Amglidia – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

AMGLIDIA 0,6 mg/ml orale suspensie AMGLIDIA 6 mg/ml orale suspensie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

AMGLIDIA 0,6 mg/ml orale suspensie

Elke ml bevat 0,6 mg glibenclamide.

AMGLIDIA 6 mg/ml orale suspensie

Elke ml bevat 6 mg glibenclamide.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke ml bevat 2,8 mg natrium en 5 mg benzoaatzout (E211). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Orale suspensie.

Witte suspensie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

AMGLIDIA is geïndiceerd voor de behandeling van neonatale diabetes mellitus, voor gebruik bij pasgeborenen, zuigelingen en kinderen.

Van sulfonylureumderivaten zoals AMGLIDIA is gebleken dat ze werkzaam zijn bij patiënten met mutaties in de genen die coderen voor het β-cel ATP-gevoelige kaliumkanaal en chromosoom 6q24-gerelateerde voorbijgaande neonatale diabetes mellitus.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Therapie met glibenclamidesuspensie dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met diabetes die al op zeer jonge leeftijd is begonnen.

Voorschrijfinstructies

Bij het voorschrijven en toedienen van AMGLIDIA is voorzichtigheid geboden om doseringsfouten door verwarring tussen milligram (mg) en milliliter (ml) te vermijden. Er dient te worden verzekerd dat de juiste dosis en sterkte worden doorgegeven en verstrekt.

Dosering

Om te vermijden dat de aanvaardbare dagelijkse dosis natriumbenzoaat wordt overschreden, mag de dagelijkse dosis AMGLIDIA niet meer bedragen dan 1 ml/kg/dag. Als gevolg hiervan mag AMGLIDIA 0,6 mg/ml niet worden gebruikt voor doseringen hoger dan 0,6 mg/kg/dag.

Om de blootstelling aan natriumbenzoaat te beperken en in verband met de wijze van toediening (orale spuiten van 1 ml en 5 ml) wordt niet aanbevolen om de sterkte AMGLIDIA 0,6 mg/ml te gebruiken voor hogere doseringen dan hieronder beschreven:

Tabel 1: Maximale aanbevolen dosering

In eventuele andere gevallen heeft AMGLIDIA 6 mg/ml de voorkeur.

De behandeling met AMGLIDIA dient te worden gestart met 0,2 mg/kg per dag in twee verdeelde doses voorafgaand aan voeding (inclusief flesvoeding) en te worden verhoogd met 0,2 mg/kg/dag tot insuline-onafhankelijkheid wordt bereikt.

Aangezien AMGLIDIA met een orale spuit met een schaalverdeling in ml wordt toegediend, dient de berekende dagelijkse dosis door de arts te worden uitgedrukt in ml, waarbij expliciet de te gebruiken sterkte wordt vermeld.

De spuit (1 ml of 5 ml) zal worden gekozen op basis van het volume in ml dat per dosis moet worden toegediend, zoals voorgeschreven door de arts. De spuit van 5 ml moet worden gebruikt voor volumes groter dan 1 ml.

Het volume dat het dichtst bij het berekende volume ligt, moet worden gebruikt.

Patiënten dienen zorgvuldig door hun behandelend arts te worden gecontroleerd tijdens de fase waarin de dosis stapsgewijs wordt opgehoogd.

Inleiding behandeling van in het ziekenhuis opgenomen patiënt

De behandeling met AMGLIDIA dient te worden gestart met een dosis van 0,2 mg/kg/dag in twee toedieningen. Basale insuline en bolusinsuline dienen te worden toegediend op dag 1. Op dag 2 kan de basale insuline, indien subcutaan toegediend, worden weggelaten. Als een insulinepomp wordt gebruikt, dient de basaalsnelheid van de insulinepomp met 50% te worden verlaagd en verder te worden verlaagd overeenkomstig capillaire bloedglucosemetingen. Gedurende de gehele overzettingsperiode dienen bolusinsuline of insulinepompbolussen bij maaltijden te worden toegediend als dit nodig is om redelijke glykemische controle te handhaven. Vanaf dag 2 tot het einde van de fase waarin de dosis stapsgewijs wordt opgehoogd, dient de dosis AMGLIDIA te worden verhoogd met 0,2 mg/kg/dag als de capillaire bloedglucose ≥7 mmol/l is. Als de capillaire bloedglucose < 7 mmol/l is, dient de dosis AMGLIDIA niet te worden verhoogd en dienen de insulinebolussen vóór de maaltijd te worden verlaagd met 50%.

Glucose vóór het ontbijt kan zeer langzaam dalen. Glucosewaarden vóór de middagmaaltijd of avondmaaltijd dalen sneller en zijn over het algemeen een betere indicator van de respons op AMGLIDIA.

Hetzelfde protocol dient elke dag te worden herhaald tot insuline-onafhankelijkheid wordt bereikt. Zodra de insuline wordt gestaakt, wordt de dosis AMGLIDIA aangepast op basis van de capillaire bloedglucose.

Voor patiënten die op dag 6 nog insuline gebruiken, dient ten minste 4 weken lang dezelfde dosis AMGLIDIA te worden aangehouden. Dit kan worden gedaan op poliklinische basis.

Patiënten kunnen uit het ziekenhuis worden ontslagen wanneer behandeling met insuline niet meer nodig is, wanneer zij stabiel zijn met een combinatie van AMGLIDIA en insuline of wanneer ze stabiel zijn met alleen insuline.

