Vumerity – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Vumerity 231 mg maagsapresistente capsules, hard

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke maagsapresistente capsule, hard bevat 231 mg diroximelfumaraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Maagsapresistente capsule, hard

Witte capsule, maat 0 (ongeveer 22 mm lang), bedrukt met ‘DRF 231 mg’ in zwarte inkt.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Vumerity is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) (zie rubriek 5.1 voor belangrijke informatie over de populaties waarvoor werkzaamheid is vastgesteld).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden geïnitieerd onder toezicht van een arts met ervaring in het behandelen van multiple sclerose (MS).

Dosering

De startdosering is 231 mg tweemaal per dag. Na 7 dagen dient de dosis te worden verhoogd tot de aanbevolen onderhoudsdosis van 462 mg tweemaal per dag (zie rubriek 4.4).

Tijdelijke verlagingen van de dosis tot 231 mg tweemaal per dag kunnen het optreden van flushing en maag-darmbijwerkingen verminderen. De aanbevolen dosis van 462 mg tweemaal per dag dient binnen 1 maand te worden hervat.

Als een patiënt een dosis heeft overgeslagen, mag geen dubbele dosis worden ingenomen. De patiënt mag de overgeslagen dosis alleen maar innemen als er 4 uur tussen de doses in is gelaten. Anders moet de patiënt wachten tot de volgende geplande dosis.

Speciale populaties

Ouderen

Op basis van gegevens van ongecontroleerde onderzoeken lijkt het veiligheidsprofiel van diroximelfumaraat bij patiënten van ≥ 55 jaar vergelijkbaar te zijn met dat bij patiënten van < 55 jaar. In klinische onderzoeken met diroximelfumaraat was er beperkte blootstelling aan patiënten van 65 jaar en ouder en was het aantal patiënten van 65 jaar en ouder te laag om te bepalen of deze anders reageren dan jongere patiënten (zie rubriek 5.2). Op basis van het werkingsmechanisme van de werkzame stof zijn er geen theoretische redenen om de dosis voor ouderen aan te passen.

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2). De veiligheid van diroximelfumaraat op lange termijn is niet onderzocht bij patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 4.4. en 5.2). Diroximelfumaraat is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Vumerity bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 10 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.

Er is geen relevante toepassing van Vumerity bij kinderen jonger dan 10 jaar voor de indicatie relapsing-remitting multiple sclerose.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Vumerity moet in zijn geheel en intact worden doorgeslikt. De capsules mogen niet worden fijngemaakt of gekauwd en de inhoud mag niet over voedsel worden gestrooid, omdat de maagzuurbestendige omhulling van de capsule-inhoud het irriteren van de darmen voorkomt.

Vumerity kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). Voor patiënten die last kunnen krijgen van flushing of maag-darmbijwerkingen, kan inname met voedsel de verdraagbaarheid verbeteren (zie rubriek 4.4 en 4.8).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of andere fumaarzuuresters (zie rubriek 4.5).

Vermoede of bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Diroximelfumaraat en dimethylfumaraat worden bij orale toediening gemetaboliseerd tot monomethylfumaraat (zie rubriek 5.2). De risico's die gepaard gaan met diroximelfumaraat zijn naar verwachting vergelijkbaar met de risico's die zijn gemeld voor dimethylfumaraat, hoewel niet alle hieronder genoemde risico's specifiek voor diroximelfumaraat zijn waargenomen.

Bloed-/laboratoriumonderzoeken

In klinische onderzoeken bij met dimethylfumaraat behandelde proefpersonen zijn veranderingen in laboratoriumonderzoeken naar de nierfunctie waargenomen (zie rubriek 4.8). De klinische implicaties van deze veranderingen zijn niet bekend. Beoordeling van de nierfunctie (bijv. creatinine, ureumstikstofgehalte in het bloed en urineonderzoek) wordt aanbevolen alvorens de behandeling te initiëren, na 3 en 6 maanden behandeling, en vervolgens om de 6 tot 12 maanden en indien klinisch geïndiceerd.

Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, waaronder stijging van leverenzymgehaltes (≥ 3 bovenste limiet van normaal (ULN)) en stijging van totaalbilirubinegehaltes (≥ 2 × ULN), kan het gevolg zijn van behandeling met dimethylfumaraat. Dit kan onmiddellijk optreden of pas na enkele weken of nog later. Er is waargenomen dat de bijwerkingen verdwenen nadat de behandeling was stopgezet. Beoordeling van serumaminotransferasen (bijv. alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT)) en totaalbilirubine wordt aanbevolen voor de aanvang van de behandeling en tijdens de behandeling, indien klinisch geïndiceerd.

Patiënten die worden behandeld met diroximelfumaraat kunnen lymfopenie ontwikkelen (zie rubriek 4.8). Alvorens een behandeling te initiëren, dient het huidige volledige bloedbeeld, inclusief lymfocyten, te worden bepaald. Indien het aantal lymfocyten onder het normale bereik blijkt te liggen, moet vóór het starten van de behandeling een grondige beoordeling van de mogelijke oorzaken worden uitgevoerd. Vumerity is niet onderzocht bij patiënten met een reeds bestaand laag aantal lymfocyten en daarom moet bij het behandelen van deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld. Een behandeling mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met ernstige lymfopenie (lymfocytenaantal < 0,5 × 10⁹/l).

Na het starten van de behandeling moet om de 3 maanden het volledige bloedbeeld, inclusief lymfocyten, worden bepaald.

Door een verhoogd risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) wordt extra waakzaamheid aangeraden bij patiënten met lymfopenie, en wel als volgt:

• De behandeling moet worden gestaakt bij patiënten met ernstige, langdurige lymfopenie

  (lymfocytenaantal < 0,5 × 10⁹/l) die gedurende meer dan 6 maanden aanhoudt.

• Bij patiënten met een aanhoudende matige vermindering van het aantal lymfocyten ≥ 0,5 × 10⁹/l tot < 0,8 × 10⁹/l gedurende meer dan 6 maanden, dienen de voordelen en risico’s van een behandeling opnieuw te worden overwogen.
• Bij patiënten met een lymfocytenaantal lager dan de ondergrens van normaal (LLN) zoals gedefinieerd door het referentiebereik van plaatselijke laboratoria, wordt het regelmatig bewaken van absolute lymfocytenaantallen aangeraden. Er moet rekening worden gehouden met bijkomende factoren die het individuele risico op PML kunnen vergroten (zie de subrubriek over PML hieronder).

Lymfocytenaantallen moeten tot aan herstel worden gevolgd (zie rubriek 5.1). Bij herstel en in de afwezigheid van alternatieve behandelingsopties moeten beslissingen over het wel of niet herstarten van Vumerity na het onderbreken van de behandeling worden gebaseerd op een klinische beoordeling.

