Zyclara – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zyclara crème 3,75%

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elk sachet bevat 9,375 mg imiquimod in 250 mg crème (3,75%).

Elke gram crème bevat 37,5 mg imiquimod.

Hulpstoffen met bekend effect:

methylparahydroxybenzoaat (E218) 2,0 mg/g crème

propylparahydroxybenzoaat (E216) 0,2 mg/g crème

cetylalcohol 22,0 mg/g crème

stearylalcohol 31,0 mg/g crème

benzylalcohol 20,0 mg/g crème

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Crème

Witte tot lichtgele crème met gelijkmatig uiterlijk.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Zyclara is geïndiceerd voor de topische behandeling van klinisch typische niet-hyperkeratotische, niet-hypertrofe zichtbare of palpabele actinische keratose (AK) op het hele gezicht en de kalende hoodfhuid bij immunocompetente volwassenen wanneer andere topicale behandelingsmogelijkheden gecontra-indiceerd of minder geschikt zijn.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Zyclara (per toepassing: tot 2 zakjes, 250 mg imiquimod crème per sachet) moet eenmaal daags worden toegepast voor het slapen gaan op de huid van de te behandelen aangedane plaats gedurende twee behandelingscycli van elk 2 weken gescheiden door een periode van 2 weken zonder behandeling of zoals voorgeschreven door de arts.

Het te behandelen gebied is het hele gezicht of de kalende hoofdhuid.

Lokale huidreacties in het te behandelen gebied zijn gedeeltelijk te verwachten en komen door het werkingsmechanisme vaak voor (zie rubriek 4.4). Indien nodig door het ongemak van de patiënt of de ernst van de lokale huidreactie kan een rustperiode van enkele dagen worden genomen. Geen van beide 2-weekse cycli mag echter als gevolg van gemiste dosis of een rustperiode worden verlengd.

Een tijdelijke verhoging van de aantallen actinische keratose kan tijdens de behandeling worden waargenomen als gevolg van het waarschijnlijke effect van imiquimod om subklinische laesies te onthullen en te behandelen. De reactie op de behandeling kan pas afdoende worden beoordeeld na resolutie van lokale huidreacties. De patiënten dienen de behandeling voort te zetten zoals voorgeschreven. De behandeling dient gedurende de volledige kuur te worden voortgezet, zelfs als alle actinische keratose lijkt te zijn verdwenen.

Het klinisch resultaat van de behandeling dient te worden bepaald na regeneratie van de behandelde huid, circa 8 weken na het einde van de behandeling en daarna met passende tussenpozen op basis van klinische beoordeling. Laesies die 8 weken na de tweede behandelingscyclus niet volledig reageren op de behandeling moeten zorgvuldig opnieuw worden geëvalueerd waarbij een éénmalige extra behandeling met Zyclara gedurende 2 weken kan worden overwogen.

Wanneer de behandelde laesies onvoldoende reageren op Zyclara wordt een andere behandeling aanbevolen.

Laesies door actinische keratose die waren verdwenen na twee behandelcycli van twee weken met Zyclara en die daarna opnieuw optreden, kunnen, na een behandelingspauze van ten minste 12 weken, opnieuw behandeld worden met één of twee behandelcycli met Zyclara van 2 weken.

Lever- of nierfunctiestoornissen

Er werden geen patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen in klinische studies geïncludeerd. Deze patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden onder supervisie van een ervaren arts.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van imiquimod voor actinische keratose bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Zyclara is uitsluitend bestemd voor uitwendig gebruik. Contact met de ogen, lippen en neusgaten moet worden vermeden.

Het te behandelen gebied mag niet worden ingezwachteld of anderszins bedekt.

De voorschrijver moet de correcte techniek van toepassing aan de patiënt laten zien om het voordeel van Zyclara-therapie te maximaliseren.

