Xerava – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Xerava 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 50 mg eravacycline.

Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg eravacycline.

Na verdere verdunning bevat 1 ml 0,3 mg eravacycline.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).

Lichtgele tot donkergele koek.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Xerava is geïndiceerd bij jongeren vanaf 12 jaar met een gewicht van minstens 50 kg en bij volwassenen, voor de behandeling van gecompliceerde intra-abdominale infecties (cIAI’s) (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

De officiële richtsnoeren voor het juiste gebruik van antibacteriële stoffen moeten in aanmerking worden genomen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Het aanbevolen doseringsschema is 1 mg/kg eravacycline om de 12 uur gedurende 4 tot 14 dagen.

Krachtige CYP3A4-inductoren

Bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4-inductoren toegediend krijgen, is het aanbevolen doseringsschema 1,5 mg/kg eravacycline om de 12 uur gedurende 4 tot 14 dagen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Ouderen (≥ 65 jaar)

Er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten die hemodialyse ondergaan. Eravacycline kan worden toegediend zonder rekening te houden met het tijdstip van hemodialyse (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Xerava bij kinderen jonger dan 12 jaar of bij jongeren met een lichaamsgewicht onder 50 kg zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, maar er kan geen aanbeveling over de dosering worden gegeven. Xerava mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 8 jaar wegens het risico op tandverkleuring (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

Wijze van toediening

Intraveneus gebruik.

Xerava wordt alleen toegediend via intraveneuze infusie in ongeveer 1 uur (zie rubriek 4.4).

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Overgevoeligheid voor antibiotica van de tetracyclineklasse.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Anafylactische reacties

Er zijn ernstige en incidenteel fatale overgevoeligheidsreacties mogelijk. Bij andere antibiotica van de tetracyclineklasse is daarvan melding gedaan (zie rubriek 4.3). In geval van overgevoeligheidsreacties moet de behandeling met eravacycline onmiddellijk worden stopgezet en moeten passende noodmaatregelen worden genomen.

Clostridioides difficile-geassocieerde diarree

Antibiotica-geassocieerde colitis en colitis pseudomembranacea zijn gemeld met het gebruik van bijna alle antibiotica en kunnen in ernst variëren van licht tot levensbedreigend. Het is belangrijk dat rekening wordt gehouden met deze diagnose bij patiënten met diarree tijdens of na behandeling met eravacycline (zie rubriek 4.8). In dergelijke omstandigheden dient de stopzetting van eravacycline en het gebruik van ondersteunende maatregelen samen met de toediening van specifieke behandeling voor Clostridioides difficile te worden overwogen. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, mogen niet worden gegeven.

Reacties op de infuusplaats

Eravacycline wordt via intraveneuze infusie toegediend met een infusietijd van ongeveer 1 uur om het risico van reacties op de infuusplaats tot een minimum te beperken. In klinische onderzoeken werden met intraveneus eravacycline erytheem, pijn/gevoeligheid, flebitis en tromboflebitis op de infuusplaats waargenomen (zie rubriek 4.8). In geval van ernstige reacties moet eravacycline worden stopgezet totdat een nieuwe intraveneuze toegang is verkregen. Aanvullende maatregelen om het optreden en de ernst van reacties op de infuusplaats te verminderen, bestaan onder meer uit het verlagen van de infusiesnelheid en/of de concentratie van eravacycline.

Niet-gevoelige micro-organismen

Langdurig gebruik kan leiden tot overgroei van niet-gevoelige micro-organismen, waaronder schimmels. Als tijdens de therapie superinfectie optreedt, kan onderbreking van de behandeling noodzakelijk zijn. In overeenstemming met de bestaande therapeutische richtlijnen dienen andere passende maatregelen te worden genomen en dient een alternatieve antimicrobiële behandeling te worden overwogen.

Pancreatitis

Er is melding gemaakt van pancreatitis met eravacycline. In sommige gevallen ging het om ernstige pancreatitis (zie rubriek 4.8). Bij verdenking op pancreatitis dient eravacycline te worden stopgezet.

Pediatrische patiënten

Xerava mag niet worden gebruikt tijdens de ontwikkeling van de tanden (tijdens het 2^e en 3^e trimester van de zwangerschap en bij kinderen jonger dan 8 jaar), aangezien het kan leiden tot blijvende verkleuring van de tanden (geel-grijs-bruin) (zie rubriek 4.6).

Gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-inductoren

Geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, verhogen naar verwachting de snelheid en de mate van stofwisseling van eravacycline. Het effect van CYP3A4-inductoren is tijdsafhankelijk en het kan na aanvang van de behandeling ten minste twee weken duren voordat het maximale effect is bereikt. Omgekeerd kan het na het stopzetten van de behandeling ten minste twee weken duren voordat de CYP3A4-inductie afneemt. Gelijktijdige toediening van een krachtige CYP3A4-inductor (zoals fenobarbital, rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid) vermindert naar verwachting het effect van eravacycline (zie rubrieken 4.2 en 4.5).

Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis

De blootstelling kan verhoogd zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C). Daarom moeten deze patiënten worden gecontroleerd op bijwerkingen (zie rubriek 4.8), met name als zij obees zijn en/of ook worden behandeld met krachtige CYP3A-remmers, wat de blootstelling verder kan verhogen (zie rubrieken 4.5 en 5.2). In deze gevallen kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Beperkingen van de klinische gegevens

In klinische onderzoeken naar cIAI's waren er geen immuungecompromitteerde patiënten en had de meerderheid van de patiënten (80%) APACHE II-scores <10 op baseline, had 5,4% van de patiënten gelijktijdige bacteriëmie op baseline en had 34% van de patiënten gecompliceerde appendicitis.

Coagulopathie

Eravacycline kan zowel de protrombinetijd (PT) als de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verlengen. Daarnaast is hypofibrinogenemie gemeld bij gebruik van eravacycline. Daarom moeten bloedstollingsparameters zoals PT of andere geschikte antistollingstests, waaronder bloedfibrinogeen, worden gecontroleerd voor aanvang van de behandeling met eravacycline en regelmatig tijdens de behandeling.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Potentieel van andere geneesmiddelen om de farmacokinetiek van eravacycline te beïnvloeden

Gelijktijdige toediening van de krachtige CYP3A4/3A5-inductor rifampicine veranderde de farmacokinetiek van eravacycline, namelijk een verlaging van de blootstelling met ongeveer 32% en een verhoging van de klaring met ongeveer 54%. Bij gelijktijdige toediening met rifampicine of andere krachtige CYP3A-inductoren, zoals fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid, dient de dosis eravacycline met ongeveer 50% te worden verhoogd (1,5 mg/kg intraveneus om de 12 uur) (zie rubrieken 4.2. en 4.4).