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Voordat de behandeling wordt gestart, moet een van de uitgangssituatie MRI beschikbaar zijn (meestal binnen 3 maanden) als referentie. De behoefte aan verdere MRI-scans moet overeenkomstig landelijke en plaatselijke aanbevelingen worden overwogen. MRI-scans kunnen worden overwogen als onderdeel van toegenomen waakzaamheid bij patiënten van wie wordt gedacht dat zij een hoger risico op PML hebben. In geval van een klinisch vermoeden van PML moet de MRI om diagnostische redenen onmiddellijk worden verricht.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)

Bij patiënten die werden behandeld met dimethylfumaraat (zie rubriek 4.8) is melding gemaakt van PML. PML is een opportunistische infectie veroorzaakt door het John Cunningham-virus (JCV), die fataal kan zijn of ernstige invaliditeit tot gevolg kan hebben.

Gevallen van PML hebben zich voorgedaan met dimethylfumaraat en andere fumaraat bevattende geneesmiddelen in de context van lymfopenie (lymfocytenaantallen lager dan de ondergrens van normaal [LLN]). Langdurige matige tot ernstige lymfopenie lijkt het risico op PML bij gebruik van dimethylfumaraat te vergroten; het risico kan echter niet worden uitgesloten bij patiënten met lichte lymfopenie.

Bijkomende factoren die mogelijk kunnen bijdragen aan een verhoogd risico op PML bij lymfopenie zijn:

• duur van behandeling met Vumerity. Gevallen van PML kwamen voor na ongeveer 1 tot 5 jaar behandeling met dimethylfumaraat, hoewel de precieze relatie met de duur van de behandeling onbekend is.
• ernstige afname van CD4+- en vooral CD8+-T-celaantallen, die belangrijk zijn voor immunologische weerstand (zie rubriek 4.8) en
• eerdere immunosuppressieve en immunomodulerende behandeling (zie hieronder).

Artsen moeten hun patiënten beoordelen om te bepalen of de symptomen indicatief zijn voor neurologische disfunctie en, indien dit het geval is, of deze symptomen typisch zijn voor MS of mogelijk duiden op PML.

Bij de eerste tekenen die duiden op PML dient de behandeling met Vumerity te worden gestaakt en moeten geschikte diagnostische evaluaties worden uitgevoerd, waaronder het bepalen van het JCV-DNA in het cerebrospinaal vocht (CSV) met de kwantitatieve polymerase kettingreactiemethodologie (PCR). De symptomen van PML kunnen op die van een MS-relaps lijken. Specifieke symptomen die verband houden met PML zijn divers, kunnen zich gedurende dagen of weken verder ontwikkelen en omvatten progressieve zwakte aan één kant van het lichaam of onhandigheid van ledematen, stoornissen in het gezichtsvermogen, en veranderingen in denken, geheugen en oriëntatie die leiden tot verwardheid en persoonlijkheidsveranderingen. Artsen dienen in het bijzonder alert te zijn op symptomen die duiden op PML die de patiënt wellicht niet opvallen. Patiënten moet ook worden geadviseerd om hun partners of zorgverleners te informeren over hun behandeling, omdat zij symptomen kunnen opmerken waarvan de patiënt zich niet bewust is.

PML kan zich alleen voordoen in de aanwezigheid van een JCV-infectie. Als er op JCV wordt onderzocht, moet in overweging worden genomen dat de invloed van lymfopenie op de nauwkeurigheid van anti-JCV-antilichaamonderzoek niet is onderzocht bij patiënten behandeld met dimethylfumaraat of Vumerity. Verder moet worden opgemerkt dat een negatieve anti-JCV-antilichamentest (in aanwezigheid van een normaal lymfocytenaantal) de mogelijkheid op een daaropvolgende JCV-infectie niet uitsluit.

Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de behandeling met Vumerity permanent worden gestaakt.

Voorafgaande behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën

Er zijn geen onderzoeken verricht waarin de werkzaamheid en veiligheid van diroximelfumaraat zijn geëvalueerd wanneer patiënten van andere ziektemodificerende therapieën overschakelen. Het is mogelijk dat eerdere immunosuppressieve therapie bijdraagt aan de ontwikkeling van PML.

Er zijn gevallen van PML bekend bij patiënten die eerder werden behandeld met natalizumab, waarvoor PML een vastgesteld risico vormt. Artsen moeten zich ervan bewust zijn dat bij gevallen van PML die zich voordoen na het recent staken van een behandeling met natalizumab wellicht geen sprake is van lymfopenie.

Daarnaast is het merendeel van bevestigde PML-gevallen met dimethylfumaraat opgetreden bij patiënten met een eerdere immunomodulerende behandeling.

Wanneer patiënten van een andere ziektemodificerende therapie op Vumerity worden overgeschakeld, moeten de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie in overweging worden genomen teneinde een additief immuuneffect te voorkomen bij het tegelijkertijd verminderen van het risico op reactivatie van MS. Een volledig bloedbeeld wordt aanbevolen alvorens de behandeling te initiëren en regelmatig tijdens de behandeling (zie Bloed-/laboratoriumonderzoeken hierboven).

Ernstige nierfunctiestoornis

De veiligheid van diroximelfumaraat op de lange termijn is niet onderzocht bij patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis. Daarom moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld wanneer behandeling wordt overwogen (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Ernstige leverfunctiestoornis

Diroximelfumaraat is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Daarom moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld wanneer behandeling wordt overwogen (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Ernstige actieve maag-darmaandoening

Diroximelfumaraat is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige actieve maag-darmaandoening. Daarom moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld wanneer behandeling wordt overwogen.

Flushing

In klinische registratieonderzoeken met dimethylfumaraat ervoeren 3 van de in totaal 2.560 patiënten behandeld met dimethylfumaraat ernstige flushingsymptomen die waarschijnlijk overgevoeligheids- of anafylactoïde reacties waren. Deze bijwerkingen waren niet levensbedreigend, maar leidden wel tot ziekenhuisopname. Voorschrijvers en patiënten moeten hier alert op zijn in het geval van ernstige flushingreacties met Vumerity (zie rubriek 4.2, 4.5 en 4.8).

Gegevens afkomstig van onderzoeken met gezonde vrijwilligers suggereren dat flushing gerelateerd aan dimethylfumaraat waarschijnlijk door prostaglandine wordt gemedieerd. Een korte behandelingskuur met 75 mg acetylsalicylzuur met niet-maagsapresistente omhulling kan gunstig zijn bij patiënten met ondraaglijke flushing (zie rubriek 4.5). In twee onderzoeken met gezonde vrijwilligers was het optreden en de ernst van flushing gedurende de doseringsperiode verminderd.

