Busulfan Fresenius Kabi – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén ml concentraat bevat 6 mg busulfan.

Een injectieflacon van 10 ml bevat 60 mg busulfan.

Een injectieflacon van 40 ml bevat 240 mg busulfan.

Na verdunning: 1 ml oplossing bevat 0,5 mg busulfan.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat). Heldere, kleurloze, visceuze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Busulfan gevolgd door cyclofosfamide (BuCy2) is geïndiceerd als voorbereidende behandeling voor een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij volwassen patiënten als deze combinatie beschouwd wordt als de beste optie.

Busulfan gevolgd door fludarabine (FB) is geïndiceerd als voorbereidende behandeling voor een hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij volwassen patiënten die kandidaat zijn voor een verminderde intensiteit conditionering (RIC) regime.

Busulfan gevolgd door cyclofosfamide (BuCy4) of melfalan (BuMel) is geïndiceerd als voorbereidende behandeling voor een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie bij pediatrische patiënten.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De toediening van Busulfan moet worden uitgevoerd onder verantwoordelijkheid van een arts met ervaring in de voorbereidende behandeling voor een hemopoëtische stamceltransplantatie.

Busulfan wordt toegediend voorafgaand aan de hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT).

Dosering

Busulfan in combinatie met cyclofosfamide of melfalan

Bij volwassenen

De aanbevolen dosis en het toedieningsschema is:

• 0,8 mg/kg lichaamsgewicht (LG) busulfan als een twee uur durende infusie, elke 6 uur gedurende

  4 opeenvolgende dagen, tot een totaal van 16 doses,

• gevolgd door 60 mg/kg/dag cyclofosfamide gedurende 2 dagen, minimaal 24 uur na de 16^de dosis

  Busulfan (zie rubriek 4.5).

Pediatrische patiënten (0 tot 17 jaar)

De aanbevolen dosis Busulfan is als volgt:

gevolgd door:

• 4 cycli van 50 mg/kg lichaamsgewicht (LG) cyclofosfamide (BuCy4) of
• één toediening van 140 mg/m² melfalan (BuMel)

minimaal 24 uur na de 16^e dosis Busulfan (zie rubriek 4.5).

Busulfan wordt toegediend als een twee uur durende infusie, elke 6 uur, gedurende 4 opeenvolgende dagen, tot een totaal van 16 doses, voorafgaand aan cyclofosfamide of melfalan en een hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT).

Oudere patiënten

Patiënten ouder dan 50 jaar (n=23) zijn met goed resultaat behandeld met Busulfan, zonder aanpassing van de dosis. De hoeveelheid gegevens over het veilige gebruik van Busulfan bij patiënten boven de 60 jaar is echter beperkt. Voor ouderen moet dezelfde dosis (zie rubriek 5.2) als voor volwassenen (<50 jaar) worden gebruikt.

Busulfan in combinatie met fludarabine (FB)

Bij volwassenen

De aanbevolen dosis en het toedieningsschema is:

• fludarabine toegediend als een éénmaal-daagse één uur durende infusie van 30 mg/m² gedurende 5 opeenvolgende dagen of 40 mg/m² gedurende 4 opeenvolgende dagen.
• Busulfan zal toegediend worden in een dosering van 3,2 mg/kg als een éénmaal-daagse drie uur durende infusie onmiddellijk na fludarabine gedurende 2 of 3 opeenvolgende dagen.

Pediatrische patiënten (0 tot 17 jaar)

De veiligheid en werkzaamheid van FB bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld.

Oudere patiënten

De toediening van een FB behandeling werd niet specifiek onderzocht bij oudere patiënten. Niettemin werd over meer dan 500 patiënten van ≥ 55 jaar gerapporteerd in publicaties met FB voorbereidende behandelingen, wat resultaten qua werkzaamheid gaf die vergelijkbaar zijn met jongere patiënten. Een dosisaanpassing werd niet noodzakelijk geacht.

Obese patiënten

Bij volwassenen

Bij obese patiënten moet overwogen worden de dosering aan te passen op basis van het gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht (AIBW).

Het ideale lichaamsgewicht (IBW) wordt als volgt berekend:

IBW mannen (kg)= 50 + 0,91x(lengte in cm - 152);

IBW vrouwen (kg)= 45 + 0,91x(lengte in cm - 152).

Het gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht (AIBW) wordt als volgt berekend: AIBW = IBW + 0,25x(werkelijk lichaamsgewicht - IBW).

Bij pediatrische patiënten

Gebruik van dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij obese kinderen en adolescenten met een body mass index Gewicht (kg)/(m²) > 30 kg/m2 tot meer informatie beschikbaar is.

Patiënten met een verminderde nierfunctie:

Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met een verminderde nierfunctie, maar omdat busulfan in matige hoeveelheden via de urine wordt uitgescheiden, wordt een aanpassing van de dosis bij deze patiënten niet aanbevolen.

Extra oplettendheid is echter wel geboden (zie rubrieken 4.8 en 5.2).

Patiënten met een verminderde leverfunctie:

Busulfan en busulfan zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Extra oplettendheid is wel geboden, met name bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Busulfan is voor intraveneus gebruik.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel Voorafgaand aan de toediening moet dit geneesmiddel worden verdund. De eindconcentratie dient ongeveer 0,5 mg/ml busulfan te zijn. Busulfan moet worden toegediend m.b.v. een intraveneus infuus via een centraalveneuze katheter.

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Busulfan moet niet worden gegeven als snelle intraveneuze injectie, als bolus of als perifere injectie. Alle

Patiënten dienen voorbehandeld te worden met anticonvulsieve geneesmiddelen om epileptische aanvallen te voorkomen, welke gerapporteerd werden bij het gebruik van hoge doses busulfan.

Aanbevolen wordt anticonvulsiva te geven van 12 uur voor Busulfan tot 24 uur na de laatste dosis Busulfan.

In studies bij volwassenen en kinderen, kregen patiënten hetzij fenytoïne of benzodiazepinen als profylactische behandeling voor epileptische aanvallen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Voorafgaand aan de eerste dosis busulfan en verder volgens een vast schema tijdens de behandeling dienen anti-emetica gegeven te worden volgens gebruik ter plaatse.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stofof voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen Zwangerschap (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bij alle patiënten die met de aanbevolen dosering en volgens het behandelschema zijn behandeld met busulfan treedt een sterke myelosuppressie op. Er kan een ernstige granulocytopenie, trombocytopenie of anemie ontstaan, of elke combinatie daarvan. Tijdens de behandeling en dit tot aan het herstel dienen regelmatig bloedmonsters te worden onderzocht, bv. door de differentiële telling van de witte bloedcellen en bepaling van het aantal bloedplaatjes.

