Fasturtec – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Fasturtec 1,5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Fasturtec is een recombinant uraatoxidase enzym dat wordt geproduceerd door een genetisch gemanipuleerde Saccharomyces cerevisiae stam. Rasburicase is een tetrameer proteïne met identieke subunits met een moleculaire massa van ongeveer 34 kDA.

Na reconstitutie bevat 1 ml Fasturtec-concentraat 1,5 mg rasburicase.

1 mg komt overeen met 18,2 EAU*.

*De werking van een enzymunit (EAU) komt overeen met de enzymatische werking waarbij 1 µmol urinezuur per minuut wordt omgezet in allantoïne onder de volgende condities: +30°C ± 1°C TEA pH 8,9 buffer.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke flacon met 1,5 mg/ml bevat 0,091 mmol natrium, wat overeenkomt met 2,1 mg natrium en een flacon met 7,5 mg/5 ml bevat 0,457 mmol natrium, wat overeenkomt met 10,5 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor steriel concentraat).

Het poeder is een geheel of gebroken wit tot ivoorkleurige pellet.

Het oplosmiddel is een kleurloze en heldere vloeistof.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling en profylaxe van acute hyperuricemie om acuut nierfalen te voorkomen bij volwassenen, kinderen en adolescenten (0 tot 17 jaar) met hematologische maligniteiten met een hoge tumorlast en kans op een snelle tumorlyse of inkrimping bij het starten van de chemotherapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Fasturtec dient alleen onmiddellijk vóór en tijdens het starten van chemotherapie te worden gebruikt, omdat er momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om meervoudige behandelingskuren aan te bevelen.

De aanbevolen dosering voor Fasturtec bedraagt 0,20 mg/kg/dag. Fasturtec wordt éénmaal daags toegediend in 50 ml van een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing via een 30 minuten durend intraveneus infuus (zie rubriek 6.6).

De duur van een behandeling met Fasturtec kan tot maximaal 7 dagen duren; de exacte duur dient gebaseerd te zijn op geschikte controle van de urinezuurspiegels in plasma en op klinische beoordeling.

Pediatrische patiënten

De aanbevolen dosis is 0,20 mg/kg/dag, aangezien dosisaanpassing niet nodig is.

Speciale patiëntengroepen

Patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen: dosisaanpassing is niet nodig.

Wijze van toediening

Fasturtec dient te worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaren is in chemotherapie van hematologische maligniteiten.

Het tijdstip of startschema van cytoreducerende chemotherapie behoeft geen aanpassing als gevolg van toediening van rasburicase.

De rasburicase-oplossing dient via een 30 minuten durend infuus toegediend te worden. Teneinde eventuele onverenigbaarheden te voorkomen, dient de rasburicase-oplossing te worden toegediend langs een andere infuuslijn dan die welke gebruikt wordt voor de infusie van chemotherapeutica. Indien een aparte infuuslijn niet mogelijk is, dient de lijn tussen de toediening van de chemotherapeutica en die van rasburicase, te worden gespoeld met een fysiologische zoutoplossing. Voor instructies over de reconstitutie en de verdunning van het geneesmiddel vÓÓr toediening, zie rubriek 6.6.

Omdat rasburicase urinezuur in vitro kan afbreken, dienen speciale voorzorgen genomen te worden tijdens het behandelen van het monster voor plasma urinezuurbepalingen (zie rubriek 6.6).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

G6PD-deficiëntie en andere cellulaire metabole aandoeningen waarvan bekend is dat daardoor hemolytische anemie wordt veroorzaakt.

Het bijproduct van de omzetting van urinezuur in allantoïne is waterstofperoxide. Teneinde eventueel door waterstofperoxide geïnduceerde hemolytische anemie te voorkomen, is rasburicase gecontra-ïndiceerd bij patiënten met deze aandoeningen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Rasburicase kan, evenals andere proteïnen, allergische reacties induceren bij de mens, zoals anafylaxie, waaronder anafylactische shock met mogelijke fatale uitkomst. Klinische ervaring met Fasturtec toont aan dat patiënten zorgvuldig moeten worden gecontroleerd met betrekking tot het optreden van ongewenste effecten van allergische oorsprong, in het bijzonder ernstige overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie (zie rubriek 4.8). In het geval van een ernstige allergische reactie, dient de behandeling met Fasturtec onmiddellijk en definitief te worden gestaakt en dient een passende behandeling te worden ingesteld.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met atopische allergieën in de voorgeschiedenis.

