Hopledo – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Hopledo 140 mg/35 mg harde capsules met gereguleerde afgifte

Hopledo 210 mg/52,5 mg harde capsules met gereguleerde afgifte

Hopledo 280 mg/70 mg harde capsules met gereguleerde afgifte

Hopledo 350 mg/87,5 mg harde capsules met gereguleerde afgifte

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Hopledo 140 mg/35 mg harde capsules met gereguleerde afgifte

Elke harde capsule met gereguleerde afgifte bevat 140 mg levodopa en carbidopamonohydraat, overeenkomend met 35 mg carbidopa

Hulpstof met bekend effect

Elke harde capsule met gereguleerde afgifte bevat 0,0024 mg propyleenglycol

Hopledo 210 mg/52,5 mg harde capsules met gereguleerde afgifte

Elke harde capsule met gereguleerde afgifte bevat 210 mg levodopa en carbidopamonohydraat, overeenkomend met 52,5 mg carbidopa

Hulpstof met bekend effect

Elke harde capsule met gereguleerde afgifte bevat 0,0027 mg propyleenglycol

Hopledo 280 mg/70 mg harde capsules met gereguleerde afgifte

Elke harde capsule met gereguleerde afgifte bevat 280 mg levodopa en carbidopamonohydraat, overeenkomend met 70 mg carbidopa

Hulpstof met bekend effect

Elke harde capsule met gereguleerde afgifte bevat 0,0036 mg propyleenglycol

Hopledo 350 mg/87,5 mg harde capsules met gereguleerde afgifte

Elke harde capsule met gereguleerde afgifte bevat 350 mg levodopa en carbidopamonohydraat, overeenkomend met 87,5 mg carbidopa

Hulpstof met bekend effect

Elke harde capsule met gereguleerde afgifte bevat 0,0045 mg propyleenglycol

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Capsule met gereguleerde afgifte, hard.

Hopledo 140 mg levodopa en 35 mg carbidopa harde capsules met gereguleerde afgifte

Harde capsules met een wit ondoorzichtig hoofddeel en een gele ondoorzichtige dop. Op het hoofddeel staat ‘140’ in zwarte inkt en op de dop staat ‘IPX203’ in witte inkt. De gevulde capsules hebben een afmeting van 18 mm x 6 mm en bevatten wit(te) tot gebroken wit(te) granulaat en kralen.

Hopledo 210 mg levodopa en 52,5 mg carbidopa harde capsules met gereguleerde afgifte

Harde capsules met een wit ondoorzichtig hoofddeel en een groene ondoorzichtige dop. Op het hoofddeel staat ‘210’ in zwarte inkt en op de dop staat ‘IPX203’ in witte inkt. De gevulde capsules hebben een afmeting van 20 mm x 7 mm en bevatten wit(te) tot gebroken wit(te) granulaat en kralen.

Hopledo 280 mg levodopa en 70 mg carbidopa harde capsules met gereguleerde afgifte

Harde capsules met een wit ondoorzichtig hoofddeel en een paarse ondoorzichtige dop. Op het hoofddeel staat ‘280’ in zwarte inkt en op de dop staat ‘IPX203’ in witte inkt. De gevulde capsules hebben een afmeting van 23 mm x 8 mm en bevatten wit(te) tot gebroken wit(te) granulaat en kralen.

Hopledo 350 mg levodopa en 87,5 mg carbidopa harde capsules met gereguleerde afgifte

Harde capsules met een wit ondoorzichtig hoofddeel en een medium oranje ondoorzichtige dop. Op het hoofddeel staat ‘350’ in zwarte inkt en op de dop staat ‘IPX203’ in witte inkt. De gevulde capsules hebben een afmeting van 23 mm x 9 mm en bevatten wit(te) tot gebroken wit(te) granulaat en kralen.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Hopledo is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en matig ernstige tot ernstige motorische fluctuaties die onvoldoende gestabiliseerd zijn met orale behandelingsschema’s op basis van levodopa/dopa-decarboxylaseremmers (DDC-remmers).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Elke capsulesterkte kan afzonderlijk worden gebruikt, of naar behoefte in combinatie met andere capsulesterktes.

Het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met andere levodopabevattende geneesmiddelen is niet onderzocht.

Levodopa met onmiddellijke afgifte, levodopa met gereguleerde afgifte of elke andere combinatie van behandelingen voor de ziekte van Parkinson die levodopa met onmiddellijke afgifte bevat, mogen niet samen met Hopledo worden gebruikt.

Op basis van medisch oordeel mag het geneesmiddel levodopa als noodmedicatie alleen worden toegediend indien dit klinisch noodzakelijk is, zoals vastgesteld door de behandelend arts.

De aanbevolen dosering dient bij aanvang van de behandeling te worden gevolgd en aangepast aan de hand van de klinische respons.

Overzetten van patiënten van andere geneesmiddelen op basis van levodopa/dopa-decarboxylaseremmers (DDC-remmers) met onmiddellijke afgifte naar Hopledo De doses van levodopa-/carbidopaproducten met onmiddellijke afgifte zijn niet 1-op-1 uitwisselbaar met de doses van Hopledo.

Om patiënten over te zetten van levodopa/carbidopa met onmiddellijke afgifte naar Hopledo, moet de meest frequent gebruikte eenmalige dosis van levodopa/DDC-remmer met onmiddellijke afgifte worden vastgesteld. Vervolgens moeten de richtlijnen voor dosisconversie in tabel 1 worden gevolgd voor de initiële dosering.