Ter preventie en behandeling van infecties tijdens de duur van de neutropenie dient het profylactische of empirische gebruik van infecties tegengaande middelen (bacteriën, fungi, virussen) te worden overwogen. Indien medisch geïndiceerd dient de hoeveelheid bloedplaatjes en rode bloedcellen te worden ondersteund en kan ook gebruik gemaakt worden van groeifactoren, zoals een stimulerend middel voor granulocytkolonie (G-CSF).

Bij volwassenen was de absolute neutrofielentelling gemiddeld 4 dagen na de transplantatie bij 100% van de patiënten < 0,5x10⁹/l en dit herstelde na gemiddeld 10 en13 dagen na een autologe resp. allogene transplantatie (een gemiddelde duur van neutropenie van 6, respectievelijk 9 dagen). Trombocytopenie (< 25x10⁹/l of waarvoor een bloedplaatjestransfusie nodig is) kwam na gemiddeld 5 - 6 dagen voor bij 98% van de patiënten. Anemie (hemoglobine < 8,0 g/dl) trad op bij 69% van de patiënten.

Bij pediatrische patiënten was de absolute neutrofielentelling gemiddeld 3 dagen na de transplantatie bij 100% van de patiënten < 0,5x10⁹/l; dit duurde 5 en 18,5 dagen bij een autologe, respectievelijk een allogene transplantatie. Bij kinderen trad trombocytopenie (< 25x10⁹/l of waarvoor een bloedplaatjestransfusie nodig is) op bij 100 % van de patiënten. Anemie (hemoglobine< 8,0 g/dl) trad op bij 100% van de patiënten.

Bij kinderen < 9 kg kan therapeutic drug monitoring (TDM) gerechtvaardigd zijn, per geval bekeken, met name bij zeer jonge kinderen en pasgeborenen (zie rubriek 5.2).

De Fanconi anemiecellen zijn overgevoelig voor cross-linking agentia. Er is een beperkte klinische ervaring met het gebruik van busulfan als onderdeel van een conditionerende kuur voor HPCT bij kinderen met Fanconi-anemie. Dientengevolge moet Busulfan met voorzichtigheid gebruikt worden bij dit type patiënten.

Verminderde leverfunctie

Busulfan is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Omdat busulfan voornamelijk via de lever wordt gemetaboliseerd, moet extra worden opgelet wanneer Busulfan gebruikt wordt bij patiënten met een bestaande verminderde leverfunctie, vooral bij een ernstig verminderde functie. Om een eventuele hepatotoxiciteit vroegtijdig te kunnen constateren bij de behandeling van dergelijke patiënten, dienen de waarden van serumtransaminase, alkalinefosfatase en bilirubine regelmatig te worden bepaald gedurende 28 dagen na de transplantatie.

Een veno-occlusieve aandoening van de lever is een belangrijke mogelijke complicatie tijdens de behandeling met busulfan. Bij patiënten die eerder een bestraling hebben ondergaan, sterker of gelijk aan drie cycli chemotherapie, of waarbij eerder een stamceltransplantatie heeft plaatsgevonden, bestaat er mogelijk een verhoogd risico (zie rubriek 4.8).

Extra voorzichtigheid is geboden als paracetamol samen met of voorafgaand (minder dan 72 uur) aan busulfan wordt gebruikt, vanwege een mogelijk verminderd metabolisme van busulfan (zie rubriek 4.5).

Tijdens klinische onderzoeken zijn bij geen van de behandelde patiënten harttamponades of andere specifieke met busulfan verbandhoudende verschijnselen van cardiale toxiciteit opgetreden. Bij patiënten die met busulfan worden behandeld moet de hartfunctie echter regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).

Hoewel er geen duidelijke etiologie kon worden vastgesteld, is er bij de onderzoeken met busulfan een geval opgetreden van ARDS (acute respiratory distress syndrome), met daaropvolgend respiratoir falen, geassocieerd met interstitiële longfibrose, met fatale afloop. Daarnaast kan busulfan een longvergiftiging veroorzaken waardoor het totale effect van andere cytotoxische stoffen kan toenemen. Daarom moet er bij patiënten die eerder een bestraling hebben ondergaan van het mediastinum of de longen extra aandacht worden geschonken aan dit pulmonair aspect (zie rubriek 4.8).

Tijdens de behandeling met Busulfan moet het regelmatig controleren van de nierfunctie worden overwogen (zie rubriek 4.8).

Bij hoog gedoseerde busulfanbehandelingen is verslag gedaan van epileptische aanvallen. Bij de behandeling met de aanbevolen dosis Busulfan van patiënten met een geschiedenis van epileptische aanvallen dient extra voorzichtigheid in acht te worden genomen. Patiënten dienen een afdoende anticonvulsieve profylaxe te krijgen. In studies bij volwassenen en kinderen werden data met Busulfan verkregen bij gelijktijdige toediening van fenytoïne of benzodiazepinen als profylaxe voor epileptische aanvallen. Het effect van deze anticonvulsiva op de farmacokinetiek van busulfan werd onderzocht in een fase II-studie (zie rubriek 4.5)

Het verhoogde risico van een secundaire maligniteit dient aan de patiënt te worden uitgelegd. Op basis van de via onderzoek op mensen verkregen gegevens is busulfan door de International Agency for Research on Cancer (IARC) geclassificeerd als een menselijk carcinogeen. De Wereld Gezondheids Organisatie heeft vastgesteld dat er een causaal verband is tussen de blootstelling aan busulfan en kanker. Van de met busulfan behandelde leukemiepatiënten ontwikkelden velen verschillende cytologische afwijkingen en bij sommigen ontstonden carcinomen. Busulfan is waarschijnlijk leukemogeen.

Vruchtbaarheid

Busulfan kan de vruchtbaarheid verminderen. Daarom wordt aan met Busulfan behandelde mannen geadviseerd tijdens, en gedurende zes maanden na de behandeling geen kinderen te verwekken en advies te vragen over het voorafgaand aan de behandeling invriezen van sperma, aangezien de behandeling met Busulfan een onomkeerbare onvruchtbaarheid kan veroorzaken. Bij pre-menopauzale patiënten treden vaak een met menopauzeklachten gepaard gaande ovariumsuppressie en amenorroe op. De behandeling met busulfan heeft bij een pre-adolescent meisje geleid tot het niet op gang komen van de puberteit vanwege een ovariumfunctiestoornis. Bij mannelijke patiënten kwamen impotentie, steriliteit, azoöspermie en testiculaire atrofie voor. Ook het oplosmiddel dimethylacetamide (DMA) kan de vruchtbaarheid verminderen. DMA vermindert de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke knaagdieren (zie rubrieken 4.6 en 5.3).