Op dit ogenblik zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar met betrekking tot patiënten die opnieuw behandeld werden, om herhaalde behandelingen te kunnen aanraden. Anti-rasburicase antilichamen zijn waargenomen in behandelde patiënten en gezonde vrijwilligers die rasburicase toegediend kregen.

Methemoglobinemie werd gemeld bij patiënten die Fasturtec toegediend kregen. In zulke gevallen, dient de behandeling met Fasturtec onmiddellijk en definitief te worden gestaakt en dienen passende maatregelen te worden ingesteld (zie rubriek 4.8).

Hemolyse werd gemeld bij patiënten die Fasturtec toegediend kregen. In zulke gevallen, dient de behandeling met Fasturtec onmiddellijk en definitief te worden gestaakt en dienen passende maatregelen te worden ingesteld (zie rubriek 4.8).

Toediening van Fasturtec reduceert de urinezuurspiegels tot beneden normale spiegels. Door dit mechanisme vermindert de kans op het ontstaan van nierinsufficiëntie als gevolg van het neerslaan van urinezuurkristallen in de renale tubuli door hyperuricemie. Tumorlyse kan ook resulteren in hyperfosfatemie, hyperkaliëmie en hypocalciëmie. Fasturtec is niet direct werkzaam bij de behandeling van deze afwijkingen. Daarom dienen patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd.

Fasturtec werd niet onderzocht bij patiënten met hyperuricemie als gevolg van myeloproliferatieve stoornissen.

Om tijdens de behandeling met Fasturtec een nauwkeurige meting van de plasmaspiegels van urinezuur te waarborgen, dient een strikte procedure gevolgd te worden voor de monsterbehandeling (zie rubriek 6.6).

Dit geneesmiddel bevat tot 10,5 mg natrium per flacon, gelijk aan 0,53% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid van 2 g natrium voor een volwassene.

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. Rasburicase is zelf een enzym, zodat het een onwaarschijnlijke kandidaat is voor interacties met geneesmiddelen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van rasburicase tijdens de zwangerschap. De resultaten van dieronderzoek konden niet geïnterpreteerd worden door de aanwezigheid van endogeen uraatoxidase in standaard diermodellen. Omdat teratogene effecten van rasburicase niet kunnen worden uitgesloten, mag Fasturtec enkel tijdens de zwangerschap gebruikt worden indien strikt noodzakelijk. Fasturtec wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of rasburicase in de moedermelk wordt uitgescheiden. Aangezien het een eiwit is, wordt verwacht dat de dosis voor de zuigeling heel laag zal zijn. Tijdens de behandeling met Fasturtec moet het voordeel van borstvoeding afgewogen worden tegen het potentiële risico voor de zuigeling.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van rasburicase op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Fasturtec wordt gelijktijdig toegediend als ondersteunende behandeling voor cytoreductieve chemotherapie voor maligniteiten in een vergevorderd stadium. Het oorzakelijk verband van ongewenste effecten is moeilijk te evalueren door de significante hoeveelheid ongewenste effecten die te verwachten zijn door de onderliggende pathologie en de behandeling ervan.

De vaakst gerapporteerde bijwerkingen waren nausea, braken, hoofdpijn, koorts en diarree.

In klinische studies werden hematologische afwijkingen, zoals hemolyse, hemolytische anemie en methemoglobinemie, in zeldzame gevallen veroorzaakt door Fasturtec. De enzymatische omzetting van urinezuur tot allantoïne door rasburicase geeft waterstofperoxide vrij en hemolytische anemie en methemoglobinemie werden waargenomen in bepaalde risicogroepen, waaronder personen met G6PD-deficiëntie.

