Apretude – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Apretude 600 mg suspensie voor injectie met verlengde afgifte

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 600 mg cabotegravir in 3 ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Suspensie voor injectie met verlengde afgifte.

Witte tot lichtroze suspensie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Apretude is geïndiceerd in combinatie met maatregelen voor veiligere seks als profylaxe vóór blootstelling (‘pre-exposure prophylaxis’, PrEP) om het risico op seksueel verworven hiv-1-infectie bij volwassenen en adolescenten, die ten minste 35 kg wegen, met een hoog risico te verlagen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Apretude moet worden voorgeschreven door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die ervaring heeft in de behandeling met hiv-PrEP.

Elke injectie moet door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg worden toegediend.

Personen moeten worden getest op hiv-1 voordat zij met cabotegravir starten en bij elke volgende injectie met cabotegravir (zie rubriek 4.3). Een gecombineerde antigeen/antistoftest en een hiv-RNA gebaseerde test moeten beide negatief zijn. Voorschrijvers wordt aangeraden beide testen uit te voeren, zelfs als de uitslag van de hiv-RNA gebaseerde test beschikbaar zal komen na de injectie met cabotegravir. Indien een gecombineerde teststrategie, die beide testen omvat, niet beschikbaar is, moet volgens de lokale richtlijnen worden getest.

Vóór het starten van Apretude moeten personen zorgvuldig worden geselecteerd op basis van hun instemming met het vereiste toedieningsschema en moeten zij begeleiding krijgen over het belang van het zich trouw houden aan de geplande toedieningsbezoeken, om het risico op het oplopen van een hiv-1-infectie te helpen verlagen.

De beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en de persoon kunnen besluiten om tabletten cabotegravir te gebruiken als een orale ‘lead-in’ vóór de start van de injectie met Apretude om de verdraagbaarheid te beoordelen, of kunnen direct beginnen met de injecties met Apretude (zie tabel 1 en tabel 2 voor toedieningsaanbevelingen).

Dosering

Orale ‘lead-in’

Raadpleeg de SmPC van de orale Apretude-tablet voor informatie over de orale ‘lead-in’.

Injectie

Startinjecties

De aanbevolen initiële dosis is een enkelvoudige intramusculaire injectie van 600 mg. Bij gebruik van orale ‘lead-in’ moet de eerste injectie worden ingepland op de laatste dag van de orale ‘lead-in’ of binnen 3 dagen daarna.

Eén maand later moet een tweede intramusculaire injectie van 600 mg worden toegediend. Personen kunnen hun tweede startinjectie van 600 mg maximaal 7 dagen voor of na de geplande toedieningsdatum krijgen.

Vervolginjecties – met tussenpozen van 2 maanden

Na de tweede startinjectie is de aanbevolen dosis voor vervolginjecties bij volwassenen een enkelvoudige intramusculaire injectie van 600 mg, toegediend om de 2 maanden. Personen kunnen de injecties maximaal 7 dagen voor of na de geplande injectiedatum krijgen toegediend.

Tabel 1 Aanbevolen schema voor intramusculaire toediening

Gemiste doses

Personen die een gepland injectiebezoek missen, moeten opnieuw worden beoordeeld om ervoor te zorgen dat hervatting van PrEP passend blijft.

Als niet voorkomen kan worden dat een geplande injectiedatum meer dan 7 dagen wordt uitgesteld, is er sprake van een gemiste dosis. In dat geval kan gebruikgemaakt worden van tabletten cabotegravir van 30 mg, eenmaal daags ingenomen gedurende maximaal 2 maanden, om één gepland injectiebezoek te vervangen. De eerste dosis van de orale cabotegravir-behandeling (of alternatieve orale PrEP-behandeling) moet circa 2 maanden (+/- 7 dagen) na de laatste injectie met cabotegravir worden ingenomen. Bij een duur van orale PrEP van langer dan twee maanden wordt een andere PrEP-behandeling dan orale cabotegravir aanbevolen.

Toediening via injecties moet hervat worden op de dag waarop de orale toediening van cabotegravir wordt afgerond of binnen 3 dagen daarna, zoals aanbevolen in tabel 2.

Tabel 2 Doseringsaanbevelingen voor de injectie na gemiste injecties of na gebruik van orale cabotegravir (PrEP) ter vervanging van een injectie

Speciale populaties

Ouderen

Voor oudere personen is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van cabotegravir bij personen van 65 jaar en ouder (zie rubriek 5.2).

Verminderde leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij personen met een licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score A of B). Cabotegravir is niet onderzocht bij personen met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score C [zie rubriek 5.2]). Als het wordt toegediend aan een persoon met een ernstig verminderde leverfunctie, is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van cabotegravir.

Verminderde nierfunctie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij personen met een licht (creatinineklaring ≥ 60 tot < 90 ml/min), matig (creatinineklaring ≥ 30 tot < 60 ml/min) of ernstig (creatinineklaring ≥ 15 tot < 30 ml/min die niet gedialyseerd worden [zie rubriek 5.2]) verminderde nierfunctie. Cabotegravir is niet onderzocht bij personen met terminaal nierfalen die nierfunctievervangende therapie krijgen. Omdat cabotegravir voor meer dan 99% gebonden is aan eiwit wordt niet verwacht dat dialyse de blootstelling aan cabotegravir verandert. Als het wordt toegediend aan een persoon die nierfunctievervangende therapie krijgt, is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van cabotegravir.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van cabotegravir bij kinderen en adolescenten met een lichaamsgewicht van minder dan 35 kg zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor intramusculair gebruik. Injecties moeten ventrogluteaal (aanbevolen, omdat het ver verwijderd is van belangrijke zenuwen en bloedvaten) of dorsogluteaal worden toegediend.

Voorzichtigheid is geboden om onbedoelde injectie in een bloedvat te voorkomen.

Zodra de suspensie is opgetrokken in de injectiespuit, moet de injectie zo snel mogelijk worden toegediend, maar mag de suspensie gedurende maximaal 2 uur in de injectiespuit blijven zitten. Als het geneesmiddel langer dan 2 uur in de injectiespuit heeft gezeten, moeten de gevulde injectiespuit en de naald weggegooid worden.

Wanneer beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de injectie met Apretude toedienen, moeten ze rekening houden met de ‘body mass index’ (BMI) van de persoon om er zeker van te zijn dat de naald lang genoeg is om de bilspier te bereiken.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Personen met een onbekende of positieve hiv-1-status (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Gelijktijdig gebruik met rifampicine, rifapentine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne of fenobarbital (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemene preventiestrategie ter voorkoming van hiv-1-infectie

Apretude is mogelijk niet altijd effectief in het voorkomen van hiv-1-infectie (zie rubriek 5.1).

Apretude moet worden gebruikt als PrEP als onderdeel van een algemene hiv-1-infectie preventiestrategie, die ook toepassing van andere maatregelen voor hiv-1-preventie omvat (bijv. kennis van de hiv-1-status, regelmatig testen op andere seksueel overdraagbare infecties, condoomgebruik).

Apretude moet alleen worden gebruikt ter verlaging van het risico op het oplopen van hiv-1 bij personen van wie bevestigd is dat zij hiv-negatief zijn (zie rubriek 4.3). De hiv-negatieve status van personen moet opnieuw bevestigd worden bij elke volgende injectie met Apretude. Een gecombineerde antigeen/antistoftest en een hiv-RNA gebaseerde test moeten beide negatief zijn. Voorschrijvers wordt aangeraden beide testen uit te voeren, zelfs als de uitslag van de hiv-RNA gebaseerde test beschikbaar zal komen na de injectie met cabotegravir. Indien een gecombineerde teststrategie, die beide testen omvat, niet beschikbaar is, moet volgens de lokale richtlijnen worden getest tijdens het gebruik van Apretude.

Als er klinische symptomen overeenkomend met een acute virusinfectie aanwezig zijn en er recente (< 1 maand) blootstelling aan hiv-1 wordt vermoed, moet de hiv-1-status opnieuw bevestigd worden.

Mogelijk risico op resistentie

Er bestaat een mogelijk risico op het ontwikkelen van resistentie tegen cabotegravir als een persoon voor of tijdens het gebruik van Apretude of na stopzetting van het gebruik van Apretude hiv-1 oploopt (zie Eigenschappen op de lange termijn van injectie met Apretude). Om dit risico te minimaliseren is het essentieel dat de hiv-1-negatieve status bevestigd wordt bij elke volgende injectie met Apretude. Een gecombineerde antigeen/antistoftest en een hiv-RNA gebaseerde test moeten beide negatief zijn. Voorschrijvers wordt aangeraden beide testen uit te voeren, zelfs als de uitslag van de hiv-RNA gebaseerde test beschikbaar zal komen na de injectie met cabotegravir. Indien een gecombineerde teststrategie, die beide testen omvat, niet beschikbaar is, moet volgens de lokale richtlijnen worden getest. Personen die gediagnosticeerd worden met hiv-1 moeten onmiddellijk beginnen met antiretrovirale therapie (ART).

Apretude als monotherapie vormt geen volledig regime voor de behandeling van hiv-1 en er zijn hiv-1-resistentiemutaties verschenen bij enkele personen met een niet-aangetoonde hiv-1-infectie die enkel Apretude gebruikten.

Belang van therapietrouw

Personen moeten periodiek begeleid worden om zich strikt te houden aan het aanbevolen orale ‘lead-in’ en injectiedoseringsschema om het risico op hiv-1-infectie en mogelijke resistentieontwikkeling te verlagen.

Eigenschappen op de lange termijn van injectie met Apretude

Restconcentraties cabotegravir kunnen langdurig in de systemische circulatie van personen blijven (tot 12 maanden of langer). Daarom moet rekening gehouden worden met deze eigenschappen van verlengde afgifte van de Apretude-injectie wanneer het geneesmiddel wordt stopgezet. Er moeten alternatieve niet-langwerkende vormen van PrEP worden gebruikt zolang of op enig moment er een risico op het oplopen van hiv aanwezig is in de maanden na stopzetting van het gebruik van Apretude (zie rubriek 5.2).

Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten de voordelen en risico’s van het gebruik van Apretude bespreken met personen die zwanger kunnen raken of zwanger zijn (zie rubriek 4.6).

Ernstige bijwerkingen van de huid

Zeer zelden zijn de ernstige bijwerkingen van de huid Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die levensbedreigend of dodelijk kunnen zijn, gemeld in verband met toediening van cabotegravir.

Patiënten moeten op het moment van voorschrijven worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen, en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Als er tekenen en symptomen optreden die op deze reacties wijzen, moet onmiddellijk gestopt worden met het gebruik van cabotegravir en moet een alternatieve vorm van PrEP overwogen worden (indien van toepassing). Als de patiënt bij het gebruik van cabotegravir een ernstige reactie zoals SJS of TEN ontwikkeld heeft, mag bij die patiënt nooit opnieuw gestart worden met een behandeling met cabotegravir.

Overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld in verband met integraseremmers, waaronder cabotegravir. Deze reacties werden gekenmerkt door rash, constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie, waaronder leverletsel. Apretude en andere vermoede geneesmiddelen dienen direct stopgezet te worden als klachten of verschijnselen van overgevoeligheid zich ontwikkelen (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige rash of rash in combinatie met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie of angio-oedeem). De klinische status, waaronder leveraminotransferasen, moet gecontroleerd worden en passende behandeling moet worden gestart (zie rubrieken 4.2, Eigenschappen op de lange termijn van injectie met Apretude, en 4.8).

Hepatotoxiciteit

Hepatotoxiciteit is gemeld bij een beperkt aantal personen met of zonder bekende al bestaande hepatische ziekte die cabotegravir kregen (zie rubriek 4.8). Toediening van cabotegravir als orale ‘lead-in’ werd in klinische onderzoeken gebruikt om te helpen bij het identificeren van personen die mogelijk risico lopen op hepatotoxiciteit.

Controles op basis van klinische beoordeling en laboratoriumonderzoek worden aanbevolen en als hepatotoxiciteit bevestigd wordt, moet het gebruik van Apretude worden stopgezet en moet de betreffende persoon de klinisch geïndiceerde zorg krijgen (zie Eigenschappen op de lange termijn van injectie met Apretude).

Adolescenten

Zelfmoordgedachte en zelfmoordpoging zijn gemeld bij gebruik van cabotegravir, vooral bij personen met een reeds bestaande psychiatrische aandoening (zie rubriek 4.8). Hoewel klinische onderzoeken bij adolescenten geen hogere incidentie van psychiatrische aandoeningen lieten zien ten opzichte van volwassen proefpersonen, moeten adolescenten, gezien de kwetsbaarheid van de adolescente populatie, begeleiding krijgen voorafgaand aan het voorschrijven en periodiek tijdens het gebruik van Apretude en de klinisch geïndiceerde zorg krijgen.

Interacties met geneesmiddelen

Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van injectie met Apretude samen met geneesmiddelen die de blootstelling eraan kunnen verlagen (zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van cabotegravir

Cabotegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT) 1A1 en in mindere mate via UGT1A9. Het wordt verwacht dat geneesmiddelen die krachtige inductoren van UGT1A1 of UGT1A9 zijn de plasmaconcentraties van cabotegravir verlagen, wat leidt tot een gebrek aan werkzaamheid (zie rubriek 4.3 en tabel 3 hieronder). Bij slechte metaboliseerders van UGT1A1, die een maximale klinische UGT1A1-remming laten zien, was sprake van een tot 1,5-voudige toename van de gemiddelde AUC, C_max en C_tau van oraal cabotegravir. Er worden geen dosisaanpassingen voor Apretude aanbevolen bij aanwezigheid van UGT1A1-remmers.

Cabotegravir is een substraat van de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp) en breast cancer resistance protein (BCRP). Vanwege de hoge permeabiliteit van cabotegravir wordt echter geen verandering in absorptie verwacht wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met P-gp- of BCRP-remmers.

Effect van cabotegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

In vivo had cabotegravir geen effect op midazolam, dat vaak gebruikt wordt voor het bepalen van de cytochroom P450 (CYP) 3A4-activiteit. Cabotegravir induceerde in vitro geen CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4.

In vitro remde cabotegravir de organische aniontransporteiwitten (OAT) 1 (IC₅₀ = 0,81 µM) en OAT3 (IC₅₀ = 0,41 µM). Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die OAT1/3-substraten met een nauwe therapeutische breedte zijn (bijv. methotrexaat).

Op grond van het in vitro en klinische geneesmiddelinteractieprofiel wordt niet verwacht dat cabotegravir de concentraties verandert van andere antiretrovirale geneesmiddelen, waaronder proteaseremmers, nucleoside-reverse-transcriptaseremmers, non-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers, integraseremmers, influxremmers en ibalizumab.

Er is geen onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met de injectie met cabotegravir. De gegevens over geneesmiddelinteracties in tabel 3 zijn afkomstig uit onderzoeken met oraal cabotegravir (verhoging wordt aangegeven als “↑”, verlaging als “↓”, geen verandering als “↔”, oppervlakte onder de concentratie-versus-tijd-curve als “AUC”, waargenomen maximale concentratie als “C_max”, concentratie aan het eind van het doseringsinterval als “Cτ”).

Tabel 3 Geneesmiddelinteracties

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten informatie krijgen over de eigenschappen van de injectie met verlengde afgifte van cabotegravir. Als een vrouw een zwangerschap aan het plannen is, moeten de voordelen en risico’s van starten/doorgaan met PrEP met Apretude besproken worden (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van cabotegravir bij zwangere vrouwen. Het is niet bekend welk effect cabotegravir heeft op zwangerschap.

Cabotegravir was niet teratogeen wanneer het werd bestudeerd bij drachtige ratten en konijnen, maar blootstellingen hoger dan de therapeutische dosis toonden reproductietoxiciteit bij dieren (zie rubriek 5.3). Het is niet bekend wat de relevantie hiervan is voor zwangerschap bij de mens.

De injectie met Apretude wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap tenzij het verwachte voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus.

Cabotegravir is aangetoond in de systemische circulatie tot 12 maanden of langer na een injectie. Daarom moet de mogelijke blootstelling voor de foetus tijdens de zwangerschap worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Op grond van gegevens bij dieren wordt verwacht dat cabotegravir wordt uitgescheiden in de moedermelk, hoewel dit niet is bevestigd bij mensen. Cabotegravir kan na de laatste injectie met Apretude tot 12 maanden of langer aanwezig zijn in de moedermelk.

Het wordt geadviseerd dat vrouwen alleen borstvoeding geven als het verwachte voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de zuigeling.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van cabotegravir op de menselijke vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op effecten van cabotegravir op de vruchtbaarheid van mannen of vrouwen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Personen moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid, somnolentie en vermoeidheid zijn gemeld tijdens behandeling met de injectie met Apretude. Er moet rekening gehouden worden met de klinische toestand van de persoon en het bijwerkingenprofiel van de injectie met Apretude wanneer de rijvaardigheid van de persoon of zijn/haar vermogen om machines te bedienen wordt beoordeeld.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen bij HPTN 083 waren: injectieplaatsreacties (82%), hoofdpijn (17%) en diarree (14%).

De vaakst gemelde bijwerkingen bij HPTN 084 waren: injectieplaatsreacties (38%), hoofdpijn (23%) en transaminase verhoogd (19%).

De ernstige bijwerkingen van de huid SJS en TEN zijn gemeld in verband met toediening van cabotegravir (zie rubriek 4.4).

Samenvattende tabel van bijwerkingen

De bijwerkingen van cabotegravir zijn vastgesteld op basis van gegevens uit de klinische fase III-onderzoeken HPTN 083 en HPTN 084, en postmarketinggegevens. Bij HPTN 083 was de mediane duur van geblindeerd gebruik van het geneesmiddel voor onderzoek 65 weken en 2 dagen (1 dag tot 156 weken en 1 dag) met een totale blootstelling aan cabotegravir van 3.270 persoonsjaren. Bij HPTN 084 was de mediane duur van geblindeerd gebruik van het geneesmiddel voor onderzoek 64 weken en 1 dag (1 dag tot 153 weken en 1 dag) met een totale blootstelling aan cabotegravir van 1.920 persoonsjaren.

De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht dat ze verband houden met cabotegravir bij volwassenen en adolescenten staan vermeld in tabel 4 per systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000).

Tabel 4 Samenvattende tabel van bijwerkingen¹

¹ De frequentie van vastgestelde bijwerkingen is gebaseerd op alle keren dat de bijwerkingen gemeld zijn en is niet beperkt tot de bijwerkingen waarvan de onderzoeker het ten minste mogelijk acht dat ze verband houden met de behandeling.

² Buikpijn omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: bovenbuikpijn en buikpijn. ³ Rash omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: rash, rash erythemateus, rash vlekkerig, rash maculo-papulair, rash morbilliform, rash papulair, rash pruritus. ⁴ In de tabel opgenomen injectieplaatsreacties werden bij 2 of meer deelnemers gezien. ⁵ Pyrexie omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: pyrexie en het heet hebben. De meerderheid van de pyrexiebijwerkingen werden binnen 1 week na injectie gemeld. ⁶ Kan in zeldzame gevallen resulteren in een tijdelijke loopstoornis.

* Zie rubriek 4.4.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Lokale injectieplaatsreacties (injection site reactions, ISR’s)

Bij HPTN 083 stopte 2% van de deelnemers met cabotegravir als gevolg van ISR’s. Er vonden 20.286 injecties plaats en daarbij werden 8.900 ISR’s gemeld. In totaal kregen 2.117 deelnemers ten minste één injectie. Bij de 1.740 (82%) deelnemers die ten minste één ISR kregen, was de maximale intensiteit van de gemelde ISR’s licht (graad 1, 34% van de deelnemers), matig (graad 2, 46% van de deelnemers) of ernstig (graad 3, 3% van de deelnemers). De mediane duur van ISR-bijwerkingen was over het algemeen 4 dagen. Zowel het aandeel deelnemers dat bij elk bezoek ISR’s meldde als de intensiteit van de ISR’s nam in de loop van de tijd af.

Bij HPTN 084 stopte geen van de deelnemers met cabotegravir als gevolg van ISR’s. Er vonden 13.068 injecties plaats en daarbij werden 1.171 ISR’s gemeld. In totaal kregen 1.519 deelnemers ten minste één injectie. Bij de 578 (38%) deelnemers die ten minste één ISR kregen, was de maximale intensiteit van de gemelde ISR’s licht (graad 1, 25% van de deelnemers), matig (graad 2, 13% van de deelnemers) of ernstig (graad 3, < 1% van de deelnemers). De mediane duur van ISR-bijwerkingen was over het algemeen 8 dagen. Zowel het aandeel deelnemers dat bij elk bezoek ISR’s meldde als de intensiteit van de ISR’s nam over het algemeen in de loop van de tijd af.

Gewicht verhoogd

Op de meetmomenten in week 41 en week 97 van HPTN 083 vertoonden deelnemers die cabotegravir kregen een mediane gewichtstoename ten opzichte van baseline van respectievelijk 1,2 kg (interkwartielafstand [interquartile range, IQR]: -1,0, 3,5; n = 1.623) en 2,1 kg (IQR: -0,9, 5,9; n = 601). Deelnemers in de tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF)/emtricitabine (FTC) groep hadden een mediane gewichtstoename ten opzichte van baseline van respectievelijk 0,0 kg (IQR: -2,1, 2,4; n = 1.611) en 1,0 kg (IQR: -1,9, 4,0; n = 598).

Op de meetmomenten in week 41 en week 97 van HPTN 084 vertoonden deelnemers die cabotegravir kregen een mediane gewichtstoename ten opzichte van baseline van respectievelijk 2,0 kg (IQR: 0,0, 5,0; n = 1.151) en 4,0 kg (IQR: 0,0, 8,0; n = 216). Deelnemers in de tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF)/emtricitabine (FTC) groep hadden een mediane gewichtstoename ten opzichte van baseline van respectievelijk 1,0 kg (IQR: -1,0, 4,0; n = 1.131) en 3,0 kg (IQR: -1,0, 6,0; n = 218).

Veranderingen in chemische laboratoriumwaarden

Bij zowel HPTN 083 als HPTN 084 was het aandeel deelnemers waarbij verhoogde levertransaminasen (ALAT/ASAT) werden gezien voor de cabotegravir- en de TDF/FTC-groep vergelijkbaar en was bij de maximale post-baselineverhoging in de meeste gevallen sprake van graad 1 of graad 2. Bij HPTN 083 was het aantal deelnemers met een maximale post-baseline-ALAT-waarde overeenkomend met graad 3 of 4, 40 (2%) voor de cabotegravir-groep en 44 (2%) voor de TDF/FTC-groep. Het aantal deelnemers met een maximale post-baseline-ASAT-waarde overeenkomend met graad 3 of 4 was 68 (3%) voor de cabotegravir-groep en 79 (3%) voor de TDF/FTC-groep. Bij HPTN 084 was het aantal deelnemers met een maximale post-baseline-ALAT-waarde overeenkomend met graad 3 of 4, 12 (< 1%) voor de cabotegravir-groep en 18 (1%) voor de TDF/FTC-groep. Het aantal deelnemers met een maximale post-baseline-ASAT-waarde overeenkomend met graad 3 of 4 was 15 (< 1%) voor de cabotegravir-groep en 14 (< 1%) voor de TDF/FTC-groep. In zowel de cabotegravir- als de TDF/FTC-groep waren er enkele deelnemers die als gevolg van een bijwerking in de vorm van een verhoogde ASAT- of ALAT-waarde met hun geneesmiddel voor onderzoek stopten. Bij HPTN 083 stopten in de cabotegravir-groep en de TDF/FTC-groep respectievelijk 29 (1%) en 31 (1%) deelnemers als gevolg van een verhoogde ALAT-waarde, en respectievelijk 7 (< 1%) en 8 (< 1%) deelnemers als gevolg van een verhoogde ASAT-waarde. Bij HPTN 084 stopten in de cabotegravir-groep en de TDF/FTC-groep respectievelijk 12 (< 1%) en 15 (< 1%) deelnemers als gevolg van een verhoogde ALAT-waarde en stopte in beide groepen geen van de deelnemers als gevolg van een verhoogde ASAT-waarde.

Adolescenten

Op basis van gegevens uit de week 16-analyse van het MOCHA-onderzoek, uitgevoerd onder met hiv geïnfecteerde adolescenten (die 12 jaar of ouder waren en ≥ 35 kg wogen) die achtergrondbehandeling met antiretrovirale combinatietherapie kregen, werden er ten opzichte van het veiligheidsprofiel dat was vastgesteld op basis van het gebruik van cabotegravir bij volwassenen, bij adolescenten geen nieuwe veiligheidsproblemen vastgesteld bij toevoeging van oraal cabotegravir gevolgd door via injectie toegediend cabotegravir (n = 29) (zie rubriek 5.1).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van Apretude. Als overdosering plaatsvindt, moet de persoon indien nodig ondersteunend worden behandeld met passende controle.

Het is bekend dat cabotegravir zich in hoge mate bindt aan plasma-eiwitten; het is daarom niet waarschijnlijk dat dialyse nuttig is bij het verwijderen van het geneesmiddel uit het lichaam. Bij de behandeling van een overdosering met de injectie met Apretude moet rekening gehouden worden met de langdurige blootstelling aan het geneesmiddel na een injectie (zie rubriek 4.4).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmer, ATC-code: J05AJ04.

Werkingsmechanisme

Cabotegravir remt hiv-integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats en zo de overdracht te blokkeren van de retrovirale DNA-streng bij integratie in het DNA (desoxyribonucleïnezuur). Deze stap is essentieel voor de hiv-replicatiecyclus.

Farmacodynamische effecten

Antivirale activiteit in celkweek

Cabotegravir vertoonde antivirale activiteit tegen laboratoriumstammen wildtype-hiv-1 met gemiddelde concentratie cabotegravir die nodig is om de virusreplicatie te verlagen met 50 procent (EC₅₀)-waarden van 0,22 nM in mononucleaire cellen uit perifeer bloed (peripheral blood mononuclear cells, PBMC’s), 0,74 nM in 293T-cellen en 0,57 nM in MT-4-cellen. Cabotegravir vertoonde antivirale activiteit in celkweken in een panel van 24 klinische hiv-1-isolaten (drie in elke groep M-clades A, B, C, D, E, F en G en 3 in groep O) met EC₅₀-waarden die variëren van 0,02 nM tot 1,06 nM voor hiv-1. De EC₅₀-waarden van cabotegravir tegen drie klinische hiv-2-isolaten varieerden van 0,10 nM tot 0,14 nM.

Antivirale activiteit in combinatie met andere geneesmiddelen

Geen geneesmiddelen met een inherente anti-hiv-activiteit waren antagonistisch voor de antiretrovirale activiteit van cabotegravir (er werden beoordelingen in vitro uitgevoerd in combinatie met rilpivirine, lamivudine, tenofovir en emtricitabine).

In-vitro-resistentie

Isolatie uit wildtype-hiv-1 en activiteit tegen resistente stammen: virussen met een > 10-voudige toename in de EC₅₀ van cabotegravir werden niet gezien tijdens de 112-daagse passage van stam IIIB. De volgende integrase (IN) mutaties verschenen na het passeren van wildtype-hiv-1 (met T124A-polymorfisme) bij aanwezigheid van cabotegravir: Q146L (‘fold-change’ bereik 1,3 – 4,6), S153Y (‘fold-change’ bereik 2,8 – 8,4) en I162M (‘fold-change’ 2,8). Zoals hierboven aangegeven bestaat de detectie van T124A uit de selectie van een vooraf bestaande minderheidsvariant die geen differentiële gevoeligheid heeft voor cabotegravir. Er werden geen aminozuursubstituties geselecteerd in de integraseregio bij het passeren van wildtype-hiv-1 NL-432 bij aanwezigheid van 6,4 nM cabotegravir tot en met dag 56.

Onder de meervoudige mutanten werd de hoogste ‘fold-change’ gezien bij mutanten met Q148K of Q148R. E138K/Q148H leidde tot een 0,92-voudige verlaging in gevoeligheid voor cabotegravir, maar E138K/Q148R tot een 12-voudige en E138K/Q148K tot een 81-voudige verlaging in gevoeligheid voor cabotegravir. G140C/Q148R en G140S/Q148R leidden respectievelijk tot een 22- en 12-voudige verlaging in gevoeligheid voor cabotegravir. Hoewel N155H de gevoeligheid voor cabotegravir niet veranderde, leidde N155H/Q148R tot een 61-voudige verlaging in gevoeligheid voor cabotegravir. Andere meervoudige mutanten die leidden tot een ‘fold-change’ tussen 5 en 10, zijn: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) en E92Q/N155H (FC=5,3).

In-vivo-resistentie

HPTN 083

Volgens de primaire analyse van het onderzoek HPTN 083 waren er in de cabotegravirgroep 13 incidente infecties en in de groep met tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF)/emtricitabine (FTC) 39 incidente infecties. In de cabotegravirgroep traden 5 van de incidente infecties op tijdens gebruik van injecties cabotegravir PrEP, waarvan vier van de betreffende deelnemers tijdig hun injecties kregen, en 1 deelnemer één injectie afwijkend van het toedieningsschema kreeg. Vijf incidente infecties traden ≥ 6 maanden na de laatste dosis cabotegravir PrEP op. Drie incidentie infecties traden op tijdens de orale ‘lead-in’ periode.

Bij het eerste bezoek waarbij de hiv-virale belasting > 500 kopieën/ml was, werd geprobeerd het hiv-genotype en -fenotype te bepalen. Van de 13 incidente infecties in de cabotegravirgroep bleek bij 4 deelnemers sprake te zijn van integrase strengoverdrachtsremmer (integrase strand transfer inhibitor, INSTI) resistentiemutatie. In de TDF/FTC-groep was bij 4 deelnemers sprake van nucleoside-reverse-transcriptaseremmer (NRTI) resistentie (3 van hen waren resistent tegen meerdere klassen). Bij 3 van deze deelnemers was sprake van M184V/I en bij één deelnemer van K65R.

Geen van de 5 deelnemers uit de cabotegravirgroep die geïnfecteerd waren na langdurige onderbreking van de cabotegravirtoediening had INSTI-resistentiemutaties. Voor één van deze 5 deelnemers, met slechts 770 kopieën/ml hiv-1-RNA, konden het genotype en het fenotype niet worden bepaald. Voor één van de overige 4 deelnemers kon het integrasefenotype niet worden bepaald. De overige 3 deelnemers bleven gevoelig voor alle INSTI’s.

Drie deelnemers raakten geïnfecteerd tijdens de orale ‘lead-in’ periode, voordat ze injecties met cabotegravir kregen. Eén deelnemer met een niet-meetbare plasmaconcentratie cabotegravir had geen INSTI-resistentiemutaties en was gevoelig voor alle INSTI’s. Twee deelnemers met aantoonbare plasmaconcentraties cabotegravir hadden INSTI-resistentiemutaties. De eerste deelnemer had de INSTI-resistentiemutaties E138E/K, G140G/S, Q148R en E157Q. Het integrasefenotype kon niet worden bepaald. De tweede deelnemer had de INSTI-resistentiemutaties E138A en Q148R. Dit virus was resistent tegen cabotegravir (‘fold-change’ = 5,92), maar gevoelig voor dolutegravir (‘fold-change’ = 1,69).

Vijf deelnemers liepen hiv-1 op ondanks het gebruik van injecties met cabotegravir; 4 van deze deelnemers hadden tijdig hun injecties gekregen en één deelnemer had één injectie gekregen waarbij was afgeweken van het toedieningsschema. Bij 2 deelnemers was de virale belasting te laag om te analyseren. De derde deelnemer had bij het eerste bezoek in viremische toestand (week 17) geen INSTI-resistentiemutaties, maar had 112 en 117 dagen later R263K. Hoewel 112 dagen later het fenotype niet bepaald kon worden, liet het dag 117-fenotype zien dat dit virus gevoelig was voor zowel cabotegravir (‘fold-change’ = 2,32) als dolutegravir (‘fold-change’ = 2,29). De vierde deelnemer had de INSTI-resistentiemutaties G140A en Q148R. Uit het fenotype bleek resistentie tegen cabotegravir (‘fold-change’ = 13), maar gevoeligheid voor dolutegravir (‘fold-change’ = 2,09). De vijfde deelnemer had geen INSTI-resistentiemutaties.

Naast de 13 incidente infecties was er ook nog 1 deelnemer die op het moment van inschrijven geïnfecteerd was met hiv-1 en toen geen INSTI-resistentiemutaties had, maar bij wie 60 dagen later de INSTI-resistentiemutaties E138K en Q148K werden aangetoond. Het fenotype kon niet worden bepaald.

Na de primaire analyse vond er uitgebreider retrospectief virologisch onderzoek plaats om beter in kaart te brengen wanneer de hiv-infecties waren opgetreden. Als gevolg werd voor één van de 13 incidente infecties bij een deelnemer die tijdig injecties met cabotegravir had gekregen, vastgesteld dat het een prevalente infectie betrof.

HPTN 084

Volgens de primaire analyse van het onderzoek HPTN 084 waren er in de cabotegravirgroep 4 incidente infecties en in de TDF/FTC-groep 36 incidente infecties.

Twee van de incidente infecties in de cabotegravirgroep traden op tijdens de toediening van de injecties; bij één van deze deelnemers waren 3 injecties met cabotegravir vertraagd toegediend en beide deelnemers waren niet therapietrouw aan oraal cabotegravir.

Twee incidente infecties traden op na de laatste dosis oraal cabotegravir; beide deelnemers waren niet therapietrouw aan oraal cabotegravir. Het eerste bezoek in hiv-positieve toestand vond voor de ene deelnemer ongeveer 11 weken na het moment van inschrijven plaats en voor de andere deelnemer 57 weken na het moment van inschrijven.

Bij het eerste bezoek waarbij de hiv virale belasting > 500 kopieën/ml was (het eerste bezoek in viremische toestand), werd geprobeerd het hiv-genotype te bepalen. Voor 3 van de 4 deelnemers met een incidente infectie uit de cabotegravirgroep waren resultaten van de hiv-genotypering beschikbaar. Er werden geen belangrijke INSTI-resistentiemutaties aangetoond.

Voor 33 van de 36 deelnemers met een incidente infectie uit de TDF/FTC-groep waren resultaten van de hiv-genotypering beschikbaar. Eén deelnemer had een belangrijke NRTI-mutatie (M184V); deze deelnemer had ook een non-nucleoside-reverse-transcriptaseremmer (NNRTI) resistentiemutatie K103N. Negen andere deelnemers hadden NNRTI-resistentie (7 hadden K103N, als enige mutatie of samen met E138A of P225H; 1 had K101E als enige mutatie; 1 had E138K als enige mutatie).

Na de primaire analyse vond er uitgebreid retrospectief virologisch onderzoek plaats om beter in kaart te brengen wanneer de hiv-1-infecties waren opgetreden. Als gevolg werd voor 1 van de 4 incidente hiv-1-infecties onder deelnemers die cabotegravir kregen, vastgesteld dat het een prevalente infectie betrof.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van cabotegravir voor PrEP is beoordeeld tijdens twee gerandomiseerde (in een verhouding van 1:1), dubbelblinde, gecontroleerde multicenteronderzoeken met twee behandelarmen. De werkzaamheid van cabotegravir werd vergeleken met die van dagelijks oraal gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF)/emtricitabine (FTC).

Deelnemers die gerandomiseerd werden om cabotegravir te gebruiken, begonnen met een orale ‘lead-in’-dosering bestaande uit dagelijkse inname van één tablet cabotegravir van 30 mg en een placebo gedurende maximaal 5 weken, gevolgd door gebruik van intramusculaire (IM) injecties met cabotegravir (als enkelvoudige injectie van 600 mg, toegediend in maand 1, 2 en vervolgens elke 2 maanden) en dagelijks een tablet placebo. Deelnemers die gerandomiseerd werden om TDF/FTC te gebruiken, begonnen met oraal gebruik van TDF 300 mg/FTC 200 mg en placebo gedurende maximaal 5 weken, gevolgd door dagelijks oraal gebruik van TDF 300 mg/FTC 200 mg en gebruik van IM-injecties met placebo (3 ml van een 20% injecteerbare lipidenemulsie, toegediend in maand 1, 2 en vervolgens elke 2 maanden).

HPTN 083

HPTN 083 was een non-inferioriteitsonderzoek waarbij 4.566 cisgender mannen en transgender vrouwen die seks hebben met mannen werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om cabotegravir (n = 2.281) of TDF/FTC (n = 2.285) als geblindeerd geneesmiddel voor onderzoek te gebruiken tot week 153 van het onderzoek.

Op baseline was de mediane leeftijd van de deelnemers 26 jaar, was 12% transgender vrouw, was 72% niet blank, was 67% < 30 jaar, en was < 1% ouder dan 60 jaar.

Het primaire eindpunt was de frequentie van incidente hiv-infecties onder deelnemers gerandomiseerd naar oraal cabotegravir en cabotegravir-injecties ten opzichte van oraal TDF/FTC (gecorrigeerd voor voortijdig stoppen). De primaire analyse toonde aan dat cabotegravir superieur was ten opzichte van TDF/FTC met een 66% lager risico op het oplopen van een incidente hiv-infectie, hazardratio (95% BI) 0,34 (0,18; 0,62); bij nader onderzoek bleek dat één van de infecties bij het gebruik van cabotegravir een prevalente infectie was met als gevolg dat het risico op een incidente infectie uiteindelijk 69% lager bleek te zijn dan bij gebruik van TDF/FTC (zie tabel 5).

Tabel 5 Primaire werkzaamheidseindpunt: vergelijking van de frequentie van incidente hiv-infecties tijdens de gerandomiseerde fase bij HPTN 083 (mITT, uitgebreid retrospectief virologisch onderzoek)

¹ Na de primaire analyse vond er uitgebreid retrospectief virologisch onderzoek plaats om beter in kaart te brengen wanneer de hiv-infecties waren opgetreden. Als gevolg werd voor één van de 13 incidente infecties bij cabotegravirgebruik vastgesteld dat het een prevalente infectie was. De oorspronkelijke hazardratio (95% BI) uit de primaire analyse was 0,34 (0,18; 0,62).

Bevindingen uit alle subgroepanalyses waren in lijn met het algeheel beschermend effect, met een lagere frequentie van incidente hiv-infecties waargenomen onder gerandomiseerde deelnemers in de cabotegravir-groep ten opzichte van de gerandomiseerde deelnemers in de TDF/FTC-groep (zie tabel 6).

Tabel 6 Frequentie van incidente hiv-1-infecties per subgroep bij HPTN 083 (mITT, uitgebreid retrospectief virologisch onderzoek)

MSM = cisgender mannen die seks hebben met mannen TGV = transgender vrouwen die seks hebben met mannen

HPTN 084

HPTN 084 was een superioriteitsonderzoek waarbij 3.224 cisgender vrouwen werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om cabotegravir (n = 1.614) of TDF/FTC (n = 1.610) als geblindeerd geneesmiddel voor onderzoek te gebruiken tot week 153 van het onderzoek.

Op baseline was de mediane leeftijd van de deelnemers 25 jaar, > 99% niet blank, > 99% cisgender vrouw en 49% < 25 jaar, met een maximale leeftijd van 45 jaar.

Het primaire eindpunt was de frequentie van incidente hiv-infecties onder deelnemers gerandomiseerd naar oraal cabotegravir en cabotegravir-injecties ten opzichte van oraal TDF/FTC (gecorrigeerd voor voortijdig stoppen). De primaire analyse toonde aan dat cabotegravir superieur was (p < 0,0001) ten opzichte van TDF/FTC met een 88% lager risico op het oplopen van een incidente hiv-1-infectie, hazardratio (95% BI) 0,12 (0,05; 0,31); bij nader onderzoek bleek dat één van de infecties bij het gebruik van cabotegravir een prevalente infectie was, met als gevolg dat het risico op een incidente hiv-1-infectie uiteindelijk 90% lager bleek te zijn dan bij gebruik van TDF/FTC (zie tabel 7).

Tabel 7 Primaire werkzaamheidseindpunt bij HPTN 084: vergelijking van de frequentie van incidente hiv-infecties tijdens de gerandomiseerde fase (mITT, uitgebreid retrospectief virologisch onderzoek)

¹ Na de primaire analyse vond er uitgebreid retrospectief virologisch onderzoek plaats om beter in kaart te brengen wanneer de hiv-1-infecties waren opgetreden. Als gevolg hiervan werd voor één van de 4 incidente hiv-1-infecties onder deelnemers die cabotegravir kregen, vastgesteld dat het een prevalente infectie was. De oorspronkelijke, voor vroegtijdig stoppen gecorrigeerde, hazardratio (95% BI) uit de primaire analyse was 0,12 (0,05; 0,31).

Bevindingen uit vooraf geplande subgroep analyses waren in lijn met het algeheel beschermend effect, met een lagere frequentie van incidente hiv-infecties waargenomen onder gerandomiseerde deelnemers in de cabotegravirgroep ten opzichte van de gerandomiseerde deelnemers in de TDF/FTC-groep (zie tabel 8).

Tabel 8 Frequentie van incidente hiv-1-infecties per subgroep bij HPTN 084 (mITT, uitgebreid retrospectief virologisch onderzoek)

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met injecties met Apretude bij kinderen jonger dan 12 jaar bij de preventie van hiv-1-infectie.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van cabotegravir is vergelijkbaar tussen gezonde en met hiv geïnfecteerde proefpersonen. De farmacokinetische variabiliteit van cabotegravir is matig tot hoog. Bij met hiv geïnfecteerde proefpersonen die meededen aan fase III-onderzoeken bleek het CVb% (coefficient of variation) voor de C_tau tussen proefpersonen te variëren van 39% tot 48%. Hogere variabiliteit tussen proefpersonen variërend van 65% tot 76% werd gezien bij de toediening van een enkelvoudige dosis van een langwerkende injectie met cabotegravir.

Tabel 9 Farmacokinetische parameters na oraal cabotegravir eenmaal daags en na intramusculaire startinjecties en injecties om de 2 maanden bij volwassenen

¹ Farmacokinetische parameterwaarden waren gebaseerd op individuele post-hoc-schattingen uit populatiefarmacokinetische modellen voor proefpersonen in fase III-behandelonderzoeken. ² tau is het toedieningsinterval: 24 uur voor orale toediening; 1 maand voor de initiële injectie en 2 maanden voor elke tweemaandelijkse IM-injecties van injecteerbare suspensie met verlengde afgifte. ³ De farmacokinetische parameterwaarden voor de orale ‘lead-in’ weerspiegelen de steady state. ⁴ De initiële C_max-injectiewaarden weerspiegelen primair waarden van de orale toediening, omdat de initiële injectie werd toegediend op dezelfde dag als de laatste orale dosis; de AUC_(0-tau)- en C_tau-waarden weerspiegelen echter wel de initiële injectie. Wanneer het werd toegediend zonder orale ‘lead-in’ bij met hiv geïnfecteerde ontvangers (n = 110) was het waargenomen geometrisch gemiddelde van cabotegravir (5^e, 95^e percentiel) voor de C_max (1 week na de initiële injectie) 1,89 mcg/ml (0,438; 5,69) en was de C_tau 1,43 mcg/ml (0,403; 3,90).

⁵ De farmacokinetische parameterwaarden weerspiegelen de steady state.

Absorptie

De injectie met cabotegravir vertoont absorptiebeperkte farmacokinetiek doordat cabotegravir langzaam vanuit de bilspier in de systemische circulatie wordt geabsorbeerd, wat leidt tot blijvende plasmaconcentraties. Na een enkelvoudige intramusculaire dosis van 600 mg zijn de plasmaconcentraties van cabotegravir op de eerste dag aantoonbaar, met 4 uur na toediening een mediane concentratie cabotegravir van 0,290 μg/ml, die hoger is dan de in-vitro-PA-IC90 van 0,166 μg/ml, en wordt de maximale plasmaconcentratie bereikt met een mediane T_max van 7 dagen. Doelconcentraties worden verkregen na de initiële intramusculaire (IM) injectie (zie tabel 9). Cabotegravir wordt tot 52 weken of langer aangetoond in plasma na toediening van een enkelvoudige injectie.

Distributie

Gebaseerd op in-vitro-gegevens bindt cabotegravir zich in hoge mate (voor circa > 99%) aan humane plasma-eiwitten. Na toediening van orale tabletten was het gemiddelde schijnbare orale distributievolume (Vz/F) in plasma 12,3 l. Bij mensen was de geschatte Vc/F van cabotegravir in plasma 5,27 l en was de Vp/F 2,43 l. Deze volumeschattingen wijzen, samen met de aanname van een hoge F op enige distributie van cabotegravir naar de extracellulaire ruimte.

Cabotegravir is aanwezig in het vrouwelijke en mannelijke voortplantingsstelsel na een enkelvoudige IM-injectie van 600 mg, zoals waargenomen bij een onderzoek met gezonde deelnemers (n = 15). De mediane concentraties cabotegravir op Dag 3 (eerste afname van PK-weefselmonsters) waren 0,49 μg/ml in cervicaal weefsel, 0,29 μg/ml in cervicovaginaal vocht, 0,37 μg/ml in vaginaal weefsel, 0,32 μg/ml in rectaal weefsel en 0,69 μg/ml in rectaal vocht, die hoger zijn dan de in-vitro-PA-IC90.

In vitro was cabotegravir geen substraat van organische aniontransportpolypeptide (OATP) 1B1, OATP2B1 en OATP1B3 of organische kationtransporteiwit (OCT1).

Biotransformatie

Cabotegravir wordt primair gemetaboliseerd door UGT1A1 met een minder belangrijke UGT1A9-component. Cabotegravir is de belangrijkste stof die in plasma circuleert en vertegenwoordigt > 90% van de totale radiokoolstof in plasma. Na orale toediening bij mensen wordt cabotegravir primair geëlimineerd via metabolisme; de renale eliminatie van onveranderd cabotegravir is laag (< 1% van de dosis). Zevenenveertig procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden als onveranderd cabotegravir in de feces. Het is niet bekend of dit geheel of gedeeltelijk te wijten is aan niet-geabsorbeerd geneesmiddel of uitscheiding via de galwegen van het glucuronideconjugaat. Dit kan verder worden afgebroken voor de vorming van het moedermolecuul in het darmlumen. Cabotegravir werd waargenomen in duodenale galmonsters. De glucuronidemetaboliet was ook aanwezig in een aantal, maar niet alle, duodenale galmonsters. Zevenentwintig procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden in de urine, voornamelijk als een glucuronidemetaboliet (75% van de urineradioactiviteit, 20% van de totale dosis).

Cabotegravir is geen klinisch relevante remmer van de volgende enzymen en transporteiwitten: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 en UGT2B17, P-gp, BCRP, galzoutexportpomp (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multigeneesmiddel- en toxine-extrusietransporteiwit (MATE) 1, MATE 2-K, multigeneesmiddelresistentie-eiwit (MRP) 2 of MRP4.

Eliminatie

De gemiddelde schijnbare halfwaardetijd van cabotegravir tijdens de terminale fase wordt beperkt door de absorptiesnelheid en is naar schatting 5,6 tot 11,5 weken na IM-injectie van een enkelvoudige dosis. De significant langere schijnbare halfwaardetijd in vergelijking met oraal weerspiegelt de eliminatie van de injectieplaats in de systemische circulatie. De schijnbare CL/F was 0,151 l/u.

Lineariteit/non-lineariteit

De blootstelling aan cabotegravir in plasma neemt verhoudingsgewijs of iets minder dan verhoudingsgewijs met de dosis toe na enkelvoudige en herhaalde IM-injectie van doses die variëren van 100 tot 800 mg.

Polymorfismen

In een meta-analyse van onderzoeken met gezonde en met hiv geïnfecteerde deelnemers hadden met hiv geïnfecteerde deelnemers met UGT1A1-genotypen, die zorgen voor een slechte metabolisering van cabotegravir, een 1,2-voudige gemiddelde toename van de AUC, C_max en C_tau van steady-state cabotegravir na toediening van een langwerkende injectie in vergelijking met deelnemers met genotypen die gepaard gaan met normale metabolisering via UGT1A1. Deze verschillen worden niet gezien als klinisch relevant. Er is geen dosisaanpassing nodig voor personen met UGT1A1-polymorfismen.

Bijzondere populaties

Geslacht

Populatiefarmacokinetische analyses toonden geen klinisch relevant effect aan van geslacht op de blootstelling aan cabotegravir. Daarnaast werden er bij het onderzoek HPTN 083 geen klinisch relevante verschillen in de plasmaconcentraties van cabotegravir gezien op basis van geslacht, waaronder bij cisgender mannen en transgender vrouwen met of zonder gebruik van geslachtsbevestigende hormonen. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht.

Ras

Populatiefarmacokinetische analyses toonden geen klinisch relevant effect aan van ras op de blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van ras.

Body Mass Index (BMI)

Populatiefarmacokinetische analyses toonden geen klinisch relevant effect aan van BMI op de blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van BMI.

Adolescenten

Populatiefarmacokinetische analyses toonden geen klinisch relevante verschillen aan in blootstelling tussen de deelnemende adolescenten en de met hiv-1 geïnfecteerde en niet met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen deelnemers uit het ontwikkelingsprogramma voor cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig voor adolescenten met een lichaamsgewicht ≥ 35 kg.

Tabel 10 Farmacokinetische parameters na oraal cabotegravir eenmaal daags en

intramusculaire initiële injectie en injecties om de 2 maanden bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot 18 jaar (≥ 35 kg)

¹ Farmacokinetische parameterwaarden waren gebaseerd op individuele post-hoc schattingen uit populatiefarmacokinetische modellen in zowel een met hiv-1 geïnfecteerde adolescente populatie (n=147) met een lichaamsgewicht van 35,2 – 98,5 kg als een niet met hiv geïnfecteerde adolescente populatie (n=62) met een lichaamsgewicht van 39,9 – 167 kg.

² tau is het toedieningsinterval: 24 uur voor orale toediening; 1 maand voor de initiële injectie, 2 maanden voor elke tweemaandelijkse IM-injecties van injecteerbare suspensie met verlengde afgifte. ³ De farmacokinetische parameterwaarden voor de orale ‘lead-in’ weerspiegelen de steady state. ⁴ De C_max-waarden voor de startinjectie weerspiegelen voornamelijk de orale toediening, doordat de startinjectie werd toegediend op dezelfde dag als de laatste orale dosis; de AUC_(0-tau)- en C_tau-waarden weerspiegelen echter wel de startinjectie.

⁵ Farmacokinetische parameterwaarden weerspiegelen de steady state.

Kinderen

De farmacokinetiek van cabotegravir bij kinderen die jonger zijn dan 12 jaar of minder dan 35 kg wegen is niet vastgesteld en er zijn voor deze populatie geen doseringsaanbevelingen vastgesteld voor cabotegravir.

Ouderen

Een populatiefarmacokinetische analyse van cabotegravir toonde geen klinisch relevant effect aan van leeftijd op de blootstelling aan cabotegravir. De farmacokinetische gegevens voor cabotegravir bij proefpersonen > 65 jaar zijn beperkt.

Verminderde nierfunctie

Er werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen waargenomen tussen proefpersonen met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 15 tot < 30 ml/min die niet gedialyseerd werden) en gematchte gezonde proefpersonen. Er is geen dosisaanpassing nodig bij personen met een licht, matig of ernstig verminderde nierfunctie (die niet gedialyseerd worden). Cabotegravir is niet onderzocht bij personen die gedialyseerd werden.

Verminderde leverfunctie

Er werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen waargenomen tussen proefpersonen met een matig verminderde leverfunctie en gematchte gezonde proefpersonen. Er is geen dosisaanpassing nodig bij personen met een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score A of B). Het effect van een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score C) op de farmacokinetiek van cabotegravir is niet onderzocht.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Carcinogenese en mutagenese

Cabotegravir was niet mutageen of clastogeen bij in-vitro-testen in bacteriën en gekweekte cellen van zoogdieren en een in-vivo-micronucleustest bij knaagdieren. Cabotegravir was niet carcinogeen tijdens langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten.

Onderzoeken naar reproductietoxicologie

Er werd geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen bij ratten die werden behandeld met cabotegravir bij orale doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag (> 20 keer de blootstelling bij mensen in de maximale aanbevolen dosis (maximum recommended human dose, MRHD) van 30 mg/dag voor oraal gebruik.

In een onderzoek op het gebied van embryo-foetale ontwikkeling was er geen sprake van nadelige uitkomsten voor de ontwikkeling na orale toediening van cabotegravir aan drachtige konijnen tot een maternale toxische dosis van 2.000 mg/kg/dag (0,66 keer de blootstelling bij mensen aan de orale MRHD) of aan drachtige ratten bij doses tot 1.000 mg/kg/dag (> 30 keer de blootstelling bij mensen aan de orale MRHD). Bij ratten werden veranderingen gezien in de groei van de foetus (lager lichaamsgewicht) bij een orale dosis van 1.000 mg/kg/dag. Onderzoeken bij drachtige ratten toonden aan dat cabotegravir via de placenta passeert en dat het kan worden aangetoond in foetaal weefsel.

Bij pre- en postnatale onderzoeken (PPN) bij ratten induceerde cabotegravir reproduceerbaar een vertraagde start van de worp en een toename van het aantal doodgeboorten en neonatale mortaliteit bij een orale dosis van 1.000 mg/kg/dag (> 30 keer de blootstelling bij mensen aan de orale MRHD). Een lagere dosis van 5 mg/kg/dag (ongeveer 10 keer de blootstelling bij mensen aan de orale MRHD) cabotegravir werd niet in verband gebracht met een vertraagde worp of neonatale mortaliteit. Bij onderzoeken met konijnen en ratten was er geen effect op de overleving wanneer de foetussen via keizersnede ter wereld kwamen. Gezien de blootstellingsverhouding is het niet bekend wat de relevantie is voor mensen.

Toxiciteit bij herhaalde doses

Het effect van langdurige dagelijkse behandeling met hoge doses cabotegravir is beoordeeld in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde orale doses bij ratten (26 weken) en apen (39 weken). Er werden geen geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen gezien bij ratten of apen die cabotegravir oraal kregen in doses tot respectievelijk 1.000 mg/kg/dag of 500 mg/kg/dag.

In een toxiciteitsonderzoek bij apen van 14 dagen en 28 dagen werden effecten op het maag-darmkanaal (verlies van lichaamsgewicht, braken, losse/waterige feces en matige tot ernstige dehydratie) gezien. Deze effecten kwamen door de plaatselijke (orale) toediening van het geneesmiddel en niet door systemische toxiciteit.

In een onderzoek van 3 maanden met ratten, waarbij cabotegravir werd toegediend via maandelijkse subcutane (SC) injectie (maximaal 100 mg/kg/dosis), maandelijkse IM-injectie (maximaal 75 mg/kg/dosis) of wekelijkse SC-injectie (100 mg/kg/dosis), werden geen bijwerkingen en geen nieuwe orgaanspecifieke toxiciteiten opgemerkt (bij blootstellingen > 49 keer de blootstelling bij mensen aan de MRHD van de IM-dosis van 600 mg).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E421)

Polysorbaat 20 (E432)

Macrogol (E1521)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

3 jaar

Houdbaarheid van suspensie in de injectiespuit

Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 2 uur bij 25 °C. Zodra de suspensie is opgetrokken in de injectiespuit, moet de injectie zo snel mogelijk gebruikt worden, maar kan deze gedurende maximaal 2 uur worden bewaard. Als er 2 uren verstreken zijn, moeten het geneesmiddel, de injectiespuit en de naald weggegooid worden. Vanuit een microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en de bewaarcondities tussen bereiding en gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Ongeopende injectieflacon

Niet in de vriezer bewaren.

Suspensie in de injectiespuit

Bewaren beneden 25 °C (zie rubriek 6.3).

6.5 Aard en inhoud van de verpakking en speciale benodigdheden voor gebruik of toediening

Bruine injectieflacon van type I-glas van 3 ml met een rubber stop van broombutyl en een grijze verzegeling van aluminium met een oranje flip-off-dop.

Verpakkingsgrootten van 1 injectieflacon of 25 injectieflacons. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Houd de injectieflacon stevig vast en schud deze krachtig gedurende 10 seconden. Draai de injectieflacon om en controleer de resuspensie. Die moet er uniform uitzien. Schud de injectieflacon opnieuw als de suspensie niet uniform is. Het is normaal om kleine luchtbellen te zien.

Volledige instructies voor gebruik en hantering van injecties met Apretude staan in de bijsluiter (zie ‘Instructies voor gebruik’).

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/23/1760/002

EU/1/23/1760/003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 september 2023.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Apretude 30 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat cabotegravirnatrium overeenkomend met 30 mg cabotegravir.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 155 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Witte, ovale, filmomhulde tabletten (ongeveer 8,0 mm bij 14,3 mm), voorzien van de inscriptie ‘SV CTV’ op één zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Apretude is geïndiceerd in combinatie met maatregelen voor veiligere seks als kortetermijnprofylaxe vóór blootstelling (‘pre-exposure prophylaxis’, PrEP) om het risico op seksueel verworven hiv-1-infectie bij volwassenen en adolescenten, die ten minste 35 kg wegen, met een hoog risico te verlagen. (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Apretude-tabletten kunnen gebruikt worden als:

• orale ‘lead-in’ om de verdraagbaarheid van Apretude te beoordelen voorafgaand aan de toediening van een injectie met langwerkend cabotegravir.
• orale PrEP voor personen die een geplande toediening van een injectie met cabotegravir gaan missen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Apretude moet worden voorgeschreven door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die ervaring heeft in de behandeling met hiv-PrEP.

Personen moeten worden getest op hiv-1 voordat zij met cabotegravir starten (zie rubriek 4.3). Een gecombineerde antigeen/antistoftest en een hiv-RNA gebaseerde test moeten beide negatief zijn. Voorschrijvers wordt aangeraden beide testen uit te voeren, zelfs als de uitslag van de hiv-RNA gebaseerde test beschikbaar zal komen na orale toediening. Indien een gecombineerde teststrategie, die beide testen omvat, niet beschikbaar is, moet volgens de lokale richtlijnen worden getest.

Vóór het starten van Apretude moeten personen zorgvuldig worden geselecteerd op basis van hun instemming met het vereiste toedieningsschema en moeten zij begeleiding krijgen over het belang van het zich trouw houden aan de geplande toedieningsbezoeken om het risico op het oplopen van een hiv-1-infectie te helpen verlagen.

De beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en de persoon kunnen besluiten om tabletten cabotegravir te gebruiken als een orale ‘lead-in’ vóór de start van de injectie met Apretude om de verdraagbaarheid te beoordelen (zie tabel 1), of kunnen direct beginnen met de injecties met Apretude (zie de SmPC van Apretude voor injectie).

Dosering

Orale ‘lead-in’

Wanneer het wordt gebruikt voor orale ‘lead-in’ moeten tabletten cabotegravir ingenomen worden gedurende ongeveer één maand (ten minste 28 dagen) om de verdraagbaarheid voor cabotegravir te kunnen beoordelen (zie rubriek 4.4). Eenmaal daags moet één tablet Apretude 30 mg worden ingenomen, met of zonder voedsel.

Tabel 1 Aanbevolen doseringsschema

Orale toediening voor gemiste injecties cabotegravir

Als niet voorkomen kan worden dat een geplande injectiedatum meer dan 7 dagen wordt uitgesteld, kunnen eenmaal daags in te nemen tabletten Apretude 30 mg gebruikt worden om één gepland injectiebezoek te vervangen. De eerste dosis van de orale cabotegravir-behandeling (of alternatieve orale PrEP-behandeling) moet 2 maanden (+/- 7 dagen) na de laatste injectie met cabotegravir worden ingenomen. Bij een duur van orale PrEP van langer dan twee maanden wordt een andere PrEP-behandeling dan orale cabotegravir aanbevolen.

Toediening via injecties moet hervat worden op de dag waarop de orale toediening van cabotegravir wordt afgerond of binnen 3 dagen daarna (zie de SmPC van Apretude voor injectie).

Gemiste doses

Als de persoon een dosis Apretude-tabletten vergeet, moet de persoon de gemiste dosis zo snel mogelijk innemen, indien de volgende dosis niet binnen 12 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 12 uur moet worden ingenomen, moet de persoon de vergeten dosis niet innemen en eenvoudigweg verdergaan met het gebruikelijke doseringsschema.

Braken

Als een persoon binnen 4 uur na het innemen van Apretude-tabletten braakt, moet nog een Apretude-tablet worden ingenomen. Als een persoon meer dan 4 uur na het innemen van Apretude-tabletten braakt, hoeft de persoon nog niet een tablet in te nemen tot de volgende reguliere geplande dosis.

Speciale populaties

Ouderen

Voor oudere personen is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van cabotegravir bij personen van 65 jaar en ouder (zie rubriek 5.2).

Verminderde leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij personen met een licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score A of B). Cabotegravir is niet onderzocht bij personen met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score C [zie rubriek 5.2]).

Als het wordt toegediend aan een persoon met een ernstig verminderde leverfunctie, is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van cabotegravir.

Verminderde nierfunctie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij personen met een licht (creatinineklaring ≥ 60 tot < 90 ml/min), matig (creatinineklaring ≥ 30 tot < 60 ml/min) of ernstig (creatinineklaring ≥ 15 tot < 30 ml/min die niet gedialyseerd worden [zie rubriek 5.2]) verminderde nierfunctie. Cabotegravir is niet onderzocht bij personen met terminaal nierfalen die nierfunctievervangende therapie krijgen. Omdat cabotegravir voor meer dan 99% gebonden is aan eiwit wordt niet verwacht dat dialyse de blootstelling aan cabotegravir verandert. Als het wordt toegediend aan een persoon die nierfunctievervangende therapie krijgt, is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van cabotegravir.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van cabotegravir bij kinderen en adolescenten met een lichaamsgewicht van minder dan 35 kg zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Personen met een onbekende of positieve hiv-1-status (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Gelijktijdig gebruik met rifampicine, rifapentine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne of fenobarbital (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemene preventiestrategie ter voorkoming van hiv-1-infectie

Apretude is mogelijk niet altijd effectief in het voorkomen van hiv-1-infectie (zie rubriek 5.1).

Protein Adjusted-Inhibitory Concentration,

Apretude moet worden gebruikt als PrEP als onderdeel van een algemene hiv-1-infectie preventiestrategie, die ook toepassing van andere maatregelen voor hiv-1-preventie omvat (bijv. kennis van de hiv-1-status, regelmatig testen op andere seksueel overdraagbare infecties, condoomgebruik).

Apretude moet alleen worden gebruikt ter verlaging van het risico op het oplopen van hiv-1 bij personen van wie bevestigd is dat zij hiv-negatief zijn (zie rubriek 4.3). De hiv-negatieve status van personen moet frequent opnieuw bevestigd worden. Een gecombineerde antigeen/antistoftest en een hiv-RNA gebaseerde test moeten beide negatief zijn. Voorschrijvers wordt aangeraden beide testen uit te voeren, zelfs als de uitslag van de hiv-RNA gebaseerde test beschikbaar zal komen na orale toediening. Indien een gecombineerde teststrategie, die beide testen omvat, niet beschikbaar is, moet volgens de lokale richtlijnen worden getest tijdens het gebruik van Apretude.

Als er klinische symptomen overeenkomend met een acute virusinfectie aanwezig zijn en er recente (< 1 maand) blootstelling aan hiv-1 wordt vermoed, moet de hiv-1-status opnieuw bevestigd worden.

Mogelijk risico op resistentie

Er bestaat een mogelijk risico op het ontwikkelen van resistentie tegen cabotegravir als een persoon voor of tijdens het gebruik van cabotegravir of na stopzetting van het gebruik van cabotegravir hiv-1 oploopt. Om dit risico te minimaliseren is het essentieel dat de hiv-1-negatieve status van de persoon frequent bevestigd wordt. Een gecombineerde antigeen/antistoftest en een hiv-RNA gebaseerde test moeten beide negatief zijn. Voorschrijvers wordt aangeraden beide testen uit te voeren, zelfs als de uitslag van de hiv-RNA gebaseerde test beschikbaar zal komen na orale toediening. Indien een gecombineerde teststrategie, die beide testen omvat, niet beschikbaar is, moet volgens de lokale richtlijnen worden getest. Personen die gediagnosticeerd worden met hiv-1 moeten onmiddellijk beginnen met antiretrovirale therapie (ART).

Apretude als monotherapie vormt geen volledig regime voor de behandeling van hiv-1 en er zijn hiv-1-resistentiemutaties verschenen bij enkele personen met een niet-aangetoonde hiv-1-infectie die enkel Apretude gebruikten.

Na stopzetting van het gebruik van cabotegravir moet alternatieve vormen van PrEP overwogen worden voor personen die nog steeds een verhoogd risico hebben om hiv op te lopen hebben en moet het binnen 2 maanden na de laatste injectie met cabotegravir worden gestart.

Belang van therapietrouw

Personen moeten periodiek begeleid worden om zich strikt te houden aan het aanbevolen toedieningsschema voor de orale ‘lead-in’, teneinde het risico op het oplopen van hiv-1 en mogelijke resistentieontwikkeling te verlagen.

Ernstige bijwerkingen van de huid

Zeer zelden zijn de ernstige bijwerkingen van de huid Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die levensbedreigend of dodelijk kunnen zijn, gemeld in verband met toediening van cabotegravir.

Patiënten moeten op het moment van voorschrijven worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen, en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Als er tekenen en symptomen optreden die op deze reacties wijzen, moet onmiddellijk gestopt worden met het gebruik van cabotegravir en moet een alternatieve vorm van PrEP overwogen worden (indien van toepassing). Als de patiënt bij het gebruik van cabotegravir een ernstige reactie zoals SJS of TEN ontwikkeld heeft, mag bij die patiënt nooit opnieuw gestart worden met een behandeling met cabotegravir.

Overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld in verband met integraseremmers, waaronder cabotegravir. Deze reacties werden gekenmerkt door rash, constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie, waaronder leverletsel. Apretude en andere vermoede geneesmiddelen dienen direct stopgezet te worden als klachten of verschijnselen van overgevoeligheid zich ontwikkelen (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige rash of rash in combinatie met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie of angio-oedeem). De klinische status, waaronder leveraminotransferasen, moet gecontroleerd worden en passende behandeling moet worden gestart (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Hepatotoxiciteit

Hepatotoxiciteit is gemeld bij een beperkt aantal personen met of zonder bekende al bestaande hepatische ziekte die cabotegravir kregen (zie rubriek 4.8). Toediening van cabotegravir als orale ‘lead-in’ werd in klinische onderzoeken gebruikt om te helpen bij het identificeren van personen die mogelijk risico lopen op hepatotoxiciteit.

Controles op basis van klinische beoordeling en laboratoriumonderzoek worden aanbevolen en als hepatotoxiciteit bevestigd wordt, moet het gebruik van Apretude-tabletten worden stopgezet en moet de betreffende persoon de klinisch geïndiceerde zorg krijgen.

Adolescenten

Zelfmoordgedachte en zelfmoordpoging zijn gemeld bij gebruik van cabotegravir, vooral bij personen met een reeds bestaande psychiatrische aandoening (zie rubriek 4.8). Hoewel klinische onderzoeken bij adolescenten geen hogere incidentie van psychiatrische aandoeningen lieten zien ten opzichte van volwassen proefpersonen, moeten adolescenten, gezien de kwetsbaarheid van de adolescente populatie, begeleiding krijgen voorafgaand aan het voorschrijven en periodiek tijdens het gebruik van Apretude en de klinisch geïndiceerde zorg krijgen.

Interacties met geneesmiddelen

Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Apretude-tabletten samen met geneesmiddelen die de blootstelling eraan kunnen verlagen (zie rubriek 4.5).

Het wordt aanbevolen antacida die polyvalente kationen bevatten in te nemen ten minste 2 uur voor of 4 uur na Apretude-tabletten (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen

Personen met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van cabotegravir

Cabotegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT) 1A1 en in mindere mate via UGT1A9. Het wordt verwacht dat geneesmiddelen die krachtige inductoren van UGT1A1 of UGT1A9 zijn de plasmaconcentraties van cabotegravir verlagen, wat leidt tot een gebrek aan werkzaamheid (zie rubriek 4.3 en tabel 2 hieronder). Bij slechte metaboliseerders van UGT1A1, die een maximale klinische UGT1A1-remming laten zien, was sprake van een tot 1,5-voudige toename van de gemiddelde AUC, C_max en C_tau van oraal cabotegravir (zie rubriek 5.2). Er worden geen dosisaanpassingen voor Apretude aanbevolen bij aanwezigheid van UGT1A1-remmers.

Cabotegravir is een substraat van de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp) en breast cancer resistance protein (BCRP). Vanwege de hoge permeabiliteit van cabotegravir wordt echter geen verandering in absorptie verwacht wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met P-gp- of BCRP-remmers.

Effect van cabotegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

In vivo had cabotegravir geen effect op midazolam, dat vaak gebruikt wordt voor het bepalen van de cytochroom P450 (CYP) 3A4-activiteit. Cabotegravir induceerde in vitro geen CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4.

In vitro remde cabotegravir de organische aniontransporteiwitten (OAT) 1 (IC₅₀ = 0,81 µM) en OAT3 (IC₅₀ = 0,41 µM). Cabotegravir kan de AUC van OAT1/3-substraten met tot circa 80% verhogen. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die OAT1/3-substraten met een nauwe therapeutische breedte zijn (bijv. methotrexaat).

Op grond van het in vitro en klinische geneesmiddelinteractieprofiel wordt niet verwacht dat cabotegravir de concentraties verandert van andere antiretrovirale geneesmiddelen, waaronder proteaseremmers, nucleoside-reverse-transcriptaseremmers, non-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers, integraseremmers, influxremmers en ibalizumab.

De gegevens over geneesmiddelinteracties in tabel 2 zijn afkomstig uit onderzoeken met oraal cabotegravir (verhoging wordt aangegeven als “↑”, verlaging als “↓”, geen verandering als “↔”, oppervlakte onder de concentratie-versus-tijd-curve als “AUC”, waargenomen maximale concentratie als “C_max”, concentratie aan het eind van het doseringsinterval als “Cτ”).

Tabel 2 Geneesmiddelinteracties

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Als een vrouw een zwangerschap aan het plannen is, moeten de voordelen en risico's van starten/doorgaan met PrEP met Apretude besproken worden.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van cabotegravir bij zwangere vrouwen. Het is niet bekend welk effect cabotegravir heeft op zwangerschap.

Cabotegravir was niet teratogeen wanneer het werd bestudeerd bij drachtige ratten en konijnen, maar blootstellingen hoger dan de therapeutische dosis toonden reproductietoxiciteit bij dieren (zie rubriek 5.3). Het is niet bekend wat de relevantie hiervan is voor zwangerschap bij de mens.

Apretude-tabletten worden niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap tenzij het verwachte voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Op grond van gegevens bij dieren wordt verwacht dat cabotegravir wordt uitgescheiden in de moedermelk, hoewel dit niet is bevestigd bij mensen.

Het wordt geadviseerd dat vrouwen alleen borstvoeding geven als het verwachte voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de zuigeling.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van cabotegravir op de menselijke vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op effecten van cabotegravir op de vruchtbaarheid van mannen of vrouwen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Personen moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid, somnolentie en vermoeidheid zijn gemeld tijdens behandeling met Apretude-tabletten. Er moet rekening gehouden worden met de klinische toestand van de persoon en het bijwerkingenprofiel van Apretude-tabletten wanneer de rijvaardigheid van de persoon of zijn/haar vermogen om machines te bedienen wordt beoordeeld.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen bij HPTN 083 waren: hoofdpijn (17%) en diarree (14%).

De vaakst gemelde bijwerkingen bij HPTN 084 waren: hoofdpijn (23%) en transaminase verhoogd (19%).

De ernstige bijwerkingen van de huid SJS en TEN zijn gemeld in verband met toediening van cabotegravir (zie rubriek 4.4).

Samenvattende tabel van bijwerkingen

De bijwerkingen van cabotegravir zijn vastgesteld op basis van gegevens uit de klinische fase III-onderzoeken HPTN 083 en HPTN 084, en postmarketinggegevens. Bij HPTN 083 was de mediane duur van geblindeerd gebruik van het geneesmiddel voor onderzoek 65 weken en 2 dagen (1 dag tot 156 weken en 1 dag) met een totale blootstelling aan cabotegravir van 3.231 persoonsjaren. Bij HPTN 084 was de mediane duur van geblindeerd gebruik van het geneesmiddel voor onderzoek 64 weken en 1 dag (1 dag tot 153 weken en 1 dag) met een totale blootstelling aan cabotegravir van 2.009 persoonsjaren.

De bijwerkingen die zijn vastgesteld voor cabotegravir bij volwassenen en adolescenten staan vermeld in tabel 3 per systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000).

Tabel 3 Samenvattende tabel van bijwerkingen

¹ Buikpijn omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: bovenbuikpijn en buikpijn. ² Rash omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: rash, rash erythemateus, rash vlekkerig, rash maculo-papulair, rash morbilliform, rash papulair, rash pruritus. ³ Pyrexie omvat de volgende gegroepeerde MedDRA-voorkeurstermen: pyrexie en het heet hebben. * Zie rubriek 4.4.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Gewicht verhoogd

Op de meetmomenten in week 41 en week 97 van HPTN 083 vertoonden deelnemers die cabotegravir kregen een mediane gewichtstoename ten opzichte van baseline van respectievelijk 1,2 kg (interkwartielafstand [interquartile range, IQR]: -1,0, 3,5; n = 1.623) en 2,1 kg (IQR: -0,9, 5,9; n = 601). Deelnemers in de tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF)/emtricitabine (FTC) groep hadden een mediane gewichtstoename ten opzichte van baseline van respectievelijk 0,0 kg (IQR: -2,1, 2,4; n = 1.611) en 1,0 kg (IQR: -1,9, 4,0; n = 598).

Op de meetmomenten in week 41 en week 97 van HPTN 084 vertoonden deelnemers die cabotegravir kregen een mediane gewichtstoename ten opzichte van baseline van respectievelijk 2,0 kg (IQR: 0,0, 5,0; n = 1.151) en 4,0 kg (IQR: 0,0, 8,0; n = 216). Deelnemers in de tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF)/emtricitabine (FTC) groep hadden een mediane gewichtstoename ten opzichte van baseline van respectievelijk 1,0 kg (IQR: -1,0, 4,0; n = 1.131) en 3,0 kg (IQR: -1,0, 6,0; n = 218).

Veranderingen in chemische laboratoriumwaarden

Bij zowel HPTN 083 als HPTN 084 was het aandeel deelnemers waarbij verhoogde levertransaminasen (ALAT/ASAT) werden gezien voor de cabotegravir- en de TDF/FTC-groep vergelijkbaar en was bij de maximale post-baselineverhoging in de meeste gevallen sprake van graad 1 of graad 2. Bij HPTN 083 was het aantal deelnemers met een maximale post-baseline-ALAT-waarde overeenkomend met graad 3 of 4, 40 (2%) voor de cabotegravir-groep en 44 (2%) voor de TDF/FTC-groep. Het aantal deelnemers met een maximale post-baseline-ASAT-waarde overeenkomend met graad 3 of 4 was 68 (3%) voor de cabotegravir-groep en 79 (3%) voor de TDF/FTC-groep. Bij HPTN 084 was het aantal deelnemers met een maximale post-baseline-ALAT-waarde overeenkomend met graad 3 of 4, 12 (< 1%) voor de cabotegravir-groep en 18 (1%) voor de TDF/FTC-groep. Het aantal deelnemers met een maximale post-baseline-ASAT-waarde overeenkomend met graad 3 of 4 was 15 (< 1%) voor de cabotegravir-groep en 14 (< 1%) voor de TDF/FTC-groep. In zowel de cabotegravir- als de TDF/FTC-groep waren er enkele deelnemers die als gevolg van een bijwerking in de vorm van een verhoogde ASAT- of ALAT-waarde met hun geneesmiddel voor onderzoek stopten. Bij HPTN 083 stopten in de cabotegravir-groep en de TDF/FTC-groep respectievelijk 29 (1%) en 31 (1%) deelnemers als gevolg van een verhoogde ALAT-waarde, en respectievelijk 7 (< 1%) en 8 (< 1%) deelnemers als gevolg van een verhoogde ASAT-waarde. Bij HPTN 084 stopten in de cabotegravir-groep en de TDF/FTC-groep respectievelijk 12 (< 1%) en 15 (< 1%) deelnemers als gevolg van een verhoogde ALAT-waarde, en stopte in beide groepen geen van de deelnemers als gevolg van een verhoogde ASAT-waarde.

Adolescenten

Op basis van gegevens uit de week 16-analyse van het MOCHA-onderzoek, uitgevoerd onder met hiv geïnfecteerde adolescenten (die 12 jaar of ouder waren en ≥ 35 kg wogen) die achtergrondbehandeling met antiretrovirale combinatietherapie kregen, werden er ten opzichte van het veiligheidsprofiel dat was vastgesteld op basis van het gebruik van cabotegravir bij volwassenen, bij adolescenten geen nieuwe veiligheidsproblemen vastgesteld bij toevoeging van oraal cabotegravir gevolgd door via injectie toegediend cabotegravir (n = 29) (zie rubriek 5.1).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van Apretude. Als overdosering plaatsvindt, moet de persoon indien nodig ondersteunend worden behandeld met passende controle.

Het is bekend dat cabotegravir zich in hoge mate bindt aan plasma-eiwitten; het is daarom niet waarschijnlijk dat dialyse nuttig is bij het verwijderen van het geneesmiddel uit het lichaam.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmer, ATC-code: J05AJ04

Werkingsmechanisme

Cabotegravir remt hiv-integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats en zo de overdracht te blokkeren van de retrovirale DNA-streng bij integratie in het DNA (desoxyribonucleïnezuur). Deze stap is essentieel voor de hiv-replicatiecyclus.

Farmacodynamische effecten

Antivirale activiteit in celkweek

Cabotegravir vertoonde antivirale activiteit tegen laboratoriumstammen wildtype-hiv-1 met gemiddelde concentratie cabotegravir die nodig is om de virusreplicatie te verlagen met 50 procent (EC₅₀)-waarden van 0,22 nM in mononucleaire cellen uit perifeer bloed (peripheral blood mononuclear cells, PBMC’s), 0,74 nM in 293T-cellen en 0,57 nM in MT-4-cellen. Cabotegravir vertoonde antivirale activiteit in celkweken in een panel van 24 klinische hiv-1-isolaten (drie in elke groep M-clades A, B, C, D, E, F en G en 3 in groep O) met EC₅₀-waarden die variëren van 0,02 nM tot 1,06 nM voor hiv-1. De EC₅₀-waarden van cabotegravir tegen drie klinische hiv-2-isolaten varieerden van 0,10 nM tot 0,14 nM.

Antivirale activiteit in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen

Geen geneesmiddelen met een inherente anti-hiv-activiteit waren antagonistisch voor de antiretrovirale activiteit van cabotegravir (er werden beoordelingen in vitro uitgevoerd in combinatie met rilpivirine, lamivudine, tenofovir en emtricitabine).

In-vitro-resistentie

Isolatie uit wildtype-hiv-1 en activiteit tegen resistente stammen: virussen met een > 10-voudige toename in de EC₅₀ van cabotegravir werden niet gezien tijdens de 112-daagse passage van stam IIIB. De volgende integrase (IN) mutaties verschenen na het passeren van wildtype-hiv-1 (met T124A-polymorfisme) bij aanwezigheid van cabotegravir: Q146L (‘fold-change’ bereik 1,3 - 4,6), S153Y (‘fold-change’ bereik 2,8 - 8,4) en I162M (‘fold-change’ 2,8). Zoals hierboven aangegeven bestaat de detectie van T124A uit de selectie van een vooraf bestaande minderheidsvariant die geen differentiële gevoeligheid heeft voor cabotegravir. Er werden geen aminozuursubstituties geselecteerd in de integraseregio bij het passeren van wildtype-hiv-1 NL-432 bij aanwezigheid van 6,4 nM cabotegravir tot en met dag 56.

Onder de meervoudige mutanten werd de hoogste ‘fold-change’ gezien bij mutanten met Q148K of Q148R. E138K/Q148H leidde tot een 0,92-voudige verlaging in gevoeligheid voor cabotegravir, maar E138K/Q148R tot een 12-voudige en E138K/Q148K tot een 81-voudige verlaging in gevoeligheid voor cabotegravir. G140C/Q148R en G140S/Q148R leidden respectievelijk tot een 22- en 12-voudige verlaging in gevoeligheid voor cabotegravir. Hoewel N155H de gevoeligheid voor cabotegravir niet veranderde, leidde N155H/Q148R tot een 61-voudige verlaging in gevoeligheid voor cabotegravir. Andere meervoudige mutanten die leidden tot een ‘fold-change’ tussen 5 en 10, zijn: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) en E92Q/N155H (FC=5,3).

In-vivo-resistentie

HPTN 083

Volgens de primaire analyse van het onderzoek HPTN 083 waren er in de cabotegravirgroep 13 incidente infecties en in de groep met tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF)/emtricitabine (FTC) 39 incidente infecties. In de cabotegravirgroep traden 5 van de incidente infecties op tijdens gebruik van injecties cabotegravir PrEP, waarvan vier van de betreffende deelnemers tijdig hun injecties kregen, en 1 deelnemer één injectie afwijkend van het toedieningsschema kreeg. Vijf incidente infecties traden ≥ 6 maanden na de laatste dosis cabotegravir PrEP op. Drie incidentie infecties traden op tijdens de orale ‘lead-in’ periode.

Bij het eerste bezoek waarbij de hiv-virale belasting > 500 kopieën/ml was, werd geprobeerd het hiv-genotype en -fenotype te bepalen. Van de 13 incidente infecties in de cabotegravirgroep bleek bij 4 deelnemers sprake te zijn van integrase strengoverdrachtsremmer (integrase strand transfer inhibitor, INSTI) resistentiemutatie. In de TDF/FTC-groep was bij 4 deelnemers sprake van nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI) resistentie (3 van hen waren resistent tegen meerdere klassen). Bij 3 van deze deelnemers was sprake van M184V/I en bij één deelnemer van K65R.

Geen van de 5 deelnemers uit de cabotegravirgroep die geïnfecteerd waren na langdurige onderbreking van de cabotegravirtoediening had INSTI-resistentiemutaties. Voor één van deze 5 deelnemers, met slechts 770 kopieën/ml hiv-1-RNA, konden het genotype en het fenotype niet worden bepaald. Voor één van de overige 4 deelnemers kon het integrasefenotype niet worden bepaald. De overige 3 deelnemers bleven gevoelig voor alle INSTI’s.

Drie deelnemers raakten geïnfecteerd tijdens de orale ‘lead-in’ periode, voordat ze injecties met cabotegravir kregen. Eén deelnemer met een niet meetbare plasmaconcentratie cabotegravir had geen INSTI-resistentiemutaties en was gevoelig voor alle INSTI’s. Twee deelnemers met aantoonbare plasmaconcentraties cabotegravir hadden INSTI-resistentiemutaties. De eerste deelnemer had de INSTI-resistentiemutaties E138E/K, G140G/S, Q148R en E157Q. Het integrasefenotype kon niet worden bepaald. De tweede deelnemer had de INSTI-resistentiemutaties E138A en Q148R. Dit virus was resistent tegen cabotegravir (‘fold-change’ = 5,92), maar gevoelig voor dolutegravir (‘fold-change’ = 1,69).

Vijf deelnemers liepen hiv-1 op ondanks het gebruik van injecties met cabotegravir; 4 van deze deelnemers hadden tijdig hun injecties gekregen en één deelnemer had 1 injectie gekregen waarbij was afgeweken van het toedieningsschema. Bij 2 deelnemers was de virale belasting te laag om te analyseren. De derde deelnemer had bij het eerste bezoek in viremische toestand (week 17) geen INSTI-resistentiemutaties, maar had 112 en 117 dagen later R263K. Hoewel 112 dagen later het fenotype niet bepaald kon worden, liet het dag 117-fenotype zien dat dit virus gevoelig was voor zowel cabotegravir (‘fold-change’ = 2,32) als dolutegravir (‘fold-change’ = 2,29). De vierde deelnemer had de INSTI-resistentiemutaties G140A en Q148R. Uit het fenotype bleek resistentie tegen cabotegravir (‘fold-change’ = 13), maar gevoeligheid voor dolutegravir (‘fold-change’ = 2,09). De vijfde deelnemer had geen INSTI-resistentiemutaties.

Naast de 13 incidente infecties was er ook nog 1 deelnemer die op het moment van inschrijven geïnfecteerd was met hiv-1 en toen geen INSTI-resistentiemutaties had, maar bij wie 60 dagen later de INSTI-resistentiemutaties E138K en Q148K werden aangetoond. Het fenotype kon niet worden bepaald.

Na de primaire analyse vond er uitgebreider retrospectief virologisch onderzoek plaats om beter in kaart te brengen wanneer de hiv-infecties waren opgetreden. Als gevolg werd voor één van de 13 incidente infecties bij een deelnemer die tijdig injecties met cabotegravir had gekregen, vastgesteld dat het een prevalente infectie betrof.

HPTN 084

Volgens de primaire analyse van het onderzoek HPTN 084 waren er in de cabotegravirgroep 4 incidente infecties en in de TDF/FTC-groep 36 incidente infecties.

Twee van de incidente infecties in de cabotegravirgroep traden op tijdens de toediening van de injecties; bij één van deze deelnemers waren 3 injecties met cabotegravir vertraagd toegediend en beide deelnemers waren niet therapietrouw aan oraal cabotegravir.

Twee incidente infecties traden op na de laatste dosis oraal cabotegravir; beide deelnemers waren niet therapietrouw aan oraal cabotegravir. Het eerste bezoek in hiv-positieve toestand vond voor de ene deelnemer ongeveer 11 weken na het moment van inschrijven plaats en voor de andere deelnemer 57 weken na het moment van inschrijven.

Bij het eerste bezoek waarbij de hiv virale belasting > 500 kopieën/ml was (het eerste bezoek in viremische toestand), werd geprobeerd het hiv-genotype te bepalen. Voor 3 van de 4 deelnemers met een incidente infectie uit de cabotegravirgroep waren resultaten van de hiv-genotypering beschikbaar. Er werden geen belangrijke INSTI-resistentiemutaties aangetoond.

Voor 33 van de 36 deelnemers met een incidente infectie uit de TDF/FTC-groep waren resultaten van de hiv-genotypering beschikbaar. Eén deelnemer had een belangrijke NRTI-mutatie (M184V); deze deelnemer had ook een non-nucleoside-reverse-transcriptaseremmer (NNRTI) resistentiemutatie K103N. Negen andere deelnemers hadden NNRTI-resistentie (7 hadden K103N, als enige mutatie of samen met E138A of P225H; 1 had K101E als enige mutatie; 1 had E138K als enige mutatie).

Na de primaire analyse vond er uitgebreid retrospectief virologisch onderzoek plaats om beter in kaart te brengen wanneer de hiv-1-infecties waren opgetreden. Als gevolg werd voor 1 van de 4 incidente hiv-1-infecties onder deelnemers die cabotegravir kregen, vastgesteld dat het een prevalente infectie betrof.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van cabotegravir voor PrEP is beoordeeld tijdens twee gerandomiseerde (in een verhouding van 1:1), dubbelblinde, gecontroleerde multicenteronderzoeken met twee behandelarmen. De werkzaamheid van cabotegravir werd vergeleken met die van dagelijks oraal gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF)/emtricitabine (FTC).

Deelnemers die gerandomiseerd werden om cabotegravir te gebruiken, begonnen met een orale ‘lead-in’-dosering bestaande uit dagelijkse inname van één tablet cabotegravir van 30 mg en een placebo gedurende maximaal 5 weken, gevolgd door gebruik van intramusculaire (IM) injecties met cabotegravir (als enkelvoudige injectie van 600 mg, toegediend in maand 1, 2 en vervolgens elke 2 maanden) en dagelijks een tablet placebo. Deelnemers die gerandomiseerd werden om TDF/FTC te gebruiken, begonnen met oraal gebruik van TDF 300 mg/FTC 200 mg en placebo gedurende maximaal 5 weken, gevolgd door dagelijks oraal gebruik van TDF 300 mg/FTC 200 mg en gebruik van IM-injecties met placebo (3 ml van een 20% injecteerbare lipidenemulsie, toegediend in maand 1, 2 en vervolgens elke 2 maanden).

HPTN 083

HPTN 083 was een non-inferioriteitsonderzoek waarbij 4.566 cisgender mannen en transgender vrouwen die seks hebben met mannen werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om cabotegravir (n = 2.281) of TDF/FTC (n = 2.285) als geblindeerd geneesmiddel voor onderzoek te gebruiken tot week 153 van het onderzoek.

Op baseline was de mediane leeftijd van de deelnemers 26 jaar, 12% transgender vrouw, 72% niet blank, 67% < 30 jaar en < 1% ouder dan 60 jaar.

Het primaire eindpunt was de frequentie van incidente hiv-infecties onder deelnemers gerandomiseerd naar oraal cabotegravir en cabotegravir-injecties ten opzichte van oraal TDF/FTC (gecorrigeerd voor voortijdig stoppen). De primaire analyse toonde aan dat cabotegravir superieur was ten opzichte van TDF/FTC met een 66% lager risico op het oplopen van een incidente hiv-infectie, hazardratio (95% BI) 0,34 (0,18; 0,62); bij nader onderzoek bleek dat één van de infecties bij het gebruik van cabotegravir een prevalente infectie was, met als gevolg dat het risico op een incidente infectie uiteindelijk 69% lager bleek te zijn dan bij gebruik van TDF/FTC (zie tabel 4).

Tabel 4 Primaire werkzaamheidseindpunt: vergelijking van de frequentie van incidente hiv-infecties tijdens de gerandomiseerde fase bij HPTN 083 (mITT, uitgebreid retrospectief virologisch onderzoek)

¹ Na de primaire analyse vond er uitgebreid retrospectief virologisch onderzoek plaats om beter in kaart te brengen wanneer de hiv-infecties waren opgetreden. Als gevolg werd voor één van de 13 incidente infecties bij cabotegravirgebruik vastgesteld dat het een prevalente infectie was. De oorspronkelijke hazardratio (95% BI) uit de primaire analyse was 0,34 (0,18; 0,62).

Bevindingen uit alle subgroepanalyses waren in lijn met het algeheel beschermend effect, met een lagere frequentie van incidente hiv-infecties waargenomen onder gerandomiseerde deelnemers in de cabotegravirgroep ten opzichte van de gerandomiseerde deelnemers in de TDF/FTC-groep (zie tabel 5).

Tabel 5 Frequentie van incidente hiv-1-infecties per subgroep bij HPTN 083 (mITT, uitgebreid retrospectief virologisch onderzoek)

MSM = cisgender mannen die seks hebben met mannen

TGV = transgender vrouwen die seks hebben met mannen

HPTN 084

HPTN 084 was een superioriteitsonderzoek waarbij 3.224 cisgender vrouwen in een verhouding van 1:1 werden gerandomiseerd om cabotegravir (n = 1.614) of TDF/FTC (n = 1.610) als geblindeerde geneesmiddelen voor onderzoek te gebruiken tot week 153 van het onderzoek.

Op baseline was de mediane leeftijd van de deelnemers 25 jaar, > 99% niet blank, > 99% cisgender vrouw en 49% < 25 jaar, met een maximale leeftijd van 45 jaar.

Het primaire eindpunt was de frequentie van incidentie hiv-infecties onder deelnemers gerandomiseerd naar oraal cabotegravir en cabotegravir-injecties gerandomiseerde deelnemers ten opzichte van oraal TDF/FTC (gecorrigeerd voor voortijdig stoppen). De primaire analyse toonde aan dat cabotegravir superieur was ten opzichte van TDF/FTC met een 88% lager risico op het oplopen van een incidente hiv-1-infectie, hazardratio (95% BI) 0,12 (0,05; 0,31); bij nader onderzoek bleek dat één van de infecties bij het gebruik van cabotegravir een prevalente infectie was, met als gevolg dat het risico op een incidente hiv-1-infectie uiteindelijk 90% lager bleek te zijn dan bij gebruik van TDF/FTC (zie tabel 6).

Tabel 6 Primaire werkzaamheidseindpunt bij HPTN 084: vergelijking van de frequentie van incidente hiv-infecties tijdens de gerandomiseerde fase (mITT, uitgebreid retrospectief virologisch onderzoek)

¹ Na de primaire analyse vond er uitgebreid retrospectief virologisch onderzoek plaats om beter in kaart te brengen wanneer de hiv-1-infecties waren opgetreden. Als gevolg hiervan werd voor één van de 4 incidente hiv-1-infecties onder deelnemers die cabotegravir kregen, vastgesteld dat het een prevalente infectie was. De oorspronkelijke, voor vroegtijdig stoppen gecorrigeerde, hazardratio (95% BI) uit de primaire analyse was 0,12 (0,05; 0,31).

Bevindingen uit vooraf geplande subgroep analyses waren in lijn met het algeheel beschermend effect, met een lagere frequentie van incidente hiv-infecties waargenomen onder gerandomiseerde deelnemers in de cabotegravirgroep ten opzichte van de gerandomiseerde deelnemers in de TDF/FTC-groep (zie tabel 7).

Tabel 7 Frequentie van incidente hiv-1-infecties per subgroep bij HPTN 084 (mITT, uitgebreid retrospectief virologisch onderzoek)

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Apretude-tabletten bij kinderen jonger dan 12 jaar bij de preventie van hiv-1-infectie.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van cabotegravir is vergelijkbaar tussen gezonde en met hiv geïnfecteerde proefpersonen; bij alle populaties zijn dezelfde absorptie, distributie, metabolisering en excretie waargenomen. De farmacokinetische variabiliteit van cabotegravir is matig. In fase I-onderzoeken met gezonde proefpersonen bleek het CVb% (coefficient of variation) voor de AUC, C_max en C_tau tussen proefpersonen te variëren van 26% tot 34% bij de verschillende onderzoeken met gezonde proefpersonen. De variabiliteit binnen proefpersonen (CVw%) is lager dan de variabiliteit tussen proefpersonen.

Tabel 8 Farmacokinetische parameters na oraal cabotegravir eenmaal daags bij volwassenen

¹ Farmacokinetische parameterwaarden waren gebaseerd op individuele post-hoc-schattingen uit populatiefarmacokinetische modellen voor proefpersonen in fase III-behandelonderzoeken. ² tau is het toedieningsinterval: 24 uur voor orale toediening.

³ De farmacokinetische parameterwaarden voor de orale ‘lead-in’ weerspiegelen de steady state.

Absorptie

Cabotegravir wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, met een mediane T_max van 3 uur na de dosis voor de formulering als tablet. Met eenmaal daagse toediening wordt de farmacokinetische steady state binnen 7 dagen bereikt.

Cabotegravir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen. De biologische beschikbaarheid van cabotegravir is onafhankelijk van de inhoud van de maaltijd: vetrijke maaltijden verhoogden de AUC_(0-∞) van cabotegravir met 14% en verhoogden de C_max met 14% in vergelijking met nuchtere omstandigheden. Deze verhogingen zijn niet klinisch significant.

De absolute biologische beschikbaarheid van cabotegravir is niet vastgesteld.

Distributie

Gebaseerd op in-vitro-gegevens bindt cabotegravir zich in hoge mate (> 99%) aan humane plasma-eiwitten. Na toediening van orale tabletten was het gemiddelde schijnbare orale distributievolume (Vz/F) in plasma 12,3 l. Bij mensen was de geschatte Vc/F van cabotegravir in plasma 5,27 l en was de Vp/F 2,43 l. Deze volumeschattingen wijzen, samen met de aanname van een hoge biologische beschikbaarheid op enige distributie van cabotegravir naar de extracellulaire ruimte.

Cabotegravir is aanwezig in het vrouwelijke en mannelijke voortplantingsstelsel na een enkelvoudige IM-injectie van 600 mg, zoals waargenomen bij een onderzoek met gezonde deelnemers (n = 15). De mediane concentraties cabotegravir op Dag 3 (eerste afname van PK-weefselmonsters) waren 0,49 μg/ml in cervicaal weefsel, 0,29 μg/ml in cervicovaginaal vocht, 0,37 μg/ml in vaginaal weefsel, 0,32 μg/ml in rectaal weefsel en 0,69 μg/ml in rectaal vocht, die hoger zijn dan de in-vitro-PA-IC90.

In vitro was cabotegravir geen substraat van organische aniontransportpolypeptide (OATP) 1B1, OATP2B1 en OATP1B3 of organische kationtransporteiwit (OCT1).

Biotransformatie

Cabotegravir wordt primair gemetaboliseerd door UGT1A1 met een minder belangrijke UGT1A9-component. Cabotegravir is de belangrijkste stof die in plasma circuleert en vertegenwoordigt > 90% van de totale radiokoolstof in plasma. Na orale toediening bij mensen wordt cabotegravir primair geëlimineerd via metabolisme; de renale eliminatie van onveranderd cabotegravir is laag (< 1% van de dosis). Zevenenveertig procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden als onveranderd cabotegravir in de feces. Het is niet bekend of dit geheel of gedeeltelijk te wijten is aan niet-geabsorbeerd geneesmiddel of uitscheiding via de galwegen van het glucuronideconjugaat. Dit kan verder worden afgebroken voor de vorming van het moedermolecuul in het darmlumen. Cabotegravir werd waargenomen in duodenale galmonsters. De glucuronidemetaboliet was ook aanwezig in een aantal, maar niet alle, duodenale galmonsters. Zevenentwintig procent van de totale orale dosis wordt uitgescheiden in de urine, voornamelijk als een glucuronidemetaboliet (75% van de urineradioactiviteit, 20% van de totale dosis).

Cabotegravir is geen klinisch relevante remmer van de volgende enzymen en transporteiwitten: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 en UGT2B17, P-gp, BCRP, galzoutexportpomp (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multigeneesmiddel- en toxine-extrusietransporteiwit (MATE) 1, MATE 2-K, multigeneesmiddelresistentie-eiwit (MRP) 2 of MRP4.

Eliminatie

Cabotegravir heeft een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 41 uur en een schijnbare klaring (CL/F) van 0,21 l per uur.

Polymorfismen

In een meta-analyse van onderzoeken met gezonde en met hiv geïnfecteerde proefpersonen hadden proefpersonen met UGT1A1-genotypen die zorgen voor een slechte metabolisering van cabotegravir, een 1,3- tot 1,5-voudige gemiddelde toename van de AUC, C_max en C_tau van steady-state cabotegravir in vergelijking met proefpersonen met genotypen die gepaard gaan met normale metabolisering via UGT1A1. Deze verschillen worden niet gezien als klinisch relevant. Er is geen dosisaanpassing nodig voor proefpersonen met UGT1A1-polymorfismen.

Bijzondere populaties

Geslacht

Populatiefarmacokinetische analyses toonden geen klinisch relevant effect aan van geslacht op de blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht.

Ras

Populatiefarmacokinetische analyses toonden geen klinisch relevant effect aan van ras op de blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van ras.

Body Mass Index (BMI)

Populatiefarmacokinetische analyses toonden geen klinisch relevant effect aan van BMI op de blootstelling aan cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig op basis van BMI.

Adolescenten

Populatiefarmacokinetische analyses toonden geen klinisch relevante verschillen aan in blootstelling tussen deelnemende adolescenten en de met hiv-1 geïnfecteerde en niet met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen deelnemers uit het ontwikkelingsprogramma voor cabotegravir. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig voor adolescenten met een lichaamsgewicht ≥ 35 kg.

Tabel 9 Farmacokinetische parameters na oraal cabotegravir eenmaal daags bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot 18 jaar (≥ 35 kg)

^a Farmacokinetische parameterwaarden waren gebaseerd op individuele post-hoc schattingen uit populatiefarmacokinetische modellen in zowel een met hiv-1 geïnfecteerde adolescente populatie (n=147) met een lichaamsgewicht van 35,2 – 98,5 kg als een niet met hiv geïnfecteerde adolescente populatie (n=62) met een lichaamsgewicht van 39,9 – 167 kg.

^b tau is het toedieningsinterval: 24 uur voor orale toediening.

^c Farmacokinetische parameterwaarden voor de orale ‘lead-in’ weerspiegelen de steady state.

Kinderen

De farmacokinetiek van cabotegravir bij kinderen die jonger zijn dan 12 jaar of minder dan 35 kg wegen is niet vastgesteld en er zijn voor deze populatie geen doseringsaanbevelingen vastgesteld voor cabotegravir.

Ouderen

Een populatiefarmacokinetische analyse van cabotegravir toonde geen klinisch relevant effect aan van leeftijd op de blootstelling aan cabotegravir. De farmacokinetische gegevens voor cabotegravir bij proefpersonen > 65 jaar zijn beperkt.

Verminderde nierfunctie

Er werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen waargenomen tussen proefpersonen met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 15 tot < 30 ml/min die niet gedialyseerd werden) en gematchte gezonde proefpersonen. Er is geen dosisaanpassing nodig bij personen met een licht, matig of ernstig verminderde nierfunctie (die niet gedialyseerd worden). Cabotegravir is niet onderzocht bij personen die gedialyseerd werden.

Verminderde leverfunctie

Er werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen waargenomen tussen proefpersonen met een matig verminderde leverfunctie en gematchte gezonde proefpersonen. Er is geen dosisaanpassing nodig bij personen met een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score A of B). Het effect van een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score C) op de farmacokinetiek van cabotegravir is niet onderzocht.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Carcinogenese en mutagenese

Cabotegravir was niet mutageen of clastogeen bij in-vitro-testen in bacteriën en gekweekte cellen van zoogdieren en een in-vivo-micronucleustest bij knaagdieren. Cabotegravir was niet carcinogeen tijdens langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten.

Onderzoeken naar reproductietoxicologie

Er werd geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen bij ratten die werden behandeld met cabotegravir bij orale doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag (> 20 keer de blootstelling bij mensen in de maximale aanbevolen dosis (maximum recommended human dose, MRHD) van 30 mg/dag voor oraal gebruik.

In een onderzoek op het gebied van embryo-foetale ontwikkeling was er geen sprake van nadelige uitkomsten voor de ontwikkeling na orale toediening van cabotegravir aan drachtige konijnen tot een maternale toxische dosis van 2.000 mg/kg/dag (0,66 keer de blootstelling bij mensen aan de orale MRHD) of aan drachtige ratten bij doses tot 1.000 mg/kg/dag (> 30 keer de blootstelling bij mensen aan de orale MRHD). Bij ratten werden veranderingen gezien in de groei van de foetus (lager lichaamsgewicht) bij een orale dosis van 1.000 mg/kg/dag. Onderzoeken bij drachtige ratten toonden aan dat cabotegravir via de placenta passeert en dat het kan worden aangetoond in foetaal weefsel.

Bij pre- en postnatale onderzoeken (PPN) bij ratten induceerde cabotegravir reproduceerbaar een vertraagde start van de worp en een toename van het aantal doodgeboorten en neonatale mortaliteit bij een orale dosis van 1.000 mg/kg/dag (> 30 keer de blootstelling bij mensen aan de orale MRHD). Een lagere dosis van 5 mg/kg/dag (ongeveer 10 keer de blootstelling bij mensen aan de orale MRHD) cabotegravir werd niet in verband gebracht met een vertraagde worp of neonatale mortaliteit. Bij onderzoeken met konijnen en ratten was er geen effect op de overleving wanneer de foetussen via keizersnede ter wereld kwamen. Gezien de blootstellingsverhouding is het niet bekend wat de relevantie is voor mensen.

Toxiciteit bij herhaalde doses

Het effect van langdurige dagelijkse behandeling met hoge doses cabotegravir is beoordeeld in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde orale doses bij ratten (26 weken) en apen (39 weken). Er werden geen geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen gezien bij ratten of apen die cabotegravir oraal kregen in doses tot respectievelijk 1.000 mg/kg/dag of 500 mg/kg/dag.

In een toxiciteitsonderzoek bij apen van 14 dagen en 28 dagen werden effecten op het maag-darmkanaal (verlies van lichaamsgewicht, braken, losse/waterige feces en matige tot ernstige dehydratie) gezien. Deze effecten kwamen door de plaatselijke (orale) toediening van het geneesmiddel en niet door systemische toxiciteit.

In een onderzoek van 3 maanden met ratten, waarbij cabotegravir werd toegediend via maandelijkse subcutane (SC) injectie (maximaal 100 mg/kg/dosis), maandelijkse IM-injectie (maximaal 75 mg/kg/dosis) of wekelijkse SC-injectie (100 mg/kg/dosis), werden geen bijwerkingen en geen nieuwe orgaanspecifieke toxiciteiten opgemerkt (bij blootstellingen > 49 keer de blootstelling bij mensen aan de MRHD van de IM-dosis van 600 mg).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Lactosemonohydraat

Microkristallijne cellulose (E460)

Hypromellose (E464)

Natriumzetmeelglycolaat

Magnesiumstearaat

Tabletomhulling

Hypromellose (E464)

Titaandioxide (E171)

Macrogol (E1521)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Flessen van wit HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met voor kinderen moeilijker te openen dop van polypropyleen met een IHS (induction heat seal)-inlage met een bekleding van polyethyleen. Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/23/1760/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 september 2023.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.