Er zijn gevallen gemeld van trombotische microangiopathie na hematopoëtische celtransplantatie (HCT), waaronder fatale gevallen, bij voorbereidende regimes aan hoge dosis waarbij busulfan toegediend werd in combinatie met een andere voorbereidende behandeling.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken gedaan naar de onderlinge geneesmiddelwisselwerkingen tussen intraveneuze busulfan en itraconazol of metronidazole. In gepubliceerde onderzoeken met volwassenen is beschreven dat het toedienen van itraconazol aan patiënten die hooggedoseerde busulfan kregen de klaring van busulfan mogelijk vermindert.

Er zijn ook gepubliceerde casusrapporten van hogere busulfanconcentraties in plasma na toediening van metronidazol. Patiënten die gelijktijdig behandeld worden met busulfan en itraconazol of metronidazol moeten van nabij gevolgd worden voor tekenen van busulfanvergiftiging. Er zijn geen wisselwerkingen waargenomen bij combinatie van busulfan met fluconazol (antischimmelmiddel).

In gepubliceerde onderzoeken met volwassenen is beschreven dat ketobemidon (analgeticum) mogelijk een verhoogde busulfanspiegel in het plasma veroorzaakt. Daarom is bij het gecombineerde gebruik van deze twee middelen extra oplettendheid geboden.

Voor volwassenen is aangaande de BuCy2-behandeling gemeld dat het tijdsinterval tussen de laatste orale dosis busulfan en de eerste dosis cyclofosfamide van invloed kan zijn op de ontwikkeling van vergiftigingsverschijnselen. Bij patiënten waarbij de tijdruimte tussen de laatste orale dosis busulfan en de eerste dosis cyclofosfamide groter was dan 24 uur was er een verminderde incidentie van HVOD (afsluiting van een leverader) en andere met de verbandhoudende vergiftigingen.

Er is geen gemeenschappelijke metabolisatieroute tussen busulfan en fludarabine. Bij volwassenen, voor de FB-behandeling, werd er in gepubliceerde studies geen melding gemaakt van enige geneesmiddeleninteractie tussen intraveneuze busulfan en fludarabine.

Bij pediatrische patiënten is bij de BuMel-behandeling gemeld dat de toediening van melfalan binnen 24 uur na de laatste orale behandeling toediening van busulfan van invloed kan zijn op het optreden van vergiftigingen.

Er zijn toenamen in de blootstelling aan busulfan waargenomen bij gelijktijdige toediening van busulfan en deferasirox. Het mechanisme achter de interactie is niet volledig opgehelderd. Het wordt aanbevolen om de plasmaconcentraties van busulfan regelmatig te controleren en, indien nodig, de dosis busulfan aan te passen bij patiënten die behandeld worden met deferasirox of daar onlangs mee behandeld zijn.

Aangaande paracetamol is beschreven dat het de glutathionspiegel in bloed en weefsels verlaagt, zodat er bij gecombineerd gebruik met busulfan een verminderde busulfanklaring kan optreden (zie rubriek 4.4).

Hetzij fenytoïne of bezodiazepinen werden toegediend als profylaxe voor epileptische aanvallen aan patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken uitgevoerd met intraveneuze busulfan (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Het gelijktijdig systemisch toedienen van fenytoïne aan patiënten die hooggedoseerde busulfan oraal kregen toegediend versterkte de klaring van busulfan door het induceren van glutathion-S-transferase, terwijl geen interacties gemeld werden wanneer benzodiazepinen zoals diazepam, clonazepam of lorazepam gebruikt werden om epileptische aanvallen te voorkomen samen met hooggedoseerde busulfan. Er werd geen bewijs van een inductie effect van fenytoïne op de busulfan data waargenomen. Een fase II klinisch onderzoek werd uitgevoerd om de invloed van een profylactische behandeling voor epileptische aanvallen op de farmacokinetiek van intraveneuze busulfan te evalueren. In dit onderzoek kregen 24 volwasen patiënten clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dag als continu IV-infuus) als anticonvulsieve behandeling en de PK data van deze patiënten werden vergeleken met historische data verzameld bij patiënten die behandeld werden met fenytoïne. De analyse van de data met een populatie farmacokinetische methode gaf geen verschil aan op de klaring van intraveneuze busulfan tussen een behandeling op basis van fenytoïne en clonazepam en daarom werden gelijkaardige plasmablootstellingen aan busulfan verkregen, ongeacht het type profylaxe voor epileptische aanvallen.

Bij het gecombineerde gebruik van busulfan en 5-HT3-anti- emetica als ondansetron of granisetron was er geen sprake van onderlinge geneesmiddelwisselwerking.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die mogelijk zwanger kunnen raken, moeten tijdens en tot 6 maand na de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken.

Zwangerschap

Bij zwangere vrouwen is HPCT gecontraïndiceerd; daarom is busulfan gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (embryofoetale letaliteit en misvormingen)(zie rubriek 5.3). Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van busulfan of DMA bij zwangere vrouwen. Bij een lage dosis orale busulfan zijn er enkele gevallen van congenitale afwijkingen voorgekomen die niet noodzakelijkerwijze aan het actieve middel te wijten waren. Blootstelling in het derde trimester van de zwangerschap kan een verminderde intra-uteriene groei tot gevolg hebben.

Borstvoeding

Het is niet bekend of busulfan en DMA in de moedermelk worden uitgescheiden. Omdat uit onderzoek bij mensen en dieren is gebleken dat busulfan potentieel carcinogeen is, moet de borstvoeding tijdens de behandeling met Busulfan worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Busulfan en DMA kunnen schadelijk zijn voor mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid. Het wordt hierom aanbevolen geen kinderen te verwekken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na behandeling en om advies in te winnen met betrekking tot cryopreservatie van sperma voorafgaand aan de behandeling wegens het risico op mogelijk onomkeerbare onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Busulfan heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Busulfan in combinatie met cyclofosfamide of melfalan

Bij volwassenen

De gegevens over bijwerkingen komen uit twee klinische onderzoeken (n=103) met busulfan. Ernstige vergiftigingsverschijnselen ten aanzien van bloed, lever en ademhaling zijn beoordeeld als verwachte consequenties van de voorbereidende behandeling en de transplantatie. Daaronder vallen ontsteking en graft versus host disease (GVHD) die, hoewel er geen direct verband was, de belangrijkste oorzaken waren van morbiditeit en mortaliteit, vooral bij allogene HPCT.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen:

Myelosuppressie en immunosuppressie waren de gewenste therapeutische effecten van de voorbereidende behandeling. Om die reden was er bij alle patiënten sprake van een ernstige cytopenie: leucopenie 96%, trombocytopenie 94% en anemie 88%. De gemiddelde tijd tot neutropenie was bij zowel de autologe als allogene patiënten 4 dagen. De gemiddelde duur van de neutropenie was 6 dagen bij autologe en 9 dagen bij allogene patiënten.