Tabel 1: Richtlijnen voor de initiële conversie van een levodopa/DDC-remmer met onmiddellijke afgifte (IR) naar Hopledo bij patiënten met de ziekte van Parkinson.

(*) Voor patiënten waar twee of meer doses levodopa met onmiddellijke afgifte overeenkomen met de meest frequente doses levodopa met onmiddellijke afgifte, dient de voorgestelde Hopledo-conversie te worden gedoseerd gebaseerd op de hoogste van de doses levodopa/carbidopa met onmiddellijke afgifte.

(**) Voor patiënten bij wie de meest frequente dosis levodopa met onmiddellijke afgifte 200 mg of hoger is, kunnen artsen overwegen om te starten met Hopledo met de eerstvolgende lagere beschikbare capsulesterkte (70 mg minder levodopa per dosis) dan die welke is verkregen door de strikte 2,8-voudige conversie.

Na de eerste conversie wordt een vervolgconsult na 1 tot 3 dagen aanbevolen, waarbij de dosis of de doseringsfrequentie vervolgens wordt aangepast op basis van de reactie van de individuele patiënt om de optimale balans tussen werkzaamheid en verdraagbaarheid te bereiken. De klinische ervaring met totale dagelijkse doses Hopledo van meer dan 2.100 mg is beperkt; daarom is voorzichtigheid geboden bij het overwegen van verdere dosisverhogingen en mogen de maximale dagelijkse doses van 2.380 mg/595 mg in geen geval worden overschreden. De totale dagelijkse dosis kan over maximaal vier doses per dag verdeeld worden.

Overzetten van patiënten van geneesmiddelen op basis van levodopa/carbidopa met onmiddellijke afgifte plus een catechol-O-methyltransferaseremmer (COMT-remmer) naar Hopledo Bij patiënten die momenteel behandeld worden met levodopa/carbidopa in combinatie met een catechol-O-methyltransferaseremmer (COMT-remmer) (bijvoorbeeld entacapon of opicapon), kan het nodig zijn de initiële totale dagelijkse dosis levodopa in Hopledo te verhogen als de COMT-remmer wordt stopgezet.

Onderhoud

Omdat de ziekte van Parkinson progressief is, worden periodieke klinische evaluaties aanbevolen. De therapie moet worden geïndividualiseerd en aangepast aan elke patiënt, afhankelijk van de gewenste therapeutische respons.

Toevoeging van andere geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Parkinson Hopledo kan samen met andere geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Dosisaanpassingen kunnen echter nodig zijn (zie rubriek 4.5).

Onderbreking van de therapie

Er zijn sporadische gevallen gemeld van door onthouding veroorzaakte hyperpyrexie en verwardheid, met een symptomencomplex dat lijkt op het neuroleptisch maligne syndroom (NMS), in verband gebracht met dosisverlagingen en het stoppen met levodopa/carbidopabevattende geneesmiddelen. Patiënten moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden als een abrupte verlaging of stopzetting van het geneesmiddel met levodopa/carbidopa met gereguleerde afgifte nodig is, vooral als de patiënt antipsychotica gebruikt. De dagelijkse dosis Hopledo moet worden afgebouwd op het moment dat de behandeling wordt stopgezet (zie rubriek 4.4).

Indien algehele anesthesie nodig is, kan het geneesmiddel met levodopa/carbidopa met gereguleerde afgifte in capsulevorm worden voortgezet zolang de patiënt orale geneesmiddelen mag innemen. Als de therapie tijdelijk wordt onderbroken (bijvoorbeeld tijdens een ingreep), moet de gebruikelijke dosis worden toegediend zodra de patiënt weer in staat is om orale geneesmiddelen in te nemen.

Speciale populaties

Ouderen

Voor ouderen is geen dosisaanpassing van Hopledo nodig. Bij patiënten van 75 jaar en ouder is de ervaring met Hopledo beperkt; bij deze patiënten moet de overstap van levodopa/DDCI met onmiddellijke afgifte zorgvuldig worden uitgevoerd. Tijdens de conversieperiode en de daaropvolgende dosisoptimalisatie wordt nauwlettende klinische controle aanbevolen, in overeenstemming met de standaard klinische praktijk voor oudere patiënten bij aanpassingen van de dopaminerge therapie (zie rubriek 4.4).

Nier- en leverfunctiestoornis

De invloed van de nierfunctie op de klaring van levodopa/carbidopa is beperkt. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de farmacokinetiek van Hopledo bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis. De dosering van Hopledo wordt geïndividualiseerd door middel van titratie tot het optimale effect (wat overeenkomt met een individueel geoptimaliseerde plasmablootstelling aan levodopa en carbidopa); daarom wordt er bij de dosistitratie indirect rekening gehouden met mogelijke effecten van een lever- of nierfunctiestoornis op de blootstelling aan levodopa en carbidopa (zie rubriek 4.4 en 5.2. Niettemin dient dosisaanpassing met voorzichtigheid te worden uitgevoerd bij patiënten met een matig ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis en een ernstige leverfunctiestoornis, met passende klinische controle.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Hopledo bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Hopledo is bestemd voor orale toediening.

Hopledo moet in zijn geheel worden doorgeslikt, met of zonder voedsel. Het geneesmiddel mag echter niet worden verhit of aan warm voedsel worden toegevoegd, omdat verhitting de eigenschappen van Hopledo kan veranderen. Na toediening met een vetrijke, calorierijke maaltijd kan de absorptie van levodopa langzamer zijn, zoals blijkt uit een vertraagde mediane T_max vergeleken met nuchtere toestand, terwijl de algehele systemische blootstelling (AUC) onveranderd blijft. Voor patiënten bij wie een snelle werking belangrijk wordt geacht, bijvoorbeeld bij de eerste dosis van de dag, kan toediening op een lege maag worden overwogen.