Inleiding ambulante behandeling

De behandeling met AMGLIDIA dient te worden ingeleid met een dosis van 0,2 mg/kg/dag in twee toedieningen en de dosis dient elke week geleidelijk te worden verhoogd met 0,2 mg/kg/dag.

Naarmate de dosis wordt verhoogd, is het meestal mogelijk de insulinedosis te verlagen en daarna stop te zetten.

Vanaf week 2 dient de dosis AMGLIDIA met 0,2 mg/kg/dag te worden verhoogd en de insuline te worden verlaagd als de capillaire bloedglucose ≥7 mmol/l is. Als de capillaire bloedglucose < 7 mmol/l is, dient de insuline te worden verlaagd.

Als de bloedglucosewaarde na verlaging van insuline toeneemt, dient AMGLIDIA te worden verhoogd met 0,2 mg/kg/dag. Insulineverlaging dient op basis van glucose vóór de maaltijd plaats te vinden.

Hetzelfde protocol dient elke week te worden herhaald tot insuline-onafhankelijkheid wordt bereikt. Zodra de insuline wordt gestaakt, wordt de dosis AMGLIDIA aangepast op basis van de capillaire bloedglucose.

Als er aan het einde van een 5 tot 6 weken durende periode geen aanwijzingen zijn voor een respons bij insulinedoses die vergelijkbaar zijn met die bij aanvang, kan toediening van doses tot 2 mg/kg/dag gedurende een week worden geprobeerd (in zeldzame gevallen heeft het 4 maanden geduurd om insuline volledig af te bouwen).

Als bij deze dosis van 2 mg/kg/dag sprake is van een duidelijke afname in de insulinebehoefte (verlaging van insuline tot ten minste 60% van de dosis vóór AMGLIDIA), dan is het in bepaalde gevallen de moeite waard om gedurende een langere periode door te gaan met een hogere dosis AMGLIDIA.

Dosisaanpassingen en langetermijnbehandeling

Uit de literatuur en de klinische onderzoeken die zijn gedaan met glibenclamide blijkt dat de gemiddelde dagelijkse dosis naar verwachting rond de 0,2 tot 0,5 mg/kg/dag ligt bij de meeste patiënten met neonatale diabetes. Er zijn enkele gevallen van hogere doses waargenomen, en er zijn met succes doses tot 2,8 mg/kg/dag toegediend zonder bijwerkingen, volgens de literatuur. In geval van een gedeeltelijke respons bij lagere doses, blijkend uit een lagere insulinebehoefte, kan in specifieke gevallen een verdere dosisverhoging tot 2,8 mg/kg/dag worden geprobeerd.

Bij sommige kinderen kan betere glykemische controle worden bereikt wanneer glibenclamide 3 of 4 keer per dag wordt toegediend.

Als er geen verbetering zichtbaar is (ongewijzigde dosis insuline, vergelijkbare glykemische controle en geen neurologische verbetering) dient het gebruik van AMGLIDIA te worden gestaakt.

Tijdens de dosisverhogingsperiode dient de capillaire bloedglucoseconcentratie van patiënten nog steeds vier keer gedurende de dag en bij bedtijd te worden gecontroleerd, aangezien de insulinebehoefte kan blijven dalen, of AMGLIDIA moet mogelijk geleidelijk worden verhoogd. Wanneer er een stabiele situatie wordt bereikt, hoeft de capillaire bloedglucose niet langer dagelijks te worden gecontroleerd, behalve in klinische situaties waarbij er een risico op metabolische onbalans bestaat (zie hieronder). In alle gevallen moet HbA1c elke drie maanden worden gecontroleerd. Soms daalt de bloedglucoseconcentratie zelfs als de patiënt een vaste dosis AMGLIDIA gebruikt. Om hypoglykemie te voorkomen, moet dan worden overwogen om de dosis AMGLIDIA te verlagen of de behandeling stop te zetten.

Verlaging van de dosis AMGLIDIA moet worden geanticipeerd door de behandelend arts, zeker als de glucosewaarden onder 4 mmol/l (72 mg/dl) dalen.

Het kan nodig zijn om de dosis van AMGLIDIA aan te passen bij patiënten die last hebben van intercurrente infecties, trauma, shock of anesthesie:

• Bij een grote operatie dient insulinetherapie AMGLIDIA te vervangen.
• Lever- of nierdisfunctie kan dosisverlaging nodig maken.
• In uitzonderlijk stressvolle situaties (bijv. trauma, chirurgie, febriele infecties) kan de bloedglucoseregulatie verslechteren, en kan een tijdelijke overstap op insuline nodig zijn om goede metabolische controle te handhaven.

Patiënten kunnen soms zeer hoge glucosewaarden hebben, d.w.z. >20 mmol/l (>360 mg/dl). In sommige gevallen lijken deze hoge glucosewaarden zich te normaliseren met de normale dosis AMGLIDIA. In alle gevallen is echter nauwlettende controle van de bloedglucose vereist (zie ook de aanbevelingen onder het kopje 'Dosis vergeten' hieronder) en er moeten adequate maatregelen worden genomen om euglykemie te herstellen (bijv. toepassing van een derde dagelijkse dosis AMGLIDIA of insuline).

