worden gebruikt met de insulinepennen: ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO of JuniorStar (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Niet al deze insulinepennen hoeven in uw land in de handel te zijn.

De insulinepen dient te worden gebruikt zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.

De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.

Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.

Patronen

Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 15 eerst 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren. Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer). Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.

Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden geresuspendeerd. Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten. Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen). Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.

Insuman Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Bedenk dat:

• insuline protamine kristallen oplossen bij een lage pH,
• neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Mengen van insulines

Insuman Comb 15-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit nodig is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Voor het eerste gebruik, moet Insuman Comb 15 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren. Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer). Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken. Later moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten. Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.

Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.

Bedenk dat:

• insuline protamine kristallen oplossen bij een lage pH,
• neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Voor gebruik van de SoloStar dient men de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig te lezen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/030/038

EU/1/97/030/039

EU/1/97/030/040

EU/1/97/030/059

EU/1/97/030/060

EU/1/97/030/087

EU/1/97/030/092

EU/1/97/030/097

EU/1/97/030/152

EU/1/97/030/153

EU/1/97/030/154

EU/1/97/030/155

EU/1/97/030/156

EU/1/97/030/157

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 1997

Datum van laatste hernieuwing: 21 februari 2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Insuman Comb 25 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Insuman Comb 25 SoloStar 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Insuman Comb 25 40 IE/ml in een injectieflacon

Iedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg). Elke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.

Insuman Comb 25 100 IE/ml in een injectieflacon

Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg). Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.

Insuman Comb 25 100 IE/ml in een patroon, Insuman Comb 25 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg). Elke patroon of pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.

Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.^*

Insuman Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.

^*Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Suspensie voor injectie.

Na resuspensie, witte melkachtige suspensie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en leefstijl van de patiënt worden aangepast.

Dagelijkse doses en tijdstip van toediening

Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering. De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht. De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte. Insuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid. Elke pen bevat meerdere doses.

Secundaire dosisaanpassing

Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte leidt. Aanpassing van de dosis kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als

• het gewicht van de patiënt verandert,
• de levensstijl van de patiënt verandert,
• zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (≥ 65 jaar oud)

Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.

Nierfunctiestoornissen

Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline lager zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.

Leverfunctiestoornissen

Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.

Wijze van toediening

Insuman Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Insuman Comb 25 wordt subcutaan toegediend. Insuman Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.

De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (bijvoorbeeld de buikwand in vergelijking met de dij). De injectieplaatsen dienen altijd te worden afgewisseld binnen eenzelfde gebied om het risico op lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Insuman Comb 25 40 IE/ml in een injectieflacon

Alleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt. De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (bijvoorbeeld sporen heparine) bevatten.

Insuman Comb 25 100 IE/ml in een injectieflacon

Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt. De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (bijvoorbeeld sporen heparine) bevatten.

Insuman Comb 25 100 IE/ml in een patroon

Insuman Comb 25 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubriek 4.4).

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubriek 4.4).

Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.

Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.

Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.

Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.

Overschakeling op Insuman Comb 25

Overzetten van een patiënt op een ander type of merk insuline dient te geschieden onder strikt medisch toezicht. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (normaal, NPH, lente, langwerkend, etc.), oorsprong (dierlijke, humane insulineanalogon) en/of fabricagemethode kan aanpassing van de dosering noodzakelijk maken.

De noodzaak om de dosering aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk, over een periode van verscheidene weken, duidelijk worden.

Na overschakeling van een dierlijk insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die

• al eerder bij vrij lage bloedglucosespiegels onder controle waren,
• tot hypoglykemie neigen,
• al eerder door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.

Nauwkeurige controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of soortgelijke omgeving uit te voeren.

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de injectieplaats telkens af te wisselen om het risico op het ontstaan van lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken. Er bestaat een potentieel risico op vertraagde insuline-absorptie en verslechterde glykemische regulatie na insuline-injecties op plaatsen waar deze reacties optreden. Er is gemeld dat een plotselinge verandering van injectieplaats naar een niet-aangedaan gebied resulteerde in hypoglykemie. Controle van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen na de verandering van injectieplaats, en dosisaanpassing van antidiabetica kan worden overwogen.

Hypoglykemie

Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.

Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.

Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn onder andere patiënten:

• bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
• bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
• die tot de groep ouderen behoren,
• na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline,
• bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
• met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
• die lijden aan een psychische aandoening,
• die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.

Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.

Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn onder andere:

• verandering van injectiegebied,
• verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
• ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
• bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
• ontoereikende voedselinname,
• overgeslagen maaltijden,
• alcoholgebruik,
• bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
• bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Bijkomende ziekten

Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetests op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.

Insuman Comb 25 100 IE/ml in een patroon

Insulinepennen die gebruikt moeten worden met Insuman Comb 25 100 IE/mg in patronen Insuman Comb 25 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Indien toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon gebruikt worden.

De Insuman Comb 25 patronen dienen alleen gebruikt te worden met de volgende insulinepennen:

• JuniorSTAR, die Insuman Comb 25 levert in stappen van 0,5 eenheid
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar en AllStar PRO, die allemaal Insuman Comb 25 leveren in stappen van 1 eenheid.

Deze patronen mogen niet worden gebruikt met enige andere herbruikbare insulinepen, omdat de doseringsnauwkeurigheid alleen met de genoemde insulinepennen is vastgesteld. Niet al deze insulinepennen hoeven in uw land in de handel te zijn (zie rubrieken 4.2 en 6.6).

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Gebruik van de pen

Insuman Comb 15 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubriek 4.2).

Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden. SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie rubriek 6.6).

Medicatiefouten

Er zijn medicatiefouten gemeld waarbij andere Insuman soorten of andere insulines onopzettelijk zijn toegediend. Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen.

Combinatie van Insuman met pioglitazon

Gevallen van hartfalen zijn gemeld wanneer pioglitazon is gebruikt in combinatie met insuline, in het bijzonder bij patiënten met een verhoogd risico op de ontwikkeling van hartfalen. Dit moet in overweging worden genomen indien behandeling met de combinatie van pioglitazon en Insuman wordt overwogen. Indien deze combinatie wordt gebruikt, dienen patiënten te worden geobserveerd op signalen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem. Gebruik van pioglitazon dient te worden gestaakt bij verslechtering van cardiale symptomen.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn onder andere antidiabetica, angiotensineconverterende enzym (ACE)-remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, monoamineoxidase (MAO)-remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn onder andere corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathicomimetica (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).

Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.

In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Insuline passeert de placentabarrière niet. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.

Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.

Borstvoeding

Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt. Insuman Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding. Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens of gegevens uit dieronderzoek met humane insuline beschikbaar over mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kunnen verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).

Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens verkeersdeelname te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden te rijden of om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. Bij klinische studies en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime. Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.

Bijwerkingentabel

De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinische studies waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Immuunsysteemaandoeningen

Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.

Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.

Bij veel patiënten worden de klachten en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door verschijnselen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan zijn.

Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.

Oogaandoeningen

Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.

Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Lipodystrofie en cutane amyloïdose kunnen optreden op de injectieplaats en kunnen de plaatselijke insuline-absorptie vertragen. Het continue afwisselen van de injectieplaats binnen eenzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.

Behandeling

Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.

Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, insuline en analoga voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend. ATC-code: A10AD01.

Werkingsmechanisme

Insuline

• verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden verminderd,
• doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting. Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
• verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
• bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
• vergroot de opname van kalium in cellen.

Farmacodynamische effecten

Insuman Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur. Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 tot 60 minuten. De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer. Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd. Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden. Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Protaminesulfaat,

metacresol,

fenol,

zinkchloride,

natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat,

glycerol,

natriumhydroxide,

zoutzuur (voor pH-aanpassing),

water voor injectie.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

Insuman Comb 25 mag niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.

Mengen van insulines

Insuman Comb 25 40 IE/ml in een injectieflacon, Insuman Comb 25 100 IE/ml in een injectieflacon Insuman Comb 25 mag niet gemengd worden met insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.

Insuman Comb 25 mag evenmin worden gemengd met insulines van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.

Insulines van verschillende concentraties (bijvoorbeeld 100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

Insuman Comb 25 100 IE/ml in een patroon

Insuman Comb 25 100 IE/ml mag evenmin worden gemengd met insulines van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga (zie rubrieken 4.2, 4.4 and 6.6).

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen mag evenmin worden gemengd met insulines van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 6.6).

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Houdbaarheid aangebroken injectieflacon

Het geneesmiddel kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Er wordt aangeraden de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.

Houdbaarheid aangebroken patroon, pen

De patroon in gebruik (in de insulinepen) of de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.

De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.

Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Onaangebroken injectieflacons, onaangebroken patronen, onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Zorg dat Insuman Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.

Bewaar de injectieflacon, patroon of voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Aangebroken injectieflacons, aangebroken patronen aangebroken pennen

Voor de bewaarcondities na aanbreken van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Insuman Comb 25 40 IE/ml in een injectieflacon

10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een tear-off beschermkapje (polypropyleen). Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Insuman Comb 25 100 IE/ml in een injectieflacon

5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een tear-off beschermkapje (polypropyleen). Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Insuman Comb 25 100 IE/ml in een patroon, Insuman Comb 25 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

3 ml suspensie in patroon (type 1, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type 1)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type 1)).

Elke patroon bevat 3 kogeltjes (roestvrij staal).

Voorgevulde pen

Het patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.

Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.

Verpakkingsgrootte

Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen zijn beschikbaar.

Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Insuman Comb 25 40 IE/ml in een injectieflacon, Insuman Comb 25 100 IE/ml in een injectieflacon Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.

De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd. Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen. Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken. Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten. Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Insuman Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Bedenk dat:

• insuline protamine kristallen oplossen bij een lage pH,
• neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Mengen van insulines

Insuman Comb 25 kan met alle humane insulines gemengd worden, maar niet met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn. Voor onverenigbaarheid met andere insulines, zie rubriek 6.2.

Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat. Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.

Al het ongebruikte geneesmiddelen of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Insuman Comb 25 100 IE/ml in een patroon

Insulinepen

Insuman Comb 25 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt. De Insuman Comb 25 patronen dienen alleen te worden gebruikt met de insulinepennen: ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO of JuniorSTAR (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Niet al deze insulinepennen hoeven in uw land in de handel te zijn.