Voor patiënten die moeite hebben met slikken, kan de volledige inhoud van Hopledo over 1 tot 2 eetlepels appelmoes worden gestrooid en direct worden ingenomen. De inhoud van de capsule mag niet worden gekauwd, omdat dit de eigenschappen van het product met gereguleerde afgifte kan aantasten.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Nauwekamerhoekglaucoom.
• Feochromocytoom.
• Gelijktijdige toediening van niet-selectieve monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) (bijv oorbeeld fenelzine, tranylcypromine). Deze remmers moeten ten minste twee weken vóór aanvang van de therapie worden gestaakt (zie rubriek 4.5).
• Een voorgeschiedenis van neuroleptisch maligne syndroom (NMS) en/of niet-traumatische rabdomyolyse.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Slaperigheid en episodes van plotselinge slaapaanval

Levodopa wordt in verband gebracht met slaperigheid en episodes van plotselinge slaapaanval (zie rubriek 4.7). Een plotselinge slaapaanval tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat men zich daarvan bewust is of er waarschuwingssignalen zijn, is zeer zelden gemeld. Patiënten moeten hierover worden geïnformeerd en worden geadviseerd om voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines tijdens de behandeling (zie rubriek 4.7). Patiënten die slaperigheid hebben ervaren en/of een episode van een plotselinge slaapaanval, moeten afzien van het besturen van voertuigen of het bedienen van machines. Daarnaast kan een dosisverlaging of stopzetting van de therapie worden overwogen.

Hyperpyrexie en verwardheid door ontwenning

Een symptomencomplex dat lijkt op het neuroleptisch maligne syndroom (gekenmerkt door verhoogde temperatuur, stijve spieren, veranderd bewustzijn en autonome instabiliteit) zonder andere duidelijke oorzaak, is gemeld in verband met snelle dosisvermindering, stopzetting van of wijziging van dopaminerge therapie (zie rubriek 4.2).

Hallucinaties, psychose, verwardheid

Bij patiënten die levodopa gebruiken, bestaat een verhoogd risico op hallucinaties en psychose. Hallucinaties kunnen kort na de start van de levodopatherapie optreden en reageren op een verlaging van de levodopadosis.

Hallucinaties kunnen gepaard gaan met verwardheid, slapeloosheid en overmatig dromen. Abnormaal denken en gedrag kunnen zich uiten in een of meer symptomen, waaronder paranoïde ideeën, wanen, hallucinaties, verwardheid, psychotisch-achtig gedrag, desoriëntatie, agressief gedrag, agitatie en delier.

Patiënten met een ernstige psychotische stoornis of een voorgeschiedenis van psychotische stoornissen moeten met voorzichtigheid worden behandeld met Hopledo, vanwege het risico op verergering van de psychose.

Daarnaast kunnen geneesmiddelen die de werking van dopamine tegengaan en die worden gebruikt bij de behandeling van psychose, de klachten van de ziekte van Parkinson verergeren en de effectiviteit van levodopa verminderen. Gelijktijdig gebruik van antipsychotica moet zorgvuldig worden gecontroleerd op verergering van de motorische klachten van Parkinson, vooral wanneer D2-receptorantagonisten worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

Depressie en suïcidaliteit

Alle patiënten moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden op het ontstaan van een depressie met suïcidale neigingen.

Impulscontrole, dwangmatig gedrag

Patiënten kunnen intense goklust, toegenomen seksuele drang, intense drang om geld uit te geven, eetbuien of dwangmatig eten en/of andere intense impulsen ervaren, evenals het onvermogen om deze drang te beheersen tijdens het gebruik van een of meer geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en die de centrale dopaminerge toon verhogen.

In sommige gevallen, maar niet in alle, werd gemeld dat deze drang verdween toen de dosis werd verlaagd of het gebruik van het geneesmiddel werd gestaakt. Omdat patiënten dit gedrag mogelijk niet als abnormaal herkennen, is het belangrijk dat voorschrijvers patiënten of hun verzorgers specifiek vragen naar het ontstaan van nieuwe of toegenomen goklust, seksuele drang, ongecontroleerde uitgaven, eetbuien of dwangmatig eten, of andere dranggevoelens tijdens de behandeling met Hopledo.

Als een patiënt dergelijke drang ontwikkelt, moet worden overwogen de dosis van Hopledo te verlagen of het gebruik ervan te staken.

Hoge levodopadoses

Er is beperkte klinische ervaring met Hopledo bij totale dagelijkse levodopadoses van meer dan 2.100 mg. Patiënten die hogere doses krijgen, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op dopaminerge bijwerkingen, waaronder orthostatische hypotensie, syncope, vallen en dyskinesie.

Dyskinesieën

Geneesmiddelen die levodopa bevatten, veroorzaken dyskinesieën die aanpassing van de behandeling of dosisverlaging noodzakelijk kunnen maken. Het wordt aanbevolen om patiënten te controleren op het ontstaan of de ontwikkeling van dyskinesie en de levodopa/carbidopadoses dienovereenkomstig aan te passen.

Orthostatische hypotensie

Levodopa kan orthostatische hypotensie veroorzaken. Hopledo dient met voorzichtigheid te worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken, zoals bloeddrukverlagende middelen.