De ongewenste effecten, mogelijk te wijten aan Fasturtec en gemeld tijdens klinische studies, zijn hieronder opgesomd volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden gedefinieerd volgens de MedDRA conventie als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥ 1/100 tot <1/10), soms (≥ 1/1000 tot <1/100), zelden (≥1/10 000 tot <1/1000); zeer zelden (< 1/10 000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

* Anafylactische shock inclusief potentieel fatale uitkomst

** Uit postmarketingervaring

+ Soms G 3/4

++ Vaak G 3/4

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Op basis van het werkingsmechanisme van Fasturtec kan worden verwacht dat overdosering leidt tot lage of ondetecteerbare plasmaspiegels van urinezuur en een verhoogde aanmaak van waterstofperoxide. Patiënten, waarvan vermoed wordt dat ze een overdosis kregen, moeten daarom onderzocht worden op hemolyse en algemene ondersteunende maatregelen moeten worden ingesteld aangezien geen specifiek antidotum voor Fasturtec bekend is.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Detoxificatiemiddelen voor antineoplastische behandeling, ATC-code: V03AF07.

Werkingsmechanisme

Bij mensen is urinezuur het laatste afbraakproduct van purines. De acute stijging van de plasmaconcentratie van urinezuur als gevolg van de afbraak van grote aantallen maligne cellen en tijdens cytoreducerende chemotherapie, kan leiden tot afname van de nierfunctie en zelfs nierinsufficiëntie als gevolg van de neerslag van urinezuurkristallen in de niertubuli. Rasburicase is een potent uricolytisch middel dat de enzymatische omzetting van urinezuur katalyseert naar allantoïne, een wateroplosbare stof die gemakkelijk door de nieren wordt uitgescheiden. De enzymatische oxidatie van urinezuur leidt tot stoichiometrische vorming van waterstofperoxide. De verhoogde waterstofperoxidespiegels boven gangbare spiegels kunnen geëlimineerd worden door endogene anti-oxidanten. Het enige verhoogde risico betreft hemolyse in patiënten met G6PD deficiëntie en patiënten met erfelijke anemie.

Bij gezonde vrijwilligers werd een duidelijke dosisgerelateerde daling van de plasmaconcentraties urinezuur vastgesteld over een dosisbereik van 0,05 mg/kg tot 0,20 mg/kg Fasturtec.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In een gerandomiseerde vergelijkende fase III-studie, uitgevoerd in 52 pediatrische patiënten, werden 27 patiënten behandeld met rasburicase langs intraveneuze weg in de aanbevolen dosis van 0,20 mg/kg/dag gedurende 4 tot 7 dagen (< 5 jaar: n=11; 6-12 jaar: n=11; 13-17 jaar: n=5), en 25 patiënten met een dagelijkse orale dosis allopurinol gedurende 4 tot 8 dagen. Resultaten toonden een significant snellere werking van Fasturtec aan ten opzichte van allopurinol. Vier uur na de eerste dosis was een significant verschil aanwezig in het gemiddelde percentage daling van de urinezuurconcentratie (p<0,0001) ten opzichte van de uitgangswaarde in de Fasturtec groep (-86,0%) in vergelijking met de allopurinol groep (-12,1%).

De tijd tot de eerste vaststelling van normalisatie van de urinezuurconcentratie in hyperuricemische patiënten is 4 uur voor Fasturtec en 24 uur voor allopurinol. Daarnaast gaat deze snelle normalisatie van urinezuurconcentratie in deze populatie samen met verbetering van de nierfunctie. Dit op zijn beurt maakt een efficiënte excretie van serumfosfaat mogelijk, waardoor verdere verslechtering van de nierfunctie door calcium/fosfaat neerslag wordt voorkomen.

In een gerandomiseerde (1:1:1), multicentrische, open-label studie werden 275 volwassen patiënten met leukemie en lymfoom met risico op hyperurikemie en tumorlysissyndroom (TLS) behandeld met ofwel rasburicase via intraveneuze weg in een dosis van 0,2 mg/kg/dag gedurende 5 dagen (arm A: n=92), of met rasburicase via intraveneuze weg in een dosis van 0,2 mg/kg/dag van dag 1 tot dag 3 gevolgd door oraal allopurinol in een dosis van 300 mg eenmaal per dag van dag 3 tot dag 5 (overlapping op dag 3: rasburicase en allopurinol werden toegediend met een interval van ongeveer 12 uur) (arm B: n=92), of met oraal allopurinol in een dosis van 300 mg eenmaal per dag gedurende 5 dagen (arm C: n=91). Het urinezuur responspercentage (percentage patiënten met plasma urinezuurspiegels ≤7,5 mg/dl van dag 3 tot dag 7 na het instellen van de antihyperurikemische behandeling) bedroeg 87% in arm A, 78% in arm B en 66% in arm C. Het responspercentage in arm A was significant hoger dan in arm C (p=0,0009); het responspercentage was hoger voor arm B dan voor arm C hoewel dit verschil niet statistisch significant was. De urinezuurspiegels waren <2 mg/dl bij 96% van de patiënten in de twee armen die rasburicase bevatten en bij 5% van de patiënten in de allopurinol arm, 4 uur na de dosis van dag 1. De veiligheidsresultaten van de patiënten behandeld met Fasturtec in Studie EFC4978 waren consistent met het bijwerkingenprofiel dat waargenomen werd in eerdere klinische studies met hoofdzakelijk pediatrische patiënten.

In pivotale klinische studies zijn 246 pediatrische patiënten (tussen 0 en 17 jaar, gemiddelde leeftijd 7 jaar) behandeld met rasburicase met doseringen van 0,15 mg/kg/dag of 0,20 mg/kg/dag gedurende 1 tot 8 dagen (meestal 5 tot 7 dagen). De werkzaamheidsresultaten bij 229 evalueerbare patiënten toonden een globale responswaarde van 96,1% (normalisatie van plasma urinezuurspiegels). De veiligheidsresultaten van 246 patiënten waren in overeenstemming met het bijwerkingenprofiel van de gehele populatie.

In langetermijn veiligheidsstudies bleek uit een analyse van 867 pediatrische patiënten (tussen 0 en 17 jaar, gemiddelde leeftijd 7,3 jaar) die behandeld waren met 0,20 mg/kg/dag rasburicase gedurende 1 tot 24 dagen (meestal 1 tot 14 dagen) dat de werkzaamheid en veiligheid in overeenstemming waren met de pivotale klinische studies.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van rasburicase werd geëvalueerd bij zowel pediatrische als volwassen patiënten met leukemie, lymfoom of andere hematologische maligniteiten.

Absorptie

Na infusie van rasburicase met een dosis van 0,20 mg/kg per dag, wordt steady state bereikt op dag 2-

1. 3. Er werd een minimale accumulatie van rasburicase (< 1,3 maal) waargenomen tussen dag 1 en 5 van de behandeling.

Distributie

Bij pediatrische patiënten varieerde het distributievolume van 110 - 127 ml/kg en bij volwassen patiënten van 75,8 – 138 ml/kg, wat vergelijkbaar is met het fysiologisch vaatvolume.

Biotransformatie

Rasburicase is een proteïne en daarom is: 1) proteïnebinding niet te verwachten, 2) te verwachten dat de metabole afbraak gelijk zal zijn aan die van andere proteïnen, bijv. peptide-hydrolyse,

1. 3) het een onwaarschijnlijke kandidaat voor interacties met geneesmiddelen.

Eliminatie

De klaring van rasburicase was ongeveer 3,5 ml/uur/kg. De gemiddelde eliminatie halfwaardetijd was vergelijkbaar bij pediatrische en volwassen patiënten en varieerde, tussen 15,7 en 22,5 uur. De klaring bij kinderen en adolescenten is verhoogd (met ongeveer 35 %) in vergelijking met volwassenen, wat resulteert in een lagere systemische blootstelling. De renale eliminatie van rasburicase wordt beschouwd als een minder belangrijke weg voor de klaring van rasburicase.

Speciale patiëntenpopulaties

Bij volwassenen (≥ 18 jaar) hadden leeftijd, geslacht, de beginwaarden van de leverenzymspiegels en creatinineklaring geen invloed op de farmacokinetiek van rasburicase. Een cross-over vergelijking toonde aan dat na toediening van 0,15 of 0,20 mg/kg rasburicase de geometrisch gemiddelde waarden van de klaring genormaliseerd volgens het lichaamsgewicht ongeveer 40% lager waren bij Japanners (n=20) dan bij blanken (n=26).

Aangezien het metabolisme vermoedelijk plaatsvindt via peptide-hydrolyse, is het niet te verwachten dat een verminderde leverfunctie de farmacokinetiek beïnvloedt.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. De interpretatie van de niet-klinische studies wordt bemoeilijkt door de aanwezigheid van endogeen uraatoxidase in standaard diermodellen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Poeder:

alanine

mannitol

dinatriumfosfaatdodecahydraat

dinatriumfosfaatdihydraat

natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat.