Zyclara moet eenmaal daags vóór bedtijd op de huid van de te behandelen aangedane plaats worden aangebracht en circa 8 uur op de huid worden gelaten. Gedurende deze periode moeten baden en douchen worden vermeden. Voordat de crème wordt aangebracht moet de patiënt de te behandelen plaats met water en milde zeep wassen en goed laten drogen. Zyclara moet als dunne laag op de hele behandelplaats worden aangebracht en worden ingewreven tot de crème is ingetrokken. Bij elke dagelijkse toepassing kunnen op de te behandelen plaats maximaal 2 zakjes Zyclara worden toegepast (hele gezicht of de hoofdhuid, maar niet beide). Gedeeltelijk gebruikte zakjes moeten worden weggegooid en niet hergebruikt. Zyclara dient ongeveer 8 uur op de huid te worden gelaten; na deze periode is het van essentieel belang dat de imiquimod crème wordt verwijderd door de plaats en de handen met water en milde zeep te wassen.

De handen moeten zorgvuldig worden gewassen vóór en na aanbrengen van de crème.

Gemiste dosering

In het geval dat een dosis vergeten is, moet de patiënt wachten tot de volgende nacht om Zyclara toe te passen en vervolgens verder te gaan met het normale schema. De crème mag niet meer dan eenmaal per dag worden toegepast. Elke behandelingscyclus dient na de 2 weken niet te worden verlengd als gevolg van een gemiste dosis of een rustperiode.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemene behandelingsinstructies

Bij laesies die klinisch atypisch zijn voor AK of bij verdenking van maligniteit, is biopsie noodzakelijk om de juiste behandeling te bepalen.

Contact met de ogen, lippen en neusgaten moet worden vermeden omdat imiquimod niet is onderzocht voor de behandeling van actinische keratose op de oogleden, aan de binnenzijde van de neusgaten of oren of op het rode gedeelte van de lippen.

Een behandeling met imiquimod crème is niet aanbevolen totdat de huid genezen is na een eerdere medicamenteuze of chirurgische behandeling Het aanbrengen op een beschadigde huid zou kunnen resulteren in een toegenomen systemische absorptie van imiquimod wat kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen (zie rubriek 4.8 en 4.9).

Vanwege de zorg voor de verhoogde gevoeligheid voor verbranden door de zon, wordt het gebruik van zonnebrandcrème aangemoedigd, en patiënten dienen blootstelling aan natuurlijk of kunstmatig zonlicht (zonnebanken of UVA / B behandeling) tijdens het gebruik van Zyclara te beperken of te vermijden. Het behandelde huidoppervlak moet worden beschermd tegen blootstelling aan de zon.

Imiquimod wordt niet aanbevolen voor de behandeling van AK laesies met duidelijke hyperkeratose of hypertrofie zoals bij huidhoorn.

Lokale huidreacties

Gedurende de behandeling en tot de genezing is het uiterlijk van de huid waarschijnlijk duidelijk anders dan van normale huid. Lokale huidreacties komen veel voor maar deze nemen over het algemeen tijdens de behandeling in hevigheid af, of verdwijnen na staken van de behandeling met imiquimod crème. Zelden ontstaat er na slechts enkele malen aanbrengen van imiquimod crème een hevige, lokale ontstekingsreactie met vochtverlies via de huid en huiderosie.

Er is verband tussen de totale klaringssnelheid en de intensiteit van de lokale huidreacties (bijv. erytheem). Deze lokale huidreacties kunnen verband houden met het stimuleren van de lokale immuunrespons. Bovendien kan imiquimod crème mogelijkerwijs exacerbaties van inflammatoire aandoeningen van de huid veroorzaken. Indien nodig wegens het ongemak van de patiënt of de intensiteit van de lokale huidreactie, kan een rustperiode van een paar dagen worden genomen. De behandeling met imiquimod crème kan weer worden voortgezet als de huidreactie is afgenomen. De intensiteit van de lokale huidreacties neigt in de tweede cyclus lager te zijn dan in de eerste behandelingscyclus met Zyclara.