Immuunsysteemaandoeningen:

De incidentie van acute graft versus host disease (a-GVHD)-gegevens is verzameld in het OMC-BUS-4-onderzoek (allogeen) (n=61). Bij in totaal 11 patiënten (18%) trad een a-GVHD op. De incidentie van a-GVHD graad I - II was 13% (8/61), de incidentie van graad III - IV was 5% (3/61). De acute GVHD werd bij 3 patiënten als ernstig beoordeeld. Van chronische GVHD (c-GVHD) is verslag gedaan als deze ernstig was of de oorzaak van overlijden; bij 3 patiënten werd dit als doodsoorzaak aangegeven.

Infecties en parasitaire aandoeningen:

39% van de patiënten (40/103) had last van één of meer infecties en hiervan werd 83% (33/40) als licht of matig beoordeeld. Bij 1% (1/103) trad een fatale pneumonie op en de pneumonie was levensbedreigend bij 3% van de patiënten. Andere infecties werden bij 3% van de patiënten als ernstig beoordeeld. Koorts kwam voor bij 87% van de patiënten; deze was licht tot matig bij 84% en hoog bij 3% van de patiënten. 47% van de patiënten had last van koude rillingen die licht tot matig waren bij 46% en ernstig bij 1% van de patiënten.

Lever- en galaandoeningen:

Bij 15% van de ernstige bijwerkingen was er sprake van leververgiftiging. Een HVOD is na de transplantatie een bekende potentiële complicatie van een voorbereidende behandeling. Bij zes van de 103 patiënten (6%) trad een HVOD op. HVOD kwam voor bij: 8,2% (5/61) van de allogene patiënten (en was fataal bij 2 patiënten) en 2,5% (1/42) van de autologe patiënten. Ook verhoogde bilirubine (n=3) en verhoogde AST (n=1) kwamen voor. Twee van de hiervoor genoemde vier patiënten met een ernstige serumhepatotoxiciteit behoorden tot de patiënten met een gediagnosticeerde HVOD.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:

Bij de onderzoeken met busulfan trad bij één patiënt een acute ARDS (acute respiratory distress syndrome) op met daaropvolgend respiratoir falen, geassocieerd met interstitiële longfibrose, met fatale afloop.

Pediatrische patiënten

Gegevens over bijwerkingen zijn afkomstig van het klinische onderzoek met pediatrische patiënten (n = 55). Ernstige vergiftigingsverschijnselen ten aanzien van lever en ademhaling zijn beoordeeld als verwachte consequenties van de voorbereidende behandeling en de transplantatie.

Immuunsysteemaandoeningen:

De incidentiegegevens over acute graft versus host disease (a-GVHD) zijn verzameld bij allogene patiënten (n = 28). Bij in totaal 14 patiënten (50 %) trad een a-GVHD op. De incidentie van a-GVHD graad I - II was 46,4 % (13/28), de incidentie van graad III - IV was 3,6 % (1/28). Van chronische GVHD is alleen verslag gedaan als dit de oorzaak van overlijden was; 1 patiënt overleed 13 maanden na de transplantatie.

Infecties en parasitaire aandoeningen:

Infecties (gedocumenteerde en niet-gedocumenteerde febriele neutropenie) kwamen voor bij 89% van de patiënten (49/55). Een geringe tot matige koorts werd gemeld bij 76 % van de patiënten.

Lever- en galaandoeningen:

Graad 3 verhoogde transaminases kwamen voor bij 24 % van de patiënten.

Veno-occlusieve aandoeningen (VOD) kwamen voor bij 15 % (4/27) en 7 % (2/28) van de autologe, respectievelijk allogene transplantaties. De waargenomen VOD was niet fataal of ernstig en herstelde in alle gevallen.

Busulfan in combinatie met fludarabine (FB)

Bij volwassenen

De veiligheid van Busulfan in combinatie met fludarabine (FB) is onderzocht door middel van een evaluatie van bijwerkingen gemeld in gepubliceerde gegevens van klinische studies in RIC regime. In deze studies kregen in totaal 1574 patiënten FB als verminderde intensiteit conditionering (RIC) regime voorafgaand aan een hematopoëtische stamceltransplantatie.

Myelosuppressie en immunosuppressie waren de gewenste therapeutische effecten van het conditioneringsregime en werden dus niet beschouwd als bijwerkingen.

Infecties en parasitaire aandoeningen:

Het optreden van infectieuze episodes of reactivering van opportunistische infectieuze agentia weerspiegelt vooral de immuunstatus van de patiënt die een conditioneringsregime krijgt. De meest frequent voorkomende infectieuze bijwerkingen waren Cytomegalovirus (CMV) reactivatie [spreiding: 30,7% - 80,0%], Epstein-Barr Virus (EBV) reactivatie [spreiding: 2,3% - 61%], bacteriële infecties [spreiding: 32,0% - 38,9%] en virale infecties [spreiding: 1,3% - 17,2%].

Maagdarmstelselaandoeningen:

De hoogste frequentie van nausea en braken was 59,1% en de hoogste frequentie van stomatitis was 11%.

Nier- en urinewegaandoeningen:

Er is gesuggereerd dat conditioneringsregimes met fludarabine geassocieerd werden met hogere incidentie van opportunistische infecties na transplantatie wegens het immunosuppressieve effect van fludarabine. Late hemorragische cystitis optredend 2 weken na transplantatie zijn waarschijnlijk gerelateerd aan virale infectie / reactivering. Hemorragische cystitis, waaronder ook hemorragische cystitis veroorzaakt door virale infecties, werd gemeld met een spreiding tussen 16% en 18,1%.

Lever- en galaandoeningen:

VOD werd gemeld met een spreiding tussen 3,9% en 15,4%.