Oplosmiddel:

poloxameer 188

water voor injectie.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

Teneinde eventuele onverenigbaarheden te voorkomen, dient de rasburicase-oplossing te worden toegediend langs een andere infuuslijn dan die welke gebruikt wordt voor de infusie van chemotherapeutica. Indien een aparte infuuslijn niet mogelijk is, dient de lijn tussen de toediening van chemotherapeutica en die van rasburicase, te worden gespoeld met een fysiologische zoutoplossing. Geen filter gebruiken bij infusie.

Gebruik geen glucose-oplossing voor verdunning gezien de potentiële onverenigbaarheid.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

Na reconstitutie of verdunning is onmiddellijk gebruik aanbevolen. De "in-use" stabiliteit is echter wel aangetoond voor een periode van 24 uur bij een temperatuur tussen +2°C en 8°C.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Poeder in de injectieflacon: bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie of verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Fasturtec wordt geleverd in verpakkingen van:

3 injectieflacons met 1,5 mg rasburicase en 3 ampullen met 1 ml oplosmiddel. Het poeder wordt geleverd in een 2 ml of 3 ml helder glazen (type I) injectieflacon met een rubberen stop en het oplosmiddel in een 2 ml helder glazen (type I) ampul.

1 injectieflacon met 7,5 mg rasburicase en 1 ampul met 5 ml oplosmiddel. Het poeder wordt geleverd in een 10 ml helder glazen (type I) injectieflacon met een rubberen stop en het oplosmiddel in een 5 ml helder glazen (type I) ampul.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Rasburicase dient te worden gereconstitueerd met de gehele inhoud aan oplosmiddel van de bijgeleverde ampul (de injectieflacon met 1,5 mg rasburicase dient met de 1 ml ampul oplosmiddel gereconstitueerd te worden; de injectieflacon met 7,5 mg rasburicase dient met de 5 ml ampul oplosmiddel gereconstitueerd te worden). De reconstitutie resulteert in een oplossing met een concentratie van 1,5 mg/ml rasburicase die verder verdund dient te worden met een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing voor intraveneuze infusie.

Reconstitutie van de oplossing:

Voeg de inhoud van een ampul oplosmiddel toe aan een injectieflacon met rasburicase en meng door zeer voorzichtig onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities, te zwenken. Niet schudden.

Controleer visueel voor gebruik. Alleen heldere en kleurloze oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.

Voor eenmalig gebruik, de niet-gebruikte oplossing moet verwijderd worden. De oplossing bevat géén conserveermiddel. Daarom dient de gereconstitueerde oplossing te worden verdund onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.

Verdunning voor infuus:

De benodigde hoeveelheid gereconstitueerde oplossing is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt. Het gebruik van meerdere injectieflacons kan nodig zijn om de hoeveelheid rasburicase te verkrijgen die vereist is voor één toediening. Het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing, verkregen uit één of meerdere injectieflacons, dient verder te worden verdund met een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing tot een totaal volume van 50 ml. De concentratie van rasburicase in de uiteindelijke infusie-oplossing is dus afhankelijk van het gewicht van de patiënt.

De gereconstitueerde oplossing bevat géén conserveermiddel. Daarom dient de verdunde oplossing onmiddellijk per infuus te worden toegediend.

Infuus:

De uiteindelijke oplossing dient per infuus te worden toegediend gedurende 30 minuten.

Monsterbehandeling:

In het geval dat de plasmaspiegel van urinezuur dient te worden gecontroleerd, moet de volgende monsterbehandeling strikt worden gevolgd, teneinde ex vivo degradatie te voorkomen. Het bloed dient te worden verzameld in gekoelde buisjes met heparine anti-coagulant. De monsters moeten worden geplaatst in een bad met ijswater. De plasmamonsters dienen onmiddellijk te worden geprepareerd door centrifugering (4ºC). Tenslotte dient het plasma te worden bewaard in een ijswaterbad en dient het urinezuur te worden bepaald binnen 4 uur.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail

94250 Gentilly

Frankrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/00/170/001-002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 februari 2001.

Datum van laatste hernieuwing: 9 februari 2006.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).