Systemische reacties

Intense lokale huidreacties kunnen gepaard gaan met of volgen op griepachtige verschijnselen en symptomen zoals vermoeidheid, misselijkheid, koorts, spierpijn, artralgie en rillingen. Een onderbreking van de dosering of dosisaanpassing moet overwogen worden (zie rubriek 4.8).

Patiënten met een verminderde hematologische reserve dienen nauwlettend gecontroleerd te worden onder supervisie van een ervaren arts (zie rubriek 4.8).

Speciale populaties

Patiënten met hart-, lever- of nierinsufficiëntie werden niet opgenomen in klinische studies. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden. Deze patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden onder supervisie van een ervaren arts.

Gebruik bij immuungecompromitteerde patiënten en/of bij patiënten met auto-immuunziekten De veiligheid en werkzaamheid van Zyclara bij immuungecompromitteerde patiënten (bijv. orgaantransplantatiepatiënten) en/of patiënten met auto-immuunziekten zijn niet vastgesteld. Daarom moet imiquimod crème met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubriek 4.5). Het voordeel van een imiquimod-behandeling voor deze patiënten moet worden afgewogen tegen het risico geassocieerd met het potentiële afstoten van het orgaan of het ontstaan van graft-versus-host ziekte of het potentiële verergeren van de auto-immuunziekte.

Herbehandeling

Informatie over de herhaalde behandeling van lasesies door actinische keratose, die waren verdwenen na twee behandelingscycli van 2 weken met Zyclara en die daarna opnieuw optreden, wordt gegeven in rubriek 4.2. en 5.1.

Hulpstoffen

Stearylalcohol en cetylalcohol kunnen lokale huidreacties veroorzaken (bijv. contactdermatitis). Benzylalcohol kan allergische reacties en lichte plaatselijke irritatie veroorzaken. Methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216) kunnen allergische reacties veroorzaken (mogelijk vertraagd).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen interactieonderzoek gedaan, ook niet met immunosuppressiva. Interacties met systemische geneesmiddelen zijn beperkt dankzij de minimale absorptie van imiquimod crème door de huid heen.

Imiquimod crème moet met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten die immunosuppressieve medicatie gebruiken vanwege zijn immunostimulerende eigenschappen (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdig gebruik van Zyclara en andere imiquimodcrèmes in hetzelfde behandelgebied moet worden vermeden omdat ze dezelfde werkzame stof (imiquimod) bevatten waardoor het risico op en de ernst van lokale huidreacties kan toenemen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Voor imiquimod zijn geen klinische gegevens over blootstelling tijdens de zwangerschap beschikbaar. Dieronderzoek heeft geen direct of indirect schadelijk effect aan het licht gebracht bij zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling (zie 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij voorschrijven van Zyclara aan zwangere vrouwen. Zyclara mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of imiquimod/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met imiquimod moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar, het mogelijke risico voor mensen in onbekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Zyclara heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan Zyclara of de crèmebasis in 319 proefpersonen die deelnamen aan twee dubbelblinde studies. De personen brachten maximaal twee zakjes Zyclara 3,75% crème of crèmebasis per dag aan op de huid van het aangedane gebied (ofwel het hele gezicht of de kalende hoofdhuid, maar niet beide) gedurende twee 2-weekse behandelingscycli gescheiden door een periode van 2 weken zonder behandeling.