De aan de behandeling gerelateerde mortaliteit/non-recidive mortaliteit (TRM/NRM) gemeld tot 100 dagen na transplantatie werd ook onderzocht door middel van een evaluatie van gepubliceerde gegevens uit klinische studies en werd beschouwd als overlijden mogelijk te wijten aan secundaire bijwerkingen na HPCT en niet gerelateerd aan de recidive/progressie van de onderliggende hematologische maligniteiten.

De meest voorkomende oorzaken van gerapporteerde TRM/NRM’s waren infectie/sepsis, GVHD, longaandoeningen en orgaanfalen.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, <1/10), soms (≥ 1/1.000, <1/100) of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bijwerkingen uit postmarketingonderzoek zijn in de tabellen opgenomen met als frequentie 'niet bekend'.

Busulfan in combinatie met cyclofosfamide of melfalan

Onderstaand worden de bijwerkingen vermeld die zowel bij volwassenen als pediatrische patiënten in meer dan een enkel geval zijn voorgekomen, per systeem/orgaanklasse en per frequentie. Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschiktop volgorde van afnemende ernst.

* Veno-occlusieve leveraandoening komt frequenter voor in de pediatrische populatie. ** Gemeld postmarketing met IV busulfan

*** Gemeld postmarketing met orale busulfan

Busulfan in combinatie met fludarabine (FB)

De incidentie van alle bijwerkingen in onderstaande tabel is gedefinieerd volgens de hoogste incidentie, waargenomen in gepubliceerde klinische studies in RIC regime waarbij de populatie die met FB werd behandeld duidelijk geïdentificeerd was, ongeacht de schema’s van busulfan toedieningen en eindpunten. Bijwerkingen, voorkomend in meer dan een geïsoleerd geval, worden hieronder vermeld, naar systeem/orgaanklasse en frequentie.

* gemeld in post-marketing-ervaringen

** met inbegrip van hemorragische cystitis veroorzaakt door virale infectie

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Het belangrijkste toxische effect is een sterke myeloablatie en pancytopenie, maar ook het centrale zenuwstelsel, lever, longen en maagdarmkanaal kunnen worden aangetast.

Er bestaat geen bekend antidotum voor busulfan, anders dan hemopoëtische stamceltransplantatie. Als er geen hemopoëtische stamceltransplantatie zou worden uitgevoerd, zou de aanbevolen dosis busulfan een overdosis zijn. De hematologische status moet nauwkeurig worden gecontroleerd en indien geïndiceerd moeten krachtige ondersteunende maatregelen worden genomen.

Er is tweemaal gemeld dat busulfan kan worden gedialyseerd; bij overdosering moet de mogelijkheid van dialyse dus worden overwogen. Omdat busulfan gemetaboliseerd wordt via conjugatie met glutathion kan gedacht worden aan het toedienen van glutathion.

Er moet rekening mee worden gehouden dat er bij een overdosis busulfan eveneens sprake is van een verhoogde blootstelling aan DMA. Bij de mens waren de belangrijkste toxische effecten hepatotoxiciteit en effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS). De meer ernstige bijwerkingen worden voorafgegaan door aandoeningen van het centrale zenuwstelsel. Er is geen bekend specifiek antidotum voor een overdosis DMA. Bij een overdosis bestaat de behandeling onder meer uit algemeen ondersteunende maatregelen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie:

Alkylsulfonaten, ATC-code: L01AB01.

Werkingsmechanisme

Busulfan is een krachtige cytotoxische en bifunctioneel alkylerende stof. In waterige media ontstaan door het loslaten van de methaansulfonaatgroepen koolstofionen die het DNA kunnen alkyleren; dit wordt beschouwd als een belangrijk fysiologisch mechanisme voor het cytotoxische effect van het middel.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Busulfan in combinatie met cyclofosfamide

Bij volwassenen

De gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van busulfan, in combinatie met cyclofosfamide bij de BuCy2-behandeling voorafgaand aan conventionele allogene en/of autologe HPCT, zijn afkomstig uit twee klinische onderzoeken (OMC-BUS-4 en OMC-BUS-3).

Er zijn twee prospectieve, open label, fase II onderzoeken, met één arm, zonder controlegroep, uitgevoerd met patiënten met een hematologische aandoening, waarbij het merendeel van de patiënten een gevorderd stadium van de aandoening had.

Tot de aandoeningen behoorden acute leukemie na de eerste remissie, in het eerste of volgende recidief, in eerste remissie (hoog risico), of met een niet geslaagde inductie; chronische myelogene leukemie in een chronisch of gevorderd stadium: primair refractaire of resistent recidieve morbus Hodgkin of non-Hodgkin-lymfoom, en myelodysplastisch syndroom.

De patiënten kregen busulfan toegediend in doses van 0,8 mg/kg, elke 6 uur een intraveneuze infusie, tot een totaal van 16 doses, gevolgd door cyclofosfamide, 60 mg/kg, eenmaal per dag gedurende twee dagen (BuCy2-behandeling).

In deze onderzoeken waren de primaire parameters voor de beoordeling van de werkzaamheid de myeloablatie, het aanslaan, het recidief en de overleving.

In beide onderzoeken kregen alle patiënten 16 van 16 doses busulfan toegediend. Er werden geen patiënten uit het onderzoek genomen vanwege met busulfan verbandhoudende bijwerkingen.

Bij alle patiënten trad een sterke myelosuppressie op. De tijd tot een absolute neutrofielentelling (ANC) hoger dan 0,5x10⁹/l was 13 dagen (spreiding 9 tot 29 dagen) bij de allogene patiënten (OMC- BUS 4) en 10 dagen (spreiding 8 tot 19 dagen) bij de autologe patiënten (OMC-BUS 3).

Alle evalueerbare patiënten sloegen aan. Er is geen sprake van primaire of secundaire transplantaatrejectie.

Bij patiënten met een allotransplantatie was de algehele mortaliteit en non-recidiefmortaliteit bij +100 dagen na de transplantatie 13% (8/61), respectievelijk 10% (6/61). In dezelfde periode waren er in de autologe groep geen gevallen van overlijden.

Pediatrische patiënten

De gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van busulfan in combinatie met cyclofosfamide bij de BuCy4-behandeling, of in combinatie met melfalan bij de BuMel-behandeling, voorafgaand aan conventionele allogene en/of autologe HPCT, zijn afkomstig van het klinische onderzoek F60002 IN 101 G0. De patiënten kregen de in rubriek 4.2 genoemde dosering.

Bij alle patiënten trad een sterke myelosuppressie op. De tijd tot een absolute neutrofielentelling (ANC) hoger dan 0,5 x 109/l was 21 dagen (spreiding 12 tot 47 dagen) bij de allogene patiënten en 11 dagen (spreiding 10 tot 15 dagen) bij de autologe patiënten. Alle kinderen sloegen aan. Er is geen sprake van primaire of secundaire transplantaatrejectie. Bij 93% van de allogene patiënten was sprake van een volledig chimerisme. Er waren geen behandelinggerelateerde overlijdens in de eerste 100 dagen na de transplantatie en tot één jaar na de transplantatie.

Busulfan in combinatie met fludarabine (FB)Bij volwassenen

De gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Busulfan in combinatie met fludarabine (FB), voorafgaand aan allogene HPCT, zijn afkomstig van het literatuuronderzoek van 7 gepubliceerde studies bij 731 patiënten met myeloïde en lymphoïde maligniteiten, die een eenmaaldaagse behandeling met intraveneuze busulfaninfusie in de plaats van vier doses per dag rapporteerden.

De patiënten kregen een conditioneringsregime gebaseerd op de toediening van fludarabine, onmiddellijk gevolgd door een eenmalige dagelijkse dosis van 3,2 mg/kg busulfan over 2 of 3 opeenvolgende dagen. De totale dosis busulfan per patiënt lag tussen 6,4 mg/kg en 9,6 mg/kg. De FB combinatie liet een voldoende myeloablatie toe, aangepast door de intensiteit van de conditioneringsregime door het aanpassen van het aantal dagen van infusie met busulfan. Snel en volledig aanslaan werd in de meeste studies bij 80-100 % van de patiënten gerapporteerd. Een meerderheid van de publicaties meldde een compleet donorchimerisme op dag +30 voor 90-100% van de patiënten. De lange-termijn-resultaten bevestigden dat de werkzaamheid werd gehandhaafd zonder onverwachte effecten.

Gegevens van een onlangs voltooide prospectieve multicenter fase 2-studie met 80 patiënten, van 18 tot 65 jaar, gediagnosticeerd met verschillende hematologische maligniteiten die allo-HCT ondergingen met een FB (3 dagen Busulfan) verminderde intensiteit conditioneringsregime, kwamen beschikbaar. In deze studie sloegen alle patiënten aan, behalve één, bij een mediaan van 15 (spreiding 10-23) dagen na allo-HCT. De cumulatieve incidentie van herstel van de neutrofielen op dag 28 was 98,8% (95% BI, 85,7-99,9%). Aanslaan van bloedplaatjes gebeurde na een mediane duur van 9 (spreiding 1-16) dagen na allo-HCT.

De 2-jaars OS bedroeg 61,9% (95% BI, 51,1-72,7%). Na 2 jaar was de cumulatieve incidentie van NRM 11,3% (95% BI, 5,5-19,3%) en die van terugval of progressie van allo-HCT was 43,8% (95BI, 31,1-55,7%). De Kaplan-Meier schatting van DFS op 2 jaar was 49,9% (95% BI, 32,6-72,7).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van busulfan is onderzocht. De gegevens over de biotransformatieen de eliminatie zijn gebaseerd op orale busulfan.

Farmacokinetiek bij volwassenen

Absorptie

De farmacokinetiek van intraveneuze busulfan is onderzocht bij 124 evalueerbare patiënten, na in totaal 16 doses, gegeven via 2 uur durende intraveneuze infusen, verdeeld over vier dagen. Na intraveneuze infusie van busulfan is de dosis onmiddellijk en volledig beschikbaar. Bij volwassen patiënten bij wie orale en intraveneuze doses busulfan werden toegediend van respectievelijk 1 mg/kg en 0,8 mg/kg, werden vergelijkbare plasmaconcentraties gemeten. Bij een farmacokinetische populatieanalyse, uitgevoerd op 102 patiënten, is een lage inter-(CV=21%) en intra-(CV=12%) patiëntvariabiliteit van de blootstelling aan busulfan gemeten.

Distributie

Het eindvolume van de distributie V_z lag tussen 0,62 en- 0,85 l/kg.

Hoewel deze concentraties waarschijnlijk onvoldoende zijn voor een anti-neoplastisch effect is de busulfanconcentratie in de cerebrospinale vloeistof vergelijkbaar met die in het plasma. De reversibele binding aan plasma-eiwitten was ongeveer 7% terwijl de irreversibele binding, voornamelijk aan albumine, ongeveer 32% was.

Biotransformatie

Busulfan wordt vooral gemetaboliseerd via conjugatie met glutathion (zowel spontaan als via tussenkomst van glutathion-S-transferase). Het glutathionconjugaat wordt vervolgens in de lever verder gemetaboliseerd via oxidatie. Waarschijnlijk draagt geen van de metabolieten significant bij aan de werkzaamheid of toxiciteit.

Eliminatie

De volledige klaring in het plasma was 2,25 - 2,74 ml/min/kg. De terminale halfwaardetijd was 2,8 - 3,9 uur.

Ongeveer 30% van de toegediende doses werd in de loop van 48 uur uitgescheiden via de urine, waarvan ongeveer 1% ongewijzigde busulfan. De eliminatie via de ontlasting is verwaarloosbaar. De achtergrond voor het onvolledige herstel is wellicht een irreversibele proteïnebinding. Mogelijk is er een bijdrage van lang in het lichaam verblijvende metabolieten.

Lineariteit

De dosisafhankelijke toename van de blootstelling aan busulfan is bepaald door middel van intraveneuze busulfan tot maximaal 1 mg/kg.

Vergeleken met het viermaal-daagse behandeling, wordt de eenmaal-daagse behandeling gekenmerkt door een hogere piekconcentratie, geen geneesmiddelaccumulatie en een langere wash-out-periode (zonder circulerende busulfan-concentratie) tussen opeenvolgende toedieningen. Literatuuronderzoek maakt een vergelijking mogelijk van de PK-series, uitgevoerd hetzij binnen dezelfde studie, hetzij tussen studies, en toonde ongewijzigde dosis-onafhankelijke PK-parameters, ongeacht de dosering of het toedieningsschema. Het lijkt erop dat de aanbevolen dosis intraveneuze busulfan, toegediend, hetzij als een individuele infusie (3,2 mg/kg), hetzij in 4 verdeelde infusies (0,8 mg/kg), gelijkwaardige dagelijkse plasma--blootstelling met gelijkaardige inter- en intra-patiënt variabiliteit gaf. Hierdoor wordt de controle van de AUC van intraveneuze busulfan binnen het therapeutisch venster niet gewijzigd en werd een gelijkaardige doelgerichte behandeling tussen de twee schema's aangetoond.

Farmacokinetische/farmacodynamische relaties

De literatuur betreffende busulfan suggereert een therapeutisch AUC-venster tussen 900 en 1500 µmol/l.min per toediening (equivalent aan een dagelijkse blootstelling tussen 3600 en 6000 µmol/l.minuut). Bij klinische onderzoeken met intraveneuze busulfan, toegediende als 0,80 mg/kg vier keer per dag, bleef 90% van de AUC van de patiënten onder de bovengrens van de AUC (1500 µmol/l.min) en bij tenminste 80% bleef deze binnen het beoogde therapeutische venster (900-1500 µmol/l.min.). Een gelijkaardig doelpercentage wordt bereikt met de dagelijkse toediening van 3600-6000 µmol/l.min na toediening van intraveneuze busulfan 3,2 mg/kg eenmaal per dag.

Bijzondere populaties

Verminderde lever- of nierfunctie

De effecten van nierstoornissen op de beschikbaarheid van intraveneuze busulfan zijn niet onderzocht. De effecten van leverstoornissen op de beschikbaarheid van intraveneuze busulfan zijn niet onderzocht. Toch kan het risico van levertoxiciteit bij deze populatie verhoogd zijn.

De beschikbare gegevens over intraveneuze busulfan bij patiënten ouder dan 60 jaar leveren geen aanwijzingen voor het feit dat de leeftijd van invloed is op de klaring van busulfan.

Pediatrische patiënten

Er is een continue spreiding van de klaring van 2,52 tot 3,97 ml/minuut/kg bij kinderen in de leeftijd van < 6 maanden tot 17 jaar bewezen. De terminale halfwaardetijd lag tussen 2,24 en 2,5 uur. De inter- en intrapatiëntvariabiliteit van de plasmablootstelling was lager dan respectievelijk 20% en 10%.

Een farmacokinetische populatieanalyse werd uitgevoerd in een cohort van 205 kinderen, adequaat verdeeld met betrekking tot lichaamsgewicht (3,5 tot 62,5 kg), biologische en ziekte- (kwaadaardig en niet kwaadaardig) kenmerken, dusdanig representatief voor de hoge heterogeniteit van kinderen die HPCT ondergaan. Deze studie toonde aan dat lichaamsgewicht de predominante covariabele was om de farmacokinetische variabiliteit van busulfan bij kinderen te verklaren, boven lichaamsoppervlak of leeftijd.

De aanbevolen dosering voor kinderen zoals beschreven in rubriek 4.2 zorgde ervoor dat meer dan 70% en tot 90% van de kinderen ≥ 9 kg het therapeutisch venster (900-1500 µmol/l.min) bereikten. Er werd echter een hogere variabiliteit waargenomen bij kinderen < 9 kg, waardoor 60% van de kinderen het therapeutisch venster (900-1500 µmol/l.min) bereikte. Voor de 40% van de kinderen < 9 kg die de doelstelling niet haalden, was de AUC gelijk verdeeld onder en boven de doellimieten, namelijk 20% elk < 900 en > 1500 µmol/l.min na 1 mg/kg. In dit opzicht kan monitoring van de plasmaconcentraties busulfan (therapeutic drug monitoring) voor dosisaanpassing het busulfan doelbereik voor kinderen < 9 kg verbeteren, vooral bij extreem jonge kinderen en pasgeborenen.

Farmacokinetische/farmacodynamische relaties:

Het feit dat het aanslaan bij alle patiënten in de fase II-trials succesvol was, duidt erop dat de beoogde AUCs juist waren. Het voorkomen van VOD was niet gerelateerd aan overblootstelling. Er werd een farmacokinetische/farmacodynamische relatie waargenomen tussen stomatitis en AUCs bij autologe patiënten en tussen verhoging van bilirubine en AUCs in een gecombineerde autologe en allogene patiëntenanalyse.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Busulfan is mutageen en clastogeen. Busulfan is mutageen gebleken bij Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster en gerst. Busulfan induceerde zowel in vitro (knaagdiercellen en menselijke cellen) als in vivo (knaagdieren en mensen) chromosomale afwijkingen. In cellen van patiënten die orale busulfan kregen, zijn verschillende chromosoomafwijkingen vastgesteld.

Busulfan behoort tot een klasse stoffen die op basis van het werkingsmechanisme ervan potentieel carcinogeen zijn. Op basis van de via onderzoek op mensen verkregen gegevens is busulfan door de IARC geclassificeerd als een menselijk carcinogeen. De WHO heeft vastgesteld dat er een causaal verband is tussen de blootstelling aan busulfan en kanker. De resultaten bij proefdieren ondersteunen het carcinogene potentieel van busulfan. Na intraveneuze toediening van busulfan bij muizen was er een significant verhoogde incidentie van thymus- en ovariumtumoren.

Busulfan is teratogeen bij ratten, muizen en konijnen. Optredende misvormingen en afwijkingen waren o.a. belangrijke veranderingen in het skeletspierstelsel, gewichtstoename en lichaamsomvang. Bij zwangere ratten veroorzaakte busulfan steriliteit bij zowel mannelijk als vrouwelijk nageslacht door het ontbreken van kiemcellen in de testes en de ovaria. Er is aangetoond is dat busulfan steriliteit bij knaagdieren veroorzaakte. Busulfan verminderde het aantal oöcyten bij vrouwelijke ratten en veroorzaakte steriliteit bij mannelijke ratten en hamsters.

Herhaalde doses DMA veroorzaakten tekenen van levertoxiciteit, met als eerste aanwijzing een verhoging van de klinische serumenzymen, gevolgd door histopathologische afwijkingen in de hepatocyten. Hogere doses kunnen levernecrose veroorzaken en na een enkelvoudige hoge blootstelling kunnen leverbeschadigingen optreden.

DMA is teratogeen bij ratten. Doses van 400 mg/kg/dag DMA die tijdens de organogenese werden toegediend veroorzaakten significante ontwikkelingsafwijkingen. De misvormingen omvatten onder meer ernstige afwijkingen van het hart en/of de grote bloedvaten: een gemeenschappelijke truncus arteriosus en een afwezige ductus arteriosus, coarctatie van de truncus pulmonalis en de longslagaders, intraventriculaire defecten van de hart. Andere vaak voorkomende afwijkingen waren een gespleten gehemelte, anasarca en skeletafwijkingen van de wervels en ribben. DMA vermindert de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke knaagdieren. Een enkele s.c. dosis van 2,2 g/kg, toegediend op de 4e dag van de zwangerschap, beëindigde die zwangerschap bij 100% van de onderzochte hamsters. Bij ratten veroorzaakte een gedurende negen dagen dagelijks gegeven dosis van

450 mg/kg DMA een stilstand van de spermatogenese.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Dimethylacetamide

Macrogol 400

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.