Gelijktijdige toediening van de krachtige CYP3A-remmer itraconazol veranderde de farmacokinetiek van eravacycline, namelijk een verhoging van C_max met ongeveer 5% en van AUC_0-24 met ongeveer 23% en een verlaging van de klaring. Het is niet waarschijnlijk dat de verhoogde blootstelling klinisch significant is; daarom is geen dosisaanpassing nodig bij gelijktijdige toediening van eravacycline met CYP3A-remmers. Patiënten die krachtige CYP3A-remmers (bijv. ritonavir, itraconazol, claritromycine) krijgen met een combinatie van factoren die de blootstelling kunnen doen toenemen, zoals een ernstige leverfunctiestoornis en/of obesitas, moeten echter op bijwerkingen worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Het is aangetoond dat eravacycline in vitro een substraat is voor de transporters P-gp, OATP1B1 en OATP1B3. Een in-vivogeneesmiddeleninteractie kan niet worden uitgesloten, en gelijktijdige toediening van eravacycline en andere geneesmiddelen die deze transporters (voorbeelden van OATP1B1/3-remmers; atazanavir, ciclosporine, lopinavir en saquinavir) remmen, kan de plasmaconcentratie van eravacycline verhogen.

Mogelijke beïnvloeding van de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen door eravacycline

Eravacycline en de metabolieten ervan zijn in vitro geen remmers of inductoren van CYP-enzymen of transporteiwitten (zie rubriek 5.2). Interacties met geneesmiddelen die substraten voor deze enzymen of transporters zijn, zijn daarom niet waarschijnlijk.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van eravacycline bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Net als andere antibiotica van de tetracyclineklasse kan eravacycline blijvende tanddefecten (verkleurings- en glazuurdefecten) en vertraging van verbeningsprocessen bij foetussen induceren bij intra-uteriene blootstelling tijdens het 2^e en 3^e trimester door accumulatie in weefsels met een hoge calciumturnover en vorming van calciumchelaatcomplexen (zie rubrieken 4.4 en 5.3). Xerava mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met eravacycline noodzakelijk maakt.

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens het gebruik van eravacycline een zwangerschap voorkomen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of eravacycline en de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit dieronderzoek is gebleken dat eravacycline en de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3).

Langdurig gebruik van andere tetracyclinen tijdens de borstvoeding kan ertoe leiden dat bij met moedermelk gevoede zuigelingen significante absorptie plaatsvindt, en wordt niet aanbevolen wegens het risico op tandverkleuring en vertraging van verbeningsprocessen van de met moedermelk gevoede zuigeling.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden voortgezet dan wel gestaakt of dat behandeling met Xerava moet worden voortgezet dan wel gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van eravacycline op de vruchtbaarheid bij mensen. Eravacycline had wel gevolgen voor de paring en de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij klinisch relevante blootstellingen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Eravacycline kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Na toediening van eravacycline kan duizeligheid optreden (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende bijwerkingen bij met eravacycline behandelde patiënten met cIAI (n=576) misselijkheid (3,0%), braken, flebitis op de infuusplaats (beide 1,9%), flebitis (1,4%), trombose op de infuusplaats (0,9%), diarree (0,7%), erytheem op de plaats van bloedvatpunctie (0,5%), hyperhidrose, tromboflebitis, hypesthesie op de infuusplaats en hoofdpijn (elk 0,3%). Deze bijwerkingen waren doorgaans licht of matig van ernst.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen die met eravacycline zijn geïdentificeerd, zijn weergegeven in tabel 1. De bijwerkingen zijn ingedeeld naar MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentie. Voor de frequentiecategorieën gelden de volgende conventies: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1 Lijst in tabelvorm van bijwerkingen van eravacycline in klinische onderzoeken

a. Onder tromboflebitis vallen de voorkeurstermen tromboflebitis en trombose op de infuusplaats. b. Onder flebitis vallen de voorkeurstermen flebitis, flebitis op de infuusplaats, oppervlakkige flebitis en injectieplaatsflebitis.

c. Onder reacties op de infuusplaats vallen de voorkeurstermen injectieplaatserytheem, hypesthesie op de infuusplaats, erytheem op de plaats van bloedvatpunctie en pijn op de plaats van bloedvatpunctie.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Reacties op de infuusplaats

Bij met eravacycline behandelde patiënten zijn lichte tot matige reacties op de infuusplaats gemeld, waaronder pijn of ongemak, erytheem en zwelling of ontsteking op de injectieplaats, evenals oppervlakkige tromboflebitis en/of flebitis. Reacties op de infuusplaats kunnen worden verminderd door verlaging van de infusieconcentratie van eravacycline en/of de inloopsnelheid.

Effecten van antibiotica van de tetracyclineklasse

Bijwerkingen van antibiotica van de tetracyclineklasse zijn onder meer fotosensitiviteit, pseudotumor cerebri en anti-anabole werking, die hebben geleid tot een verhoogde ureumstikstof in het bloed, azotemie, acidose en hyperfosfatemie.

Diarree

Bijwerkingen van de antibioticaklasse zijn onder meer pseudomembraneuze colitis en overgroei van niet-gevoelige organismen, waaronder schimmels (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken trad bij 0,7% van de patiënten behandelingsgerelateerde diarree op; alle gevallen waren licht van ernst.

Pediatrische patiënten

In een fase I-onderzoek naar de farmacokinetiek en de veiligheid van een enkele dosis intraveneuze eravacycline bij kinderen van 8 tot 18 jaar (n = 19, van wie 10 jonger dan 12 jaar) waren de meest gemelde bijwerkingen misselijkheid (26,3%), braken (15,8%), hoofdpijn (15,8%) en hyperhidrose (10,5%). Over het algemeen waren de bijwerkingen licht tot matig van ernst en vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen werden waargenomen. Twee voorvallen werden als ernstig beoordeeld, waaronder één voorval van anafylactische reactie en één voorval van pleurale effusie, dat ook als hevig werd beoordeeld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In onderzoeken waarin gezonde vrijwilligers tot 3 mg/kg eravacycline kregen toegediend, is waargenomen dat doses hoger dan de aanbevolen dosis leiden tot een hogere incidentie van misselijkheid en braken.

In het geval van een vermoedelijke overdosis moet Xerava worden stopgezet en de patiënt worden gecontroleerd op bijwerkingen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, tetracyclines, ATC-code: J01AA13.

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van eravacycline behelst de verstoring van de synthese van bacteriële eiwitten door zich te binden aan de 30S ribosomale subeenheid en zo te voorkomen dat aminozuurresiduen in verlengende peptideketens worden opgenomen.

De C-7- en C-9-substituties in eravacycline zijn niet aanwezig in van nature voorkomende of semisynthetische tetracyclinen en het substitutiepatroon zorgt voor microbiologische activiteiten, waaronder het behoud van in-vitropotentie tegen grampositieve en gramnegatieve stammen die tetracyclinespecifieke resistentiemechanismen vertonen (d.w.z. efflux gemedieerd door tet(A), tet(B) en tet(K); ribosomale bescherming zoals gecodeerd door tet(M) en tet(Q)). Eravacycline is geen substraat voor de MepA-pomp in Staphylococcus aureus, die is beschreven als een resistentiemechanisme voor tigecycline. Eravacycline wordt ook niet beïnvloed door aminoglycoside-inactiverende of -modificerende enzymen.