In klinische studie ervaren de meeste patiënten (159/160) die Zyclara gebruiken voor de behandeling van AK lokale huidreacties (meestal erytheem, schurft en afschilfering/droogte op de toedieningsplaats) op de plaats van aanbrengen. Echter, slechts 11% (17/160) van de patiënten in klinische studies met Zyclara had rusttijd (onderbreking van de behandeling) nodig als gevolg van lokale bijwerkingen. Sommige systemische bijwerkingen, waaronder hoofdpijn 6% (10/160), vermoeidheid 4% (7/160), werden gemeld door patiënten behandeld met Zyclara tijdens klinische studies.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Gegevens in de tabel hieronder laten zien:

• Blootstelling aan Zyclara of crèmebasis in de bovengenoemde studies (frequenties zeer vaak tot soms en met hogere frequentie na de crèmebasis).
• Ervaring met imiquimod 5% crème

De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:

Zeer vaak (≥ 1/10);

Vaak (≥ 1/100, < 1/10);

Soms (≥ 1/1.000, < 1/100);

Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000);

Zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Bloed- en lymfestelselaandoeningen Een afname van de hemoglobine, het aantal witte bloedcellen, absolute neutrofielen en bloedplaatjes is waargenomen in klinische onderzoeken met 5% imiquimod crème. Deze afnames worden niet geacht klinisch significant te zijn bij patiënten met een normale hematologische reserve. Patiënten met afgenomen hematologische reserve zijn in klinische onderzoeken niet bestudeerd. Dalingen van hematologische parameters waarvoor klinische interventie vereist is, zijn gemeld op basis van postmarketingervaring.

Huidinfecties

Gedurende de behandeling met imiquimod zijn huidinfecties waargenomen. Ofschoon er geen ernstige gevolgen waren, moet altijd rekening worden gehouden met de mogelijkheid van infectie van een beschadigde huid.

Hypopigmentatie en hyperpigmentatie

Er zijn beschrijvingen van gelokaliseerde hypopigmentatie en hyperpigmentatie na gebruik van 5% imiquimod crème. Follow-up informatie duidt erop dat deze veranderingen in de huidskleur bij sommige patiënten van blijvende aard kunnen zijn.

Remote site dermatologische reacties

Zeldzame gevallen van remote site dermatologische reacties, zoals erythema multiforme, zijn gemeld in klinisch onderzoek met 5% imiquimod crème.

Alopecia

In klinisch onderzoek naar het gebruik van 5% imiquimod crème voor de behandeling van actinische keratose is een 0,4% (5/1214) frequentie van alopecia op de behandelplaats of omgeving aangetoond.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Systemische overdosering met imiquimod crème na lokale toediening is onwaarschijnlijk doordat het middel nauwelijks via de huid wordt opgenomen. Uit onderzoek bij konijnen is gebleken dat de dermale letale dosis imiquimod groter is dan 5 g/kg. Een aanhoudende overdosering met op de huid aangebrachte imiquimod crème kan leiden tot ernstige lokale huidreacties en kan het risico op systemische reacties vergroten.

Indien imiquimod crème per ongeluk oraal wordt ingenomen kunnen bij een dosis van 200 mg imiquimod, overeenkomend met de inhoud van meer dan 21 sachets Zyclara, symptomen ontstaan als misselijkheid, braken, hoofdpijn, spierpijn en koorts. De in klinisch opzicht ernstigste bijwerking, die is beschreven na meerdere orale doses van 200 mg of meer, is hypotensie die verdween na orale of intraveneuze toediening van vocht.

De behandeling van een overdosering dient te bestaan uit de behandeling van de klinische symptomen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antibiotica en chemotherapeutica voor lokaal gebruik, antiviraal middel, ATC-code: D06BB10

Farmacodynamische effecten Imiquimod verandert de immunologische reactie. Het is de belangrijkste component van de imidazoline familie. Bindingstudies onder verzadiging tonen aan dat op de immuuncellen die reageren, een membraanreceptor voor imiquimod aanwezig is; deze worden toll-like receptor 7 en 8 genoemd. Imiquimod induceert de afgifte van interferon-alfa (IFN-α) en andere cytokinen uit een verscheidenheid aan menselijke en dierlijke cellen (bijv. uit humane monocyten/macrofagen en keratinocyten). Topicale in vivo toepassing van imiquimod crème op de huid van muizen resulteerde in een verhoogde concentratie van IFN en tumornecrosefactor (TNF) in vergelijking met de huid van onbehandelde muizen. Het panel van geïnduceerde cytokines varieert met de origine van het celweefsel. Daarnaast werd de release van cytokines geïnduceerd na toepassing op de huid en na orale toediening van imiquimod aan verschillende proefdieren en in onderzoek bij de mens. In diermodellen is imiquimod een effectief antiviraal middel en werkt als antitumormiddel voornamelijk door het induceren van afgifte van alfa-interferon en andere cytokines.