Chronisch openkamerhoekglaucoom

Patiënten kunnen met voorzichtigheid worden behandeld met Hopledo, mits de intraoculaire druk goed onder controle is en de patiënt tijdens de behandeling nauwlettend wordt gecontroleerd op veranderingen in de intraoculaire druk.

Melanoom

Patiënten en voorschrijvende artsen wordt geadviseerd om regelmatig en frequent te controleren op melanomen bij gebruik van levodopa/carbidopa, met name bij patiënten met verdachte, niet-gediagnosticeerde huidafwijkingen of een voorgeschiedenis van melanoom. Regelmatige huidonderzoeken, uitgevoerd door gekwalificeerde personen (bijvoorbeeld dermatologen), worden aanbevolen.

Cardiovasculaire ischemische gebeurtenissen

Levodopa dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met ernstige hart- en vaatziekten. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct die residuele atriale, nodale of ventriculaire aritmieën hebben, moet de hartfunctie tijdens de initiële aanpassingsperiode van de Hopledo-dosis nauwlettend in de gaten worden gehouden.

Peptisch ulcus

Bij patiënten met een voorgeschiedenis van maagzweren (peptisch ulcus) kan behandeling met levodopa de kans op bloedingen in het bovenste deel van het maag-darmkanaal vergroten.

Patiënten met comorbiditeiten

Levodopa/carbidopa dient met de nodige voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met ernstige longaandoeningen, bronchiaal astma, endocriene aandoeningen, een voorgeschiedenis van convulsies, aan patiënten met een matig ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis en een ernstige leverfunctiestoornis, met passende klinische controle.

Gebruik bij oudere patiënten

Oudere patiënten van 75 jaar en ouder kunnen gevoeliger zijn voor dopaminerge bijwerkingen. Hieronder vallen dyskinesie, hallucinaties, verwardheid, slaperigheid, orthostatische hypotensie, syncope en vallen. Patiënten uit deze populatie moeten nauwlettend worden gecontroleerd, met name tijdens de dosisconversie en -titratie (zie rubriek 4.2).

Laboratoriummonitoring

Bij langdurige behandeling met levodopa/carbidopa zijn verlaagde hemoglobine- en hematocrietwaarden waargenomen. Tijdens langdurige therapie wordt periodieke evaluatie van de lever-, hematopoëtische, cardiovasculaire en nierfunctie aanbevolen.

Interferentie met laboratoriumtests

Levodopa kan een vals-positieve reactie veroorzaken voor ketonlichamen in de urine wanneer een teststrip wordt gebruikt om ketonurie vast te stellen, en deze reactie wordt niet beïnvloed door het koken van het urinemonster. Bij het gebruik van glucose-oxidasemethoden voor het opsporen van glucosurie kunnen vals-negatieve resultaten optreden.

Voorzichtigheid is geboden bij het interpreteren van plasma- en urinemetingen van catecholamines, omdat behandeling met levodopa of levodopa/carbidopa de concentraties hiervan kan verhogen.

Vitamine B6-tekort

Behandeling met levodopa/carbidopa kan leiden tot een tekort aan vitamine B6, wat het risico op epileptische aanvallen kan verhogen, met name bij patiënten die hogere doses krijgen en/of een slechte voedingtoestand hebben. Het monitoren van pyridoxine (vitamine B6)-spiegels en suppletie met vitamine B6 dient te worden bij patiënten die hoge doses levodopa/carbidopa gebruiken en bij patiënten met klinische verschijnselen die wijzen op een vitamine B6-tekort.

Hulpstoffen

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Dit geneesmiddel bevat propyleenglycol: 0,0024 mg per capsule van 140 mg/35 mg; 0,0027 mg per capsule van 210 mg/52,5 mg; 0,0036 mg per capsule van 280 mg/70 mg; 0,0045 mg per capsule van 350 mg/87,5 mg.

4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Niet-selectieve monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers)

Levodopa is gecontra-indiceerd bij patiënten die behandeld worden met niet-selectieve monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) (bijvoorbeeld fenelzine, tranylcypromine), omdat gelijktijdige toediening van levodopa met niet-selectieve MAO-remmers kan leiden tot een hypertensieve crisis. Deze MAO-remmers moeten ten minste twee weken vóór aanvang van de behandeling met Hopledo worden gestaakt (zie rubriek 4.3).

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van Hopledo met de volgende geneesmiddelen:

Selectieve monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers)

Het gelijktijdig gebruik van selectieve MAO-B-remmers (zoals selegiline, rasagiline en safinamide) met levodopa kan gepaard gaan met ernstige orthostatische hypotensie. Patiënten die deze geneesmiddelen gebruiken, dienen te worden gecontroleerd.

De dosis levodopa moet mogelijk worden verlaagd wanneer een MAO-remmer die selectief is voor type B wordt toegevoegd. Patiënten moeten worden behandeld met de laagst mogelijke dosis die nodig is om de symptomen onder controle te houden en bijwerkingen tot een minimum te beperken.

Dopamine D2-receptorantagonisten, benzodiazepinen en isoniazide

Dopamine D2-receptorantagonisten (bijvoorbeeld fenothiazinen, butyrofenonen, risperidon en metoclopramide), benzodiazepinen en isoniazide kunnen de therapeutische effecten van levodopa verminderen. Patiënten die deze geneesmiddelen samen met levodopa gebruiken, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op verlies van therapeutische respons.