Anafylactische reacties

In de post-marketingsetting zijn er gevallen van anafylaxie/anafylactoïde reactie gemeld na toediening van dimethylfumaraat. Mogelijke symptomen zijn dyspneu, hypoxie, hypotensie, angio-oedeem, rash of urticaria. Het mechanisme van door dimethylfumaraat geïnduceerde anafylaxie is niet bekend. Deze reacties treden doorgaans na de eerste dosis op, maar kunnen zich ook op elk moment tijdens de behandeling voordoen, en kunnen ernstig en levensbedreigend zijn. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om met Vumerity te stoppen en onmiddellijk medische zorg te zoeken wanneer zij klachten of symptomen van anafylaxie ervaren. De behandeling mag niet worden hervat (zie rubriek 4.8).

Infecties

In de fase 3 placebogecontroleerde onderzoeken met dimethylfumaraat was de incidentie van infecties (60% versus 58%) en ernstige infecties (2% versus 2%) vergelijkbaar bij patiënten behandeld met respectievelijk dimethylfumaraat of placebo.

Diroximelfumaraat heeft immunomodulerende eigenschappen (zie rubriek 5.1).

Patiënten die Vumerity krijgen, moeten worden geïnstrueerd om symptomen van infecties aan een arts te melden. Als een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, moet opschorting van behandeling met Vumerity worden overwogen en moeten de voordelen en risico’s opnieuw worden beoordeeld voorafgaand aan het opnieuw starten van de behandeling. Patiënten met ernstige infecties mogen behandeling pas starten nadat de infectie(s) is/zijn genezen.

Er werd geen verhoogde incidentie van ernstige infecties waargenomen bij patiënten die behandeld werden met dimethylfumaraat met een lymfocytenaantal < 0,8 × 10⁹/l of < 0,5 × 10⁹/l. Indien behandeling met Vumerity in aanwezigheid van matige tot ernstige langdurige lymfopenie wordt voortgezet, kan het risico op een opportunistische infectie, waaronder PML, niet worden uitgesloten (zie subrubriek over PML).

Herpes zoster-infecties

Gevallen van herpes zoster hebben zich voorgedaan met diroximelfumaraat en dimethylfumaraat. De meerderheid van de gevallen met dimethylfumaraat was niet ernstig, maar er zijn wel ernstige gevallen gemeld, waaronder verspreide herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, herpes zoster-infectie neurologisch, herpes zoster-meningo-encefalitis en herpes zoster-meningomyelitis. Dit kan zich op elk moment tijdens de behandeling voordoen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van herpes zoster, vooral wanneer gelijktijdige lymfocytopenie is gemeld. Als herpes zoster zich voordoet, dient passende behandeling voor herpes zoster te worden toegepast. Overweeg bij patiënten met ernstige infecties de behandeling te staken totdat de infectie is genezen (zie rubriek 4.8).

Behandeling initiëren

Behandeling moet geleidelijk aan worden gestart om het optreden van flushing en maag-darmbijwerkingen te verminderen (zie rubriek 4.2).

Syndroom van Fanconi

Er zijn gevallen van het syndroom van Fanconi gemeld voor een geneesmiddel dat dimethylfumaraat bevat, in combinatie met andere fumaarzuuresters. Om een verminderde nierfunctie en osteomalacie te voorkomen, is het belangrijk het syndroom van Fanconi vroeg te diagnosticeren en de behandeling met Vumerity te stoppen, omdat het syndroom doorgaans reversibel is. De belangrijkste tekenen zijn proteïnurie, glycosurie (met normale bloedsuikerspiegel), hyperamino-acidurie en fosfaturie (mogelijk gelijktijdig met hypofosfatemie). Bij progressie kan er sprake zijn van symptomen zoals polyurie, polydipsie en proximale spierzwakte. In zeldzame gevallen kunnen hypofosfatemische osteomalacie met niet-gelokaliseerde botpijn, stijging van alkalische fosfatase in het serum en stressfracturen optreden. Belangrijk is dat het syndroom van Fanconi kan optreden zonder verhoogde niveaus van creatinine of een lage glomerulaire filtratiesnelheid. In het geval van onduidelijke symptomen dient rekening te worden gehouden met het syndroom van Fanconi en moeten gepaste onderzoeken worden uitgevoerd.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Tijdens behandeling dient het gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuuresters (topisch of systemisch) te worden vermeden.

Diroximelfumaraat mag niet tegelijkertijd met dimethylfumaraat worden toegediend.

Potentiële risico’s op interactie zijn niet geïdentificeerd in in-vitro- en/of in-vivo-inhibitieonderzoeken van transporteiwitten, in in-vitro-CYP-inhibitie- en inductieonderzoeken of onderzoeken naar de eiwitbinding van diroximelfumaraat en zijn belangrijkste metabolieten, actieve metaboliet monomethylfumaraat (MMF) en inactieve metaboliet 2-hydroxyethylsuccinimide (HES).

Effecten van dimethylfumaraat op andere stoffen

Hoewel er met diroximelfumaraat geen onderzoek is gedaan, lieten in-vitro-CYP-inductieonderzoeken geen interactie zien tussen dimethylfumaraat en orale anticonceptiemiddelen. In een in-vivo-onderzoek veroorzaakte gelijktijdige toediening van dimethylfumaraat en een oraal combinatie-anticonceptivum (norgestimaat en ethinylestradiol) geen relevante verandering in blootstelling aan het orale anticonceptivum. Er is geen onderzoek uitgevoerd naar interacties met orale anticonceptiva die andere progestagenen bevatten; een effect van diroximelfumaraat op de blootstelling eraan wordt echter niet verwacht.

Antineoplastische, immunosuppressieve of corticosteroïdentherapieën

Diroximelfumaraat is niet onderzocht in combinatie met antineoplastische of immunosuppressieve therapieën en daarom moet bij gelijktijdige toediening met voorzichtigheid worden gehandeld. In klinische MS-onderzoeken werd de gelijktijdige behandeling van relapses met een korte intraveneuze corticosteroïdenkuur niet geassocieerd met een klinisch relevante toename in infectie.

Vaccins

Gelijktijdige toediening van niet-levende vaccins volgens de nationale vaccinatieschema’s kan worden overwogen tijdens de behandeling met Vumerity. In een klinisch onderzoek waaraan in totaal 71 patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) deelnamen, bereikten de patiënten die gedurende ten minste 6 maanden tweemaal daags 240 mg dimethylfumaraat (n=38) of gedurende ten minste 3 maanden niet-gepegyleerd interferon (n=33) gebruikten, een vergelijkbare immuunrespons (gedefinieerd als een ≥ 2-voudige verhoging vanaf de pre- tot de postvaccinatietiter) op tetanustoxoïd (‘recall’-antigeen) en een geconjugeerd meningokokken C-polysacharidevaccin (neoantigeen), terwijl de immuunrespons op verschillende serotypen van een ongeconjugeerd 23-valent pneumokokkenpolysacharidevaccin (T-cel onafhankelijk antigeen) in beide behandelingsgroepen varieerde. Een positieve immuunrespons gedefinieerd als een ≥ 4-voudige verhoging van de antilichaamtiter op de drie vaccins, werd in beide behandelingsgroepen door minder patiënten bereikt. Er werden kleine numerieke verschillen in de respons op tetanustoxoïd en

pneumokokkenpolysacharide serotype 3 opgemerkt in het voordeel van niet-gepegyleerd interferon.

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van levende verzwakte vaccins bij patiënten die diroximelfumaraat innemen. Levende vaccins kunnen een verhoogd risico met zich meebrengen op klinische infectie en mogen niet worden gegeven aan patiënten tenzij men, in uitzonderlijke gevallen, van mening is dat dit mogelijke risico niet opweegt tegen het risico van niet vaccineren.

Effecten van andere stoffen op dimethylfumaraat

Aanwijzingen afkomstig van onderzoeken met gezonde vrijwilligers duiden erop dat flushing gerelateerd aan dimethylfumaraat waarschijnlijk door prostaglandine wordt gemedieerd. In twee onderzoeken met gezonde vrijwilligers met dimethylfumaraat veranderde de toediening van 325 mg (of equivalent) acetylsalicylzuur met niet-maagsapresistente omhulling, 30 minuten vóór dimethylfumaraat, dosering gedurende respectievelijk 4 dagen en 4 weken, het farmacokinetische profiel van dimethylfumaraat niet. Bij patiënten met relapsing-remitting MS moeten mogelijke risico’s verbonden aan de behandeling met acetylsalicylzuur worden overwogen voorafgaand aan gelijktijdige toediening met diroximelfumaraat. Langdurig (> 4 weken) continu gebruik van acetylsalicylzuur is niet onderzocht (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, diuretica, niet-steroïde ontstekingsremmers of lithium) kan de mogelijkheid op bijwerkingen in de nieren (bijv. proteïnurie; zie rubriek 4.8) vergroten bij patiënten die diroximelfumaraat innemen (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van diroximelfumaraat bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Diroximelfumaraat wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen (zie rubriek 4.5). Diroximelfumaraat mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt indien het duidelijk nodig is en indien het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of diroximelfumaraat of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Vumerity moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van diroximelfumaraat op de vruchtbaarheid bij de mens. Gegevens uit dieronderzoek met diroximelfumaraat toonden geen verminderde vruchtbaarheid bij mannelijke of vrouwelijke dieren (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Vumerity heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bij orale toediening worden diroximelfumaraat en dimethylfumaraat snel gemetaboliseerd tot monomethylfumaraat voordat ze de systemische circulatie bereiken, na metabolisering zijn de bijwerkingen vergelijkbaar.

De meest voorkomende bijwerkingen voor dimethylfumaraat waren flushing (35%) en maag-darmbijwerkingen (d.w.z. diarree 14%, misselijkheid 12%, buikpijn 10% en pijn in de bovenbuik 10%). De meest frequent gemelde bijwerkingen die tot stopzetting leidden bij met dimethylfumaraat behandelde patiënten waren flushing (3%) en maag-darmreacties (4%).

Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen die frequenter werden gemeld bij patiënten behandeld met dimethylfumaraat dan bij patiënten behandeld met placebo uit twee fase 3, placebogecontroleerde klinische registratieonderzoeken en postmarketingervaring staan vermeld in Tabel 1.

De bijwerkingen zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklasse volgens de MedDRA-gegevensbank. De frequentie van de onderstaande bijwerkingen wordt als volgt aangeduid: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Bijwerkingen

¹ Zie ‘Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen’ voor nadere informatie

² Lymfopenie werd gemeld met de frequentie “zeer vaak” in een fase 3, open-label, ongecontroleerd onderzoek met diroximelfumaraat

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Flushing

In de placebogecontroleerde onderzoeken met dimethylfumaraat was de incidentie van flushing (34% versus 5%) en opvliegers (7% versus 2%) hoger bij patiënten die met dimethylfumaraat 240 mg tweemaal daags werden behandeld vergeleken bij die met placebo waren behandeld. Flushing wordt meestal beschreven als roodheid of opvliegers, maar kan ook warmte, roodheid, jeuk en brandend gevoel omvatten. Flushing komt vaak aan het begin van de behandeling voor (voornamelijk gedurende de eerste maand) en bij patiënten die flushing ondervinden kan dit tijdens de gehele behandeling met dimethylfumaraat met tussenpozen blijven optreden. Bij patiënten met flushing had de meerderheid flushingverschijnselen die qua ernst licht of matig waren. In totaal is 3% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten gestopt met de behandeling wegens flushing. De incidentie van ernstige flushing, die kan worden gekarakteriseerd door gegeneraliseerd erytheem, uitslag en/of pruritus, werd waargenomen bij minder dan 1% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.5).

In het fase 3 dubbelblinde onderzoek met diroximelfumaraat (zie rubriek 5.1) werden flushing en opvliegers gemeld bij 32,8% en 1,6% van de met diroximelfumaraat behandelde patiënten en bij 40,6% en 0,8% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten. Er waren geen ernstige voorvallen van flushing of stopzettingen vanwege flushing.

Maag-darm

De incidentie van maag-darmvoorvallen (bijv. diarree [14% versus 10%], misselijkheid [12% versus 9%], pijn in de bovenbuik [10% versus 6%], buikpijn [9% versus 4%], braken [8% versus 5%] en dyspepsie [5% versus 3%]) was hoger bij patiënten behandeld met dimethylfumaraat vergeleken met patiënten behandeld met placebo. Maag-darmbijwerkingen komen vaak aan het begin van de behandeling voor (voornamelijk gedurende de eerste maand) en bij patiënten die maag-darmbijwerkingen ondervinden kan dit gedurende de gehele behandeling met dimethylfumaraat met tussenpozen blijven optreden. Bij de meeste patiënten die maag-darmbijwerkingen ervoeren, waren deze licht tot matig van ernst. Vier procent (4%) van met dimethylfumaraat behandelde patiënten heeft de behandeling stopgezet wegens maag-darmbijwerkingen. De incidentie van ernstige maag-darmbijwerkingen, waaronder gastro-enteritis en gastritis, werd waargenomen bij 1% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten (zie rubriek 4.4).

Maag-darmbijwerkingen die zijn gemeld in het klinisch onderzoek met diroximelfumaraat en dimethylfumaraat worden weergegeven in rubriek 5.1.

Leverfunctie

Op basis van gegevens van placebogecontroleerde onderzoeken met dimethylfumaraat had de meerderheid van patiënten met een stijging levertransaminasen die < 3 keer zo hoog waren als de bovenste limiet van normaal (ULN). De toegenomen incidentie van stijgingen van levertransaminasen bij de met dimethylfumaraat behandelde patiënten vergeleken met placebo werd voornamelijk waargenomen gedurende de eerste 6 maanden van behandeling. Stijgingen in respectievelijk alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≥ 3 keer ULN werden waargenomen bij 5% en 2% van de met placebo behandelde patiënten en bij 6% en 2% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten. Stopzetting wegens verhoogde levertransaminasen bedroeg < 1% en was vergelijkbaar bij patiënten behandeld met dimethylfumaraat of placebo. Stijgingen in transaminasen ≥ 3 keer ULN met gelijktijdige stijgingen in totaalbilirubine > 2 keer ULN die duiden op geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel werden tijdens placebogecontroleerde onderzoeken niet waargenomen, maar zijn gemeld tijdens postmarketingervaring na toediening van dimethylfumaraat, die verdwenen na stopzetting van de behandeling.

Lymfopenie

In het fase 3, open-label, ongecontroleerde onderzoek met diroximelfumaraat werd de behandeling stopgezet bij patiënten met bevestigde lymfocytenaantallen < 0,5 × 10⁹/l die gedurende ≥ 4 weken aanhielden.

In de placebogecontroleerde onderzoeken naar dimethylfumaraat hadden de meeste patiënten (> 98%) normale lymfocytwaarden voordat de behandeling werd geïnitieerd. Bij behandeling met dimethylfumaraat nam het gemiddelde aantal lymfocyten gedurende het eerste jaar af en bleef daarna stabiel. Gemiddeld nam het aantal lymfocyten met ongeveer 30% af t.o.v. uitgangssituatie. Het gemiddelde en mediane aantal lymfocyten bleef binnen de normale limieten. Lymfocytenaantallen < 0,5 × 10⁹/l werden waargenomen bij < 1% van de patiënten behandeld met placebo en 6% van de patiënten behandeld met dimethylfumaraat. Een lymfocytenaantal < 0,2 × 10⁹/l werd waargenomen bij 1 patiënt behandeld met dimethylfumaraat en bij geen patiënten behandeld met placebo.

In klinische onderzoeken (zowel gecontroleerde als ongecontroleerde) had 41% van de patiënten die werden behandeld met dimethylfumaraat lymfopenie (in deze onderzoeken gedefinieerd als < 0,91 × 10⁹/l). Lichte lymfopenie (aantallen van ≥ 0,8 × 10⁹/l tot < 0,91 × 10⁹/l) werd waargenomen bij 28% van de patiënten; matige lymfopenie (aantallen ≥ 0,5 × 10⁹/l tot < 0,8 × 10⁹/l) die gedurende minimaal zes maanden aanhield werd waargenomen bij 11% van de patiënten; ernstige lymfopenie (aantallen < 0,5 × 10⁹/l) die gedurende minimaal zes maanden aanhield werd waargenomen bij 2% van de patiënten. In de groep met ernstige lymfopenie bleef het overgrote deel van de lymfocytenaantallen < 0,5 × 10⁹/l bij voortzetting van de behandeling.

Daarnaast is gebleken dat in een ongecontroleerd, prospectief post-marketingonderzoek op week 48 van de behandeling met dimethylfumaraat (n=185) CD4+-T-cellen matig (aantallen ≥ 0,2 × 10⁹/l tot < 0,4 × 10⁹/l) of sterk (< 0,2 × 10⁹/l) waren verminderd bij maximaal 37% of respectievelijk 6% van de patiënten, terwijl CD8+-T-cellen vaker verminderd waren bij maximaal 59% van de patiënten bij aantallen < 0,2 × 10⁹/l en 25% van de patiënten bij aantallen < 0,1 × 10⁹/l.

In gecontroleerde en ongecontroleerde klinische onderzoeken werden patiënten die de behandeling met dimethylfumaraat stopzetten en die een lymfocytenaantal lager dan de LLN hadden, gevolgd tot aan herstel van de lymfocytenaantallen tot de LLN (zie rubriek 5.1).

Infecties, waaronder PML en opportunistische infecties

Bij behandeling met dimethylfumaraat zijn gevallen gemeld van infecties met JCV die PML veroorzaakten (zie rubriek 4.4). PML kan fataal aflopen of leiden tot ernstige invaliditeit. In een van de klinische onderzoeken heeft één patiënt die dimethylfumaraat innam PML ontwikkeld in combinatie met langdurige ernstige lymfopenie (lymfocytenaantallen van < 0,5 × 10⁹/l gedurende 3,5 jaar) met fatale afloop. In de postmarketingsetting is ook PML opgetreden in de aanwezigheid van matige en lichte lymfopenie (> 0,5 × 10⁹/l bij < LLN zoals gedefinieerd door het referentiebereik van plaatselijke laboratoria).

In meerdere PML-gevallen waarbij de subreeksen van T-cellen zijn gedetermineerd op het moment dat PML is vastgesteld, bleken CD8+-T-celaantallen tot < 0,1×10⁹/l te zijn afgenomen, terwijl verminderingen in CD4+-T-celaantallen variabel waren (variërend van < 0,05 tot 0,5 × 10⁹/l) en sterker correleerden met de algemene ernst van lymfopenie (< 0,5 × 10⁹/l tot < LLN). Als resultaat was de CD4+/CD8+-verhouding bij deze patiënten verhoogd.

Langdurige matige tot ernstige lymfopenie lijkt het risico op PML bij gebruik van dimethylfumaraat en ook van diroximelfumaraat te vergroten; bij patiënten met lichte lymfopenie die met dimethylfumaraat werden behandeld, is ook PML opgetreden. Bovendien zijn de meeste gevallen van PML in de postmarketingsetting opgetreden bij patiënten > 50 jaar.

Herpes zoster-infecties zijn gemeld bij het gebruik van dimethylfumaraat. In het langdurige extensieonderzoek waarin 1.736 MS-patiënten behandeld werden met dimethylfumaraat kreeg 5% te maken met een of meer infecties met herpes zoster. De meerderheid van deze infecties was licht of matig van ernst. Bij de meeste patiënten, waaronder de patiënten die een ernstige infectie met herpes zoster hadden, lagen de lymfocytenaantallen hoger dan de ondergrens van normaal. Bij de meeste patiënten met gelijktijdig lymfocytenaantallen lager dan de LLN werd de lymfopenie geclassificeerd als matig of ernstig. In de postmarketingsetting waren de meeste gevallen van infectie met herpes zoster niet ernstig en genazen na behandeling. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over absolute lymfocytenaantallen (ALC) bij patiënten met herpes zoster infectie in de postmarketingsetting. Bij melding hadden de meeste patiënten echter matige (≥ 0,5 × 10⁹/l tot < 0,8 × 10⁹/l) of ernstige (< 0,5 × 10⁹/l tot 0,2 × 10⁹/l) lymfopenie (zie rubriek 4.4).

Laboratoriumafwijkingen

In de placebogecontroleerde onderzoeken met dimethylfumaraat werden meer urineketonen (1+ of groter) gemeten bij patiënten behandeld met dimethylfumaraat (45%) vergeleken met die behandeld met placebo (10%). In klinische onderzoeken werden geen ongewenste klinische gevolgen waargenomen.

1,25-dihydroxyvitamine D-gehaltes namen af bij de met dimethylfumaraat behandelde patiënten vergeleken met placebo (mediaan percentage afname t.o.v. de uitgangswaarde na 2 jaar was 25% versus 15%) en parathyroïdhormoon (PTH)-gehaltes namen toe bij de met dimethylfumaraat behandelde patiënten vergeleken met placebo (mediaan percentage toename t.o.v. de uitgangswaarde na 2 jaar was 29% versus 15%). De gemiddelde waarden voor beide parameters bleven binnen het normale bereik.

Een tijdelijke toename in het gemiddelde aantal eosinofielen werd gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling met dimethylfumaraat waargenomen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid van diroximelfumaraat bij pediatrische patiënten is nog niet vastgesteld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In de gemelde gevallen met een overdosering waren de beschreven symptomen consistent met het bekende bijwerkingenprofiel van het product. Er zijn geen bekende therapeutische interventies om de eliminatie van diroximelfumaraat te bevorderen, en er is ook geen antidotum bekend. In geval van een overdosis wordt aanbevolen om symptomatische ondersteunende behandeling te starten zoals klinisch geïndiceerd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, overige immunosuppressiva. ATC-code: L04AX09

Werkingsmechanisme

Het mechanisme waardoor diroximelfumaraat therapeutisch effect heeft bij MS wordt niet volledig begrepen. Diroximelfumaraat werkt via monomethylfumaraat, de belangrijkste actieve metaboliet. Preklinische onderzoeken laten zien dat de farmacodynamische reacties van monomethylfumaraat lijken te worden gemedieerd, in ieder geval deels, door activering van de transcriptiefactor nuclear factor erythroid-derived 2-like 2 (Nrf2). Van dimethylfumaraat is aangetoond dat het Nrf2-afhankelijke antioxiderende genen bij patiënten opwaarts reguleert.

Farmacodynamische effecten

Effecten op het immuunsysteem

In klinische onderzoeken heeft dimethylfumaraat anti-inflammatoire en immunomodulerende eigenschappen getoond. Dimethylfumaraat en monomethylfumaraat (de actieve metaboliet van diroximelfumaraat en dimethylfumaraat) zorgen voor een aanzienlijke vermindering van immuuncelactivering en de daaropvolgende afgifte van pro-inflammatoire cytokinen in reactie op inflammatoire stimuli. Bovendien hadden ze invloed op de lymfocytenfenotypen door down-regulering van pro-inflammatoire cytokinenprofielen (T_H1, T_H17) en zorgden ze voor een verschuiving naar anti-inflammatoire productie (T_H2). In fase 3-onderzoeken bij MS-patiënten (DEFINE, CONFIRM en ENDORSE) daalden bij behandeling met dimethylfumaraat de gemiddelde aantallen lymfocyten met gemiddeld ongeveer 30% van hun uitgangswaarde gedurende het eerste jaar en bereikten vervolgens een stabiel niveau. In deze onderzoeken werden patiënten die de behandeling met dimethylfumaraat stopzetten en een lymfocytenaantal lager dan de LLN (910 cellen/mm³) hadden, gevolgd tot aan herstel van het lymfocytenaantal tot de LLN.

Figuur 1 toont het percentage patiënten dat volgens de Kaplan-Meier methode de LLN zal bereiken zonder langdurige ernstige lymfopenie. De uitgangswaarde voor herstel (recovery baseline, RBL) werd gedefinieerd als de laatste ALC tijdens de behandeling voordat de behandeling met dimethylfumaraat wordt stopgezet. Het geschatte percentage patiënten met herstel tot aan de LLN (ALC ≥ 0,9 × 10⁹/L) in Week 12 en Week 24, die milde, matige of ernstige lymfopenie hadden als RBL wordt weergegeven in Tabel 2, Tabel 3 en Tabel 4 met puntsgewijze 95% betrouwbaarheidsintervallen. De standaardfout van de Kaplan-Meierschatter van de overlevingsfunctie wordt berekend met behulp van de formule van Greenwood.

Figuur 1: Kaplan-Meier methode; percentage patiënten met herstel tot LLN van ≥ 910 cellen/mm3 vanaf de uitgangswaarde voor herstel (RBL)

Tabel 2: De Kaplan-Meier methode; geschat percentage patiënten dat de LLN zal bereiken, milde lymfopenie als uitgangswaarde voor herstel (RBL), met uitsluiting van patiënten met langdurige ernstige lymfopenie

^a Patiënten met ALC < 910 en ≥ 800 cellen/mm³ als RBL, met uitsluiting van patiënten met langdurige ernstige lymfopenie.

Tabel 3: De Kaplan-Meier methode; geschat percentage patiënten dat de LLN zal bereiken, matige lymfopenie als uitgangswaarde voor herstel (RBL), met uitsluiting van patiënten met langdurige ernstige lymfopenie

^a Patiënten met ALC < 800 en ≥ 500 cellen/mm³ als RBL, met uitsluiting van patiënten met langdurige ernstige lymfopenie.

Tabel 4: De Kaplan-Meier methode; geschat percentage patiënten dat de LLN zal bereiken, ernstige lymfopenie als uitgangswaarde voor herstel (RBL), met uitsluiting van patiënten met langdurige ernstige lymfopenie

^a Patiënten met ALC < 500 cellen/mm³ als RBL, met uitsluiting van patiënten met langdurige ernstige lymfopenie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Bij orale toediening worden diroximelfumaraat en dimethylfumaraat, voordat ze de systemische circulatie bereiken, snel door esterasen gemetaboliseerd tot dezelfde actieve metaboliet, monomethylfumaraat. De FK-vergelijkbaarheid van diroximelfumaraat met dimethylfumaraat via de analyse van blootstelling aan monomethylfumaraat is aangetoond (zie rubriek 5.2), dus wordt verwacht dat de werkzaamheidsprofielen vergelijkbaar zijn.

Klinische onderzoeken met dimethylfumaraat

Twee 2 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (DEFINE met 1.234 patiënten en CONFIRM met 1.417 patiënten) bij patiënten met RRMS werden uitgevoerd. Patiënten met progressieve vormen van MS waren niet in deze onderzoeken opgenomen.