Verhogingen van systemische gehaltes alfa-interferon en andere cytokines na lokale toediening van imiquimod werden ook gezien in gegevens bij de mens.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van Zyclara werd onderzocht in twee dubbelblinde, gerandomiseerde, vehiculum-gecontroleerde klinische studies. Patiënten hadden 5-20 typische zichtbare of voelbare AK laesies, in een gebied van meer dan 25 cm² in ofwel het gezicht of de kalende hoofdhuid. 319 personen met AK werden behandeld met maximaal 2 zakjes per dag Imiquimod 3,75% crème of een bijpassende vehiculumcrème voor twee behandelingscycli van twee weken gescheiden door een periode van 2 weken zonder behandeling. Voor de gecombineerde onderzoeken was de complete clearance rate van het volledige gezicht of de kalende hoofdhuid met Imiquimod 3,75% crème 35,6% (57/160 patiënten, CI 28,2%, 43,6%) en met het vehiculum 6,3% (10/159 patiënten, CI 3,1%, 11,3%) bij het bezoek 8 weken na de behandeling. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen patiënten van 65 jaar of ouder en de jongere patiënten. Plaveiselcelcarcinoom (SCC) werd gemeld bij 1,3% (2/160) van de patiënten behandeld met Imiquimod 3,75%, bij 0,6% (1/159) behandeld met vehiculum. Dit verschil was niet statistisch significant.

In een follow-up studie, waarin patiënten waarbij de AK aanvankelijk was verdwenen met imiquimod 3,75% gedurende ten minste 14 maanden werden gevolgd zonder verdere AK-behandeling, toonde 40,5% van de patiënten volledige en aanhoudende klaring van het hele behandelgebied (volledige gezicht of hoofdhuid). Er zijn geen gegevens over imiquimod 3,75% over de lange termijnklaring daarna.

In twee gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label studies werden de langetermijneffecten van imiquimod 5% (en niet met dit 3,75% product) in vergelijking met plaatselijke toepassing van diclofenac (3% gel) onderzocht. In deze studies was de behandelde AK-zone gelokaliseerd op de kalende hoofdhuid of in het gezicht met een aaneengesloten oppervlak van circa 40 cm² en met een mediane hoeveelheid van 7 typisch klinische AK-laesies aan het begin van de studie. De behandeling in de studie werd toegepast zoals officieel aanbevolen wordt. Uit deze studies bleek dat imiquimod beter was in het voorkomen van de histologische progressie van AK-laesies tot in-situ of invasief plaveiselcelcarcinoom (SCC) dan lokaal diclofenac. Daarnaast ondersteunen deze studies het toepassen van maximaal twee additionele behandelingscycli met imiquimod wanneer de AK-laesies niet volledig zijn verdwenen of wanneer de AK-laesies opnieuw optraden na een succesvolle eerdere behandeling met imiquimod.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Zyclara in alle subgroepen van pediatrische patiënten met actinische keratose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische gegevens

Absorptie

Bij de mens wordt minder dan 0,9% van een enkele, lokaal aangebrachte dosis radioactief gemerkt imiquimod via de huid geabsorbeerd.

Systemische blootstelling (percutane penetratie) werd berekend op basis van uit de urine en de feces teruggewonnen koolstof-14 van [¹⁴C] imiquimod.