Resistentiemechanisme

Resistentie tegen eravacycline is waargenomen bij Enterococcus, met mutaties in rpsJ. Er is geen ‘target-based’ kruisresistentie tussen eravacycline en andere antibioticaklassen, zoals chinolonen, penicillinen, cefalosporinen en carbapenems.

Andere bacteriële resistentiemechanismen die mogelijk van invloed kunnen zijn op eravacycline, gaan gepaard met een opgereguleerde, niet-specifieke intrinsieke multiresistente (MDR) efflux.

Gevoeligheidstestbreekpunten

Het European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) heeft voor eravacycline interpretatiecriteria voor gevoeligheidstests vastgesteld met betrekking tot de MRC (minimale remmende concentratie). U kunt die criteria raadplegen via de volgende link: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

De oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC), gedeeld door de minimale remmende concentratie (MRC) van eravacycline, is de beste voorspeller van de in-vitrowerkzaamheid gebleken op basis van humane blootstellingen bij steady state in een chemostaat, wat in in-vivodiermodellen voor infectie werd bevestigd.

Klinische werkzaamheid tegen specifieke pathogenen

In klinische onderzoeken is werkzaamheid aangetoond tegen de volgende pathogenen met een cIAI-vermelding die in-vitrogevoeligheid voor eravacycline vertoonden:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Staphylococcus aureus
• Enterococcus faecalis
• Enterococcus faecium
• Viridans Streptococcus spp.

Antibacteriële activiteit tegen andere relevante pathogenen

Uit in-vitrogegevens blijkt dat het volgende pathogeen niet gevoelig is voor eravacycline:

• Pseudomonas aeruginosa

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Xerava in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met cIAI (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Eravacycline wordt intraveneus toegediend en heeft dus een biologische beschikbaarheid van 100%.

De gemiddelde farmacokinetische parameters van eravacycline na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze infusies (60 minuten) van 1 mg/kg, die om de 12 uur aan gezonde volwassenen worden toegediend, worden in tabel 2 weergegeven.

Tabel 2 Gemiddelde (%CV) farmacokinetische plasmaparameters van eravacycline na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze infusies toegediend aan gezonde volwassenen

^a Gemiddelde (bereik) wordt vermeld

^b AUC van dag 1 = AUC_0-12 na de eerste dosis en AUC voor dag 10 = steady state AUC_0-12

Distributie

De in-vitrobinding van eravacycline aan humane plasma-eiwitten neemt toe met toename van de concentratie, en bedraagt respectievelijk 79%, 86% en 90% (gebonden) bij respectievelijk 0,1, 1 en 10 μg/ml. Het gemiddelde (%CV) distributievolume bij steady state bij gezonde normale vrijwilligers na 1 mg/kg om de 12 uur is ongeveer 321 l (6,35), wat meer is dan het totale lichaamsvocht.

Biotransformatie

Onveranderd eravacycline is het belangrijkste geneesmiddelgerelateerde bestanddeel in menselijk plasma en menselijke urine. Eravacycline wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4- en FMO-gemedieerde oxidatie van de pyrrolidinering tot TP-6208, en door chemische epimerisatie ter plaatse van C-4 tot TP-498. Andere secundaire metabolieten worden gevormd door glucuronidering, oxidatie en hydrolyse. TP-6208 en TP-498 worden niet als farmacologisch actief beschouwd.

Eravacycline is een substraat voor de transporters P-gp, OATP1B1 en OATP1B3, maar niet voor BCRP.

Eliminatie

Eravacycline wordt zowel via de urine als via feces uitgescheiden. Renale klaring en biliare en directe intestinale uitscheiding vormen ongeveer respectievelijk 35% en 48% van de totale lichaamsklaring na toediening van een enkele intraveneuze dosis van 60 mg ¹⁴C-eravacycline.

Lineariteit/non-lineariteit

De C_max en AUC van eravacycline bij gezonde volwassenen nemen ongeveer recht evenredig toe met verhoging van de dosis. Er is ongeveer 45% accumulatie na intraveneuze toediening van 1 mg/kg om de 12 uur.

Binnen de klinisch onderzochte meervoudige intraveneuze doses eravacycline laten de farmacokinetische parameters AUC en C_max lineariteit zien, maar met toename van de dosis is de toename van zowel AUC als C_max iets minder dan dosisproportioneel.

Potentieel van geneesmiddeleninteracties

Eravacycline en de metabolieten ervan zijn geen remmers van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4 in vitro. Eravacycline, TP-498 en TP-6208 zijn geen inductoren van CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4.

Eravacycline, TP-498 en TP-6208 zijn geen remmers van de transporters BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 of MATE2-K. De metabolieten TP-498 en TP-6208 zijn geen remmers van P-gp in vitro.

Bijzondere populaties

Nierfunctiestoornis

Het geometrisch kleinste-kwadratengemiddelde van C_max voor eravacycline nam toe met 8,8% bij proefpersonen met terminaal nierfalen (ESRD) versus gezonde proefpersonen met 90% BI -19,4, 45,2. Het geometrisch kleinste-kwadratengemiddelde van AUC_0-inf voor eravacycline nam af met 4,0% bij proefpersonen met ESRD versus gezonde proefpersonen met 90% BI -14,0, 12,3.

Leverfunctiestoornis

Het geometrisch gemiddelde van C_max voor eravacycline nam toe met 13,9%, 16,3% en 19,7% bij proefpersonen met respectievelijk een lichte (Child-Pugh-klasse A), matige (Child-Pugh-klasse B) en ernstige (Child-Pugh-klasse C) leverfunctiestoornis versus gezonde proefpersonen. Het geometrisch gemiddelde van AUC_0-inf voor eravacycline nam toe met 22,9%, 37,9% en 110,3% bij proefpersonen met respectievelijk een lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis versus gezonde proefpersonen.

Geslacht

In een farmacokinetische populatieanalyse van eravacycline werden geen klinisch relevante verschillen in AUC volgens geslacht waargenomen voor eravacycline.

Ouderen (≥ 65 jaar)

In een farmacokinetische populatieanalyse van eravacycline werden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van eravacycline waargenomen met betrekking tot leeftijd.

Pediatrische patiënten

Er werd een farmacokinetische populatieonderzoek uitgevoerd. Dit was niet eenduidig en bijgevolg kon de dosis bij kinderen jonger dan 12 jaar / <50 kg niet worden bepaald. Jongeren (12-17 jaar) met een gewicht van minstens 50 kg zullen naar verwachting een vergelijkbare blootstelling hebben als volwassenen bij behandeling met 1 mg/kg elke 12 uur.

Lichaamsgewicht

Uit een farmacokinetische populatieanalyse is gebleken dat de dispositie van eravacycline (klaring en volume) afhankelijk was van het lichaamsgewicht. Het resulterende verschil in blootstelling aan eravacycline met betrekking tot de AUC rechtvaardigt echter geen dosisaanpassingen in het onderzochte gewichtsbereik. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een gewicht van meer dan 137 kg. De mogelijke invloed van ernstige obesitas op blootstelling aan eravacycline is niet onderzocht.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening van eravacycline aan ratten, honden en apen werden lymfoïde depletie/atrofie van lymfeklieren, milt en thymus, verlaagde aantallen erytrocyten, reticulocyten, leukocyten en bloedplaatjes (hond en aap), samen met hypocellulariteit van het beenmerg, en nadelige gastro-intestinale effecten (hond en aap) waargenomen. Deze bevindingen waren gedurende herstelperioden van 3 tot 7 weken reversibel of gedeeltelijk reversibel.