Vanwege onverenigbaarheid mogen geen infusiecomponenten die polycarbonaat bevatten met busulfan worden gebruikt.

6.3 Houdbaarheid

Injectieflacons

2 jaar.

Na opening en vóór verdunning 240 mg/40 ml flacon

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 5°C ± 3°C na meervoudig aanprikken met een naald en optrekken van het product. Andere bewaartijd en -omstandigheden tijdens gebruik zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Verdunde oplossing:

De chemische en fysische stabiliteit na verdunning in glucose 5% of natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) is aangetoond gedurende:

• 8 uur (inclusief infusietijd), indien bewaard bij 25°C ± 2°C.
• 12 uur, indien bewaard bij 2°C – 8°C, gevolgd door 3 uur bewaren bij 25°C ± 2°C (inclusief infusietijd).

Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product meteen na verdunning gebruikt te worden,. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, ligt de verantwoordelijkheid voor de bewaartijden- en condities tot aan het gebruik bij de gebruiker en mag dit normaal niet langer zijn dan de hierboven vermelde condities wanneer verdunning heeft plaatsgevonden onder gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

De verdunde oplossing niet in de vriezer bewaren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doorzichtige injectieflacons van kleurloos glas (type I-glas) met een teflon gecoate rubberen stop en verzegeld met een aluminium flip-offsluiting die 10 ml of 40 ml concentraat bevatten. Elke injectieflacon is verpakt in een plastic krimpfolie.

Verpakkingsgrootte:

Een verpakking bevat 8 injectieflacons van elk 10 ml.

Eén verpakking bevat één injectieflacon van 40 ml

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Bereiden van Busulfan Fresenius Kabi

Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelen tegen kanker.

Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur m.b.v. een afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.

Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten busulfan-oplossingen voorzichtig worden verwerkt en bereid.

• Het gebruik van handschoenen en beschermende kleding wordt aanbevolen.
• Was huid of slijmvliezen onmiddellijk goed met water als het concentraat of een verdunde busulfanoplossing daarmee in aanraking is gekomen.

Na meerdere naaldinbrengingen en productonttrekkingen behouden de 40 ml-flacons hun microbiële, chemische en fysische stabiliteit tot 28 dagen bij 5°C ± 3°C. Andere opslagtijden en -omstandigheden tijdens gebruik zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Berekening van de hoeveelheden te verdunnen Busulfan en oplosmiddel

Busulfan moet voorafgaand aan het gebruik worden verdund met ofwel een 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie of een 5% glucoseoplossing voor injectie. De hoeveelheid oplosmiddel dient 10 maal het volume concentraat te zijn, zodat de eindconcentratie busulfan ongeveer 0,5 mg/ml bedraagt. Voorbeeld:

De toe te dienen hoeveelheid concentraat en oplosmiddel worden als volgt berekend: voor een patiënt met een lichaamsgewicht van Y kg:

• Hoeveelheid Busulfan

Y (kg) x D (mg/kg)

6 (mg/ml)

= A ml te verdunnen busulfan

Y: lichaamsgewicht van de patiënt in kg

D: dosis busulfan (zie rubriek 4.2)

• Hoeveelheid oplosmiddel:

(A ml busulfan) x (10) = B ml oplosmiddel.

Voeg voor de bereiding van de eindoplossing voor intraveneuze infusie (A) ml busulfan toe aan (B) ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucoseoplossing voor injectie 5%).

Bereiding van de intraveneuze oplossing voor infusie

• Busulfan dient bereid te worden door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, met behulp van steriele transfertechnieken. Gebruik een spuit (niet van polycarbonaat) voorzien van een naald:
• het berekende volume concentraat dient uit de injectieflacon gezogen te worden,
• de inhoud van de spuit dient in een intraveneuze zak (of spuit) overgebracht te worden die al de berekende hoeveelheid van het gekozen oplosmiddel bevat. Busulfan dient altijd toegevoegd te worden aan het oplosmiddel; voeg geen oplosmiddel toe aan het concentraat. Busulfan dient niet in een intraveneuze zak zonder natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%) gedaan te worden.
• De verdunde oplossing dient goed gemengd te worden door deze meermaals te keren. Na verdunning bevat 1 ml van de oplossing voor intraveneuze infusie 0,5 mg busulfan.

Verdund concentraat is een heldere kleurloze oplossing.

Instructies voor gebruik

Spoel de katheterslang voor en na elk infuus met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%).

Het overgebleven geneesmiddel mag niet in de katheterslangen gespoeld worden, aangezien een snelle infusie van Busulfan niet onderzocht is en niet wordt aanbevolen.

De totale voorgeschreven dosis Busulfan dient in 2 of 3 uur toegediend te worden, afhankelijk van het voorbereidend regime. Geringe hoeveelheden kunnen gedurende 2 uur worden toegediend met elektrische spuiten. In dat geval moeten infuussets worden gebruikt met een gering eigen volume (0,3 - 0,6 ml), die voor het begin van het daadwerkelijke busulfan-infuus gevuld zijn met oplossing van het geneesmiddel; daarna moet gespoeld worden met natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie of glucose (5%) oplossing voor injectie.

Het infuus mag niet toegediend worden samen met een andere intraveneuze oplossing.

Bij busulfan mogen geen infusiecomponenten worden gebruikt die polycarbonaat bevatten. Er mag uitsluitend een heldere oplossing worden gebruikt, zonder vaste deeltjes.

Busulfan 10ml flacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik, terwijl een injectieflacon van 40 ml een multidosisflacon is.

Het wordt aanbevolen dat beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg en eindgebruikers zich houden aan de beste praktijken, zoals loodrecht prikken op het oppervlak van de stop en binnen de doelring om te voorkomen dat de binnenrand wordt geraakt, met de juiste snelheid prikken en het hergebruik van naalden beperken om het risico op brokkeling en fragmentatie van de stop te verkleinen.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kröner-Straße 1,

61352 Bad Homburg v.d.Höhe

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/14/951/001

EU/1/14/951/002

9. DATUM EERSTE VERGUNNING VERLENING / VERLENINGVAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 september 2014

Datum van laatste hernieuwing : 20 juni 2019

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).