Tricyclische antidepressiva

Er zijn zeldzame meldingen van bijwerkingen, waaronder hypertensie en dyskinesie door gelijktijdig gebruik van tricyclische antidepressiva en levodopa.

Antihypertensiva

Symptomatische orthostatische hypotensie is opgetreden wanneer combinaties van levodopa en een decarboxylaseremmer werden toegevoegd aan de behandeling van patiënten die al bepaalde antihypertensiva gebruikten. Dosisaanpassing van de antihypertensiva kan vereist zijn tijdens de titratiefase van de behandeling met Hopledo.

Anticholinergica

Anticholinerge geneesmiddelen kunnen synergetisch werken met levodopa om tremoren te verminderen.

Gelijktijdig gebruik kan echter leiden tot een verergering van onwillekeurige motorische stoornissen. Anticholinerge geneesmiddelen kunnen de werking van levodopa verminderen als gevolg van een vertraagde absorptie. Een aanpassing van de levodopadosis kan nodig zijn.

Fenytoïne en papaverine

Er zijn zeldzame meldingen dat de gunstige effecten van levodopa bij de ziekte van Parkinson teniet worden gedaan door fenytoïne en papaverine. Patiënten die deze geneesmiddelen samen met levodopa/carbidopa gebruiken, moeten nauwlettend worden gevolgd om verlies van therapeutische respons te voorkomen.

COMT-remmers (tolcapon, entacapon, opicapon)

Hopledo kan worden gebruikt in combinatie met catechol-O-methyltransferaseremmers (COMT-remmers), zoals entacapon, opicapon en tolcapon, maar er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van deze gelijktijdige toediening. COMT-remmers verhogen de biologische beschikbaarheid van levodopa. Daarom kan het nodig zijn de dosis Hopledo te verlagen bij gelijktijdig gebruik van COMT-remmers.

IJzerzouten

Levodopa/carbidopa en ijzerzouten of multivitaminen die ijzerzouten bevatten, dienen met de nodige voorzichtigheid gelijktijdig te worden toegediend. IJzerzouten kunnen chelaten vormen met levodopa en carbidopa. Producten die ijzersulfaat en levodopa/carbidopa bevatten, moeten afzonderlijk worden toegediend met een zo lang mogelijk tijdsinterval tussen de toedieningen (zie rubriek 4.2).

Interactie met alcohol

Er is geen in-vivo-onderzoek uitgevoerd naar het effect van alcohol op de blootstelling aan de behandeling. Een in-vitro-ontbindingsonderzoek toonde een potentieel voor door alcohol geïnduceerde ‘dose dumping’ aan voor levodopa in de aanwezigheid van 40% alcohol. ‘Dose dumping’ werd niet waargenomen in de aanwezigheid van lagere alcoholconcentraties.

Effect van levodopa en carbidopa op het metabolisme van andere geneesmiddelen

De remmende of inducerende effecten van levodopa en carbidopa zijn niet onderzocht.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van levodopa/carbidopa bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Hopledo wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen, tenzij de voordelen voor de moeder zwaarder wegen dan de mogelijke risico’s voor de foetus.

Borstvoeding

Levodopa en mogelijk levodopametabolieten worden uitgescheiden in moedermelk. Er zijn aanwijzingen dat de lactatie wordt onderdrukt tijdens behandeling met levodopa.

Het is niet bekend of carbidopa of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit dieronderzoek is gebleken dat carbidopa in melk wordt uitgescheiden.

Er is onvoldoende informatie beschikbaar over de effecten van levodopa/carbidopa of hun metabolieten bij pasgeborenen/zuigelingen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Hopledo.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van levodopa of carbidopa op de menselijke vruchtbaarheid. Bij dieronderzoeken werden geen effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Levodopa heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat het gepaard kan gaan met slaperigheid, plotselinge slaapaanvallen, duizelig zijn en orthostatische hypotensie. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines tijdens de behandeling met Hopledo.

Patiënten die last hebben van slaperigheid en/of plotselinge slaapaanvallen moeten worden geadviseerd om niet te rijden en geen activiteiten te ondernemen waarbij verminderde alertheid een risico kan vormen op ernstig letsel of overlijden van henzelf of anderen (bijvoorbeeld het bedienen van machines), totdat dergelijke terugkerende episodes en slaperigheid zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In een gecontroleerd klinisch onderzoek waren de meest gemelde bijwerkingen dyskinesie (7,6%), misselijk zijn (6,6%), droge mond (4,6%) en duizelig zijn (4,2%).

In de klinische onderzoeken met Hopledo werden ernstige gevallen van psychische stoornissen (bijvoorbeeld hallucinaties, delier en psychotische stoornissen) gemeld. Bij gebruik van levodopa/carbidopageneesmiddelen kunnen gastro-intestinale bloedingen en een symptomencomplex dat lijkt op het neuroleptisch maligne syndroom en rabdomyolyse optreden, hoewel er in klinische onderzoeken met Hopledo geen gevallen zijn vastgesteld.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De onderstaande tabel bevat alle bijwerkingen in klinische onderzoeken, evenals in andere vergelijkbare combinatieproducten waarbij bijwerkingen als gerelateerd werden beschouwd, weergegeven per systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie.