Bij ratten en apen werd na 13 weken toediening botverkleuring (bij afwezigheid van histologische bevindingen) waargenomen, die gedurende herstelperioden van maximaal 7 weken niet volledig reversibel was.

Intraveneuze toediening van hoge doses eravacycline is in ratten- en hondenonderzoek in verband gebracht met cutane reacties (waaronder netelroos, krabben, zwelling en/of huiderytheem).

In vruchtbaarheidsonderzoeken met mannetjesratten leidde eravacycline, toegediend in ongeveer 5 keer de klinische blootstelling (op basis van AUC), tot een significant verlaagd aantal zwangerschappen. Deze bevindingen waren reversibel na een herstelperiode van 70 dagen (10 weken), overeenkomend met een spermatogenesecyclus van de rat. De bevindingen ten aanzien van de mannelijke voortplantingsorganen werden ook waargenomen bij ratten in de onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening gedurende 14 dagen of 13 weken bij blootstellingen van meer dan 10 of 5 keer de klinische blootstelling op basis van de AUC. De waarnemingen omvatten degeneratie van de zaadbuisjes, oligospermie en celdebris in de epididymides, spermatidenretentie in de zaadbuisjes, toename van spermatidenkopretentie in Sertoli-cellen en vacuolisatie van Sertoli-cellen en een verlaagd aantal zaadcellen. Bij vrouwtjesratten werden geen bijwerkingen op de paring of de vruchtbaarheid waargenomen.

In embryofoetale onderzoeken werden geen bijwerkingen waargenomen bij ratten bij blootstellingen vergelijkbaar met de klinische blootstelling of bij konijnen bij blootstellingen van 1,9 keer de klinische blootstelling (op basis van AUC) bij respectievelijk ratten en konijnen. Doses van meer dan 2 tot 4 keer de klinische blootstelling (op basis van de AUC) werden in verband gebracht met maternale toxiciteit (klinische waarnemingen en een verminderde lichaamsgewichtstoename en voedselconsumptie) en verminderde foetale lichaamsgewichten en vertragingen van de verbening van het skelet bij beide soorten en abortus bij konijnen.

Dierproeven duiden erop dat eravacycline de placenta passeert en wordt aangetroffen in foetaal plasma. Eravacycline (en metabolieten) wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.

Eravacycline is niet genotoxisch. Er is geen carcinogeniteitsonderzoek met eravacycline uitgevoerd.

Xerava kan mogelijk zeer persisterend zijn in zoetwatersediment.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E421)

Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

Zoutzuur (voor pH-aanpassing)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik na reconstitutie in de injectieflacon is aangetoond gedurende 1 uur bij 25 °C.

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik na verdunning is aangetoond gedurende 72 uur bij 2 °C-8 °C en gedurende 12 uur bij 25 °C.

Vanuit microbiologisch oogpunt moet het middel onmiddellijk worden gebruikt. Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen voorafgaand aan gebruik de bewaartijden en de bewaarcondities tijdens gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer dan 72 uur bij 2 °C-8 °C bedragen, tenzij de wijze van reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C–8 °C). De injectieflacon in de verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Glazen injectieflacon (type I-glas) van 10 ml met een chloorbutylrubber stop en aluminium dop.

Verpakkingsgrootten: 1 injectieflacon en multiverpakkingen met 12 (12 x 1) injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Algemene voorzorgsmaatregelen

Elke injectieflacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik.

Bij de bereiding van de infusieoplossing moet een aseptische techniek worden toegepast.

Instructies voor reconstitutie

De inhoud van het benodigde aantal injectieflacons moet telkens met 5 ml water voor injectie worden gereconstitueerd en voorzichtig worden gezwenkt tot het poeder volledig is opgelost. Schudden of snelle bewegingen dienen te worden vermeden, aangezien dit schuimvorming kan veroorzaken.

Gereconstitueerd Xerava dient een heldere, lichtgele tot oranje oplossing te zijn. De oplossing mag niet worden gebruikt als er deeltjes te zien zijn of als de oplossing troebel is.

Bereiding van de infusieoplossing

Bij toediening moet de gereconstitueerde oplossing verder worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. Het berekende volume van de gereconstitueerde oplossing moet aan de infuuszak worden toegevoegd tot een doelconcentratie van 0,3 mg/ml binnen een bereik van 0,2 tot 0,6 mg/ml. Zie voorbeeldberekeningen in tabel 3 (volwassenen) en tabel 4 (jongeren 12 – 17 jaar).

Draai de zak voorzichtig om om de oplossing te mengen.

Tabel 3 Voorbeeldberekeningen voor volwassen patiënten met een gewicht van 40 kg tot 200 kg¹

¹ De exacte dosis moet worden berekend op basis van het specifieke gewicht van de patiënt.

Voor volwassen patiënten met een gewicht van ≥ 40 kg – < 50 kg:

Bereken het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing op basis van het gewicht van de patiënt en spuit dit in een infuuszak van 100 ml.

Voor volwassen patiënten met een gewicht van 50 kg – 100 kg:

Bereken het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing op basis van het gewicht van de patiënt en spuit dit in een infuuszak van 250 ml.

Voor volwassen patiënten met een gewicht >100 kg:

Bereken het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing op basis van het gewicht van de patiënt en spuit dit in een infuuszak van 500 ml.

Tabel 4 Voorbeeldberekeningen voor adolescente patiënten (12 - 17 jaar) met een gewicht van

50 kg tot 90 kg¹

¹ De exacte dosis moet worden berekend op basis van het specifieke gewicht van de patiënt.

Voor adolescente patiënten met een gewicht van 50 kg – 90 kg:

Bereken het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing op basis van het gewicht van de patiënt en spuit dit in een infuuszak van 250 ml.

Infusie

De gebruiksklare oplossing dient vóór toediening visueel op zwevende deeltjes te worden geïnspecteerd.

Gereconstitueerde en verdunde oplossingen die zichtbare deeltjes bevatten of die er troebel uit zien, dienen te worden weggegooid.

Na verdunning wordt Xerava intraveneus toegediend in ongeveer 1 uur.

De gereconstitueerde en verdunde oplossing mag uitsluitend door middel van intraveneuze infusie worden toegediend. Deze oplossing mag niet als intraveneuze bolus worden toegediend.

Indien dezelfde intraveneuze lijn wordt gebruikt voor opeenvolgende infusie van een aantal verschillende geneesmiddelen, dient de lijn vóór en na infusie te worden gespoeld met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.

Verwijdering

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

PAION Pharma GmbH

Heussstraße 25

52078 Aachen

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/18/1312/001

EU/1/18/1312/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 september 2018

Datum van laatste verlenging: 12 april 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Xerava 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 100 mg eravacycline.