De insulinepen dient te worden gebruikt zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.

De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.

Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.

Patronen

Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 25 eerst 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren. Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer). Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.

Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden geresuspendeerd. Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten. Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen). Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.

Insuman Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Bedenk dat:

• insuline protamine kristallen oplossen bij een lage pH,
• neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Mengen van insulines

Insuman Comb 25 patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Comb 25 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Indien toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Voordat Insuman Comb 25 voor het eerst gebruikt wordt, moet het 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren. Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer). Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken. Later moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden geresuspendeerd.

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten. Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe pen die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.

Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.

Bedenk dat:

• insuline protamine kristallen oplossen bij een lage pH,
• neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

De patiënt moet worden geadviseerd de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig te lezen voor gebruik van de SoloStar voorgevulde pen..

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/030/043

EU/1/97/030/044

EU/1/97/030/045

EU/1/97/030/046

EU/1/97/030/047

EU/1/97/030/061

EU/1/97/030/062

EU/1/97/030/088

EU/1/97/030/093

EU/1/97/030/098

EU/1/97/030/158

EU/1/97/030/159

EU/1/97/030/160

EU/1/97/030/161

EU/1/97/030/162

EU/1/97/030/163

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 1997

Datum van laatste hernieuwing: 21 februari 2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Insuman Comb 30 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Insuman Comb 30 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Insuman Comb 30 100 IE/ml in een injectieflacon

Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).

Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline, of 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 1000 IE insuline.

Insuman Comb 30 100 IE/ml in een patroon, Insuman Comb 30 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).

Elke patroon of pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.

Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline^*.

Insuman Comb 30 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 30% opgeloste insuline en 70% kristallijne insuline protamine

^*Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Suspensie voor injectie.

Na resuspensie, witte melkachtige suspensie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.

Dagelijkse doses en tijdstip van toediening

Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering. De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht. De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte. Insuman Comb 30 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid. Elke pen bevat meerdere doses.

Secundaire dosisaanpassing

Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte leidt. Aanpassing van de dosis kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als

• het gewicht van de patiënt verandert,
• de levensstijl van de patiënt verandert,
• zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (≥ 65 jaar oud)

Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.

Nierfunctiestoornissen

Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline lager zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.

Leverfunctiestoornissen

Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.

Wijze van toediening

Insuman Comb 30 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Insuman Comb 30 wordt subcutaan toegediend. Insuman Comb 30 mag nooit intraveneus worden ingespoten.

De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (bijvoorbeeld de buikwand in vergelijking met de dij). De injectieplaatsen dienen altijd te worden afgewisseld binnen eenzelfde gebied om het risico op lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Insuman Comb 30 100 IE/ml in een injectieflacon

Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt. De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (bijvoorbeeld sporen heparine) bevatten

Insuman Comb 30 100 IE/ml in een patroon

Insuman Comb 30 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubriek 4.4).

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Comb 30 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubriek 4.4).

Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.

Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 30 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.

Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 30 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.

Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.

Overschakeling op Insuman Comb 30

Overzetten van een patiënt op een ander type of merk insuline dient te geschieden onder strikt medisch toezicht. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (normaal, NPH, lente, langwerkend, etc.), oorsprong (dierlijke, humane insulineanalogon) en/of fabricagemethode kan aanpassing van de dosering noodzakelijk maken.

De noodzaak om de dosering aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk, over een periode van verscheidene weken, duidelijk worden.

Na overschakeling van een dierlijk insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die

• al eerder bij vrij lage bloedglucosespiegels onder controle waren,
• tot hypoglykemie neigen,
• al eerder door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.

Nauwkeurige controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of soortgelijke omgeving uit te voeren.

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de injectieplaats telkens af te wisselen om het risico op het ontstaan van lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken. Er bestaat een potentieel risico op vertraagde insuline-absorptie en verslechterde glykemische regulatie na insuline-injecties op plaatsen waar deze reacties optreden. Er is gemeld dat een plotselinge verandering van injectieplaats naar een niet-aangedaan gebied resulteerde in hypoglykemie. Controle van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen na de verandering van injectieplaats, en dosisaanpassing van antidiabetica kan worden overwogen.

Hypoglykemie

Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.

Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.

Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn onder andere patiënten:

• bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
• bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
• die tot de groep ouderen behoren,
• na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline,
• bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
• met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
• die lijden aan een psychische aandoening,
• die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.

Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.

Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn onder andere:

• verandering van injectiegebied,
• verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
• ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
• bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
• ontoereikende voedselinname,
• overgeslagen maaltijden,
• alcoholgebruik,
• bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
• bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Bijkomende ziekten

Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetests op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.

Insuman Comb 30 100 IE/ml in een patroon

Insulinepennen die gebruikt moeten worden met Insuman Comb 30 100 IE/ml in patronen Insuman Comb 30 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt.

De Insuman Comb 30 patronen dienen alleen gebruikt te worden met de volgende insulinepennen:

• JuniorSTAR, die Insuman Comb 30 levert in stappen van 0,5 eenheid
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar en AllStar PRO, die allemaal Insuman Comb 30 leveren in stappen van 1 eenheid.

Deze patronen mogen niet worden gebruikt met enige andere herbruikbare insulinepen, omdat de doseringsnauwkeurigheid alleen met de genoemde insulinepennen is vastgesteld. Niet al deze insulinepennen hoeven in uw land in de handel te zijn (zie rubrieken 4.2 en 6.6).

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Gebruik van de pen

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt.

Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden. SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie rubriek 6.6).

Medicatiefouten

Er zijn medicatiefouten gemeld waarbij andere Insuman soorten of andere insulines onopzettelijk zijn toegediend. Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen.

Combinatie van Insuman met pioglitazon

Gevallen van hartfalen zijn gemeld wanneer pioglitazon is gebruikt in combinatie met insuline, in het bijzonder bij patiënten met een verhoogd risico op de ontwikkeling van hartfalen. Dit moet in overweging worden genomen indien behandeling met de combinatie van pioglitazon en Insuman wordt overwogen. Indien deze combinatie wordt gebruikt, dienen patiënten te worden geobserveerd op signalen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem. Gebruik van pioglitazon dient te worden gestaakt bij verslechtering van cardiale symptomen.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn onder andere antidiabetica, angiotensineconverterende enzym (ACE)-remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, monoamineoxidase (MAO)-remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn onder andere corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathicomimetica (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).

Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.

In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Insuline passeert de placentabarrière niet. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.

Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.

Borstvoeding

Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt. Insuman Comb 30 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding. Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens of gegevens uit dieronderzoek met humane insuline beschikbaar over mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kunnen verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).

Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens verkeersdeelname te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden te rijden of om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. Bij klinische studies en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime. Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.

Bijwerkingentabel

De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinische studies waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Immuunsysteemaandoeningen

Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.

Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.

Bij veel patiënten worden de klachten en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door verschijnselen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan zijn.

Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.

Oogaandoeningen

Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.

Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Lipodystrofie en cutane amyloïdose kunnen optreden op de injectieplaats en kunnen de plaatselijke insuline-absorptie vertragen. Het continue afwisselen van de injectieplaats binnen eenzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.

BehandelingMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.

Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, insuline en analoga voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend, ATC-code: A10AD01.

Werkingsmechanisme

Insuline

• verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden verminderd,
• doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting. Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
• verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
• bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
• vergroot de opname van kalium in cellen.

Farmacodynamische effecten

Insuman Comb 30 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 30% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur. Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 tot 60 minuten. De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer. Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd. Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden. Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Protaminesulfaat,

metacresol,

fenol,

zinkchloride,

natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat,

glycerol,

natriumhydroxide,

zoutzuur (voor pH-aanpassing),

water voor injectie.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

Insuman Comb 30 mag niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.

Mengen van insulines

Insuman Comb 30 100 IE/ml in een injectieflacon

Insuman Comb 30 mag niet gemengd worden met insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.

Insuman Comb 30 mag evenmin worden gemengd met insulines van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.

Insulines van verschillende concentraties (bijvoorbeeld 100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

Insuman Comb 30 100 IE/ml in een patroon

Insuman Comb 30 mag evenmin worden gemengd met insulines van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 6.6).

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen mag niet gemengd worden met andere insulines van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 6.6).

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Houdbaarheid aangebroken injectieflacon

Het geneesmiddel kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Er wordt aangeraden de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.

Houdbaarheid aangebroken patroon, pen

De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.

Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.

De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.

Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Onaangebroken injectieflacons, onaangebroken patronen, onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Zorg dat Insuman Comb 30 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.

Bewaar de injectieflacon, patroon of voorgeculde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Aangebroken injectieflacons, aangebroken patronen, aangebroken pennen

Voor de bewaarcondities na aanbreken van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Insuman Comb 30 100 IE/ml in een injectieflacon

5 ml suspensie in een injectieflacon en 10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een tear-off beschermkapje (polypropyleen).

Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Insuman Comb 30 100 IE/ml in een patroon, Insuman Comb 30 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

3 ml suspensie in patroon (type 1, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type 1)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type 1)).

Elke patroon bevat 3 kogeltjes (roestvrij staal).

Voorgevulde pen

De patronen zijn verzegeld in een wegwerp-pen.

Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.

Verpakkingsgrootte

Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 patronen zijn beschikbaar.

Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Insuman Comb 30 100 IE/ml in een injectieflacon

Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.

De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd. Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen. Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken. Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Comb 30 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten. Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Insuman Comb 30 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Bedenk dat:

• insuline protamine kristallen oplossen bij een lage pH,
• neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Mengen van insulines

Insuman Comb 30 kan met alle humane insulines gemengd worden, maar niet met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn. Voor onverenigbaarheid met andere insulines, zie rubriek 6.2.

Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat. Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Insuman Comb 30 100 IE/ml in een patroon

Insulinepen

Insuman Comb 30 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt. De Insuman Comb 30 patronen dienen alleen te worden gebruikt met de insulinepennen: ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO of JuniorSTAR (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Niet al deze insulinepennen hoeven in uw land in de handel te zijn.

De insulinepen dient te worden gebruikt zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.

De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.

Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.

Patronen

Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 30 eerst 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren. Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer). Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.

Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden geresuspendeerd. Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Comb 30 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten. Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen). Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.

Insuman Comb 30 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Bedenk dat:

• insuline protamine kristallen oplossen bij een lage pH,
• neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Mengen van insulines

Insuman Comb 30-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Voordat Insuman Comb 30 voor het eerst gebruikt wordt, moet het 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren. Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer). Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken. Later moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden geresuspendeerd.

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Comb 30 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten. Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe pen die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.

Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.

Bedenk dat:

• insuline protamine kristallen oplossen bij een lage pH,
• neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

De patiënt moet worden geadviseerd de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig te lezen voor gebruik van de SoloStar voorgevulde pen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/030/170

EU/1/97/030/171

EU/1/97/030/172

EU/1/97/030/173

EU/1/97/030/174

EU/1/97/030/175

EU/1/97/030/176

EU/1/97/030/177

EU/1/97/030/190

EU/1/97/030/191

EU/1/97/030/192

EU/1/97/030/193

EU/1/97/030/194

EU/1/97/030/195

EU/1/97/030/200

EU/1/97/030/201

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 1997

Datum van laatste hernieuwing: 21 februari 2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Insuman Comb 50 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Insuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Insuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Insuman Comb 50 SoloStar 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Insuman Comb 50 40 IE/ml in een injectieflacon

Iedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg). Elke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.

Insuman Comb 50 100 IE/ml in een injectieflacon

Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg). Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.

Insuman Comb 50 100 IE/ml suspensie in een patroon, Insuman Comb 50 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg). Elke patroon of pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline

Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline^*.

Insuman Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine

^*Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Suspensie voor injectie.

Na resuspensie, witte melkachtige suspensie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.

Dagelijkse doses en tijdstip van toediening

Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering. De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht. De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte. Insuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid. Elke pen bevat meerdere doses.

Secundaire dosisaanpassing

Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte leidt. Aanpassing van de dosis kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als

• het gewicht van de patiënt verandert,
• de levensstijl van de patiënt verandert,
• zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (≥ 65 jaar oud)

Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.

Nierfunctiestoornissen

Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline lager zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.

Leverfunctiestoornissen

Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.

Wijze van toediening

Insuman Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Insuman Comb 50 wordt subcutaan toegediend. Insuman Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.

De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (bijvoorbeeld de buikwand in vergelijking met de dij). De injectieplaatsen dienen altijd te worden afgewisseld binnen eenzelfde gebied om het risico op lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Insuman Comb 50 40 IE/ml in een injectieflacon

Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt. De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (bijvoorbeeld sporen heparine) bevatten.

Insuman Comb 50 100 IE/ml in een injectieflacon

Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt. De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (bijvoorbeeld sporen heparine) bevatten.

Insuman Comb 50 100 IE/ml in een patroon

Insuman Comb 50 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubriek 4.4).

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Comb 50 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubriek 4.4).

Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.

Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.

Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.

Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.

Overschakeling op Insuman Comb 50

Overzetten van een patiënt op een ander type of merk insuline dient te geschieden onder strikt medisch toezicht. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (normaal, NPH, lente, langwerkend, etc.), oorsprong (dierlijke, humane insulineanalogon) en/of fabricagemethode kan aanpassing van de dosering noodzakelijk maken.

De noodzaak om de dosering aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk, over een periode van verscheidene weken, duidelijk worden.

Na overschakeling van een dierlijk insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die

• al eerder bij vrij lage bloedglucosespiegels onder controle waren,
• tot hypoglykemie neigen,
• al eerder door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.

Nauwkeurige controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of soortgelijke omgeving uit te voeren.

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de injectieplaats telkens af te wisselen om het risico op het ontstaan van lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken. Er bestaat een potentieel risico op vertraagde insuline-absorptie en verslechterde glykemische regulatie na insuline-injecties op plaatsen waar deze reacties optreden. Er is gemeld dat een plotselinge verandering van injectieplaats naar een niet-aangedaan gebied resulteerde in hypoglykemie. Controle van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen na de verandering van injectieplaats, en dosisaanpassing van antidiabetica kan worden overwogen.

Hypoglykemie

Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.

Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.

Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn onder andere patiënten:

• bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
• bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
• die tot de groep ouderen behoren,
• na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline,
• bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
• met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
• die lijden aan een psychische aandoening,
• die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.

Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.

Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn onder andere:

• verandering van injectiegebied,
• verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
• ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
• bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
• ontoereikende voedselinname,
• overgeslagen maaltijden,
• alcoholgebruik,
• bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
• bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Bijkomende ziekten

Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetests op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.

Insuman Comb 50 100 IE/ml in een patroon

Insulinepennen die gebruikt moeten worden met Insuman Comb 50 100 IE/ml patronen Insuman Comb 50 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening via een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt. De Insuman Comb 50 patronen dienen alleen gebruikt te worden met de volgende insulinepennen:

• JuniorSTAR, die Insuman Comb 50 levert in stappen van 0,5 eenheid
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar en AllStar PRO, die allemaal Insuman Comb 50 leveren in stappen van 1 eenheid.

Deze patronen mogen niet worden gebruikt met enige andere herbruikbare insulinepen, omdat de doseringsnauwkeurigheid alleen met de genoemde insulinepennen is vastgesteld. Niet al deze insulinepennen hoeven in uw land in de handel te zijn (zie rubrieken 4.2 en 6.6).

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Gebruik van de pen

Insuman Comb 50 SoloStar100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubriek 4.2).

Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden. SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie rubriek 6.6).

Medicatiefouten

Er zijn medicatiefouten gemeld waarbij andere Insuman soorten of andere insulines onopzettelijk zijn toegediend. Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen.

Combinatie van Insuman met pioglitazon

Gevallen van hartfalen zijn gemeld wanneer pioglitazon is gebruikt in combinatie met insuline, in het bijzonder bij patiënten met een verhoogd risico op de ontwikkeling van hartfalen. Dit moet in overweging worden genomen indien behandeling met de combinatie van pioglitazon en Insuman wordt overwogen. Indien deze combinatie wordt gebruikt, dienen patiënten te worden geobserveerd op signalen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem. Gebruik van pioglitazon dient te worden gestaakt bij verslechtering van cardiale symptomen.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn onder andere antidiabetica, angiotensineconverterende enzym (ACE)-remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, monoamineoxidase (MAO)-remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn onder andere corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathicomimetica (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).

Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.

In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Insuline passeert de placentabarrière niet. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.

Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.

Borstvoeding

Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt. Insuman Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding. Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens of gegevens uit dieronderzoek met humane insuline beschikbaar over mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kunnen verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).

Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens verkeersdeelname te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden te rijden of om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. Bij klinische studies en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime. Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.

Bijwerkingentabel

De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinische studies waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Immuunsysteemaandoeningen

Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.

Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.

Bij veel patiënten worden de klachten en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door verschijnselen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan zijn.

Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.

Oogaandoeningen

Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.

Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Lipodystrofie en cutane amyloïdose kunnen optreden op de injectieplaats en kunnen de plaatselijke insuline-absorptie vertragen. Het continue afwisselen van de injectieplaats binnen eenzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.

BehandelingMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.

Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, insuline en analoga voor injectie, middellangwerkend gecombineerd met snelwerkend, ATC-code: A10AD01.

Werkingsmechanisme

Insuline

• verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden verminderd,
• doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting. Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
• verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
• bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
• vergroot de opname van kalium in cellen.

Farmacodynamische effecten

Insuman Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur. Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 minuten. De maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer. Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd. Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden. Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Protaminesulfaat,

metacresol,

fenol,

zinkchloride,

natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat,

glycerol,

natriumhydroxide,

zoutzuur (voor pH-aanpassing),

water voor injectie.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

Insuman Comb 50 mag niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.

Mengen van insulines

Insuman Comb 50 40 IE/ml in een injectieflacon, Insuman Comb 50 100 IE/ml in een injectieflacon Insuman Comb 50 mag niet gemengd worden met insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.

Insuman Comb 50 mag evenmin worden gemengd met insulines van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.

Insulines van verschillende concentraties (bijvoorbeeld 100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

Insuman Comb 50 100 IE/ml in een patroon

Insuman Comb 50 100 IE/ml mag evenmin worden gemengd met insulines van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 6.6).

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 6.6).

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Houdbaarheid aangebroken injectieflacon

Het geneesmiddel kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Er wordt aangeraden de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.

Houdbaarheid aangebroken patroon, pen

De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.

Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.

De pen met patroon of in gebruik genomen pen niet in de koelkast bewaren. Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Onaangebroken injectieflacons, onaangebroken patronen, onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Zorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.

Bewaar de injectieflacon, patroon of voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Aangebroken injectieflacons, aangebroken patronen, aangebroken pennen Voor de bewaarcondities na aanbreken van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Insuman Comb 50 40 IE/ml in een injectieflacon

10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een tear-off beschermkapje (polypropyleen).

Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Insuman Comb 50 100 IE/ml in een injectieflacon

5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een tear-off beschermkapje (polypropyleen).

Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Insuman Comb 50 100 IE/ml in een patroon, Insuman Comb 50 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).

Iedere patroon bevat 3 kogeltjes (roestvrij staal).

Voorgevulde pen

Het patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.

Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.

Verpakkingsgrootte

Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 patronen zijn beschikbaar.

Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Insuman Comb 50 40 IE/ml in een injectieflacon, Insuman Comb 50 100 IE/ml in een injectieflacon Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.

De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd. Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen. Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken. Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten. Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Insuman Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Bedenk dat:

• insuline protamine kristallen oplossen bij een lage pH,
• neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Mengen van insulines

Insuman Comb 50 kan met alle humane insulines gemengd worden, maar niet met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn. Voor onverenigbaarheid met andere insulines, zie rubriek 6.2.

Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat. Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Insuman Comb 50 100 IE/ml in een patroon

Insulinepen

Insuman Comb 50 100 IE/ml in patronen is alleen geschikt voor subcutane injecties uit een herbruikbare insulinepen. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt. De Insuman Comb 50 patronen dienen alleen te worden gebruikt met de insulinepennen: ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO of JuniorSTAR (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Niet al deze insulinepennen hoeven in uw land in de handel te zijn.

De insulinepen dient te worden gebruikt zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.

De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.

Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.

Patronen

Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 50 eerst 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren. Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer). Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.

Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden geresuspendeerd. Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten. Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen). Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.

Insuman Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.