Bijwerkingen worden ingedeeld op basis van frequentie volgens de volgende conventies: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 2: Bijwerkingen

^a Bijwerkingen die niet zijn waargenomen in het gecontroleerde klinische onderzoek met Hopledo, maar wel zijn waargenomen in niet-gecontroleerde onderzoeken of zijn gemeld voor andere levodopa/carbidopageneesmiddelen. ^b Gecombineerde term die atriumfibrilleren, bradycardie, eerstegraads atrioventriculair blok, linkerbundeltakblok, tachycardie en tachyaritmie omvat.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Plotselinge slaapaanval

Hopledo wordt in verband gebracht met slaperigheid en is in zeer zeldzame gevallen in verband gebracht met overmatige slaperigheid overdag en episodes van plotselinge slaapaanvallen.

Impulscontrolestoornissen

Pathologisch gokken, toegenomen libido, hyperseksualiteit, dwangmatig geld uitgeven of dwangmatig winkelen, eetbuien en dwangmatig eten kunnen voorkomen bij patiënten die behandeld worden met dopamineagonisten en/of andere dopaminerge behandelingen die levodopa bevatten (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Klachten en verschijnselen

De acute symptomen van een overdosis levodopa/DDC-remmer kunnen naar verwachting ontstaan door dopaminerge overstimulatie. Doses van enkele grammen kunnen leiden tot verstoringen van het centrale zenuwstelsel, met een toenemende kans op cardiovasculaire stoornissen (bijvoorbeeld hypotensie, sinustachycardie) en ernstigere psychische problemen bij hogere doses. Een overdosis levodopa kan leiden tot systemische complicaties als gevolg van dopaminerge overstimulatie.

Behandeling

De behandeling van een acute overdosis met levodopa/DDC-preparaten is hetzelfde als de behandeling van een acute overdosis met levodopa. Pyridoxine is niet effectief in het omkeren van de werking van dit gecombineerde geneesmiddel. Elektrocardiografische monitoring moet worden gestart en de patiënt moet zorgvuldig worden geobserveerd op het ontstaan van aritmieën; indien vereist moet geschikte antiaritmische therapie worden gegeven. Verdere behandeling dient te geschieden op basis van klinische indicatie of, indien beschikbaar, op basis van aanbevelingen van het nationale antigifcentrum.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antiparkinsonmiddelen, dopaminerge middelen, ATC-code: N04BA02

Werkingsmechanisme

Levodopa is een voorloper van dopamine en wordt gebruikt als dopaminevervangende therapie bij de ziekte van Parkinson.

Carbidopa is een perifere aromatische aminozuurdecarboxylaseremmer. Het voorkomt de omzetting van levodopa in dopamine in de perifere bloedsomloop, waardoor een groter deel van de dosis de hersenen bereikt, waar dopamine zijn therapeutische werking uitoefent. Een lagere dosis levodopa kan worden gebruikt wanneer het samen met carbidopa wordt toegediend, waardoor de frequentie en ernst van perifere bijwerkingen (misselijk zijn, overgeven) worden verminderd.

Hopledo bevat granulaat met onmiddellijke afgifte en kralen met verlengde afgifte. Het granulaat met onmiddellijke afgifte bestaat uit levodopa en carbidopa met een desintegratiepolymeer om snelle oplossing mogelijk te maken. De kralen met verlengde afgifte bestaan uit levodopa, omhuld met een polymeer voor langzame afgifte waardoor het geneesmiddel geleidelijk vrijkomt, een mucoadhesief polymeer om de kralen langer aan de absorptieplaats te hechten en een maagsapresistente coating om te voorkomen dat de kralen te vroeg in de maag uiteenvallen.

Farmacodynamische effecten

Bij de maximaal aanbevolen dosis werd geen klinisch significante verlenging van het QTc-interval waargenomen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Er werd een klinisch fase III-onderzoek met actieve controle in meerdere centra uitgevoerd met Hopledo bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Het betrof een onderzoek van 20 weken, bestaande uit een dosisaanpassing van de huidige levodopabehandeling gedurende 3 weken, gevolgd door een overstap van 4 weken naar Hopledo. Dit werd gevolgd door een 13 weken durende, dubbelblinde, ‘double-dummy’, gerandomiseerde, parallelle onderzoeksgroep waarin Hopledo werd vergeleken met levodopa/carbidopa met onmiddellijke afgifte (IR).

Aan het onderzoek namen 630 (506 gerandomiseerde) volwassen patiënten deel die voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een stabiel doseringsschema van ten minste 400 mg levodopa per dag volgden. De patiënten bleven een stabiele dosis van gelijktijdig gebruikte dopamineagonisten (met uitzondering van apomorfine), selectieve monoamineoxidase B-remmers (MAO-B-remmers), amantadine en anticholinergica krijgen, mits de doses gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening stabiel waren gebleven.

Tijdens de dosisconversieperiode stopten 83 (14,1%) patiënten met de behandeling en werden niet gerandomiseerd; alleen proefpersonen die Hopledo verdroegen en erop reageerden, werden gerandomiseerd. Patiënten werden gerandomiseerd om ofwel IR levodopa/carbidopa ofwel Hopledo te krijgen, in de dosis die werd bepaald tijdens de aanpassings- of conversiefase.

De patiënten mochten tijdens het onderzoek geen aanvullende levodopa/carbidopaproducten, extra carbidopa of benserazide, catechol-O-methyltransferaseremmers (COMT-remmers), niet-selectieve monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), selectieve MAO-A-remmers, apomorfine en antidopaminerge middelen (waaronder anti-emetica) gebruiken.