Na reconstitutie bevat elke ml 20 mg eravacycline.

Na verdere verdunning bevat 1 ml 0,6 mg eravacycline.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor concentraat).

Lichtgele tot donkergele koek.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Xerava is geïndiceerd bij jongeren vanaf 12 jaar met een gewicht van minstens 50 kg en bij volwassenen, voor de behandeling van gecompliceerde intra-abdominale infecties (cIAI’s) (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

De officiële richtsnoeren voor het juiste gebruik van antibacteriële stoffen moeten in aanmerking worden genomen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Het aanbevolen doseringsschema is 1 mg/kg eravacycline om de 12 uur gedurende 4 tot 14 dagen.

Krachtige CYP3A4-inductoren

Bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4-inductoren toegediend krijgen, is het aanbevolen doseringsschema 1,5 mg/kg eravacycline om de 12 uur gedurende 4 tot 14 dagen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Ouderen (≥ 65 jaar)

Er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een nierfunctiestoornis of bij patiënten die hemodialyse ondergaan. Eravacycline kan worden toegediend zonder rekening te houden met het tijdstip van hemodialyse (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Xerava bij kinderen jonger dan 12 jaar of jongeren met een lichaamsgewicht onder 50 kg zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8 maar er kan geen aanbeveling over de dosering worden gegeven. Xerava mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 8 jaar wegens het risico op tandverkleuring (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

Wijze van toediening

Intraveneus gebruik.

Xerava wordt alleen toegediend via intraveneuze infusie in ongeveer 1 uur (zie rubriek 4.4).

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Overgevoeligheid voor antibiotica van de tetracyclineklasse.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Anafylactische reacties

Er zijn ernstige en incidenteel fatale overgevoeligheidsreacties mogelijk. Bij andere antibiotica van de tetracyclineklasse is daarvan melding gedaan (zie rubriek 4.3). In geval van overgevoeligheidsreacties moet de behandeling met eravacycline onmiddellijk worden stopgezet en moeten passende noodmaatregelen worden genomen.

Clostridioides difficile-geassocieerde diarree

Antibiotica-geassocieerde colitis en colitis pseudomembranacea zijn gemeld met het gebruik van bijna alle antibiotica en kunnen in ernst variëren van licht tot levensbedreigend. Het is belangrijk dat rekening wordt gehouden met deze diagnose bij patiënten met diarree tijdens of na behandeling met eravacycline (zie rubriek 4.8). In dergelijke omstandigheden dient de stopzetting van eravacycline en het gebruik van ondersteunende maatregelen samen met de toediening van specifieke behandeling voor Clostridioides difficile te worden overwogen. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, mogen niet worden gegeven.

Reacties op de infuusplaats

Eravacycline wordt via intraveneuze infusie toegediend met een infusietijd van ongeveer 1 uur om het risico van reacties op de infuusplaats tot een minimum te beperken. In klinische onderzoeken werden met intraveneus eravacycline erytheem, pijn/gevoeligheid, flebitis en tromboflebitis op de infuusplaats waargenomen (zie rubriek 4.8). In geval van ernstige reacties moet eravacycline worden stopgezet totdat een nieuwe intraveneuze toegang is verkregen. Aanvullende maatregelen om het optreden en de ernst van reacties op de infuusplaats te verminderen, bestaan onder meer uit het verlagen van de infusiesnelheid en/of de concentratie van eravacycline.

Niet-gevoelige micro-organismen

Langdurig gebruik kan leiden tot overgroei van niet-gevoelige micro-organismen, waaronder schimmels. Als tijdens de therapie superinfectie optreedt, kan onderbreking van de behandeling noodzakelijk zijn. In overeenstemming met de bestaande therapeutische richtlijnen dienen andere passende maatregelen te worden genomen en dient een alternatieve antimicrobiële behandeling te worden overwogen.

Pancreatitis

Er is melding gemaakt van pancreatitis met eravacycline. In sommige gevallen ging het om ernstige pancreatitis (zie rubriek 4.8). Bij verdenking op pancreatitis dient eravacycline te worden stopgezet.

Pediatrische patiënten

Xerava mag niet worden gebruikt tijdens de ontwikkeling van de tanden (tijdens het 2^e en 3^e trimester van de zwangerschap en bij kinderen jonger dan 8 jaar), aangezien het kan leiden tot blijvende verkleuring van de tanden (geel-grijs-bruin) (zie rubriek 4.6).

Gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-inductoren

Geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, verhogen naar verwachting de snelheid en de mate van stofwisseling van eravacycline. Het effect van CYP3A4-inductoren is tijdsafhankelijk en het kan na aanvang van de behandeling ten minste twee weken duren voordat het maximale effect is bereikt. Omgekeerd kan het na het stopzetten van de behandeling ten minste twee weken duren voordat de CYP3A4-inductie afneemt. Gelijktijdige toediening van een krachtige CYP3A4-inductor (zoals fenobarbital, rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid) vermindert naar verwachting het effect van eravacycline (zie rubrieken 4.2 en 4.5).

Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis

De blootstelling kan verhoogd zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C). Daarom moeten deze patiënten worden gecontroleerd op bijwerkingen (zie rubriek 4.8), met name als zij obees zijn en/of ook worden behandeld met krachtige CYP3A-remmers, wat de blootstelling verder kan verhogen (zie rubrieken 4.5 en 5.2). In deze gevallen kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Beperkingen van de klinische gegevens

In klinische onderzoeken naar cIAI’s waren er geen immuungecompromitteerde patiënten en had de meerderheid van de patiënten (80%) APACHE II-scores <10 op baseline, had 5,4% van de patiënten gelijktijdige bacteriëmie op baseline en had 34% van de patiënten gecompliceerde appendicitis.

Coagulopathie

Eravacycline kan zowel de protrombinetijd (PT) als de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verlengen. Daarnaast is hypofibrinogenemie gemeld bij gebruik van eravacycline. Daarom moeten bloedstollingsparameters zoals PT of andere geschikte antistollingstests, waaronder bloedfibrinogeen, worden gecontroleerd voor aanvang van de behandeling met eravacycline en regelmatig tijdens de behandeling.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Potentieel van andere geneesmiddelen om de farmacokinetiek van eravacycline te beïnvloeden

Gelijktijdige toediening van de krachtige CYP3A4/3A5-inductor rifampicine veranderde de farmacokinetiek van eravacycline, namelijk een verlaging van de blootstelling met ongeveer 32% en een verhoging van de klaring met ongeveer 54%. Bij gelijktijdige toediening met rifampicine of andere krachtige CYP3A-inductoren, zoals fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid, dient de dosis eravacycline met ongeveer 50% te worden verhoogd (1,5 mg/kg intraveneus om de 12 uur) (zie rubrieken 4.2. en 4.4).

Gelijktijdige toediening van de krachtige CYP3A-remmer itraconazol veranderde de farmacokinetiek van eravacycline, namelijk een verhoging van C_max met ongeveer 5% en van AUC_0-24 met ongeveer 23% en een verlaging van de klaring. Het is niet waarschijnlijk dat de verhoogde blootstelling klinisch significant is; daarom is geen dosisaanpassing nodig bij gelijktijdige toediening van eravacycline met CYP3A-remmers. Patiënten die krachtige CYP3A-remmers (bijv. ritonavir, itraconazol, claritromycine) krijgen met een combinatie van factoren die de blootstelling kunnen doen toenemen, zoals een ernstige leverfunctiestoornis en/of obesitas, moeten echter op bijwerkingen worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Het is aangetoond dat eravacycline in vitro een substraat is voor de transporters P-gp, OATP1B1 en OATP1B3. Een in-vivogeneesmiddeleninteractie kan niet worden uitgesloten, en gelijktijdige toediening van eravacycline en andere geneesmiddelen die deze transporters (voorbeelden van OATP1B1/3-remmers; atazanavir, ciclosporine, lopinavir en saquinavir) remmen, kan de plasmaconcentratie van eravacycline verhogen.

Mogelijke beïnvloeding van de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen door eravacycline

Eravacycline en de metabolieten ervan zijn in vitro geen remmers of inductoren van CYP-enzymen of transporteiwitten (zie rubriek 5.2). Interacties met geneesmiddelen die substraten voor deze enzymen of transporters zijn, zijn daarom niet waarschijnlijk.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van eravacycline bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Net als andere antibiotica van de tetracyclineklasse kan eravacycline blijvende tanddefecten (verkleurings- en glazuurdefecten) en vertraging van verbeningsprocessen bij foetussen induceren bij intra-uteriene blootstelling tijdens het 2^e en 3^e trimester door accumulatie in weefsels met een hoge calciumturnover en vorming van calciumchelaatcomplexen (zie rubrieken 4.4 en 5.3). Xerava mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met eravacycline noodzakelijk maakt.

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens het gebruik van eravacycline een zwangerschap voorkomen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of eravacycline en de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit dieronderzoek is gebleken dat eravacycline en de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3).

Langdurig gebruik van andere tetracyclinen tijdens de borstvoeding kan ertoe leiden dat bij met moedermelk gevoede zuigelingen significante absorptie plaatsvindt, en wordt niet aanbevolen wegens het risico op tandverkleuring en vertraging van verbeningsprocessen van de met moedermelk gevoede zuigeling.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden voortgezet dan wel gestaakt of dat behandeling met Xerava moet worden voortgezet dan wel gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van eravacycline op de vruchtbaarheid bij mensen. Eravacycline had wel gevolgen voor de paring en de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij klinisch relevante blootstellingen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Eravacycline kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Na toediening van eravacycline kan duizeligheid optreden (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende bijwerkingen bij met eravacycline behandelde patiënten met cIAI (n=576) misselijkheid (3,0%), braken, flebitis op de infuusplaats (beide 1,9%), flebitis (1,4%), trombose op de infuusplaats (0,9%), diarree (0,7%), erytheem op de plaats van bloedvatpunctie (0,5%), hyperhidrose, tromboflebitis, hypesthesie op de infuusplaats en hoofdpijn (elk 0,3%). Deze bijwerkingen waren doorgaans licht of matig van ernst.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen die met eravacycline zijn geïdentificeerd, zijn weergegeven in tabel 1. De bijwerkingen zijn ingedeeld naar MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentie. Voor de frequentiecategorieën gelden de volgende conventies: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1 Lijst in tabelvorm van bijwerkingen van eravacycline in klinische onderzoeken

a. Onder tromboflebitis vallen de voorkeurstermen tromboflebitis en trombose op de infuusplaats. b. Onder flebitis vallen de voorkeurstermen flebitis, flebitis op de infuusplaats, oppervlakkige flebitis en injectieplaatsflebitis.

c. Onder reacties op de infuusplaats vallen de voorkeurstermen injectieplaatserytheem, hypesthesie op de infuusplaats, erytheem op de plaats van bloedvatpunctie en pijn op de plaats van bloedvatpunctie.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Reacties op de infuusplaats

Bij met eravacycline behandelde patiënten zijn lichte tot matige reacties op de infuusplaats gemeld, waaronder pijn of ongemak, erytheem en zwelling of ontsteking op de injectieplaats, evenals oppervlakkige tromboflebitis en/of flebitis. Reacties op de infuusplaats kunnen worden verminderd door verlaging van de infusieconcentratie van eravacycline en/of de inloopsnelheid.

Effecten van antibiotica van de tetracyclineklasse

Bijwerkingen van antibiotica van de tetracyclineklasse zijn onder meer fotosensitiviteit, pseudotumor cerebri en anti-anabole werking, die hebben geleid tot een verhoogde ureumstikstof in het bloed, azotemie, acidose en hyperfosfatemie.

Diarree

Bijwerkingen van de antibioticaklasse zijn onder meer pseudomembraneuze colitis en overgroei van niet-gevoelige organismen, waaronder schimmels (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken trad bij 0,7% van de patiënten behandelingsgerelateerde diarree op; alle gevallen waren licht van ernst.

Pediatrische patiënten

In een fase I-onderzoek naar de farmacokinetiek en de veiligheid van een enkele dosis intraveneuze eravacycline bij kinderen van 8 tot 18 jaar (n=19, van wie 10 jonger dan 12 jaar) waren de meest gemelde bijwerkingen misselijkheid (26,3%), braken (15,8%), hoofdpijn (15,8%) en hyperhidrose (10,5%). Over het algemeen waren de bijwerkingen licht tot matig van ernst en vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen werden waargenomen. Twee voorvallen werden als ernstig beoordeeld, waaronder één voorval van anafylactische reactie en één voorval van pleurale effusie, dat ook als hevig werd beoordeeld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In onderzoeken waarin gezonde vrijwilligers tot 3 mg/kg eravacycline kregen toegediend, is waargenomen dat doses hoger dan de aanbevolen dosis leiden tot een hogere incidentie van misselijkheid en braken.

In het geval van een vermoedelijke overdosis moet Xerava worden stopgezet en de patiënt worden gecontroleerd op bijwerkingen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, tetracyclines, ATC-code: J01AA13.

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van eravacycline behelst de verstoring van de synthese van bacteriële eiwitten door zich te binden aan de 30S ribosomale subeenheid en zo te voorkomen dat aminozuurresiduen in verlengende peptideketens worden opgenomen.

De C-7- en C-9-substituties in eravacycline zijn niet aanwezig in van nature voorkomende of semisynthetische tetracyclinen en het substitutiepatroon zorgt voor microbiologische activiteiten, waaronder het behoud van in-vitropotentie tegen grampositieve en gramnegatieve stammen die een of meer tetracyclinespecifieke resistentiemechanismen vertonen (d.w.z. efflux gemedieerd door tet(A), tet(B) en tet(K); ribosomale bescherming zoals gecodeerd door tet(M) en tet(Q)). Eravacycline is geen substraat voor de MepA-pomp in Staphylococcus aureus, die is beschreven als een resistentiemechanisme voor tigecycline. Eravacycline wordt ook niet beïnvloed door aminoglycoside-inactiverende of -modificerende enzymen.

Resistentiemechanisme

Resistentie tegen eravacycline is waargenomen bij Enterococcus, met mutaties in rpsJ. Er is geen ‘target-based’ kruisresistentie tussen eravacycline en andere antibioticaklassen, zoals chinolonen, penicillinen, cefalosporinen en carbapenems.

Andere bacteriële resistentiemechanismen die mogelijk van invloed kunnen zijn op eravacycline, gaan gepaard met een opgereguleerde, niet-specifieke intrinsieke multiresistente (MDR) efflux.

Gevoeligheidstestbreekpunten

Het European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) heeft voor eravacycline interpretatiecriteria voor gevoeligheidstests vastgesteld met betrekking tot de MRC (minimale remmende concentratie). U kunt die criteria raadplegen via de volgende link: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

De oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC), gedeeld door de minimale remmende concentratie (MIC) van eravacycline, is de beste voorspeller van de in-vitrowerkzaamheid gebleken op basis van humane blootstellingen bij steady state in een chemostaat, wat in in-vivodiermodellen voor infectie werd bevestigd.

Klinische werkzaamheid tegen specifieke pathogenen

In klinische onderzoeken is werkzaamheid aangetoond tegen de volgende pathogenen met een cIAI-vermelding die in-vitrogevoeligheid voor eravacycline vertoonden:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Staphylococcus aureus
• Enterococcus faecalis
• Enterococcus faecium
• Viridans Streptococcus spp.

Antibacteriële activiteit tegen andere relevante pathogenen

Uit in-vitrogegevens blijkt dat het volgende pathogeen niet gevoelig is voor eravacycline:

• Pseudomonas aeruginosa

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Xerava in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met cIAI (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Eravacycline wordt intraveneus toegediend en heeft dus een biologische beschikbaarheid van 100%.

De gemiddelde farmacokinetische parameters van eravacycline na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze infusies (60 minuten) van 1 mg/kg, die om de 12 uur aan gezonde volwassenen worden toegediend, worden in tabel 2 weergegeven.

Tabel 2 Gemiddelde (%CV) farmacokinetische plasmaparameters van eravacycline na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze infusies toegediend aan gezonde volwassenen

^a Gemiddelde (bereik) wordt vermeld

^b AUC van dag 1 = AUC_0-12 na de eerste dosis en AUC voor dag 10 = steady state AUC_0-12

Distributie

De in-vitrobinding van eravacycline aan humane plasma-eiwitten neemt toe met toename van de concentratie, en bedraagt respectievelijk 79%, 86% en 90% (gebonden) bij respectievelijk 0,1, 1 en 10 μg/ml. Het gemiddelde (%CV) distributievolume bij steady state bij gezonde normale vrijwilligers na 1 mg/kg om de 12 uur is ongeveer 321 l (6,35), wat meer is dan het totale lichaamsvocht.

Biotransformatie

Onveranderd eravacycline is het belangrijkste geneesmiddelgerelateerde bestanddeel in menselijk plasma en menselijke urine. Eravacycline wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4- en FMO-gemedieerde oxidatie van de pyrrolidinering tot TP-6208, en door chemische epimerisatie ter plaatse van C-4 tot TP-498. Andere secundaire metabolieten worden gevormd door glucuronidering, oxidatie en hydrolyse. TP-6208 en TP-498 worden niet als farmacologisch actief beschouwd.

Eravacycline is een substraat voor de transporters P-gp, OATP1B1 en OATP1B3, maar niet voor BCRP.

Eliminatie

Eravacycline wordt zowel via de urine als via feces uitgescheiden. Renale klaring en biliare en directe intestinale uitscheiding vormen ongeveer respectievelijk 35% en 48% van de totale lichaamsklaring na toediening van een enkele intraveneuze dosis van 60 mg ¹⁴C-eravacycline.

Lineariteit/non-lineariteit

De C_max en AUC van eravacycline bij gezonde volwassenen nemen ongeveer recht evenredig toe met verhoging van de dosis. Er is ongeveer 45% accumulatie na intraveneuze toediening van 1 mg/kg om de 12 uur.

Binnen de klinisch onderzochte meervoudige intraveneuze doses eravacycline laten de farmacokinetische parameters AUC en C_max lineariteit zien, maar met toename van de dosis is de toename van zowel AUC als C_max iets minder dan dosisproportioneel.

Potentieel van geneesmiddeleninteracties

Eravacycline en de metabolieten ervan zijn geen remmers van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4 in vitro. Eravacycline, TP-498 en TP-6208 zijn geen inductoren van CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4.

Eravacycline, TP-498 en TP-6208 zijn geen remmers van de transporters BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 of MATE2-K. De metabolieten TP-498 en TP-6208 zijn geen remmers van P-gp in vitro.

Bijzondere populaties

Nierfunctiestoornis

Het geometrisch kleinste-kwadratengemiddelde van C_max voor eravacycline nam toe met 8,8% bij proefpersonen met terminaal nierfalen (ESRD) versus gezonde proefpersonen met 90% BI -19,4, 45,2. Het geometrisch kleinste-kwadratengemiddelde van AUC_0-inf voor eravacycline nam af met 4,0% bij proefpersonen met ESRD versus gezonde proefpersonen met 90% BI -14,0, 12,3.

Leverfunctiestoornis

Het geometrisch gemiddelde van C_max voor eravacycline nam toe met 13,9%, 16,3% en 19,7% bij proefpersonen met respectievelijk een lichte (Child-Pugh-klasse A), matige (Child-Pugh-klasse B) en ernstige (Child-Pugh-klasse C) leverfunctiestoornis versus gezonde proefpersonen. Het geometrisch gemiddelde van AUC_0-inf voor eravacycline nam toe met 22,9%, 37,9% en 110,3% bij proefpersonen met respectievelijk een lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis versus gezonde proefpersonen.

Geslacht

In een farmacokinetische populatieanalyse van eravacycline werden geen klinisch relevante verschillen in AUC volgens geslacht waargenomen voor eravacycline.

Ouderen (≥ 65 jaar)

In een farmacokinetische populatieanalyse van eravacycline werden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van eravacycline waargenomen met betrekking tot leeftijd.

Pediatrische patiënten

Er werd een farmacokinetische populatieonderzoek uitgevoerd. Dit was niet eenduidig en bijgevolg kon de dosis bij kinderen jonger dan 12 jaar / <50 kg niet worden bepaald. Jongeren (12-17 jaar) met een gewicht van minstens 50 kg zullen naar verwachting een vergelijkbare blootstelling hebben als volwassenen bij behandeling met 1 mg/kg elke 12 uur.

Lichaamsgewicht

Uit een farmacokinetische populatieanalyse is gebleken dat de dispositie van eravacycline (klaring en volume) afhankelijk was van het lichaamsgewicht. Het resulterende verschil in blootstelling aan eravacycline met betrekking tot de AUC rechtvaardigt echter geen dosisaanpassingen in het onderzochte gewichtsbereik. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een gewicht van meer dan 137 kg. De mogelijke invloed van ernstige obesitas op blootstelling aan eravacycline is niet onderzocht.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening van eravacycline aan ratten, honden en apen werden lymfoïde depletie/atrofie van lymfeklieren, milt en thymus, verlaagde aantallen erytrocyten, reticulocyten, leukocyten en bloedplaatjes (hond en aap), samen met hypocellulariteit van het beenmerg, en nadelige gastro-intestinale effecten (hond en aap) waargenomen. Deze bevindingen waren gedurende herstelperioden van 3 tot 7 weken reversibel of gedeeltelijk reversibel.

Bij ratten en apen werd na 13 weken toediening botverkleuring (bij afwezigheid van histologische bevindingen) waargenomen, die gedurende herstelperioden van maximaal 7 weken niet volledig reversibel was.

Intraveneuze toediening van hoge doses eravacycline is in ratten- en hondenonderzoek in verband gebracht met cutane reacties (waaronder netelroos, krabben, zwelling en/of huiderytheem).

In vruchtbaarheidsonderzoeken met mannetjesratten leidde eravacycline, toegediend in ongeveer 5 keer de klinische blootstelling (op basis van AUC), tot een significant verlaagd aantal zwangerschappen. Deze bevindingen waren reversibel na een herstelperiode van 70 dagen (10 weken), overeenkomend met een spermatogenesecyclus van de rat. De bevindingen ten aanzien van de mannelijke voortplantingsorganen werden ook waargenomen bij ratten in de onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening gedurende 14 dagen of 13 weken bij blootstellingen van meer dan 10 of 5 keer de klinische blootstelling op basis van de AUC. De waarnemingen omvatten degeneratie van de zaadbuisjes, oligospermie en celdebris in de epididymides, spermatidenretentie in de zaadbuisjes, toename van spermatidenkopretentie in Sertoli-cellen en vacuolisatie van Sertoli-cellen en een verlaagd aantal zaadcellen. Bij vrouwtjesratten werden geen bijwerkingen op de paring of de vruchtbaarheid waargenomen.

In embryofoetale onderzoeken werden geen bijwerkingen waargenomen bij ratten bij blootstellingen vergelijkbaar met de klinische blootstelling of bij konijnen bij blootstellingen van 1,9 keer de klinische blootstelling (op basis van AUC) bij respectievelijk ratten en konijnen. Doses van meer dan 2 tot 4 keer de klinische blootstelling (op basis van de AUC) werden in verband gebracht met maternale toxiciteit (klinische waarnemingen en een verminderde lichaamsgewichtstoename en voedselconsumptie) en verminderde foetale lichaamsgewichten en vertragingen van de verbening van het skelet bij beide soorten en abortus bij konijnen.

Dierproeven duiden erop dat eravacycline de placenta passeert en wordt aangetroffen in foetaal plasma. Eravacycline (en metabolieten) wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.

Eravacycline is niet genotoxisch. Er is geen carcinogeniteitsonderzoek met eravacycline uitgevoerd.

Xerava kan mogelijk zeer persisterend zijn in zoetwatersediment.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E421)

Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

Zoutzuur (voor pH-aanpassing)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik na reconstitutie in de injectieflacon is aangetoond gedurende 1 uur bij 25 °C.

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik na verdunning is aangetoond gedurende 72 uur bij 2 °C-8 °C en gedurende 12 uur bij 25 °C.

Vanuit microbiologisch oogpunt moet het middel onmiddellijk worden gebruikt. Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen voorafgaand aan gebruik de bewaartijden en de bewaarcondities tijdens gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer dan 72 uur bij 2 °C-8 °C bedragen, tenzij de wijze van reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C–8 °C). De injectieflacon in de verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Glazen injectieflacon (type I-glas) van 10 ml met een butylrubber stop en aluminium dop.

Verpakkingsgrootten: 1 injectieflacon, 10 injectieflacons en multiverpakkingen met 12 (12 x 1) injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Algemene voorzorgsmaatregelen

Elke injectieflacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik.

Bij de bereiding van de infusieoplossing moet een aseptische techniek worden toegepast.

Instructies voor reconstitutie

De inhoud van het benodigde aantal injectieflacons moet telkens met 5 ml water voor injectie worden gereconstitueerd of met 5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie en voorzichtig worden gezwenkt tot het poeder volledig is opgelost. Schudden of snelle bewegingen dienen te worden vermeden, aangezien dit schuimvorming kan veroorzaken.

Gereconstitueerd Xerava dient een heldere, lichtgele tot oranje oplossing te zijn. De oplossing mag niet worden gebruikt als er deeltjes te zien zijn of als de oplossing troebel is.

Bereiding van de infusieoplossing

Bij toediening moet de gereconstitueerde oplossing verder worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. Het berekende volume van de gereconstitueerde oplossing moet aan de infuuszak worden toegevoegd tot een doelconcentratie van 0,3 mg/ml binnen een bereik van 0,2 tot 0,6 mg/ml. Zie voorbeeldberekeningen in tabel 3 (volwassenen) en tabel 4 (jongeren 12 – 17 jaar).

Draai de zak voorzichtig om om de oplossing te mengen.

Tabel 3 Voorbeeldberekeningen voor volwassen patiënten met een gewicht van 40 kg tot 200 kg¹

¹ De exacte dosis moet worden berekend op basis van het specifieke gewicht van de patiënt.

Voor volwassen patiënten met een gewicht van ≥ 40 kg – < 50 kg:

Bereken het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing op basis van het gewicht van de patiënt en spuit dit in een infuuszak van 100 ml.

Voor volwassen patiënten met een gewicht van 50 kg – 100 kg:

Bereken het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing op basis van het gewicht van de patiënt en spuit dit in een infuuszak van 250 ml.

Voor volwassen patiënten met een gewicht >100 kg:

Bereken het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing op basis van het gewicht van de patiënt en spuit dit in een infuuszak van 500 ml.

Tabel 4 Voorbeeldberekeningen voor adolescente patiënten (12-17 jaar) met een gewicht van 50 kg tot 90 kg¹

¹ De exacte dosis moet worden berekend op basis van het specifieke gewicht van de patiënt.

Voor adolescente patiënten met een gewicht van 50 kg – 90 kg:

Bereken het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing op basis van het gewicht van de patiënt en spuit dit in een infuuszak van 250 ml.

Infusie

De gebruiksklare oplossing dient vóór toediening visueel op zwevende deeltjes te worden geïnspecteerd.

Gereconstitueerde en verdunde oplossingen die zichtbare deeltjes bevatten of die er troebel uit zien, dienen te worden weggegooid.

Na verdunning wordt Xerava intraveneus toegediend in ongeveer 1 uur.

De gereconstitueerde en verdunde oplossing mag uitsluitend door middel van intraveneuze infusie worden toegediend. Deze oplossing mag niet als intraveneuze bolus worden toegediend.

Indien dezelfde intraveneuze lijn wordt gebruikt voor opeenvolgende infusie van een aantal verschillende geneesmiddelen, dient de lijn vóór en na infusie te worden gespoeld met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.

Verwijdering

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

PAION Pharma GmbH

Heussstraße 25

52078 Aachen

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/18/1312/003

EU/1/18/1312/004

EU/1/18/1312/005

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 september 2018

Datum van laatste verlenging: 12 april 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).