Bio-equivalentie met tabletten

AMGLIDIA is niet biologisch gelijkwaardig aan (verpulverde) tabletten met dezelfde hoeveelheid glibenclamide. De beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2.

Dosis vergeten

Als een dosis is overgeslagen, bestaat er een risico op hyperglykemie. De bloedglucoseconcentratie moet onmiddellijk worden gecontroleerd en er moet zo snel mogelijk AMGLIDIA worden gebruikt. Als de bloedglucoseconcentratie hoger dan 16,5 mmol/l is, moet ook op de aanwezigheid van ketonurie of ketonemie worden gecontroleerd. Als ketonlichamen aanwezig zijn, moet snel een insuline-injectie worden gegeven om de metabolische situatie te herstellen. Daarna dient contact met de behandelend specialist te worden opgenomen.

Bijzondere populaties

Nierinsufficiëntie

Er is dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten dient de behandeling met het laagste dosisniveau te worden gestart en strikt te worden gevolgd, om hypoglykemische reacties te vermijden (zie rubriek 4.4). Voor ernstige nierinsufficiëntie zie rubriek 4.3.

Leverinsufficiëntie

Er is dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie. Bij deze patiënten dient de behandeling met het laagste dosisniveau te worden gestart en strikt te worden gevolgd, om hypoglykemische reacties te vermijden (zie rubriek 4.4). Voor ernstige leverinsufficiëntie zie rubriek 4.3.

Ouderen

De veiligheid en de werkzaamheid van Amglidia bij oudere patiënten zijn niet vastgesteld aangezien het geneesmiddel is geïndiceerd voor de pediatrische populatie.

Risicopatiënten

Bij ondervoede patiënten of patiënten die een duidelijke verandering in hun algemene toestand vertonen, of van wie de calorie-inname onregelmatig is, en bij patiënten met verminderde nier- of leverfunctie, dient de behandeling met het laagste dosisniveau te worden gestart en strikt te worden gevolgd, om hypoglykemische reacties te vermijden (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Dit geneesmiddel wordt oraal als 'gebruiksklare' orale suspensie toegediend met behulp van een orale spuit met schaalverdeling. Het middel wordt rechtstreeks in de mond van het kind toegediend. De fles hoeft vóór toediening niet te worden geschud.

Aangezien er geen interactieonderzoek tussen glibenclamide en melk is uitgevoerd, en ondanks afwezigheid van voedseleffect op absorptie van glibenclamide, wordt aangeraden om de suspensie 15 minuten vóór de melkvoeding van het kind toe te dienen.

Alleen de orale spuit die in de buitenverpakking zit, mag worden gebruikt.

Afhankelijk van het oraal toe te dienen volume, zijn er twee types orale spuiten, met een schaalverdeling tot 1 ml of tot 5 ml. Elke spuit zit in een specifieke verpakkingsgrootte. De juiste spuit (1 ml of 5 ml), die in een specifieke AMGLIDIA-verpakkingsgrootte zit, zal door de arts worden voorgeschreven op basis van het per dosis toe te dienen volume.

De twee spuiten (die respectievelijk in twee verschillende verpakkingsgrootten voor elke sterkte zitten) zijn duidelijk van elkaar te onderscheiden: De orale spuit van 1 ml is dun en klein, terwijl de spuit van 5 ml dik en lang is.

De toe te dienen dosis wordt verkregen door de zuiger terug te trekken tot aan de schaalmarkering voor de dosis die voor het kind is vastgesteld. Het medische voorschrift met betrekking tot de dosis in ml per toediening en het aantal toedieningen per dag dient zorgvuldig te worden opgevolgd.

Toediening via een voedingssonde dient te worden vermeden.

Voor instructies over het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd in de volgende gevallen:

• overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere sulfonylureumderivaten of

  sulfonamiden of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;

• bij patiënten met ketoacidose blijft continue intraveneuze insuline-injectie en intraveneuze infusie van fysiologische natriumchlorideoplossing de 'benchmark'-behandeling;
• bij patiënten met porfyrie;
• bij patiënten die bosentan gebruiken (zie rubriek 4.5);
• bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie;
• bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Voorzichtigheid is geboden bij het berekenen van de dosis. Vóór elke toediening dient te worden gecontroleerd of de juiste sterkte en spuit worden gebruikt (zie rubriek 4.2).

Glibenclamide mag niet worden gebruikt bij patiënten met insulineafhankelijke diabetes mellitus type 1 met aanwijzingen voor auto-immune destructie van bètacellen.

Patiënten met G6PD-enzymdeficiëntie

Bij patiënten met G6PD-enzymdeficiëntie zijn gevallen van acute hemolytische anemie gemeld bij gebruik van glibenclamide. Het middel mag daarom niet aan deze patiënten worden voorgeschreven, en het gebruik van een alternatieve behandeling (indien beschikbaar) wordt sterk aanbevolen. Als er geen alternatief is, moet bij de beslissing per patiënt het gevaar van hemolyse worden afgewogen tegen het mogelijke voordeel dat van de behandeling wordt verwacht. Als het nodig is om dit geneesmiddel voor te schrijven, dient screening te worden uitgevoerd op het optreden van hemolyse.