In het onderzoek hadden de meeste patiënten 1 of 2 titratiestappen nodig om een stabiele totale dagelijkse dosis Hopledo te bereiken. De dosissterkte of frequentie van Hopledo werd aangepast op basis van de individuele reactie van de patiënt om de optimale balans tussen werkzaamheid en verdraagbaarheid te bereiken. De uiteindelijke gemiddelde doseringsfrequentie was driemaal per dag (TID) voor Hopledo en vijfmaal per dag voor IR levodopa/carbidopa.

De meerderheid (97%) van de patiënten die Hopledo gebruikten, kreeg 2.400 mg of minder; de gemiddelde dosis was 1.487 mg. De gemiddelde dosis IR levodopa/carbidopa was 862,7 mg.

De klinische uitkomstmaat in het onderzoek was de gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline in ‘Good On’-tijd in uren per dag aan het einde van het onderzoek (week 20 of bij vroege beëindiging), zoals beoordeeld aan de hand van het Parkinson-dagboek van de patiënt. ‘Good On’-tijd werd gedefinieerd als de som van de ‘on’-tijd zonder dyskinesie en ‘on’-tijd met niet-hinderlijke dyskinesie.

De patiënten meldden een statistisch significante verbetering van de ‘Good On’-tijd met Hopledo in vergelijking met IR levodopa/carbidopa, wanneer Hopledo gemiddeld 3 maal per dag werd gedoseerd en IR levodopa/carbidopa gemiddeld 5 maal per dag werd gedoseerd. In het dubbelblinde deel van het onderzoek varieerde de doseringsfrequentie van Hopledo van 2 tot 4 keer per dag en de doseringsfrequentie van IR levodopa/carbidopa van 3 tot 10 keer per dag. Patiënten die met Hopledo werden behandeld, meldden tevens significant minder ‘Off’-tijd in vergelijking met IR levodopa/carbidopa.

Bovendien verbeterde de toestand van significant meer met Hopledo behandelde patiënten ‘veel’ of ‘zeer veel’ op de Patients’ Global Impression of Change (PGIC)-schaal in vergelijking met IR levodopa/carbidopa.

De belangrijkste onderzoeksresultaten worden samengevat in tabel 3.

Tabel 3: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van Hopledo versus IR levodopa/carbidopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson

Week 0

Inclusie

Week 7 Baseline

Week 20 Einde van het onderzoek of vroegtijdige beëindiging

p-waarde

Hopledo 9,46 11,67 11,35 0,0194* IR levodopa/carbidopa 9,61 11,72 10,77

Hopledo 6,15 3,95 4,18 0,0252* IR levodopa/carbidopa 6,05 4,02 4,75

Hopledo N.v.t. N.v.t. 29,7% 0,0015 IR levodopa/carbidopa N.v.t. N.v.t. 18,8% * p-waarde gebaseerd op de verandering van week 7 (baseline) tot week 20 (einde van het onderzoek of vroegtijdige beëindiging).

Bij patiënten van 75 jaar en ouder laten de beschikbare klinische gegevens geen definitieve beoordeling toe van mogelijke verschillen in de klinische respons van Hopledo in vergelijking met IR levodopa/carbidopa. In deze leeftijdsgroep werd een hoger percentage dopaminerge bijwerkingen waargenomen. Die bijwerkingen waren over het algemeen licht tot matig van ernst en van voorbijgaande aard. Om deze redenen wordt een voorzichtige dosisconversie onder nauwlettende klinische controle aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Hopledo in alle subgroepen van pediatrische patiënten met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De farmacokinetiek van Hopledo werd geëvalueerd na eenmalige doses bij gezonde proefpersonen en na eenmalige en meervoudige doses bij patiënten met de ziekte van Parkinson.

Levodopa

De biologische beschikbaarheid van levodopa uit Hopledo bij patiënten was ongeveer 85% ten opzichte van levodopa/carbidopa met onmiddellijke afgifte.

Bij vergelijkbare doses resulteert Hopledo in een piekconcentratie (C_max) van levodopa die 38% van de piekconcentratie van levodopa/carbidopa met onmiddellijke afgifte is. Na een aanvankelijke piek na ongeveer een uur blijven de plasmaconcentraties gedurende ongeveer 6 tot 7 uur stabiel, waarna ze afnemen.

Bij patiënten met de ziekte van Parkinson was de farmacokinetiek na meervoudige toediening vergelijkbaar met die na eenmalige toediening, dat wil zeggen dat er minimale accumulatie van levodopa plaatsvond. De variatie in de piek-tot-dalplasmaconcentraties van levodopa bij steady state, gedefinieerd als (C_max-C_min)/C_avg, was ongeveer 1,7 voor Hopledo vergeleken met ongeveer 2,8 voor levodopa/carbidopa met onmiddellijke afgifte.

Carbidopa

Na orale toediening van Hopledo werd de maximale concentratie na ongeveer 2,5 uur bereikt. De biologische beschikbaarheid van carbidopa uit Hopledo ten opzichte van levodopa/carbidopatabletten met onmiddellijke afgifte bedroeg ongeveer 112%.

Effect van voedsel

Er is geen specifieke aanbeveling nodig met betrekking tot de toediening van Hopledo met voedsel. Na inname met een vetrijke, calorierijke maaltijd wordt de absorptie van levodopa vertraagd, wat blijkt uit een aanzienlijk latere T_max en een duidelijke vermindering van de vroege systemische blootstelling in vergelijking met de nuchtere toestand. De totale blootstelling wordt echter niet verminderd, maar verschuift naar latere tijdsintervallen.

Distributie

Levodopa

Levodopa bindt zich slechts in geringe mate (10-30%) aan plasmaproteïnen. Levodopa passeert de bloed-hersenbarrière door middel van actieve transporters voor grote neutrale aminozuren. Het schijnbare distributievolume (V/F) van levodopa, bepaald in klinische onderzoeken, varieerde tussen 83 en 164 l.

Carbidopa

Carbidopa wordt voor ongeveer 36% gebonden aan plasmaproteïnen. Carbidopa passeert de bloed-hersenbarrière niet bij klinisch relevante doses. De V/F-waarde van carbidopa, bepaald in klinische onderzoeken, varieerde tussen 132 en 290 l.

Biotransformatie en eliminatie

Levodopa

Levodopa wordt uitgebreid gemetaboliseerd tot verschillende metabolieten. De twee belangrijkste metabolische routes zijn decarboxylatie door dopa-decarboxylase (DDC) en O-methylering door catechol-O-methyltransferase (COMT). Onveranderd levodopa vertegenwoordigt minder dan 10% van de totale uitscheiding via de urine. De eliminatiehalfwaardetijd in de terminale fase van levodopa, de actieve component met antiparkinsonactiviteit, is ongeveer 2 uur in de aanwezigheid van carbidopa.

In klinische onderzoeken varieerde de schijnbare klaring van levodopa tussen 32 en 52 l/u.

Carbidopa

Carbidopa wordt gemetaboliseerd tot twee belangrijke metabolieten: α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyfenylpropionzuur en α-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropionzuur. Deze twee metabolieten worden voornamelijk onveranderd of als glucuronide via de urine uitgescheiden. Onveranderd carbidopa is goed voor 30% van de totale uitscheiding via de urine. De eliminatiehalfwaardetijd van carbidopa in de terminale fase bedraagt ongeveer 2 uur. In klinische onderzoeken varieerde de schijnbare klaring van carbidopa tussen 31 en 91 l/u.

Lineariteit

Hopledo toont dosisproportionele farmacokinetiek voor zowel carbidopa als levodopa binnen het doseringsbereik van levodopa van 140 mg tot 350 mg.

Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van levodopa of carbidopa op basis van geslacht, ras of lichaamsgewicht.

Ouderen

In farmacokinetische onderzoeken zijn de piekconcentraties van carbidopa en levodopa na een eenmalige dosis Hopledo over het algemeen vergelijkbaar tussen jongere (45 tot 60 jaar) en oudere (60 tot 75 jaar) proefpersonen. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de farmacokinetische kenmerken bij proefpersonen ouder dan 75 jaar. Voor oudere patiënten is geen doseringsaanpassing nodig (zie rubriek 4.2).

Nier- en leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van Hopledo bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis is niet vastgesteld. Levodopa en carbidopa worden voornamelijk via niet-renale routes uitgescheiden. Volgens de populatie-PK-analyse die is uitgevoerd met levodopa/carbidopa met verlengde afgifte, is het onwaarschijnlijk dat de creatinineklaring een klinisch betekenisvol effect heeft, gezien de geringe bijdrage van de geschatte creatinineklaring aan de variabiliteit in de blootstelling aan levodopa. De omvang van dit effect bij een creatinineklaring van meer dan 30 ml/min wordt echter niet als klinisch betekenisvol beschouwd. Dosisaanpassingen dienen met de nodige voorzichtigheid te worden uitgevoerd bij patiënten met een matig ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis en patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.

Reproductieve toxicologie

In reproductieonderzoek werden geen effecten op de vruchtbaarheid waargenomen bij ratten die levodopa/carbidopa kregen toegediend. Zowel levodopa als combinaties van levodopa en carbidopa hebben bij konijnen viscerale en skeletale misvormingen veroorzaakt.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de capsule

Microkristallijne cellulose

Mannitol

Natriumlaurylsulfaat

Povidon

Celluloseacetaat

Copovidon

Basis gebutyleerd methacrylaatcopolymeer Talk (E553b)

Tri-ethylcitraat (E1505)

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearaat

Methacrylzuur-methylmethacrylaatcopolymeer (1:1)

Capsulehuls

Gelatine

Titaandioxide (E171)

IJzeroxide rood (E172)

IJzeroxide geel (E172)

Kinolinegeel (E104)

Briljantblauw FCF (E133)

Erythrosine (E127)

Drukinkt

Schellakglazuur 45% (E904)

Ferrosoferrisch oxide / Zwart ijzeroxide (E172) Propyleenglycol (E1520)

Ammoniumhydroxide 28% (E525)

Schellak NF (E904)

Natriumhydroxide (E524)

Povidon

Titaandioxide (E171)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

100 dagen na van de fles.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Ondoorzichtige, witte fles van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een witte, kinderveilige schroefdop van polypropyleen (PP), voorzien van een inductiezegel aan de binnenkant. De fles bevat een droogmiddel, silicagel in zakjes van hoge-dichtheid-polyethyleenvezel.

Verpakkingsgrootten: 1 fles met 100 harde capsules met gereguleerde afgifte en multiverpakkingen met 200 (2 flessen van 100) harde capsules met gereguleerde afgifte.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca, 10

20091 Bresso (MI)

Italië

tel.: +39 02 665241

fax: +39 02 66501492

e-mail info.zambonspa@zambongroup.com

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/26/2054/001

EU/1/26/2054/002

EU/1/26/2054/003

EU/1/26/2054/004

EU/1/26/2054/005

EU/1/26/2054/006

EU/1/26/2054/007

EU/1/26/2054/008

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 augustus 2026

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.