Tijdens een farmacokinetische studie met Imiquimod 3,75% crème werd een lage systemische absorptie van imiquimod waargenomen in patiënten met AK na het aanbrengen van 2 zakjes eenmaal per dag (18,75 mg imiquimod / dag) gedurende maximaal drie weken op het hele gezicht en/of de hoofdhuid (ongeveer 200 cm²). Steady-state spiegels werden in 2 weken bereikt en tijd tot de maximale concentratie (T_max) varieerde tussen de 6 en 9 uur na de laatste toepassing.

Distributie

De gemiddelde maximale serum imiquimod concentratie aan het einde van de farmacokinetische studie was 0,323 ng /ml.

Biotransformatie

Oraal toegediende imiquimod wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd in twee belangrijke metabolieten.

Eliminatie

De kleine hoeveelheid van het geneesmiddel die in de systemische circulatie werd geabsorbeerd, werd direct uitgescheiden met de urine en feces in een gemiddelde verhouding van ongeveer 3 op 1. In de farmacokinetische studie werd de schijnbare halfwaardetijd volgend op lokale toediening van 3,75% imiquimod crème berekend als ongeveer 29 uur.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, mutageniteit en teratogeniciteit.

In een vier maanden durend onderzoek naar toxische effecten op de huid bij ratten werd een significante afname van het lichaamsgewicht en toename van het gewicht van de milt waargenomen van 0,5 en 2,5 mg/kg; soortgelijke effecten werden niet waargenomen in een vier maanden durend huidonderzoek bij muizen. Lokale huidirritatie, met name bij hogere doseringen, werd bij beide diersoorten waargenomen.

Een onderzoek naar de carcinogeniciteit van dermale toediening op drie dagen per week gedurende 18 maanden bij de muis gaf geen inductie van tumoren op de plaats van applicatie. Alleen bij vrouwtjesmuizen was de incidentie van hepatocellulaire adenomen onder de behandelde proefdieren iets hoger dan onder de controledieren. De incidentie komt goed overeen met het spectrum van spontane tumoren zoals als bekend voorkomt bij muizen, afhankelijk van hun leeftijd. Daarom worden deze bevindingen als incidenteel beschouwd. Aangezien de systemische resorptie van imiquimod via de huid bij de mens zeer laag is, en het niet mutageen is, is het risico van systemische blootstelling bij de mens waarschijnlijk laag. Bovendien werden in een carcinogeniciteitsonderzoek naar orale toediening bij ratten gedurende 2 jaar op geen enkele plaats tumoren waargenomen.

Imiquimod crème werd bestudeerd in een foto-carcinogeniciteitsbioassay bij haarloze albinomuizen die blootgesteld waren aan nagebootste UV-zonnestralen (UVR). De dieren kregen driemaal per week imiquimod crème toegediend en werden 40 weken lang 5 dagen per week bestraald. De muizen werden gehandhaafd voor nog eens 12 weken. Tumoren deden zich eerder en in een groter aantal voor bij de groep muizen die de vehiculum-crème toegediend kregen in vergelijking met de lage UVR-controlegroep. De significantie voor de mens is onbekend. De lokale toediening van imiquimod crème in welke dosering dan ook resulteerde niet in een vergroting van de tumor in vergelijking met de vehiculum-crème-groep.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Isostearinezuur

Benzylalcohol

cetylalcohol

Stearylalcohol

Zachte witte paraffine

Polysorbaat 60

Sorbitanstearaat

Glycerol

Methylparahydroxybenzoaat (E218)

Propylparahydroxybenzoaat (E216)

Xanthaangom

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

18 maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

Eenmaal geopende sachets mogen niet opnieuw worden gebruikt.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Dozen met 14, 28 en 56 polyester/wit low density polyethyleen/aluminiumfolie sachets voor eenmalig gebruik, bevattende 250 mg imiquimod crème.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Ireland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/783/001-003

9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / VERLENGING

VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23/08/2012 Datum van laatste verlenging: 22/03/2017

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu.