Inbrija – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Inbrija 33 mg inhalatiepoeder in harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 42 mg levodopa.

Elke afgegeven dosis bevat 33 mg levodopa.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Inhalatiepoeder in harde capsule.

Witte opake capsules die een wit poeder bevatten, met “A42” in zwart gedrukt op de dop van de capsule en twee zwarte banden gedrukt op het onderste deel van de capsule.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Inbrija is geïndiceerd voor de intermitterende behandeling van episodische motorische fluctuaties ('off'-episodes) bij volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson (ZvP) die worden behandeld met een levodopa/dopa-decarboxylaseremmer.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Patiënten moeten een stabiele behandeling met levodopa/dopa-decarboxylaseremmer (bijv. carbidopa of benserazide) volgen voordat ze beginnen met Inbrija.

Patiënten die geselecteerd zijn voor behandeling met Inbrija moeten in staat zijn om het ontstaan van hun 'off'-symptomen te herkennen en om de inhalator te kunnen klaarmaken of een verantwoordelijk verzorger hebben die de inhalator zo nodig voor hen kan klaarmaken.

Inbrija moet worden geïnhaleerd als symptomen, motorisch of niet-motorisch, van een 'off'-periode terug beginnen te komen.

De aanbevolen dosering Inbrija is 2 harde capsules tot 5 keer per dag, die elk 33 mg levodopa afgeven. De maximale dagelijkse dosis Inbrija mag niet meer bedragen dan 10 capsules (330 mg). Het wordt niet aanbevolen om meer dan 2 capsules per 'off'-periode te gebruiken. Overschrijding van de aanbevolen dosis kan leiden tot een toename van levodopa-gerelateerde bijwerkingen.

Abrupte dosisverlaging of stopzetting van een levodopa-geneesmiddel moet zorgvuldig worden bewaakt, vooral bij patiënten die ook antipsychotica krijgen. Zie rubriek 4.4 met betrekking tot hyperpyrexie en verwardheid door stopzetting.

Ouderen

Voor oudere patiënten (≥65 jaar) is een dosisaanpassing van Inbrija niet nodig. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over zeer oude patiënten (≥75 jaar).

Nierinsufficiëntie

Inbrija is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie. Aanbevolen wordt om dit geneesmiddel voorzichtig toe te dienen aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.

Leverinsufficiëntie

Inbrija is niet onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie. Aanbevolen wordt om dit geneesmiddel voorzichtig toe te dienen aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Inbrija bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Uitsluitend gebruiken voor inhalatie. Inbrija harde capsules mogen niet worden doorgeslikt.

De Inbrija-inhalator moet worden weggegooid nadat alle capsules zijn gebruikt.

De capsules mogen alleen vlak vóór gebruik uit de blisterverpakking worden verwijderd.

De arts of andere beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg dient de patiënt te instrueren over de juiste toediening van het geneesmiddel. Een overzicht van het gebruik van Inbrija staat hieronder.

• Een volledige dosis bestaat uit 2 capsules die direct na elkaar worden gebruikt.

• De patiënt moet 1 capsule in de Inbrija-inhalator laden, inademen en de adem gedurende

  5 seconden vasthouden. De patiënt moet de capsule horen “wervelen”.

• De gebruikte capsule moet uit de Inbrija-inhalator worden verwijderd en de tweede capsule moet in de inhalator worden geladen. De maximale tijd tussen inhalatie van het poeder uit de eerste en tweede capsule mag niet langer zijn dan 10 minuten.
• Het is belangrijk om patiënten te adviseren dat ze mogelijk een diepere, langere ademteug moeten nemen als ze de capsule niet horen of voelen “wervelen” tijdens het inhaleren, waarbij ze opnieuw inademen met gebruikmaking van dezelfde capsule, of dat ze mogelijk het mondstuk moeten schoonmaken.

Uitgebreide gebruiksinstructies voor de patiënten staan vermeld in de bijsluiter.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Nauwe-kamerhoekglaucoom.
• Feochromocytoom.
• Gelijktijdige toediening met niet-selectieve monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers). Deze remmers moeten vóór aanvang van de therapie al ten minste twee weken zijn stopgezet vanwege de bestaande onderliggende therapie met levodopa (zie rubriek 4.5).
• Een voorgeschiedenis van neuroleptisch maligne syndroom (NMS) en/of niet-traumatische rabdomyolyse.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bronchospasmen bij patiënten met longaandoening

Vanwege het risico op bronchospasme wordt het gebruik van levodopa-inhalatiepoeder bij patiënten met astma, chronische obstructieve longziekte (COPD) of andere chronische onderliggende longaandoeningen niet aanbevolen. Er zijn beperkte gegevens over het langdurige effect van Inbrija bij patiënten met een verminderde longfunctie.

Effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) en psychische stoornissen

Somnolentie en episodes van plots optredende slaap

Levodopa is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plots optredende slaap (zie rubriek 4.7). Plots optredende slaap tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder besef ervan of waarschuwingssignalen, werd zeer zelden gerapporteerd. Patiënten moeten hierover worden geïnformeerd en het advies krijgen om tijdens behandeling voorzichtig te zijn met het besturen van voertuigen of het bedienen van machines (zie rubriek 4.7). Patiënten die somnolentie en/of een episode van plots optredende slaap hebben gehad, moeten afzien van het besturen van voertuigen of het bedienen van machines. Bovendien kan verlaging van de dosis of beëindiging van de therapie worden overwogen.

Hyperpyrexie en verwardheid door stopzetting

Een symptomencomplex dat lijkt op het neuroleptisch maligne syndroom (gekenmerkt door verhoogde temperatuur, spierstijfheid, veranderd bewustzijn en autonome instabiliteit), zonder andere duidelijke etiologie, is gemeld in samenhang met snelle dosisvermindering, stopzetting van of veranderingen in de dopaminerge achtergrondtherapie. Daarom moet abrupte dosisverlaging of stopzetting van een levodopa-geneesmiddel zorgvuldig worden bewaakt, vooral bij patiënten die ook antipsychotica krijgen.

Psychische stoornissen

Patiënten kunnen last krijgen van een nieuwe of verslechterende psychische toestand en gedragsveranderingen die ernstig kunnen zijn, waaronder psychotomimetisch en suïcidaal gedrag, tijdens behandeling met levodopa of na het starten of verhogen van de levodopa-dosis. Dit abnormale denken en gedrag kan bestaan uit een of meerdere van een verscheidenheid aan manifestaties, waaronder angst, depressie, paranoïde ideatie, waanideeën, hallucinaties, verwardheid, psychotomimetisch gedrag, desoriëntatie, agressief gedrag, agitatie en delier. Patiënten met een ernstige psychotische stoornis of een geschiedenis van psychotische stoornissen moeten voorzichtig met een levodopa/dopa-decarboxylaseremmer worden behandeld vanwege het risico op verergering van de psychose. Daarnaast kunnen bepaalde geneesmiddelen die voor de behandeling van psychoses worden gebruikt de symptomen van de ziekte van Parkinson verergeren en de werkzaamheid van levodopa verlagen. Bij gelijktijdig gebruik van antipsychotica moet nauwlettend worden gecontroleerd op verergering van de motorische symptomen van Parkinson, vooral wanneer D2-receptorantagonisten worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

Impulscontrolestoornissen

Patiënten dienen regelmatig te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van impulscontrolestoornissen. Patiënten en verzorgers moeten ervan bewust worden gemaakt dat gedragssymptomen van impulscontrolestoornissen, waaronder pathologisch gokken, toegenomen libido, hyperseksualiteit, dwangmatig uitgeven of kopen, eetaanvallen en dwangmatig eten kunnen optreden bij patiënten die worden behandeld met levodopa. Herbeoordeling van de behandeling wordt aanbevolen als dergelijke symptomen zich ontwikkelen.

Dyskinesie

Inbrija kan dyskinesie veroorzaken. Aanpassing van levodopa-therapie of andere geneesmiddelen die voor behandeling van de ziekte van Parkinson worden gebruikt, kan worden overwogen.

Cardiovasculaire ischemische voorvallen

Inbrija moet voorzichtig worden toegediend bij patiënten met een ernstige cardiovasculaire ziekte. Voorzichtigheid is geboden wanneer Inbrija wordt toegediend aan patiënten met een geschiedenis van myocardinfarct met residuele atriale, nodale of ventriculaire aritmieën. De hartfunctie bij dergelijke patiënten moet tijdens aanvang van de behandeling met Inbrija bijzonder zorgvuldig worden gecontroleerd.

Peptische zweren

Levodopa moet voorzichtig worden toegediend bij patiënten met een geschiedenis van peptische zweren (vanwege de mogelijkheid van bloedingen in het bovenste deel van het maag-darmkanaal).

Glaucoom

Levodopa kan verhoogde intraoculaire druk veroorzaken bij patiënten met glaucoom. Patiënten met chronisch glaucoom mogen voorzichtig met levodopa worden behandeld, op voorwaarde dat de intraoculaire druk goed wordt gecontroleerd en de patiënt nauwkeurig wordt gecontroleerd op veranderingen in intraoculaire druk tijdens de therapie.

Melanoom

Uit epidemiologische onderzoeken is gebleken dat patiënten met de ziekte van Parkinson een groter risico hebben (twee- tot ongeveer zesmaal groter) op de ontwikkeling van melanomen dan de algemene bevolking. Het is onduidelijk of het waargenomen verhoogde risico het gevolg was van de ziekte van Parkinson of van andere factoren, zoals geneesmiddelen die worden gebruikt voor behandeling van de ziekte van Parkinson.

Aanbevolen wordt om de huid van patiënten die Inbrija krijgen regelmatig te controleren op melanomen.

Laboratoriumonderzoek

Afwijkende uitslagen van laboratoriumonderzoek kunnen onder meer bestaan uit verhoogde waarden bij leverfunctietests, zoals alkalische fosfatase, aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT), lactaatdehydrogenase (LDH) en bilirubine. Afwijkingen in bepaling van bloed-ureum-stikstof (BUN) en positieve Coombs-tests zijn ook gemeld.

Interferentie van testen

Levodopa kan een vals-positieve reactie voor ketonlichamen in de urine veroorzaken wanneer een teststrip wordt gebruikt om ketonurie te bepalen. Deze reactie verandert niet door het urinemonster te koken. Vals-negatieve testuitslagen kunnen optreden bij gebruik van glucoseoxidasemethoden voor onderzoek op glucosurie.

Gevallen van onjuist gediagnosticeerd feochromocytoom bij patiënten die een therapie met levodopa/dopa-decarboxylaseremmer ondergaan, zijn zeer zelden gemeld. Voorzichtigheid is geboden bij het interpreteren van het plasma- en urinegehalte van catecholaminen en hun metabolieten bij patiënten die een therapie met levodopa of levodopa/dopa-decarboxylaseremmer ondergaan.

Orthostatische hypotensie

Levodopa kan orthostatische hypotensie veroorzaken. Inbrija moet voorzichtig worden gebruikt in geval van gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken, zoals antihypertensiva.

Bijkomende luchtweginfectie

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Inbrija tijdens een luchtweginfectie. Op basis van individuele beoordelingen van de ernst van de bijkomende luchtweginfectie kan Inbrija worden voortgezet of stopgezet totdat de respiratoire symptomen verdwijnen (zie rubriek 4.2).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Niet-selectieve monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers)

Het gebruik van niet-selectieve MAO-remmers met levodopa is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Niet-selectieve MAO-remmers moeten ten minste 14 dagen vóór aanvang met levodopa worden stopgezet.

Selectieve monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers)

Het gebruik van selectieve MAO-B-remmers (bijv. rasagiline, selegiline en safinamide) met levodopa kan gepaard gaan met orthostatische hypotensie. Patiënten die deze geneesmiddelen gebruiken, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd.

Dopamine-D2-receptorantagonisten en isoniazide

Dopamine-D2-receptorantagonisten (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, risperidon, metoclopramide) en isoniazide kunnen de werkzaamheid van levodopa verminderen. Patiënten die deze geneesmiddelen gebruiken, moeten worden gecontroleerd op verergering van de symptomen van Parkinson (zie rubriek 4.4).

Antihypertensiva

Symptomatische posturale hypotensie is opgetreden wanneer combinaties van levodopa en een dopa-decarboxylaseremmer worden toegevoegd aan de behandeling van patiënten die al bepaalde antihypertensiva krijgen. Bij gelijktijdig gebruik van Inbrija kan het nodig zijn de dosering van de antihypertensieve geneesmiddelen aan te passen.

Anticholinergica

Anticholinerge geneesmiddelen kunnen synergetisch werken met levodopa om de tremor te verbeteren. Gelijktijdig gebruik kan echter leiden tot een verergering van motorische stoornissen met onwillekeurige bewegingen. Anticholinerge geneesmiddelen kunnen het effect van orale levodopa-geneesmiddelen aantasten vanwege een vertraagde absorptie. Een dosisaanpassing van levodopa kan nodig zijn.

COMT-remmers

Aangetoond is dat de toevoeging van entacapon aan een levodopa/dopa-decarboxylaseremmer de biologische beschikbaarheid van levodopa met 30% verhoogt. Aanpassing van de dosis levodopa kan bij gelijktijdig gebruik van COMT-remmers nodig zijn.

Tricyclische antidepressiva

Er zijn zeldzame meldingen geweest van bijwerkingen, waaronder hypertensie en dyskinesie, die voortvloeiden uit het gelijktijdig gebruik van tricyclische antidepressiva en een levodopa/dopa-decarboxylaseremmer.

Amantadine

Gelijktijdige toediening van levodopa en amantadine kan een toename van verwardheid, hallucinaties, nachtmerries, gastro-intestinale stoornissen of andere atropineachtige bijwerkingen veroorzaken. Psychotische reacties zijn waargenomen bij patiënten die amantadine en levodopa kregen.

Lokale of systemische pulmonale geneesmiddelen

Interacties van Inbrija met lokale of systemische pulmonale geneesmiddelen werden niet onderzocht omdat Inbrija niet wordt aanbevolen voor patiënten met astma, chronische obstructieve longziekte (COPD) of andere langdurige onderliggende longaandoeningen (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van levodopa bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Inbrija wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Levodopa wordt uitgescheiden in de moedermelk. Er is onvoldoende informatie over de effecten van levodopa op pasgeborenen/zuigelingen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Inbrija.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van levodopa op de vruchtbaarheid bij de mens. Uit dieronderzoek is geen effect op de vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Levodopa kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bepaalde bijwerkingen, zoals slaperigheid en duizeligheid, die bij andere vormen van levodopa-geneesmiddelen zijn gemeld, kunnen de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen van sommige patiënten beïnvloeden.

Patiënten die worden behandeld met levodopa-geneesmiddelen en die somnolentie en/of episodes van plots optredende slaap vertonen, moet worden verteld dat zij geen voertuigen mogen besturen of activiteiten mogen uitvoeren waarbij verminderde alertheid leidt tot een risico voor henzelf of anderen op ernstig letsel of de dood (bijv. bedienen van machines) totdat dergelijke terugkerende episodes en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen die in de klinische onderzoeken met Inbrija werden gemeld, waren hoesten (15,6%), vallen (8,7%), infectie van de bovenste luchtwegen (5,8%), dyskinesie (5,7%) en sputum verkleurd (2,8%). Ernstige bijwerkingen van allergisch oedeem zijn gemeld bij levodopa-geneesmiddelen maar niet in klinische onderzoeken met Inbrija. Bij geneesmiddelen met levodopa/dopa-decarboxylaseremmer kan een symptomencomplex optreden dat lijkt op neuroleptisch maligne syndroom en rabdomyolyse, hoewel er geen gevallen in klinische onderzoeken met Inbrija zijn geconstateerd. Bij levodopa-geneesmiddelen is maag-darmbloeding gemeld en die werd eenmaal waargenomen in klinische onderzoeken met Inbrija.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen worden hieronder in tabel 1 per systeem/orgaanklasse en frequentie weergegeven. Frequentiecategorieën worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Bijwerkingen

^a Hartritmestoornis is hier een gecombineerde term die staat voor atriale fibrillatie, atriale flutter, atrioventriculair blok, bundeltakblok, sick sinus-syndroom, bradycardie en tachycardie.

Beschrijving van specifieke bijwerkingen

Plots optredende slaap

Levodopa wordt geassocieerd met somnolentie en is zeer zelden geassocieerd met extreme somnolentie overdag en plots optredende slaapepisodes.

Impulscontrolestoornissen

Pathologisch gokken, toegenomen libido, hyperseksualiteit, dwangmatig uitgeven of kopen, eetaanvallen en dwangmatig eten kunnen optreden bij patiënten die worden behandeld met dopamine-agonisten en/of andere dopaminerge behandelingen met levodopa (zie rubriek 4.4).

Hoesten

De meeste hoest die in de klinische onderzoeken met Inbrija werd gemeld, was licht tot matig in intensiteit en werd meestal binnen de eerste 30 dagen na de behandeling gemeld. Vanwege hoest heeft 2% van de proefpersonen zich teruggetrokken uit de klinische onderzoeken met Inbrija.

Gevoel van verstikking

Tijdens de postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van het gevoel van verstikking, direct na toediening, dat verband houdt met het geneesmiddelpoeder dat de achterkant van de keel raakt.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De acute symptomen van overdosering van levodopa kunnen naar verwachting ontstaan door dopaminerge overprikkeling. Het gebruik van meer dan één dosis Inbrija (2 capsules) om dezelfde 'off'-periode te behandelen, kan leiden tot verstoringen in het CZS, met een toenemende kans op cardiovasculaire verstoringen (bijv. hypotensie, tachycardie) en ernstigere psychische problemen bij hogere doses.

Patiënten moeten worden gecontroleerd en er moet ondersteunende zorg worden geboden. Patiënten moeten elektrocardiografisch worden gemonitord op de ontwikkeling van aritmieën; indien nodig moet passende anti-aritmische therapie worden gegeven.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: parkinsonmiddelen, dopaminergica, ATC-code: N04BA01

Werkingsmechanisme

Levodopa is een precursor van dopamine en wordt gegeven als dopaminevervangende therapie bij de ziekte van Parkinson.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De effectiviteit van Inbrija voor de behandeling van 'off'-episodes bij patiënten met de ziekte van Parkinson, gegeven bovenop de dopaminerge achtergrondbehandeling, werd geëvalueerd in een 12 weken durend, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek. De proefpersonen moesten in staat zijn om 'off'-periodes te herkennen en het hulpmiddel te bedienen.

In totaal werden 114 patiënten gerandomiseerd en behandeld met Inbrija 66 mg (twee capsules van 33 mg) en 112 patiënten kregen placebo. Bij een 'off'-periode konden de proefpersonen op verzoek tot vijf keer per dag geïnhaleerde levodopa gebruiken. Apomorfine was niet toegestaan als achtergrondgeneesmiddel. Bij baseline hadden de patiënten ten minste 2 uur 'off'-tijd per dag en de geneesmiddelen met levodopa/dopa-decarboxylaseremmer bedroegen niet meer dan 1.600 mg levodopa per dag.

Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de gemiddelde scoreverandering ten opzichte van baseline op de Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) deel III, 30 minuten na de dosis in week 12. UPDRS deel III is ontworpen om de ernst van de voornaamste motorische bevindingen (bijv. tremor, stijfheid, bradykinesie, houdingsinstabiliteit) te beoordelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Dit eindpunt werd beoordeeld in een klinische setting, d.w.z. de patiënten moesten hun normale orale ochtenddosis levodopa/dopa-decarboxylaseremmer gebruiken en vervolgens 2-5 uur na de dosis naar de kliniek gaan. Als een 'off'-periode zich voordeed, kregen de proefpersonen placebo of geïnhaleerde levodopa. UPDRS-III werd vóór en 30 minuten na toediening van de dosis beoordeeld. Vermindering van de gemiddelde dagelijkse 'off'-tijd en verbetering op de Patient Global Impression of Change-schaal (PGI-C-schaal), een door patiënten gemelde uitkomst van de algehele verbetering en tevredenheid over de Inbrija-behandeling, en respondenten 'on' waren de belangrijkste secundaire eindpunten. De resultaten worden getoond in tabel 2.

Tabel 2: Kenmerken bij baseline en resultaten van de eindpunten voor werkzaamheid

^a Waargenomen gevallen.

^b Een respondent was gedefinieerd als een proefpersoon die binnen 60 minuten na de dosis veranderde van 'off' naar 'on' en die 60 minuten na elke dosis 'on' bleef.

^c p-waarde voor PGI-C is nominaal.

Veiligheid voor de longen

In een subpopulatie van het 12 weken durende onderzoek werden na 15, 30 en 60 minuten na de eerste dosis Inbrija 66 mg of placebo seriële spirometriemetingen uitgevoerd. Er werden na de eerste dosis geen merkbare verschillen tussen placebo en Inbrija waargenomen in geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV₁).

Het effect van Inbrija op de longfunctie werd ook geëvalueerd bij patiënten met de ziekte van Parkinson die werden behandeld met een orale levodopa/dopa-decarboxylaseremmer in een 12 maanden durend, gerandomiseerd, gecontroleerd open-label-onderzoek. In totaal werden 271 patiënten behandeld met Inbrija 66 mg (twee capsules van 33 mg) en 127 patiënten in een observationele controlegroep werden geobserveerd tijdens gebruik van hun reguliere orale medicatie voor behandeling van de ziekte van Parkinson. De longfunctie werd om de 3 maanden in beide groepen beoordeeld met behulp van spirometrie en de koolmonoxidediffusiecapaciteit (DL_CO). Na 12 maanden was de gemiddelde daling van FEV₁ ten opzichte van de baseline in beide groepen gelijk (-0,1 l). De verandering ten opzichte van baseline voor DL_CO werd vergeleken tussen de Inbrija-behandelgroep en het observationele cohort; na 12 maanden was er geen significant verschil in DL_CO in de verandering ten opzichte van baseline tussen de Inbrija-groep en het observationele cohort.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Inbrija in alle subgroepen van pediatrische patiënten met idiopathische ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De farmacokinetiek van Inbrija 66 mg (2 x 33 mg capsules) en carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg tabletten met onmiddellijke afgifte werd geëvalueerd bij 24 gezonde vrijwilligers in nuchtere toestand die om de 8 uur in totaal 50 mg carbidopa kregen.

De mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie van levodopa was 30 minuten na een dosis Inbrija 66 mg (2 x 33 mg capsules), vergeleken met 45 minuten na een dosis carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg tabletten met onmiddellijke afgifte. De naar dosis genormaliseerde relatieve biologische beschikbaarheid van een enkele verstrekte dosis Inbrija van 66 mg was 88,0% (90%-BI: 80,3, 96,4) vergeleken met een enkele orale dosis carbidopa/levodopa van 25 mg/100 mg.

De gemiddelde maximale plasmaconcentratie na 10 minuten (C_10min) en bij de piekconcentratie (C_max) van levodopa na toediening van Inbrija 66 mg (2 x 33 mg capsules) was respectievelijk 418 ng/ml en 696 ng/ml, met blootstelling gedurende 4 uur (AUC_{0-4 h}) van 1.280 ng●u/ml.

Distributie

Het schijnbare distributievolume (V_z/F) voor Inbrija 66 mg (2 x 33 mg capsules) bedroeg 168 l.

Biotransformatie

Levodopa wordt uitgebreid gemetaboliseerd tot diverse metabolieten. De twee belangrijkste metabole routes zijn decarboxylering door aromatische L-aminozuurdecarboxylase en O-methylering door catechol-O-methyltransferase (COMT).

De farmacokinetiek van de belangrijkste levodopa-metabolieten 3-O-methyldopa (3-OMD), 3,4-dyhydroxyfenylazijnzuur (DOPAC) en homovanillinezuur (HVA) werd bestudeerd na toediening van één geïnhaleerde dosis Inbrija en één orale carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg tablet met onmiddellijke afgifte. Het metabolietprofiel na inhalatie van Inbrija was niet wezenlijk anders dan het profiel dat na orale toediening van carbidopa/levodopa werd waargenomen. De piekconcentraties van de metabolieten en de totale blootstelling die na toediening van Inbrija werden bereikt, waren niet hoger dan die na een orale dosis carbidopa/levodopa werden waargenomen.

De invloed van de hoeveelheid circulerend dopa-decarboxylase aan het eind van een oraal doseringsinterval van carbidopa/levodopa op de werkzaamheid van Inbrija werd niet onderzocht.

Eliminatie

Bij aanwezigheid van carbidopa bedroeg de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd (t_1/2) van levodopa na eenmalige toediening van Inbrija 66 mg (2 x 33 mg capsules) 2,3 uur en dit was vergelijkbaar met de 1,9 uur na een orale dosis carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg tabletten met onmiddellijke afgifte.

Lineariteit/non-lineariteit

Inbrija toont dosisproportionele farmacokinetiek van levodopa van 13 mg tot 122 mg.

Nierinsufficiëntie

Inbrija is niet specifiek onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie. Aanbevolen wordt om dit geneesmiddel voorzichtig toe te dienen aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Leverinsufficiëntie

Inbrija is niet specifiek onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie. Aanbevolen wordt om dit geneesmiddel voorzichtig toe te dienen aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Geslacht

Er werd een klinisch onderzoek uitgevoerd met Inbrija 66 mg (2 x 33 mg capsules) bij 24 gezonde proefpersonen (13 mannen en 11 vrouwen). Na toediening van Inbrija waren de C_max en AUC_{0-24 h} bij vrouwen respectievelijk 42,2% hoger en 48,8% hoger dan bij mannen. Na correctie van de parameters voor lichaamsgewicht was het sekseverschil na elke behandeling niet langer significant: de voor het lichaamsgewicht gecorrigeerde C_max en AUC_{0-24 h} na een dosis Inbrija bij vrouwen was 9,7% en 15,1% hoger dan bij mannen. Het merendeel van de sekseverschillen wordt verklaard door verschillen in lichaamsgewicht. Een dosisaanpassing op basis van geslacht is niet nodig.

Roken

Er werd een klinisch onderzoek uitgevoerd met Inbrija 66 mg (2 x 33 mg capsules) dat aan 56 gezonde proefpersonen (31 niet-rokers en 25 rokers) werd toegediend. Na toediening van Inbrija waren de C_max en AUC_{0-24 h} 11% tot 12% hoger voor rokers dan voor niet-rokers. Een dosisaanpassing op basis van rookstatus is niet nodig.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.

Reproductietoxiciteit

Levodopa heeft viscerale en skeletale misvormingen bij konijnen veroorzaakt. Er werden geen effecten gezien op mannelijke of vrouwelijke reproductieve organen in toxicologische onderzoeken bij herhaalde dosering met muizen, ratten of apen met alleen levodopa.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Capsule-inhoud

Colfoscerilpalmitaat (DPPC)

Natriumchloride

Capsule-omhulsel

Hypromellose

Titaniumdioxide (E 171)

Carrageen

Kaliumchloride

Carnaubawas

Maïszetmeel

Inkt

Schellak

Zwart ijzeroxide (E 172)

Propyleenglycol

Kaliumhydroxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht en pas vlak vóór gebruik verwijderen.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

De harde capsules zijn beschikbaar in aluminium / pvc / aluminium afpelbare blisterverpakkingen. Elke geperforeerde blisterstrip met eenheidsdosis bevat 4 harde capsules.

De Inbrija-inhalator is gemaakt van polybutyleentereftalaat (PBT), polycarbonaat (PC) en polypropyleen (PP). De doorprikpunten en veren zijn gemaakt van roestvrij staal.

Doos met 16 harde capsules (4 blisterstrips) en één inhalator.

Doos met 32 harde capsules (8 blisterstrips) en één inhalator.

Doos met 60 harde capsules (15 blisterstrips) en één inhalator.

Doos met 92 harde capsules (23 blisterstrips) en één inhalator.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merz Therapeutics GmbH

Eckenheimer Landstraße 100

60318 Frankfurt am Main

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/19/1390/001

EU/1/19/1390/002

EU/1/19/1390/003

EU/1/19/1390/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 september 2019

Datum van laatste verlenging: 13 juni 2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.