Ketoacidose

Neonatale diabetes is een levensbedreigende en chronisch invaliderende aandoening als gevolg van hyperglykemie, die gepaard gaat met symptomen als dorst, frequente mictie en dehydratie. In ernstige gevallen gaat de aandoening gepaard met ketoacidose, wat de dood tot gevolg kan hebben. Glibenclamide mag niet worden gebruikt om deze levensbedreigende aandoening te behandelen. Continue intraveneuze insuline-injectie en intraveneuze infusie van fysiologische natriumchlorideoplossing blijft de 'benchmark'-behandeling.

Hypoglykemie

Er kan hypoglykemie optreden tijdens behandeling met hypoglykemische sulfonamiden. Dit kan soms ernstig zijn en lang aanhouden. Er kan dan ziekenhuisopname nodig blijken en mogelijk moet gedurende verschillende dagen suiker worden toegediend.

Diarree, misselijkheid en braken

Bij sommige patiënten kan aanvankelijk sprake zijn van diarree wanneer de dosis glibenclamidesuspensie wordt verhoogd, maar dit verdwijnt als de dosis wordt gehandhaafd.

In geval van misselijkheid lijkt de glykemie te worden gehandhaafd en hoeft insuline niet te worden geherintroduceerd totdat de patiënt in staat is om de glibenclamidesuspensie in te nemen. Als sprake is van ernstig braken, dient een snelwerkende insuline te worden gebruikt om de patiënt te behandelen totdat het braken stopt.

Als sprake is van licht braken, dient een geneesmiddel tegen braken te worden toegediend en kan de behandeling met glibenclamide worden voortgezet.

Biologische analyses

De bloedglucose dient gedurende de gehele behandeling met glibenclamide regelmatig te worden gecontroleerd. Als de bloedglucoseconcentratie hoger dan 16,5 mmol/l is, moet ook op de aanwezigheid van ketonurie of ketonemie worden gecontroleerd. Als ketonlichamen aanwezig zijn, moet snel een insuline-injectie worden gegeven om de metabolische situatie te herstellen.

De concentratie geglycosyleerde hemoglobine dient elke drie maanden te worden gemeten om het metabolische evenwicht van het kind te beoordelen.

Nierinsufficiëntie

Patiënten met nierinsufficiëntie dienen tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd vanwege het verhoogde risico op hypoglykemie. Er is dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Verminderde leverfunctie

Patiënten met leverinsufficiëntie dienen tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd vanwege het verhoogde risico op hypoglykemie. Er is dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Natrium

Dit geneesmiddel bevat 2,8 mg natrium per ml orale suspensie, wat overeenkomt met 0,1% van de door de WHO aanbevolen dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene. Patiënten met een zoutarm dieet moeten hiermee rekening houden.

Benzoëzuur en benzoaten (natriumbenzoaat)

Dit geneesmiddel bevat 5 mg natriumbenzoaat per ml orale suspensie.

Toegenomen bilirubinemie na verplaatsing van bilirubine uit albumine kan leiden tot toename van neonatale geelzucht, wat zich kan ontwikkelen tot kernicterus (niet-geconjugeerde bilirubine- afzettingen in het hersenweefsel).

4.5 Interactie(s) met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd voor de twee orale suspensies van glibenclamide (0,6 mg/ml en 6 mg/ml).

Er kan hypoglykemie optreden bij gebruik van andere geneesmiddelen.

Sterk eiwitgebonden geneesmiddelen, die ook de hypoglykemische werking van glibenclamide door verplaatsing van glibenclamide uit plasma-eiwitten kunnen versterken, omvatten orale anticoagulantia, fenytoïne, salicylaten en andere niet-steroïdale ontstekingsremmers.

Bij gebruik van andere geneesmiddelen kan sprake zijn van afzwakking van het bloedglucoseverlagende effect en daardoor van verhoogde bloedglucoseconcentraties. Onder invloed van sympatholytische geneesmiddelen, zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, kunnen de tekenen van adrenerge tegenregulatie van hypoglykemie verminderd of afwezig zijn. De symptomen van hypoglykemie kunnen ook lichter of afwezig zijn wanneer de hypoglykemie geleidelijk ontstaat of wanneer sprake is van autonome neuropathie.

In zeer zeldzame gevallen kan intolerantie voor alcohol optreden. Zowel acuut als chronisch alcoholgebruik of overmatige alcoholinname door mensen die soms drinken, kan het hypoglykemische effect van glibenclamide afzwakken of dit gevaarlijk versterken door de metabolische inactivatie hiervan te vertragen. In zeer zeldzame gevallen zijn disulfiram-achtige reacties opgetreden na het gelijktijdige gebruik van alcohol en glibenclamide.

Glibenclamide kan de plasmaconcentratie van ciclosporine verhogen en mogelijk leiden tot verhoogde toxiciteit hiervan. Wanneer beide geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, worden daarom controle en dosisaanpassing van ciclosporine aangeraden.

Colesevelam bindt zich aan glibenclamide en vermindert de absorptie van glibenclamide vanuit het maag-darmkanaal. Er werd geen interactie waargenomen wanneer glibenclamide ten minste 4 uur vóór colesevelam werd ingenomen. Daarom dient glibenclamide ten minste 4 uur voorafgaand aan colesevelam te worden toegediend.

Samenvatting van interacties

In de onderstaande tabel wordt een samenvatting van de hierboven beschreven interacties en verdere interacties gegeven.