Bedenk dat:

• insuline protamine kristallen oplossen bij een lage pH,
• neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Mengen van insulines

Insuman Comb 50-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IE/ml in een voorgevulde pen is alleen geschikt voor subcutane injecties. Als toediening met een injectiespuit noodzakelijk is, moet een injectieflacon worden gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Voordat Insuman Comb 50 voor het eerst gebruikt wordt, moet het 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren. Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer). Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken. Later moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden geresuspendeerd.

Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien. Insuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, dat wil zeggen als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten. Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk. In zulke gevallen moet een nieuwe pen die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt. Ook is het nodig opeen nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.

Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.

Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.

Bedenk dat:

• insuline protamine kristallen oplossen bij een lage pH,
• neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

De patiënt moet worden geadviseerd de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig te lezen voor gebruik van de SoloStar voorgevulde pen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/030/048

EU/1/97/030/049

EU/1/97/030/050

EU/1/97/030/051

EU/1/97/030/052

EU/1/97/030/063

EU/1/97/030/064

EU/1/97/030/089

EU/1/97/030/094

EU/1/97/030/099

EU/1/97/030/164

EU/1/97/030/165

EU/1/97/030/166

EU/1/97/030/167

EU/1/97/030/168

EU/1/97/030/169

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 1997 Datum van laatste hernieuwing: 21 februari 2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Insuman Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Insuman Infusat 100 IE/ml in een injectieflacon

Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).

Elke injectieflacon bevat 10 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 1000 IE insuline.

Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline^*.

Insuman Infusat is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).

^*Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Insuman Infusat is speciaal ontworpen voor toepassing in uitwendige, draagbare insulinepompen. Het product is speciaal gestabiliseerd om het verlies aan effectiviteit onder de in zulke pompen voorkomende omstandigheden van mechanische en thermische spanning tot een minimum te beperken. Insuman Infusat is derhalve ook geschikt voor een continu insuline infuus met andere conventionele spuitpompen.

De gewenste bloedglucosespiegels en de insulinedosering moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.

Dagelijkse doses en tijdstip van toediening

Bij gebruik in uitwendige, draagbare insulinepompen wordt een deel van de dagelijkse insulinedosis continu geïnfundeerd ('basale snelheid') en de rest wordt in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden toegediend. Raadpleeg de bedieningsinstructies voor uitvoerige inlichtingen over de infusiepomp, zijn functies en de nodige voorzorgsmaatregelen.

Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering. De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht. De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte. Derhalve wordt ongeveer 40% tot 60% van de dagelijkse dosis met een basale snelheid toegediend en de rest in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden.

Secundaire dosisaanpassing

Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte leidt. Aanpassing van de dosis kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als

• het gewicht van de patiënt verandert,
• de levensstijl van de patiënt verandert,
• zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (≥ 65 jaar oud)

Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.

Nierfunctiestoornissen

Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline lager zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.

Leverfunctiestoornissen

Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.

Wijze van toediening

Insuman Infusat mag niet in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt. Raadpleeg het technische handboek voor contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van insulinepompen.

Insuman Infusat kan worden geïnfundeerd via subcutane weg. Insuman Infusat in een injectieflaconkan eveneens gebruikt worden in andere insulinepompen waarvan is aangetoond dat deze geschikt zijn voor deze insuline en deze type patroon (zie handleiding pomp). Alleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen worden gebruikt.

Insuline moet altijd onder aseptische omstandigheden worden geïnfundeerd. Dit wordt vergemakkelijkt door het speciale, voor de insulinepompen beschikbare instrumentarium. (bijvoorbeeld katheters, canules).

De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (bijvoorbeeld de buikwand in vergelijking met de dij). Er moet regelmatig (over het algemeen om de 1 tot 3 dagen) van injectieplaats binnen een bepaald injecteerbaar gebied worden gewisseld, om het risico op lipodystrofie en huidamyloïdose te verminderen (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Zie rubriek 6.6 voor verder informatie over de toediening.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Traceerbaarheid

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Infusat of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.

Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Infusat wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.

In geval van hypoglycemie dient de insulinepomp tijdelijk te worden uitgezet, tenminste totdat de patiënt weer volledig bij bewustzijn is.

Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.

Overschakeling op Insuman Infusat

Overzetten van een patiënt op een ander type of merk insuline dient te geschieden onder strikt medisch toezicht. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (normaal, NPH, lente, langwerkend, etc.), oorsprong (dierlijke, humane insulineanalogon) en/of fabricagemethode kan aanpassing van de dosering noodzakelijk maken.

De noodzaak om de dosering aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk, over een periode van verscheidene weken, duidelijk worden.

Na overschakeling van een dierlijk insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die

• al eerder bij vrij lage bloedglucosespiegels onder controle waren,
• tot hypoglykemie neigen,
• al eerder door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.

Nauwkeurige controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna. Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of soortgelijke omgeving uit te voeren.

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de injectieplaats telkens af te wisselen om het risico op het ontstaan van lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken. Er bestaat een potentieel risico op vertraagde insuline-absorptie en verslechterde glykemische regulatie na insuline-injecties op plaatsen waar deze reacties optreden. Er is gemeld dat een plotselinge verandering van injectieplaats naar een niet-aangedaan gebied resulteerde in hypoglykemie. Controle van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen na de verandering van injectieplaats, en dosisaanpassing van antidiabetica kan worden overwogen.

Hypoglykemie

Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.

Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.

Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn onder andere patiënten:

• bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
• bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
• die tot de groep ouderen behoren,
• na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline,
• bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
• met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
• die lijden aan een psychische aandoening,
• die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.

Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.

Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn onder andere:

• verandering van injectiegebied,
• verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
• ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
• bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
• ontoereikende voedselinname,
• overgeslagen maaltijden,
• alcoholgebruik,
• bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
• bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Storingen in de insulinepomp

Binnen enkele uren kunnen hyperglykemie, ketoacidose en coma ontstaan als de pompcatheter geheel afgesloten is. Elke keer wanneer de patiënt een snelle stijging van de bloedglucose bemerkt die niet op een bolusdosis reageert, moet de mogelijkheid van obstructie van de catheter worden onderzocht.

Voor het geval van een storing in een pomp moeten de patiënten altijd injectiemiddelen (injectiespuit of pen) en insuline bij zich hebben voor een subcutane injectie. Raadpleeg de handleiding voor de gebruiker voor bijzonderheden over veiligheidsmaatregelen bij gebruik van insulinepompen.

Bijkomende ziekten

Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetests op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.

Medicatiefouten

Er zijn medicatiefouten gemeld waarbij andere Insuman soorten of andere insulines onopzettelijk zijn toegediend. Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen.

Combinatie van Insuman met pioglitazon

Gevallen van hartfalen zijn gemeld wanneer pioglitazon is gebruikt in combinatie met insuline, in het bijzonder bij patiënten met een verhoogd risico op de ontwikkeling van hartfalen. Dit moet in overweging worden genomen indien behandeling met de combinatie van pioglitazon en Insuman wordt overwogen. Indien deze combinatie wordt gebruikt, dienen patiënten te worden geobserveerd op signalen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem. Gebruik van pioglitazon dient te worden gestaakt bij verslechtering van cardiale symptomen.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn onder andere antidiabetica, angiotensineconverterende enzym (ACE)-remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, monoamineoxidase (MAO)-remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn onder andere corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathicomimetica (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).

Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.

In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Insuline passeert de placentabarrière niet. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.

Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.

Borstvoeding

Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt. Insuman Infusat mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding. Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens of gegevens uit dieronderzoek met humane insuline beschikbaar over mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kunnen verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).

Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens verkeersdeelname te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden te rijden of om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is. Bij klinische studies en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime. Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.

Bijwerkingentabel

De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinische studies waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Immuunsysteemaandoeningen

Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.

Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.

Bij veel patiënten worden de klachten en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door verschijnselen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan zijn.

Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.

Oogaandoeningen

Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.

Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Lipodystrofie en cutane amyloïdose kunnen optreden op de injectieplaats en kunnen de plaatselijke insuline-absorptie vertragen. Het continue afwisselen van de injectieplaats binnen eenzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.

Behandeling

Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.

Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, insuline en analoga voor injectie, snelwerkend, ATC-code: A10AB01.

Werkingsmechanisme

Insuline

• verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden verminderd,
• doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting. Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
• verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
• bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
• vergroot de opname van kalium in cellen.

Farmacodynamische effecten

Insuman Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer. Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd. Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden. Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op. Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Fenol,

zinkchloride,

trometamol,

poloxamer 171,

glycerol,

natriumhydroxide,

zoutzuur (voor pH-aanpassing),

water voor injectie.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

Insuman Infusat mag niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.

Mengen van insulines

Insuman Infusat mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.

6.3 Houdbaarheid

Insuman Infusat 100 IE/ml in een injectieflacon

3 jaar.

De pompresevoir dat gevuld is met insuline mag tot twee weken na vulling gebruikt worden.

Houdbaarheid aangebroken injectieflacon

Het geneesmiddel kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C. Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Er wordt aangeraden de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Onaangebroken injectieflacons

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Zorg dat Insuman Infusat niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Aangebroken injectieflacons

Voor de bewaarcondities na aanbreken van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Insuman Infusat 100 IE/ml in een injectieflacon

10 ml oplossing in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een tear-off beschermkapje (polypropyleen). Verpakkingen van 3 injectieflacons zijn beschikbaar.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Insuman Infusat 100 IE/ml in een injectieflacon

Insuman Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.

Voor gebruik in een infusiepomp wordt Insuman Infusat in een flacon in het steriele reservoir van de pomp gevuld. Het reservoir mag slechts eenmaal worden gebruikt.

Voor gebruik moet de gevulde patroon 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard. Luchtbellen moeten uit het reservoir worden verwijderd (zie de handleiding voor de gebruiker van de pomp).

Als de infuuspomp niet goed werkt, kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor insuline met 100 IE/ml) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.

Insuman Infusat mag niet in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt. Raadpleeg het technische handboek voor contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van insulinepompen.

Men moet er rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke injectie om medicatievergissingen tussen humane insuline en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/030/053

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 1997

Datum van laatste hernieuwing: 21 februari 2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Insuman Implantable 400 IE/ml oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén ml bevat 400 IE humane insuline* (overeenkomend met 14 mg).

Eén 10 ml injectieflacon met oplossing bevat 4.000 IE insuline. Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.

Insuman Implantable is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).

*Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor infusie (infusie).

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Insuman Implantable is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met diabetes mellitus type 1 die niet onder controle kan worden gehouden met subcutane insulinebehandeling (inclusief pomp), die frequente, anderszins onverklaarde ernstige hyper- en/of hypoglykemie hebben.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dit geneesmiddel mag enkel worden voorgeschreven door centra die door Medtronic werden gecertificeerd als voldoende opgeleid in het gebruik van de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp.

Insuman Implantable dient te worden gebruikt onder toezicht van een arts die ervaring heeft met diabetes en bedreven is in het gebruik van intraperitoneale insuline.

Dosering

De gewenste bloedglucosespiegels en het insulinedosis regime moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast. Vaak zijn gedurende verscheidene weken na implantatie van de pomp frequente aanpassingen van de insulinedoses onder strikt medisch toezicht noodzakelijk.

De pomp is niet verbonden met een bloedglucosemeter. Daarom wordt patiënten aangeraden te zorgen voor een goed zelfmanagement van hun diabetes en minstens vier keer per dag hun bloedglucosespiegels te controleren om een mogelijke storing van de pomp op te sporen, de glykemische controle te monitoren en de vereiste insulinedoses te bepalen.

Dagelijkse doses en tijdstip van toediening

Er bestaan geen vaste regels voor het insulinedosis regime. Een deel van de dagelijkse insulinedosis ("basale snelheid") wordt continu afgegeven door de implanteerbare pomp. Het resterende deel van de dagelijkse dosis wordt door de patiënt met behulp van diezelfde pomp toegediend als een bolus voor de maaltijden. De basale metabole behoefte is gewoonlijk 40% tot 60% van de totale dagelijkse insulinebehoefte. Wijzigingen in basale en bolusdoses worden gecontroleerd door middel van een kleine draagbare eenheid (de Personal Pump Communicator (PPC)) die met de pomp communiceert via radiogolven. De gedetailleerde gebruiksaanwijzing voor de implanteerbare pomp, de functies ervan en de nodige veiligheidsvoorschriften worden beschreven in de handleiding voor de arts die wordt geleverd bij de infusiepomp.

Tijdstip van vullen van de insulinepomp

De vulprocedure moet elke 40 tot 45 dagen worden uitgevoerd. De periode tussen twee vulprocedures mag niet langer zijn dan 45 dagen vanwege de stabiliteit van de in gebruik zijnde insuline. Patiënten kunnen meer frequente vulprocedures nodig hebben afhankelijk van hun insulinebehoeften.

Overschakeling op Insuman Implantable

Aanpassing van de dosering kan noodzakelijk zijn wanneer patiënten van het ene insulinepreparaat overschakelen op een ander. Dit geldt bijvoorbeeld wanneer wordt overgeschakeld van:

• een dierlijke insuline (vooral bovine insuline) op humane insuline,
• het ene humane insulinepreparaat op een ander,
• een regime met alleen gewone insuline naar een met langerwerkende insuline. De noodzaak om de dosering aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling duidelijk worden.

Het kan echter ook geleidelijk over een periode van verscheidene weken naar voren treden.

Na overschakeling van een dierlijk insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die:

• al onder controle waren met relatief lage bloedglucosespiegels,
• tot hypoglykemie neigen,
• eerder hoge insulinedoses nodig hadden door de aanwezigheid van insuline-antistoffen.

Nauwkeurige controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.

Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of soortgelijke omgeving uit te voeren.

Secundaire dosisaanpassing

Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte leidt. Aanpassing van de dosis kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als

• het gewicht van de patiënt verandert,
• de levensstijl van de patiënt verandert,
• zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (≥ 65 jaar oud)

Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.

Nierfunctiestoornissen

Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline lager zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.

Leverfunctiestoornissen

Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen gegevens beschikbaar. De veiligheid en werkzaamheid van Insuman Implantable (intraperitoneaal gebruik) is niet onderzocht bij pediatrische patiënten. Bij patiënten die hun volwassen gestalte nog niet hebben bereikt, is Insuman Implantable gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Wijze van toediening

Insuman Implantable mag alleen worden gebruikt in de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp. Insuman Implantable is alleen bestemd voor intraperitoneaal gebruik. Andere toedieningswegen (bijvoorbeeld injectie) zijn gecontra-indiceerd.

Insuman Implantable werd uitsluitend ontwikkeld voor intraperitoneaal gebruik met de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp geleverd door Medtronic MiniMed die de insuline rechtstreeks in de peritoneale holte afgeeft.

Insuman Implantable mag niet worden gebruikt met andere pompen (uitwendig of implanteerbaar) dan de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp of met enige andere medische hulpmiddelen met inbegrip van injectiespuiten (zie rubriek 6.6).

Vullen van de pomp

De vulprocedure van de pomp dient steriel te worden uitgevoerd en dient plaats te vinden in door Medtronic gecertificeerde centra. Het vullen van het reservoir moet gebeuren door getraind en gekwalificeerd personeel conform de instructies van de fabrikant van de pomp. De standaard steriele werkwijzen van de gezondheidsinstelling voor het voorbereiden van de huid dienen te worden toegepast om microbiële contaminatie en infectie te vermijden. Alle oplossingen die in de pomp worden gebracht moeten terdege ontgast worden voordat het pompreservoir wordt gevuld, om aggregatie van insuline en onvoldoende afgifte te voorkomen. De flacons met insuline moeten ten minste 4 uur en niet langer dan 24 uur voor gebruik uit de koelkast worden genomen, en bij kamertemperatuur worden bewaard in de buitenverpakking om het te beschermen tegen licht. De insuline-oplossing moet vervolgens worden ontgast volgens de ontgassingsprocedure beschreven in de handleiding voor de arts.

Tijdens deze vulprocedure dient de resterende insuline uit de pomp te worden verwijderd en moet de pomp weer gevuld worden met nieuwe insuline. Het reservoir wordt volledig gevuld (ongeveer 15 ml of 6.000 eenheden Insuman Implantable), ongeacht de behoeften van de patiënt. De resterende insuline en de nieuwe insuline moeten worden gewogen om het vulwerkblad in te vullen en het criterium voor vulnauwkeurigheid te berekenen. Voor meer details over hantering, zie rubriek 6.6 en de instructies uit de handleiding voor de arts.

Spoelen van de pomp

Alle oplossingen die in de pomp worden gebracht moeten terdege ontgast worden voordat het pompreservoir wordt gevuld, om aggregatie van insuline en onvoldoende afgifte te voorkomen. Een spoelprocedure met 0,1 M natriumhydroxide-oplossing wordt uitgevoerd om insuline-afzettingen in het pompreservoir, het pompmechanisme en de zijpoortkatheter te verwijderen. Er wordt aangeraden wordt om de spoelprocedure elke 6 maanden uit te voeren.

Het spoelen kan ook eerder worden uitgevoerd, bijvoorbeeld wanneer onvoldoende afgifte van insuline wordt vastgesteld tijdens een vulprocedure of vermoed wordt vanwege van een ontoereikende regulering van de bloedglucose. Diagnostische procedures dienen te worden uitgevoerd om na te gaan of het probleem veroorzaakt wordt door de pomp of de katheter.

• Indien de onvoldoende afgifte van insuline te wijten is aan een verstopping van de katheter, kan de zijpoortkatheter worden schoongespoeld met 5-10 ml steriele spoelbufferoplossing.
• Indien de onvoldoende afgifte wordt veroorzaakt door een probleem met de pomp, moet een spoelprocedure worden uitgevoerd.

Voor meer details over hantering, zie rubriek 6.6 en de instructies uit de handleiding voor de arts.

Insuman Implantable is een insulineformulering met hoge concentratie

Insuman Implantable bevat 400 internationale eenheden insuline in iedere ml. Het etiket op de insulineflacon moet worden gecontroleerd voor gebruik om er zeker van te zijn dat dit de juiste insuline is voor de voorgenomen toedieningswijze.

Patiënten moeten worden geïnformeerd over de hoge insulineconcentratie in Insuman Implantable (400 IE/ml) in vergelijking met andere insulines in injectieflacons of patronen (gewoonlijk 100 IE/ml).

Mengen van insuline

Insuman Implantable mag niet worden gemengd met andere insulines of met insuline-analogen.

4.3 Contra-indicaties

Insuman Implantable

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Andere toedieningswegen (bijvoorbeeld injectie).

Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp

Overgevoeligheid voor titaniumlegering, polysulfone of silicone materialen die gebruikt worden in de geïmplanteerde onderdelen van de pomp.

Gebruik van andere insulineproducten met de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp. Gebruik bij pediatrische patiënten die hun volwassen gestalte nog niet hebben bereikt, dit vanwege de grootte van de pomp (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Implantatie van de pomp bij patiënten die permanent verblijven op hoogten boven 2.439 meter (8.000 voet) (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

De Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp mag niet worden geïmplanteerd bij patiënten met medische of geestelijke aandoeningen die het hen onmogelijk maken om wijzigingen aan de pomp te programmeren op basis van bloedglucosemetingen, of om op de juiste corrigerende wijze te handelen bij problemen met het pompsysteem.

Patiënten bij wie een Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp wordt geïmplanteerd, moeten uitgebreide instructies krijgen over het gebruik van de pomp en de nodige handelingen in geval van ziekte, hypoglykemie en hyperglykemie of defecten aan de pomp. De patiënt dient de instructies in de handleiding voor de patiënt die wordt meegeleverd met de infusiepomp, te lezen en op te volgen. Voor meer details over hantering, zie rubriek 6.6.

Medische beeldvormende techniek

Bij patiënten die frequent of routinematig MRI’s of therapeutische echografieën nodig zullen hebben, mag de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp niet worden geïmplanteerd.

Overgevoeligheid

Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Implantable en voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen voortzetten onder strikt medisch toezicht en, indien nodig, in combinatie met een behandeling tegen allergie.

Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Implantable wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.

Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema en alle andere relevante factoren te worden bekeken, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.

Hypoglykemie

Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.

Er werd geen klinisch relevante bovenmatige afgifte van insuline waargenomen tijdens een 4 jaar durende evaluatieperiode van de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp; dit sluit echter de mogelijkheid van een dergelijk voorval niet uit.

Bij ernstige hypoglykemie dienen patiënten onmiddellijk contact op te nemen met hun arts die getraind is in het onderzoeken van de pomp. De pomp dient dan door de arts te worden onderzocht op mogelijke verstopping van de katheter waardoor ophoping van insuline ontstaat met vervolgens de afgifte van deze opgehoopte insuline (zie rubriek 6.6).

Tijdens een vulprocedure kan subcutaan een zeer kleine hoeveelheid insuline worden afgezet die mogelijk kan leiden tot hypoglykemie. Patiënten moeten worden geïnstrueerd nauwlettend hun bloedglucosespiegels te controleren op de dagen van het vullen (zie rubriek 6.6).

Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.

Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen. Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn. Dit zijn onder andere patiënten:

• bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
• bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
• die tot de groep ouderen behoren,
• na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline,
• bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
• met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
• die lijden aan een psychische aandoening,
• die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.

Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.

Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen. Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt. Dit zijn onder andere:

• verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
• ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
• bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
• ontoereikende voedselinname,
• overgeslagen maaltijden,
• alcoholgebruik,
• bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
• bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Hyperglykemie

Het is bekend dat insuline aggregaten, fibrillen en gel-achtige structuren kan vormen wanneer het wordt blootgesteld aan chemische en/of fysieke stress, bijvoorbeeld hogere temperaturen en schudden. Dit kan blokkering van de implanteerbare pomp veroorzaken en onvoldoende afgifte van insuline. Hyperglykemie, ketoacidose of coma kunnen binnen enkele uren optreden als het pompsysteem hapert. Zodra patiënten een snelle stijging in bloedglucose vaststellen die niet reageert op een bolusdosis insuline, moet de mogelijkheid van blokkering van de pomp worden onderzocht door een arts die getraind is in het onderzoeken van de pomp.

De patiënt dient een resistente hyperglykemie te corrigeren met een standaarddosis subcutane insuline.

Spoelen van de pomp om onvoldoende insuline-afgifte te vermijden

Onvoldoende afgifte van insuline kan optreden wanneer zich insuline-afzettingen ophopen in het pompmechanisme. Om dit te voorkomen wordt aangeraden elke 6 maanden de pomp te spoelen. Deze procedure mag ook eerder worden uitgevoerd wanneer bijvoorbeeld onvoldoende afgifte wordt vermoed op basis van een berekende vulnauwkeurigheid van minder dan 85%. Een mogelijk ontoereikende afgifte van insuline door de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp kan leiden tot een verhoging van het dagelijks geprogrammeerde insulinegebruik, moeilijkheden bij het handhaven van euglykemie, refractaire hyperglykemie, en een gestage vermindering van de vulnauwkeurigheid. Raadpleeg rubriek 6.6 en de handleiding voor de arts waarin wordt beschreven hoe mogelijke problemen met het pompsysteem die onvoldoende insuline-afgifte kunnen veroorzaken kunnen worden gediagnosticeerd, en hoe dit kan worden gecorrigeerd en voorkomen.

De meeste ongewenste voorvallen geassocieerd met de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp kunnen worden voorkomen door de door artsen uitgevoerde spoelprocedure. Patiënten wordt geadviseerd te zorgen voor een goed zelfmanagement van hun diabetes en minstens vier keer per dag hun bloedglucosespiegels te controleren om hyperglykemie en mogelijk diabetische ketoacidose door onvoldoende insuline-afgifte door de pomp op te sporen en te voorkomen.

De patiënt speelt een belangrijke rol bij het diagnosticeren en corrigeren van hyperglykemie die is gekoppeld aan werkingsproblemen van de pomp. Als de werking van de pomp verandert, zal de patiënt een wijziging in de bloedglucosespiegels kunnen opmerken.

In geval van storing van de pomp moet de patiënt altijd kunnen beschikken over hulpmiddelen voor injectie (spuit of pen) en insuline geschikt voor subcutane injectie.

Reizen

De Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp is niet ontwikkeld voor gebruik op hoogten boven 2.439 meter (8.000 voet) of onder 7,6 meter (25 voet). Gebruik van de pomp op deze hoogten kan leiden tot bovenmatige of onvoldoende insuline-afgifte.

Bij patiënten die permanent verblijven op hoogten boven 2439 meter (8.000 voet) mag geen implantatie worden gedaan (zie rubriek 4.3).

Patiënten die van plan zijn te verblijven op of te reizen (anders dan met een commercieel vliegtuig met drukcabine) naar hoogten boven 2.439 meter (8.000 voet), of die willen duiken beneden 7,6 meter (25 voet), moeten worden geïnformeerd over de te nemen maatregelen. Alle insuline moet uit het pompreservoir en de zijpoortkatheter worden verwijderd en de patiënten moeten zichzelf insuline toedienen via subcutane injectie voor de duur van de reis en tot hun pompreservoir opnieuw gevuld is.

De arts dient de patiënt in te lichten over wat er moet worden gedaan bij reizen, bijvoorbeeld wat te doen als de pomp uitvalt, de beschikbaarheid van insuline en voorziening om de insuline te vervangen, en met wie contact moet worden opgenomen bij een noodsituatie. De patiënt moet ook een alternatieve manier krijgen om insuline toe te dienen; voorzie de patiënt bijvoorbeeld van 100 IE/ml insuline, hulpmiddelen en benodigdheden voor subcutane injecties.

Infectie van de pomppocket

Alle procedures dienen onder steriele omstandigheden plaats te vinden. Om microbiële contaminatie en infectie te vermijden, moet de huid aseptisch worden voorbereid conform de standaard steriele werkwijzen van de gezondheidsinstelling. Daarnaast zijn antibiotische profylactische maatregelen noodzakelijk voor en na implantatie van de pomp om het risico op infectie van de pomppocket te verminderen. Het niet in acht nemen van deze maatregelen kan leiden tot infectie van de pomppocket en vervolgens tot explantatie van de pomp (zie rubriek 4.8).

Huiderosie

De implanteerbare pomp kan door de huid heen eroderen, wat leidt tot infectie van de implantatieplaats en explantatie van de pomp. Het risico op huiderosie op de implantatieplaats van de pomp kan worden verminderd door een geschikte implantatieplaats te kiezen, een goede steriele techniek te gebruiken tijdens de implantatieprocedure, een profylactische behandeling met antibiotica en door continu een buikband te dragen tot het kapsel zich heeft gevormd (ongeveer 1 maand) (zie rubriek 4.8).

Abnormale genezing

Abnormale genezing kan optreden op de plaats van de chirurgische incisie na de implantatie van het apparaat. Dit kan worden verminderd door continu een buikband te dragen tot het kapsel zich heeft gevormd (ongeveer 1 maand) en door de activiteiten van de patiënt onmiddellijk na de implantatie van het apparaat te beperken.

Focale hepatische steatose

Focale hepatische steatose werd waargenomen na toediening van insuline via de intraperitoneale weg, wanneer de katheter erg dicht bij of in het leverkapsel was geplaatst. Na het stopzetten van de insuline-infusie of na het verwijderen of herpositioneren van de peritoneale katheter lijkt focale hepatische steatose omkeerbaar te zijn en geen klinische gevolgen te hebben (zie rubriek 4.8).

Insuline-antistoffen

De aanwezigheid van antistoffen werd gemeld bij patiënten na behandeling met de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp. Toediening van insuline via de intraperitoneale weg zal waarschijnlijk de vorming van antistoffen tegen insuline veroorzaken. De aanwezigheid van dergelijke antistoffen kan een aanpassing van de insulinedosis noodzakelijk maken om een neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren (zie rubriek 4.8).

Bijkomende ziekten

Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling. In veel gevallen zijn urinetests op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen. De behoefte aan insuline is vaak verhoogd. Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten (voedsel of drank), ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc., en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.

Medicatiefouten

Er zijn medicatiefouten gemeld door verwarring met subcutane Insuman-formuleringen of andere subcutane insulines. Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke toediening om medicatievergissingen tussen Insuman Implantable en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 6.6).

Pediatrische patiënten

Door de grootte van de implanteerbare pomp is het gebruik van Insuman Implantable gecontra-indiceerd bij pediatrische patiënten die hun volwassen gestalte nog niet hebben bereikt (zie rubriek 4.2 en 4.3).

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn onder andere orale antidiabetica, angiotensineconverterende enzym (ACE)-remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, monoamineoxidase (MAO)-remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.

Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn onder andere corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathicomimetica (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).

Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline versterken of verzwakken.

Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.

In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn voor humane insuline toegediend via subcutane weg, geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Insuline passeert de placentabarrière niet.

Het veiligheidsprofiel van Insuman Implantable, toegediend via de intraperitoneale pomp, tijdens de zwangerschap werd niet vastgesteld.

Vrouwen die zwanger kunnen worden die een implantatie ondergingen of die kandidaat zijn voor een implantatie, moeten hun arts informeren als zij een zwangerschap overwegen. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Insuman Implantable mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij de klinische conditie van de vrouw behandeling met Insuman Implantable noodzakelijk maakt.

Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven. De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe. Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie). Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.

Borstvoeding

Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt. Insuman Implantable mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding. Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens of gegevens uit dieronderzoek met humane insuline beschikbaar over mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kunnen verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van verminderd gezichtsvermogen. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).

Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens verkeersdeelname te voorkomen. Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden te rijden of om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is in verhouding tot de insulinebehoefte. De frequentie varieert per patiëntengroep en dosisregimes.

Bijwerkingentabel

Uit ervaring opgedaan in een 6 maanden durend vergelijkend fase III-onderzoek (HUBIN_L_05335) met Insuman Implantable toegediend via de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp bij 84 patiënten van 26 tot 80 jaar oud (zie rubriek 5.1) en uit klinische ervaring opgedaan met humane insuline 100 IE/ml en 40 IE/ml, werden de volgende bijwerkingen waargenomen.

De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinische studies waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1: Bijwerkingen waargenomen in het HUBIN_L_05335 onderzoek met humane insuline 400 IE/ml en klinische ervaring met humane insuline 100 IE/ml en 40 IE/ml.

De volgende gerelateerde bijwerkingen werden gemeld bij het gebruik van de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp in de twee fase III-onderzoeken (zie rubriek 5.1).

Tabel 2: Bijwerkingen en product-technische klachten die werden waargenomen met het afgiftesysteem (waaronder bijwerkingen gerelateerd aan de implantatiechirurgie en/of het onderhoud van het apparaat).

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Immuunsysteemaandoeningen

‘Immediate-type’ allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.

Anti-insuline antistoffen: Beperkte gegevens uit een klinisch onderzoek met intraperitoneale toediening van Insuman Implantable lijken er niet op te wijzen dat verhoogde niveaus van insuline-antistoffen vaak geassocieerd worden met het insuline-antistoffensyndroom of ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4).

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade. Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.

Bij veel patiënten worden de klachten en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door verschijnselen van adrenerge contraregulatie. In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan zijn.

Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.

Oogaandoeningen

Een uitgesproken verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens. Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie. Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.

Lever- en galaandoeningen

Focale hepatische steatose is gerapporteerd in enkele patiënten die de semisynthetische humane insuline, kregen wanneer de katheter zeer dicht bij de lever was geplaatst.

Wanneer de punt van de katheter in het leverkapsel vast zit, is toediening van insuline via de intraperitoneale weg gerelateerd aan een verhoogd risico op focale hepatische steatose (zie rubriek 4.4)

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.

Behandeling

Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten. Het aanpassen van het doseringsschema van het geneesmiddel, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.

Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose. Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.

De arts dient specifieke grenzen te programmeren voor de basale insulinesnelheden, bolushoeveelheden. Deze grenzen zijn noodzakelijk om enige controle te hebben over de mogelijkheid van patiënten om hun eigen insulineregimes te programmeren en om de kans op overdosering te vermijden. Als patiënten proberen om meer dan 2,5 keer de geprogrammeerde maximum bolushoeveelheid af te geven binnen een periode van een uur, zal bovendien de PPC de boodschap "UURMAXIMUM OVERSCHREDEN" weergeven om de patiënt te waarschuwen. Gedetailleerde instructies voor het programmeren van deze grenzen bevinden zicht in de handleiding voor de arts.

Bij ernstige hypoglykemie moet de behandelend arts de pomp onderzoeken op mogelijke verstopping van de katheter waardoor ophoping van insuline ontstaat met vervolgens de afgifte van deze opgehoopte insuline (zie rubrieken 4.4 en 6.6).

Tijdens een vulprocedure kan subcutaan een zeer kleine hoeveelheid insuline worden afgezet die mogelijk kan leiden tot hypoglykemie. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de noodzaak om nauwlettend hun bloedglucosespiegels te controleren op de dagen van het vullen (zie rubriek 6.6).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, insuline en analoga voor injectie, snelwerkend, ATC-code: A10AB01.

Werkingsmechanisme

Insuline

• verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden verminderd,
• doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting. Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
• verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
• bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
• vergroot de opname van kalium in cellen.

Farmacodynamische effecten

Insuman Implantable is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Een enkel-blind, gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek van 6 maanden (HUBIN_L_05335) werd uitgevoerd om de klinische werkzaamheid en veiligheid van Insuman Implantable in vergelijking met een semisynthetische humane insuline (400 IE/ml) toegediend via de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp te evalueren. Het onderzoek omvatte 168 patiënten met diabetes mellitus type 1 die eerder werden behandeld met de semisynthetische humane insuline. Vóór de eerste implantatie van de pomp werd 72,4% van deze patiënten behandeld door middel van continue subcutane insuline-infusie (CSII) en 17,8% door subcutane multi-injectie. Redenen voor het starten met continue intraperitoneale insuline-infusie (CIPII) waren instabiele ('brittle') diabetes in 62,7%, hypoglykemie in 29,2%, perifere insulineresistentie in 5,0% en hypoglykemie en instabiele diabetes in 3,1% van de gevallen. Bij de aanvang van het onderzoek werd de helft van de patiënten overgeschakeld op Insuman Implantable, terwijl de andere helft het semisynthetische humane insuline bleef gebruiken. Het co-primaire eindpunt was de verandering van de HbA1c-waarden ten opzichte van baseline en de vulnauwkeurigheid van de pomp na 4 vulcycli (162 ± 21 dagen). Op basis van de verandering in HbA1c-waarden ten opzichte van baseline was de glykemische controle bij patiënten behandeld met Insuman Implantable vergelijkbaar met die bij patiënten behandeld met semisynthetische humane insuline (per protocol-populatie: -0,25 versus -0,12; [95% BI: -0,36; 0,11]). Daarnaast resulteerde het gebruik van Insuman Implantable per continue intraperitoneale infusie in stabiele glykemische controle bij patiënten met diabetes mellitus type 1 (per protocol-populatie: gemiddelde daling: -0,25 ± 0,67; [95% BI: -0,36; 0,11]) zonder toename van het risico op ernstige hypoglykemie in vergelijking met semisynthetisch humane insuline (14,3% versus 13,1%). Toegediend via continue intraperitoneale infusie was Insuman Implantable ook vergelijkbaar met semisynthetisch humane insuline zoals werd aangetoond door de criteria van vulnauwkeurigheid over de 4 vulcycli (per protocol-populatie: gemiddeld verschil: -3,15 ± 1,34; [95% BI: -5,81; -0,50]).

Er werd een bijkomend, 12 maanden durend, open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek (MIP 310) uitgevoerd om het effect van intraperitoneale insulinetoediening versus subcutane insulinetoediening op de glykemische controle en de frequentie van ernstige hypoglykemie te beoordelen. Alle patiënten waren naïef voor intraperitoneale insuline en waren er niet in geslaagd om hun HbA1c te verbeteren binnen 3 maanden van intensieve therapie met ofwel meerdere dagelijkse injecties ofwel continue subcutane insuline-infusie. De gemiddelde HbA1c-waarde bij baseline was 8,1%. Patiënten in de groep met de continue intraperitoneale insuline-infusie kregen de semisynthetische humane insuline 400 IE/ml gedurende 180 dagen, gevolgd door Insuman Implantable 400 IE/ml voor nog eens 180 dagen. Intraperitoneale insulinetoediening was vergelijkbaar met subcutane toediening zoals werd aangetoond door de verandering van de HbA1c-waarde ten opzichte van baseline (voor continue intraperitoneale toediening: HbA1c-waarde op dag 360 was 7,78 ± 1,04 versus 8,06 ± 0,77 bij baseline; voor subcutane toediening: HbA1c-waarde op dag 360 was 8,19 ± 0,87 versus 8,12 ± 0,76 bij baseline).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

In de literatuur wordt de farmacokinetiek van insuline gewoonlijk beschreven als reproduceerbaar in patiënten met diabetes mellitus type 1 die kortdurende en langdurende intraperitoneale insuline-infusie krijgen.

Continue intraperitoneale insuline-infusie resulteert in vroegere, kortere en hogere pieken van plasmavrije insuline dan continue subcutane insuline-infusie bij patiënten met diabetes mellitus type 1 en type 2.

Continue infusie via de intraperitoneale en intraveneuze weg (gecombineerde gegevens) resulteerde in hogere plasmavrije insuline C_max-waarden dan meerdere dagelijkse subcutane injecties en continue subcutane insuline-infusie via een uitwendige pomp (gecombineerde gegevens) bij patiënten met diabetes mellitus type 1.

Alle bevindingen wijzen erop dat continue intraperitoneale insuline-infusie bij patiënten met diabetes mellitus type 1, vergeleken met continue subcutane insuline-infusie en meerdere dagelijkse injecties, meer vergelijkbaar is met de waargenomen farmacokinetiek van endogeen insuline.

Er wordt niet verwacht dat voeding een effect heeft op de C_max, T_max en AUC-waarden na CIPII-toediening.

In een fase III-onderzoek (HUBIN_L_05335) bij patiënten met diabetes mellitus type 1 werd het farmacokinetisch profiel van Insuman Implantable na intraperitoneale toediening van een insulinebolus beoordeeld bij 10 patiënten na intraperitoneale toediening.

Absorptie

Na intraperitoneale toediening van Insuman Implantable 0,15 IE/kg, bedroeg de mediane T_max 0,54 uur en de C_max in serum was 210 ± 129 microIE/ml.

Het gemiddelde farmacokinetisch profiel wordt getoond in figuur 1.

Figuur 1: Gemiddeld farmacokinetisch profiel van serum insuline bij patiënten met diabetes mellitus type 1 na een dosis van 0,15 IE/kg Insuman Implantable.

Eliminatie

Na intraperitoneale toediening van 0,15 IE/kg Insuman Implantable werd insuline uit het serum geëlimineerd met een kennelijke gemiddelde halfwaardetijd van 2,7 uur.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Acute toxiciteit van humane insuline werd na subcutane toediening in ratten bestudeerd. Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.

Er werden geen niet-klinische onderzoeken uitgevoerd ter beoordeling van de mogelijke toxiciteit van Insuman Implantable 400 IE/ml toegediend via de intraperitoneale weg. Er werden echter drie onderzoeken uitgevoerd bij ratten om de mogelijke toxiciteit te beoordelen van toediening van humane insuline via de intraperitoneale weg. In een onderzoek met een enkelvoudige dosis bij ratten werd een semisynthetisch humaan insuline in een formulering met 400 IE/ml en hulpstoffen die identiek waren aan de Insuman Implantable 400 IE/ml formulering toegediend via een intraperitoneale injectie. Er werden geen klinische symptomen, macroscopisch zichtbare veranderingen of irritaties in de buikholte waargenomen. In een ander onderzoek kregen ratten hetzelfde semisynthetische insuline via een intraperitoneaal geïmplanteerd osmotisch mini-pomp infusiesysteem gedurende maximaal 6 weken. Er

_INSULINE CONC

• µIE/ml

werd geen leversteatose waargenomen. In een derde onderzoek, uitgevoerd bij diabetische ratten, werd door toediening van een ander humaan insuline met een formulering die vergelijkbaar was met Insuman via een katheter bevestigd op het leverkapsel, aangetoond dat intraperitoneale toediening van hoge lokale insulineconcentraties aan het leverkapsel omkeerbare focale hepatische steatose zou kunnen veroorzaken.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Fenol,

zinkchloride,

trometamol,

poloxamer 171,

glycerol,

zoutzuur (voor pH-aanpassing)

natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen.

Mengen van insulines

Insuman Implantable mag NIET worden gemengd met enig ander insuline of met insuline-analogen.

Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Houdbaarheid in de pomp

Tot 45 dagen bij 37°C.

Het vullen van de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp kan worden uitgevoerd tot de vervaldatum van de Insuman Implantable batch.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Onaangebroken injectieflacons

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Zorg dat Insuman Implantable niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Houdbaarheid in de pomp

Voor de stabiliteit tijdens gebruik, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Kleurloos glazen injectieflacon (type I) gesloten met felscapsule gemaakt van aluminium met een tear-off deksel en ingesloten afdichting van chloorbutyl rubber.

Elke injectieflacon bevat 10 ml oplossing.

Verpakkingen van 1 of 5 injectieflacons. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De oplossing mag alleen worden gebruikt als ze helder, kleurloos of bijna kleurloos is, en er vrijwel geen vaste deeltjes zichtbaar zijn.

Het insuline-etiket dient altijd te worden gecontroleerd voor elke toediening om medicatievergissingen tussen Insuman Implantable en andere insulines te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Insuman Implantable mag niet worden gebruikt met andere pompen (uitwendig of implanteerbaar) dan de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp of met enige andere medische hulpmiddelen met inbegrip van injectiespuiten (zie rubriek 4.2).

Bij alle procedures dienen steriele technieken te worden toegepast. Om microbiële contaminatie en infectie te vermijden moet de huid aseptisch worden voorbereid conform de standaard steriele werkwijzen van de gezondheidsinstelling. Het niet in acht nemen van deze maatregelen kan leiden tot infectie van de pomppocket en vervolgens tot explantatie van de pomp (zie rubriek 4.4).

Alle oplossingen die in de pomp worden gebracht moeten terdege ontgast worden voor het pompreservoir wordt gevuld om ophoping van insuline en onvoldoende afgifte te voorkomen. De injectieflacons met insuline moeten ten minste 4 uur en niet langer dan 24 uur voor gebruik uit de koelkast worden genomen en bij kamertemperatuur in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht worden bewaard, om zeker te zijn van verdere efficiënte ontgassing door het volgen van de procedure beschreven in de handleiding van de arts. Een gebrek aan een terdege ontgassing van alle vloeistoffen kan er toe leiden dat er lucht in de pomp komt, wat ophoping van insuline en onvoldoende afgifte kan veroorzaken.

Vullen van de pomp

Het pompreservoir kan ongeveer 6.000 eenheden insuline opslaan. Elke 40 tot 45 dagen moet een vulprocedure worden uitgevoerd vanwege de stabiliteit van de in gebruik zijnde insuline in de pomp, of eerder afhankelijk van de insulinebehoeften van de patiënt.

Deze procedure moet altijd worden gepland voordat de PPC de boodschappen “laag reservoir” of “leeg reservoir” aan de patiënt weergeeft.

Alleen Insuman Implantable dat specifiek werd ontwikkeld voor gebruik in de Medtronic MiniMed Implanteerbare pomp mag worden gebruikt om het steriele pompreservoir te vullen. Twee injectieflacons Insuman Implantable (2 x 10 ml) zijn nodig om het pompreservoir volledig te vullen en te voorkomen dat er lucht in het pompreservoir komt tijdens de vulprocedure. Al het ongebruikte insuline dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften en mag niet opnieuw worden gebruikt.

Alleen de vulkit (spuit en kraan), vulnaalden, sjabloon voor lokalisering van de poort geleverd door Medtronic MiniMed en steriele spoelbufferoplossing geproduceerd door Sanofi-Aventis Deutschland GmbH mogen worden gebruikt met Insuman Implantable om het pompreservoir opnieuw te vullen.

Tijdens een vulprocedure mag u nooit de zuiger van de vulspuit indrukken om de pomp te vullen. Wanneer de vulnaald correct in de vulpoort van de pomp geplaatst is, zal het vacuüm in het pompreservoir de insuline passief uit de naald in het pompreservoir trekken. Wanneer de insuline niet in de pomp stroomt, kan dit erop wijzen dat het pompreservoir nog steeds vol is. Het kan er ook op wijzen dat de vulnaald niet correct in de inlaatklep van de pomp geplaatst is. Druk uitoefenen op de insuline in deze omstandigheden zou ertoe kunnen leiden dat ongewild insuline wordt afgegeven in het subcutane weefsel rond de vulpoort van de pomp.

Tijdens een vulprocedure kan subcutaan een zeer kleine hoeveelheid insuline worden afgezet die mogelijk kan leiden tot hypoglykemie. Patiënten moeten worden geïnstrueerd nauwlettend hun bloedglucosespiegels te controleren op de dagen van het vullen.

Tijdens de vulprocedure is het belangrijk om het vulwerkblad in te vullen en de vulnauwkeurigheid te berekenen om het functioneren van het systeem te evalueren. Een berekende vulnauwkeurigheid van minder dan 85% wijst op een onvoldoende afgifte van insuline.

Gedetailleerde instructies voor de vulprocedure staan in de handleiding voor de arts.

Onvoldoende insuline-afgifte

Onvoldoende afgifte van insuline kan worden vermoed indien:

• De patiënt meldt dat hij meer insuline moet gebruiken om euglykemie te handhaven. Dit kan worden geverifieerd door de dagelijkse insulinehistorie op de PPC te controleren bij elk bezoek.
• Refractaire hyperglykemie optreedt.
• Een vulnauwkeurigheid van minder dan 85% wordt berekend tijdens een vulprocedure. Indien onvoldoende insuline-afgifte wordt vastgesteld tijdens een vulprocedure of vermoed wordt vanwege een ontoereikende controle van de bloedglucose, moeten diagnostische procedures worden uitgevoerd om na te gaan of het probleem veroorzaakt wordt door de pomp (bijvoorbeeld geblokkeerd pompmechanisme/reflux) of katheter (bijvoorbeeld verstopping van de katheter). De meetprocedure van het slagvolume test de pompfunctie, terwijl een spoelprocedure van de katheter de doorgankelijkheid van de katheter test. Een slagvolume tussen 0,42 μl en 0,58 μl zonder reflux wijst op verstopping van de katheter. En anders wijzen slagvolumewaarden buiten dit bereik of de detectie van reflux op een probleem met de pomp.

Onvoldoende insuline-afgifte veroorzaakt door verstopping van de katheter

Onvoldoende afgifte veroorzaakt door verstopping van de zijpoortkatheter kan zowel plotseling als geleidelijk optreden. Het insulinegebruik en de klinische symptomen kunnen identiek zijn aan die van onvoldoende afgifte door de pomp. Bovendien kan vorming van een biofilm over de punt van de zijpoortkatheter latente hypoglykemie veroorzaken, omdat de over de tijd geprogrammeerde insuline in de biofilm wordt gevangen en vrijkomt zodra zich een voldoende volume insuline heeft opgehoopt. De katheter moet worden gespoeld om de verstopping te verwijderen.

De katheter wordt gespoeld met 5-10 ml steriele spoelbufferoplossing.

Alleen de vulkit (spuit en kraan), vulnaalden, sjabloon voor lokalisering van de poort geleverd door Medtronic MiniMed en steriele spoelbufferoplossing geproduceerd door Sanofi-Aventis Deutschland GmbH mogen worden gebruikt met Insuman Implantable om het pompreservoir opnieuw te vullen.

De spoelprocedure van de katheter mag alleen worden uitgevoerd nadat de meting van het slagvolume werd bevestigd. Indien dit niet gebeurt, kan de pomp permanent worden beschadigd.

Tijdens de spoelprocedure van de katheter worden 13 eenheden insuline handmatig door de katheter geduwd en aan de patiënt afgegeven. De patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd op mogelijke hypoglykemie en moet intraveneus glucose of glycogeen krijgen zoals nodig.

Na het spoelen en het vullen van de pomp met insuline blijven ongeveer 13 eenheden van de steriele spoelbufferoplossing achter in het distale deel van de zijpoortkatheter. Afhankelijk van de bloedglucosewaarden moet een gepaste bolushoeveelheid worden geprogrammeerd om de steriele spoelbufferoplossing uit de katheter te verwijderen. De bloedglucosespiegels van de patiënt moeten na het spoelen minstens elke 15 minuten worden gecontroleerd. De patiënt mag alleen worden ontslagen wanneer de bloedglucosespiegels stabiel zijn en binnen het veilige bereik liggen.

Indien de spoelprocedure niet succesvol is, wordt de katheter gewoonlijk chirurgisch vervangen. Gedetailleerde instructies over de spoelprocedure van de zijpoortkatheter bevinden zich in de handleiding voor de arts.

Onvoldoende afgifte door een probleem met de pomp

Een spoelprocedure van de pomp wordt uitgevoerd om deze toestand weer terug te draaien. Het doel van deze procedure is de insuline-afzettingen in het pompreservoir, het pompmechanisme en de zijpoortkatheter op te lossen met behulp van steriele 0,1 M natriumhydroxide-oplossing geleverd door Medtronic MiniMed. Aanbevolen wordt om de spoelprocedure elke 6 maanden uit te voeren, of zoals nodig is op basis van het criterium voor vulnauwkeurigheid.

Alleen de vulkit, vulnaalden, sjabloon voor lokalisering van de poort, 0,1 M steriele natriumhydroxide-oplossing geleverd door Medtronic MiniMed en steriele spoelbufferoplossing geproduceerd door Sanofi-Aventis Deutschland GmbH mag worden gebruikt met Insuman Implantable om de pomp te spoelen.

Indien de spoelprocedure het slagvolume en de nauwkeurige afgifte niet kan herstellen, moet een uitgebreide spoelprocedure worden uitgevoerd.

Alleen na een succesvol herstel van de meting van het slagvolume kan de katheter worden gespoeld met de steriele spoelbufferoplossing en kan de pomp opnieuw worden gevuld met insuline. Gedetailleerde instructies voor de spoelprocedure staan beschreven in de handleiding voor de arts.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/030/202

EU/1/97/030/203

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 februari 1997

Datum van laatste verlenging: 21 februari 2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).