Tabel 2: Samenvatting van interacties

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Algemene aspecten

AMGLIDIA is geïndiceerd voor de behandeling van neonatale diabetes bij pasgeborenen, zuigelingen en kinderen.

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden en een zwangerschap plannen, dienen van orale glibenclamide te worden overgezet op insuline. Glibenclamide mag niet tijdens de zwangerschap worden toegediend.

Zwangerschap

Op basis van een beperkte hoeveelheid gepubliceerde gegevens lijkt het gebruik van glibenclamide tijdens het 1^e trimester geen toename in aangeboren misvormingen te veroorzaken. Met betrekking tot het 2^e en 3^e trimester werden in de gepubliceerde gegevens geen foetotoxische effecten aangetroffen. Uit dieronderzoek is geen teratogeen potentieel gebleken.

Glibenclamide passeert de placenta voornamelijk in kleine hoeveelheden; de overdracht is onder patiënten echter sterk variabel.

Bij zwangere vrouwen wordt insuline voor bloedsuikerregulatie aanbevolen.

Borstvoeding

Gepubliceerde gegevens over 11 met glibenclamide behandelde moeders geven aan dat glibenclamide niet in de moedermelk wordt uitgescheiden en dat geen hypoglykemie bij de borstgevoede pasgeborenen werd gemeld. Hoewel borstvoeding verenigbaar lijkt, is als voorzorgsmaatregel controle van de bloedsuikerconcentratie van de volledig borstgevoede zuigeling raadzaam.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

AMGLIDIA heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, aangezien glibenclamide het risico op hypoglykemie kan verhogen. Dit is mogelijk niet relevant voor de doelpopulatie. Verminderde alertheid kan echter ook zorgwekkend zijn wanneer wordt deelgenomen aan het verkeer (bijv. tijdens het fietsen) of tijdens het spelen (bijv. skateboarden).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen zijn hypoglykemie, voorbijgaande diarree en buikpijn. De ernstigste bijwerking is hypoglykemie (zie rubriek 4.4).

Over het geheel genomen is het veiligheidsprofiel van glibenclamide in lijn met het veiligheidsprofiel van andere sulfonylureumderivaten.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen van glibenclamide (orale suspensie of verpulverde tabletten) bij kinderen, die in het kader van de behandeling van neonatale diabetes werden gemeld, zijn hieronder per systeem/orgaanklasse en frequentiegroep vermeld. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10);

vaak (≥1/100, <1/10);

soms (≥1/1.000, <1/100);

zelden (≥1/10.000, <1/1.000);

zeer zelden (<1/10.000);

niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 3: Bijwerkingen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De volgende bijwerkingen zijn waargenomen in een klinisch onderzoek (Neogli-onderzoek) en tijdens de verlengingsfase. Dit betrof een single-centre, prospectief, open-label, niet-gerandomiseerd fase II-onderzoek. Na inschrijving bleven patiënten gedurende 1 maand hun gebruikelijke doses glibenclamidetabletten innemen. Tien patiënten werden overgezet op glibenclamide orale suspensie en de behandeling met orale suspensie ging 3 maanden door.

Hypoglykemie

Er werden twee gevallen van ernstige hypoglykemie waargenomen, die werden geacht verband te houden met het geneesmiddel. Er werden symptoombestrijdende maatregelen genomen en de situatie werd in de twee gevallen opgelost.

Voorbijgaande diarree, braken en buikpijn en dyspepsie

Twee kinderen hadden buikpijn (één met voorbijgaande diarree en braken tijdens dezelfde episode), wat werd geacht verband te houden met het geneesmiddel. Er werden symptoombestrijdende maatregelen genomen, het gebruik van het geneesmiddel werd voortgezet en de situatie werd in de twee gevallen opgelost.

Eén kind had dyspepsie, wat werd geacht verband te houden met het geneesmiddel. Er werden symptoombestrijdende maatregelen genomen en de situatie werd opgelost.

Neutropenie en voorbijgaande verhoogde transaminasen

Eén kind had een punctueel lage leukocytenconcentratie, maar dicht bij het normale bereik (neutrofielen 1,3×10³/microliter voor een ondergrens van normaal van 1,5×10³/microliter). Hetzelfde kind had een tijdelijke en minimale ASAT 73 IE/l, en verhoogde ALAT 42 IE/l (normale bereik respectievelijk onder 60 en 40). Deze waarden herstelden vervolgens.

Huidaandoeningen

Bij één kind was sprake van geïsoleerde huiduitslag.

De volgende bijwerking is ontleend aan postmarketingbronnen.

Oogaandoeningen

Bij één kind was sprake van wazig zien. Visusstoornissen kunnen worden veroorzaakt doordat vocht het oog in- en uitgaat als gevolg van verhoogde bloedglucoseconcentraties.

De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij volwassen patiënten die werden behandeld met andere glibenclamide-bevattende geneesmiddelen. Deze bijwerkingen zijn niet waargenomen met AMGLIDIA maar kunnen optreden:

Oogaandoeningen

Er is melding gemaakt van voorbijgaande visusstoornissen (wazig zien of accommodatiestoornis), met name aan het begin van de behandeling zonder glykemische variatie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

In geïsoleerde gevallen kan fotosensibiliteit optreden.

Bij volwassenen is soms melding gemaakt van huiduitslag, pruritus, urticaria, allergische huidreactie, bulleuze erupties, exfoliatieve dermatitis en erythema multiforme.

Immuunsysteemaandoeningen

Er is melding gemaakt van anafylactische reactie inclusief dyspneu, hypotensie en shock.

Bloedaandoeningen

Er zijn bloedaandoeningen waargenomen, die over het algemeen reversibel zijn wanneer de behandeling stopt. Er is melding gemaakt van hypereosinofilie, leukopenie en lichte of ernstige trombocytopenie, wat kan leiden tot purpura. Ook is melding gemaakt van zeldzame gevallen van agranulocytose, hemolytische anemie, beenmergaplasie en pancytopenie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Overdosering van sulfonamiden kan resulteren in hypoglykemie.

De symptomen van matige hypoglykemie, zonder verlies van het bewustzijn of neurologische tekenen, moeten volledig worden gecorrigeerd door suiker te gebruiken, de dosis aan te passen en/of het dieet te veranderen. Nauwlettende controle van de bloedglucose door de familie van de patiënt moet worden voortgezet totdat de familie en de arts (als hij/zij moest worden gecontacteerd) zeker weten dat de patiënt buiten gevaar is.

Ernstige hypoglykemische reacties, met coma, convulsies of andere neurologische stoornissen, zijn mogelijk en zijn medische noodgevallen die onmiddellijk moeten worden behandeld zodra de oorzaak wordt vastgesteld of vermoed, voordat de patiënt meteen in het ziekenhuis wordt opgenomen.

Als een hypoglykemische coma wordt vastgesteld of vermoed, dient de patiënt snel een intraveneuze injectie van geconcentreerde glucoseoplossing (0,5 g/kg lichaamsgewicht als glucoseoplossing van 30%) toegediend te krijgen. Dit moet worden gevolgd door continue infusie van sterker verdunde glucoseoplossing (10%) met de snelheid die nodig is om de bloedglucose boven 100 mg/dl (100 mg/dl = 5,5 mmol/l) te houden. Patiënten moeten gedurende ten minste 48 uur nauwlettend worden gecontroleerd en afhankelijk van de toestand van de patiënt op dat moment zal de arts beslissen of aanvullende controle nodig is.

De plasmaklaring van glibenclamide kan bij patiënten die lijden aan leverziekte langer duren. Vanwege de sterke binding van glibenclamide aan eiwitten heeft dialyse bij de patiënt geen nut.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen die worden gebruikt bij diabetes, sulfonylureumderivaten, ATC-code: A10BB01

Werkingsmechanisme

Sulfonylureumderivaten werken in op pancreatische bètacellen door ATP-gevoelige kaliumkanalen te remmen.

De voor dit effect voorgestelde werkingsmechanismen omvatten stimulatie van insulineafgifte door bètacellen van de alvleesklier.

De minimale werkzame concentratie voor het effect wordt geacht 30-50 ng/ml glibenclamide te zijn.

Farmacodynamische effecten

Glibenclamide, een sulfonylureumderivaat van de tweede generatie met een korte halfwaardetijd, is een hypoglykemiemiddel dat de bloedglucose vermindert door de insulineafgifte door de alvleesklier te stimuleren; dit effect is afhankelijk van de aanwezigheid van actieve bètacellen of bètacellen die door glibenclamide actief worden gemaakt in de eilandjes van Langerhans (in bepaalde gevallen van neonatale diabetes).

Stimulatie van insulinesecretie door glibenclamide als reactie op een maaltijd is van groot belang. Het toedienen van glibenclamide aan een diabeticus verbetert de postprandiale insulinotrope respons. Postprandiale responsen waarbij sprake is van secretie van insuline en peptide-C, blijven verbeterd na ten minste 6 maanden behandeling en zelfs na vele jaren in het geval van neonatale diabetes als gevolg van kaliumkanaalstoornissen.

Van glibenclamide is gebleken dat het middel werkzaam is bij patiënten met mutaties in de genen die coderen voor het β-cel ATP-gevoelige kaliumkanaal en chromosoom 6q24-gerelateerde voorbijgaande neonatale diabetes mellitus.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Behandeling met behulp van sulfonylureumderivaten bij neonatale diabetes in verband met kaliumkanaalstoornissen wordt ondersteund door gepubliceerde studies die meetbare verbeteringen in glykemische regulatie laten zien en duiden op neuropsychomotorische en neuropsychologische deficiënties, die groter zijn bij jongere patiënten.

Op basis van in de literatuur gepubliceerde gegevens kan worden geconcludeerd dat behandeling met sulfonylureum succes heeft bij ongeveer 90% van de patiënten met neonatale diabetes die verband houdt met mutaties van het K-ATP-kanaal. De gemiddelde in de literatuur (klinische onderzoeken en casusdossiers) gemelde dosis bedraagt ongeveer 0,5 mg/kg/dag. Wanneer uitsluitend wordt gekeken naar klinische onderzoeken of prospectieve gegevensverzamelingen, neemt de gemiddelde dosis af naar 0,2 tot 0,3 mg/kg/dag. In enkele gevallen werden in de literatuur hogere doses gemeld, tot maar liefst 2,8 mg/kg/dag zonder bijwerkingen, waarbij volledig werd overgestapt van insuline.

In een single-centre, prospectief, open-label, niet-gerandomiseerd fase II-onderzoek werden de aanvaardbaarheid, werkzaamheid en verdraagbaarheid van de overstap van verpulverde tabletten naar Amglidia-suspensie gemeten. Tien patiënten (7 jongens/3 meisjes) met KCNJ11-mutatie, met een mediane leeftijd van 2,7 jaar (0,3 tot 16,2) en een mediane duur van glibenclamidetherapie van 2,3 jaar (6 dagen tot 11,3 jaar) werden behandeld.

Dagelijkse doses varieerden van 0,1 tot 0,8 mg/kg voor glibenclamidetabletten (mediane dosis, 0,3 mg/kg) en van 0,1 tot 0,6 mg/kg voor orale suspensie (mediaan 0,1 tot 0,2 mg/kg/dag gedurende de onderzoeksperiode) verdeeld over 2 tot 4 toedieningen per dag).

Na overstappen van glibenclamidetabletten naar AMGLIDIA-suspensie was er geen sprake van een significante verandering in glykemische regulatie zoals bleek uit de vergelijkbare gemiddelde serumconcentraties HbA1c (respectievelijk 6,5 vs. 6,1% bij bezoek M0 en M4; p=0,076) en fructosamine (respectievelijk 283,4 vs. 271,2 µmol/l bij bezoek M0 en M4; p=0,55).

Bij geen van de patiënten was sprake van verslechtering van glykemische regulatie, gedefinieerd als een toename van HbA1c met >0,5% en meer dan 5,6% bij patiënten met HbA1c ≤5,6% bij baseline of een toename van HbA1c met >0,5% bij patiënten met HbA1c > 5,6% bij baseline.

Een groot internationaal langetermijnonderzoek naar behandeling voor neonatale diabetes als gevolg van KCNJ11-mutaties is op dit moment aan de gang en er werden resultaten gemeld bij 81 van de 90 patiënten die oorspronkelijk werden opgenomen, met een mediane [interkwartielafstand] follow- upduur van 10,2 jaar [9,3-10,8 jaar]. De overstap naar sulfonylureum vond in de kindertijd plaats met een mediane [IQR] bij overstap van 4,8 jaar [1,7 – 11,4 jaar]. Bij de meest recente follow-up werden 75 patiënten (93%) nog steeds alleen met een sulfonylureum behandeld, terwijl 6 van de 81 patiënten (7%) sulfonylureum en dagelijkse insuline gebruikten. Bij patiënten die alleen sulfonylureum gebruikten, werd de bloedglucoseregulatie beter na de overstap naar sulfonylureum met een mediane [IQR] HbA1c van 5,9% [5,4-6,5%] na 1 jaar vs. 8,0% [7,2-9,2%] vóór de overstap (p<0,0001) en bleef zeer goed gereguleerd na 10 jaar met een mediane [IQR] HbA1c van 6,4% [5,9-7,2 %].

De mediane [IQR] dosis sulfonylureumderivaat daalde gedurende de follow-up met een mediane [IQR] dosis van 0,30 mg/kg/dag [0,14-0,53] na een jaar en van 0,23 mg/kg/dag [0,12-0,41 mg/kg/dag] na 10 jaar, p=0,03). Er werden geen episodes van ernstige hypoglykemie gemeld. Er werden bijwerkingen (diarree/misselijkheid/verminderde eetlust/buikpijn) gemeld bij 10 van de 81 patiënten (12%); deze waren van voorbijgaande aard en geen enkele patiënt zette het sulfonylureum als gevolg hiervan stop. Er werden microvasculaire complicaties gemeld bij 7 van de 81 patiënten (9%); er was geen sprake van macrovasculaire complicaties. Patiënten met complicaties waren ouder op de leeftijd waarop overzetting naar sulfonylureum plaatsvond dan degenen zonder complicaties (mediane leeftijd bij overzetting: 20,5 v 4,1 jaar, p=0,0005). Orale en intraveneuze glucosetolerantietests lieten een goede insulinerespons op glucose zien en handhaving van het incretine-effect na tien jaar.

Er zijn aanwijzingen dat toediening van glibenclamide bij patiënten met neonatale diabetes als gevolg van mutaties in KCNJ11 of ABCC8 bepaalde neurologische functiestoornissen, zoals epilepsie, gestoorde motorische functie en hypotonie, kan verbeteren door een mechanisme dat onafhankelijk is van de insulinesecretie. Eerder starten van de behandeling kan grotere voordelen opleveren.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening wordt glibenclamide snel geabsorbeerd en brengt het zijn effect teweeg binnen 2,5 uur, met een maximale duur van 15 uur, hoewel de eliminatiehalfwaardetijd 5 tot 10 uur is. Het voedseleffect op de snelheid of het niveau van absorptie van glibenclamide orale suspensie is niet onderzocht. Onderzoeken naar de biologische beschikbaarheid hebben aangetoond dat niet- gemicroniseerde tabletten serumconcentraties glibenclamide opleveren die niet bio-equivalent zijn aan die van gemicroniseerde tabletten.

Er zijn geen vergelijkende farmacokinetische gegevens beschikbaar betreffende de resultaten na toepassing van glibenclamidesuspensie en van gemicroniseerde tabletten. De omzettingsverhouding tussen gemicroniseerde tabletten en de suspensie is niet vastgesteld.

Een vergelijkend onderzoek naar de relatieve biologische beschikbaarheid tussen twee suspensies van glibenclamide orale suspensie (0,6 mg/ml en 6 mg/ml) en verpulverde glibenclamidetabletten (Daonil 5 mg) liet zien dat wanneer glibenclamide orale suspensies werden toegediend, de piekplasmaconcentraties van glibenclamide 0,5 uur eerder werden bereikt dan werd waargenomen bij de verpulverde Daonil-tablet (mediane waarde na toediening is 2,5 uur tegenover 3 uur). De waarden voor maximale plasmaconcentraties (C_max) waren vergelijkbaar voor de twee suspensies (201,71 ± 71,43 ng/ml voor de suspensie van 6 mg/ml en 206,93 ± 67,33 ng/ml voor de suspensie van 0,6 mg/ml). Deze waarden waren ongeveer 40% hoger dan de waarden die werden verkregen voor de verpulverde tablet (148,34 ± 46,74 ng/ml). De blootstellingswaarden waren respectievelijk vergelijkbaar voor de twee orale suspensies van glibenclamide en hoger dan werd waargenomen na toediening van verpulverde Daonil-tabletten. De relatieve biologische beschikbaarheid was 121,6% voor de suspensie van 0,6 mg/ml en 114,1% voor de suspensie van 6 mg/ml in vergelijking met de verpulverde Daonil-tabletten.

Er werd een farmacokinetische populatiemodule gebruik om concentraties bij steady state na 0,9 mg tweemaal daags bij kinderen met een lichaamsgewicht tussen 10 en 30 kg te vergelijken met 1,25 mg tweemaal daags bij volwassenen. De plasmaconcentraties glibenclamide in de gesimuleerde pediatrische populatie waren ongeveer 30%-60% lager dan de concentraties bij volwassenen. Bij een lager lichaamsgewicht nam de concentratie toe, maar deze overschreed voor slechte metaboliseerders de plasmaconcentratie van volwassenen slechts in minimale mate.

Distributie

Glibenclamide wordt sterk gebonden aan plasma-albumine (99%), wat bepaalde geneesmiddelinteracties kan verklaren, maar wordt niet gemakkelijk losgekoppeld door zure geneesmiddelen.

Biotransformatie en eliminatie

Glibenclamide wordt door de lever volledig gemetaboliseerd tot 3 inactieve metabolieten die worden uitgescheiden via gal (60%) en urine (40%); eliminatie is in 45 tot 72 uur voltooid. Klinische onderzoeken lijken erop te wijzen dat CYP2C9 significant bijdraagt aan het metabolisme van glibenclamide in vivo.

Leverfalen vermindert het metabolisme van glibenclamide en vertraagt daarom de eliminatie hiervan significant. Biliaire excretie van de metabolieten neemt toe in het geval van nierfalen en is evenredig aan de ernst van de verandering in nierfunctie. Nierfalen heeft geen invloed op de eliminatie, zolang de creatinineklaring boven 30 ml/min blijft.

De eliminatiehalfwaardetijden waren vergelijkbaar voor de twee suspensies (bijna 8 uur) en iets korter dan werd waargenomen bij de verpulverde Daonil-tabletten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening met orale toediening van hoge doses glibenclamide werden effecten op pancreatische bètacellen waargenomen (vergroting van de eilandjes van Langerhans met onregelmatig geconfigureerde eilandjes en afname van pancreatische β- celgranulatie bij ratten met doses van ≥30 mg/kg/dag, bètaceluitputting zoals aangegeven door depletie van insulinebevattende granula bij konijnen met doses van 100 mg/kg/dag).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

hydroxyethylcellulose

melkzuur

gezuiverd water

natriumbenzoaat (E211)

natriumcitraat

xanthaangom

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

Na de eerste opening:

30 dagen.

De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

De fles in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Bruine glazen fles (type III) met een kindveilige afsluiting (schroefdop van polypropyleen met capsule van polyethyleen binnenin) in een doos die een orale 1 ml- of 5 ml-spuit van LDPE en polypropyleen met schaalindeling bevat, afhankelijk van de voorgeschreven verpakkingsgrootte, en een adapter (LDPE) die op de fles wordt aangesloten nadat deze voor de spuit is geopend.

De orale spuit van 1 ml is dun en klein en onderverdeeld in stappen van 0,05 ml. De spuit van 5 ml is dik en lang en onderverdeeld in stappen van 0,1 ml.

Verpakkingsgrootten

Eén fles met 30 ml suspensie en één orale spuit van 1 ml verpakt in een afzonderlijke zak, en één spuitadapter.

Eén fles met 30 ml suspensie en één orale spuit van 5 ml verpakt in een afzonderlijke zak, en één spuitadapter.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Na het eerste gebruik dient de fles te worden geopend door de kindveilige sluiting los te schroeven terwijl naar beneden wordt gedrukt. De adapter dient stevig in de fles te worden ingebracht terwijl de fles rechtop met de juiste zijde naar boven wordt gehouden. De schroefdop dient daarna op de fles met de adapter te worden teruggeplaatst en mag tijdens het 30 dagen durende gebruik niet worden verwijderd. De schroefdop dient te worden aangedraaid om de adapter goed in de fles te duwen.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AMMTeK

8 rue Campagne Première

75014 Paris

Frankrijk

Tel.: +33 (0)6 74 29 38 14

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/18/1279/001

EU/1/18/1279/002

EU/1/18/1279/003

EU/1/18/1279/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 mei 2018

Datum van laatste verlenging:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).