Werkzaamheid (zie onderstaande tabel) en veiligheid werden aangetoond bij patiënten met Expanded Disability Status Scale (EDSS)-scores uiteenlopend van 0 tot en met 5 die gedurende het jaar voorafgaand aan randomisatie minstens 1 relaps hadden gehad, of die in de 6 weken vóór randomisatie een MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) van de hersenen hadden gehad waarmee minstens één gadolinium-aankleurende (Gd+) laesie werd aangetoond. Onderzoek CONFIRM bevatte een beoordelaar-geblindeerde (d.w.z. de studiearts/onderzoeker die de reactie op de onderzoeksbehandeling beoordeelde, wist niet wie welke behandeling kreeg) referentie comparator, glatirameeracetaat.

In DEFINE hadden patiënten de volgende mediane uitgangswaardekenmerken: leeftijd 39 jaar, ziekteduur 7 jaar, EDSS-score 2. Bovendien had 16% van de patiënten een EDSS-score van > 3,5, 28% had ≥ 2 relapses in het voorafgaande jaar en 42% had eerder andere goedgekeurde MS-behandelingen ondergaan. In het MRI-cohort had 36% van de patiënten die aan het onderzoek gingen deelnemen bij start Gd+ laesies (gemiddelde aantal Gd+ laesies 1,4).

In CONFIRM hadden patiënten de volgende mediane uitgangswaardekenmerken: leeftijd 37 jaar, ziekteduur 6 jaar, EDSS-score 2,5. Bovendien had 17% van de patiënten een EDSS-score van > 3,5, 32% had ≥ 2 relapses in het voorafgaande jaar en 30% had eerder andere goedgekeurde

MS-behandelingen ondergaan. In het MRI-cohort had 45% van de patiënten die aan het onderzoek gingen deelnemen bij start Gd+ laesies (gemiddelde aantal Gd+ laesies 2,4).

Vergeleken met placebo hadden de met dimethylfumaraat behandelde patiënten een klinisch betekenisvolle en statistisch significante vermindering op: het primaire eindpunt in onderzoek DEFINE, het percentage van patiënten met relaps na 2 jaar; en het primaire eindpunt in onderzoek CONFIRM, de relapsfrequentie berekend op jaarbasis (ARR) na 2 jaar.

De ARR voor glatirameeracetaat en placebo was respectievelijk 0,286 en 0,401 in onderzoek CONFIRM, overeenkomend met een vermindering van 29% (p=0,013).

^a Alle analyses van klinische eindpunten waren intent-to-treat analyses; ^bMRI-analyse gebruikte het MRI-cohort *P-waarde < 0,05; **P-waarde < 0,01; ***P-waarde < 0,0001; #niet statistisch significant

In een open, niet-gecontroleerd extensieonderzoek van 8 jaar (ENDORSE) waren 1.736 geschikte RRMS-patiënten uit de registratieonderzoeken opgenomen (DEFINE en CONFIRM). Het primaire doel van het onderzoek was het beoordelen van de veiligheid op lange termijn van dimethylfumaraat bij patiënten met RRMS. Van de 1.736 patiënten werd ongeveer de helft (909, 52%) gedurende 6 jaar of langer behandeld. 501 patiënten werden in alle 3 onderzoeken continu behandeld met dimethylfumaraat 240 mg tweemaal daags en 249 patiënten die eerder in de onderzoeken DEFINE en CONFIRM met placebo waren behandeld, werden in onderzoek ENDORSE behandeld met 240 mg tweemaal daags. Patiënten die continu tweemaal daags een behandeling kregen, werden maximaal 12 jaar behandeld.

Tijdens het ENDORSE onderzoek had meer dan de helft van alle patiënten die werden behandeld met dimethylfumaraat 240 mg tweemaal daags geen relaps. De gecorrigeerde ARR bij patiënten die in alle 3 onderzoeken continu tweemaal daags werden behandeld, was 0,187 (95%-BI: 0,156, 0,224) in de onderzoeken DEFINE en CONFIRM en 0,141 (95-BI: 0,119, 0,167) in het onderzoek ENDORSE. De gecorrigeerde ARR bij patiënten die eerder met placebo waren behandeld, daalde van 0,330 (95%-BI: 0,266, 0,408) in de onderzoeken DEFINE en CONFIRM naar 0,149 (95%-BI: 0,116, 0,190) in het onderzoek ENDORSE.

In het ENDORSE onderzoek had de meerderheid van de patiënten (> 75%) geen bevestigde invaliditeitsprogressie (gemeten als invaliditeitsprogressie die aanhield gedurende 6 maanden). De gepoolde resultaten van de drie onderzoeken toonden aan dat met dimethylfumaraat behandelde patiënten consistente en lage percentages bevestigde invaliditeitsprogressie hadden met een lichte stijging van de gemiddelde EDSS-scores in ENDORSE. MRI-beoordelingen (tot jaar 6) bij 752 patiënten die eerder waren opgenomen in het MRI-cohort van de onderzoeken DEFINE en CONFIRM lieten zien dat de meerderheid van de patiënten (ongeveer 90%) geen Gd-aankleurende laesies had. Gedurende de 6 jaar bleef het jaarlijks gecorrigeerde gemiddelde aantal nieuwe of opnieuw vergrote T2-laesies en nieuwe T1-laesies laag.

Werkzaamheid bij patiënten met hoge ziekteactiviteit:

In de DEFINE en CONFORM onderzoeken werd een consistent behandelingseffect op relapses in een subgroep patiënten met hoge ziekteactiviteit waargenomen, terwijl het effect op de tijd tot 3 maanden aanhoudende invaliditeitsprogressie niet duidelijk werd vastgesteld. Door het ontwerp van de onderzoeken werd hoge ziekteactiviteit als volgt gedefinieerd:

• Patiënten met 2 of meer relapses in één jaar en met één of meer Gd-aankleurende laesies op een

  MRI van de hersenen (n=42 in DEFINE; n=51 in CONFIRM) of

• Patiënten die niet reageren op een volledige en adequate kuur (ten minste één jaar behandeling)

  met bèta-interferon, die ten minste 1 relaps hadden gehad in het voorafgaande jaar terwijl ze behandeld werden, en ten minste 9 T2-hyperintense laesies op een craniale MRI of ten minste 1 Gd-aankleurende laesie, of patiënten met een onveranderd of verhoogd relapspercentage in het voorafgaande jaar, in vergelijking met de voorafgaande 2 jaar (n=177 in DEFINE; n=141 in CONFIRM).

Klinische onderzoeken met Vumerity

De maag-darmverdraagbaarheid van diroximelfumaraat werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, multicentrisch fase 3-onderzoek (EVOLVE-MS-2) bij 504 volwassen patiënten met RRMS. Het onderzoek omvatte een dubbelblinde behandelingsperiode van 5 weken met twee behandelgroepen. De patiënten hadden een titratieperiode van 1 week en werden gerandomiseerd (1:1) naar de ontvangst van diroximelfumaraat 462 mg tweemaal daags (n=253) of dimethylfumaraat 240 mg tweemaal daags (n=251). De patiënten hadden de volgende mediane uitgangswaardekenmerken: leeftijd 44 jaar, ziekteduur 6 jaar en EDSS-score 2,5. In dit onderzoek werd de GI-verdraagbaarheid onderzocht met behulp van de Individual GI Symptom and Impact Scale (IGISIS), die de incidentie, intensiteit, aanvang, duur en functionele impact van vijf individuele GI-symptomen evalueerde: nausea, braken, bovenbuikpijn, lage abdominale pijn en diarree.

Het totale aantal maag-darmbijwerkingen werd geobserveerd bij 34,8% van de met diroximelfumaraat behandelde patiënten en bij 49,0% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten. Het aantal stopzettingen van de behandeling bedroeg in totaal respectievelijk 1,6% en 6,0% voor diroximelfumaraat en dimethylfumaraat. De stopzettingen vanwege maag-darmverdraagbaarheid waren respectievelijk 0,8% en 4,8% voor diroximelfumaraat en dimethylfumaraat. Tijdens de behandeling optredende maag-darmbijwerkingen van ≥ 5% voor respectievelijk diroximelfumaraat en dimethylfumaraat waren diarree (15,4% en 22,3%), nausea (14,6% en 20,7%), bovenbuikpijn (6,7% en 15,5%), buikpijn (6,3% en 9,6%), lage abdominale pijn (5,9% en 6,8%) en braken (3,6% en 8,8%).

Pediatrische patiënten

De werkzaamheid van Vumerity bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Vumerity in alle subgroepen van pediatrische patiënten met MS (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Oraal toegediend diroximelfumaraat ondergaat snelle presystemische hydrolyse door esterasen en wordt voornamelijk omgezet in de actieve metaboliet monomethylfumaraat en de belangrijkste inactieve metaboliet HES. Diroximelfumaraat is niet kwantificeerbaar in plasma na orale toediening. Daarom werden alle farmacokinetische analyses met betrekking tot diroximelfumaraat uitgevoerd met plasma monomethylfumaraatconcentraties. Farmacokinetische gegevens werden verkregen uit 10 klinische onderzoeken met gezonde vrijwilligers, 2 onderzoeken met MS-patiënten en FK-populatieanalyses. Farmacokinetische beoordeling heeft aangetoond dat de blootstelling aan monomethylfumaraat na orale toediening van 462 mg diroximelfumaraat en 240 mg dimethylfumaraat bij volwassenen bio-equivalent is; daarom wordt verwacht dat diroximelfumaraat een vergelijkbaar algemeen werkzaamheids- en veiligheidsprofiel biedt als dimethylfumaraat.

Absorptie

De mediane T_max van monomethylfumaraat is 2,5 tot 3 uur. De piekplasmaconcentratie (C_max) en de algehele blootstelling (AUC) namen in het bestudeerde dosisbereik (met 49 mg tot 980 mg) dosisproportioneel toe. Na toediening van diroximelfumaraat 462 mg tweemaal daags bij MS-patiënten in EVOLVE-MS-1, was de gemiddelde C_max van monomethylfumaraat 2,11 mg/l. De gemiddelde AUC_last na een ochtenddosis was 4,15 mg.u/l. De gemiddelde dagelijkse AUC (AUC_ss) bij steady state van monomethylfumaraat werd bij MS-patiënten geschat op 8,32 mg.u/l.

Gelijktijdige toediening van diroximelfumaraat met een vetrijke, calorierijke maaltijd had geen invloed op de AUC van monomethylfumaraat, maar leidde tot een verlaging van ongeveer 44% in C_max vergeleken met de nuchtere toestand. De C_max van monomethylfumaraat bij vetarme en middelvette maaltijden was met ongeveer respectievelijk 12% en 25% verlaagd.

Voedsel heeft geen klinisch significant effect op blootstelling aan monomethylfumaraat. Daarom mag Vumerity met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 4.2).

Distributie

Het schijnbare distributievolume (V_d) voor monomethylfumaraat ligt bij gezonde proefpersonen na toediening van diroximelfumaraat tussen 72 l en 83 l. De plasma-eiwitbinding van monomethylfumaraat bij de mens was minder dan 25% en was niet afhankelijk van de concentratie.

Biotransformatie

Bij de mens wordt diroximelfumaraat uitgebreid gemetaboliseerd door esterasen, die alomtegenwoordig zijn in het maag-darmkanaal, bloed en weefsel voordat het de systemische circulatie bereikt. Esterasemetabolisme van diroximelfumaraat produceert hoofdzakelijk zowel monomethylfumaraat, de actieve metaboliet, als HES, een inactieve metaboliet.

Verder metabolisme van monomethylfumaraat treedt op via esterasen gevolgd door de tricarboxylzuur (TCA)-cyclus, zonder betrokkenheid van het cytochroom P450 (CYP)-systeem. Fumaarzuur, citroenzuur en glucose zijn de resulterende metabolieten van monomethylfumaraat in plasma.

Eliminatie

Monomethylfumaraat wordt voornamelijk als koolstofdioxide in de uitgeademde lucht geëlimineerd, waarbij slechts sporen in de urine worden teruggevonden. De terminale halfwaardetijd (t_1/2) van monomethylfumaraat is ongeveer 1 uur en er vond in plasma bij blootstelling aan monomethylfumaraat geen accumulatie plaats bij meerdere doses diroximelfumaraat. In een onderzoek met dimethylfumaraat werd vastgesteld dat uitademing van CO₂ de primaire eliminatieroute was van ongeveer 60% van de dosis. Eliminatie via de nieren en de feces zijn secundaire eliminatieroutes en bedragen respectievelijk 15,5% en 0,9% van de dosis.

HES wordt uit plasma geëlimineerd met een t_1/2 van 10,7 uur tot 14,8 uur. HES wordt voornamelijk geëlimineerd in urine.

Lineariteit

De blootstelling aan monomethylfumaraat neemt ongeveer dosisproportioneel toe bij enkelvoudige en meervoudige doses in het bestudeerde dosisbereik van 49 mg tot 980 mg.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Lichaamsgewicht is de voornaamste covariaat, waarbij de C_max en AUC door blootstelling aan monomethylfumaraat bij deelnemers met een lager lichaamsgewicht stijgen na toediening van diroximelfumaraat. Er werd geen invloed gezien op de veiligheids- en werkzaamheidsmetingen die in de klinische onderzoeken werden onderzocht. Daarom zijn er geen dosisaanpassingen op basis van lichaamsgewicht nodig.

Geslacht en leeftijd hadden geen statistisch significant effect op de C_max en AUC van diroximelfumaraat. De farmacokinetiek bij patiënten van 65 jaar en ouder is niet onderzocht.

Pediatrische patiënten

Het farmacokinetisch profiel van monomethylfumaraat na toediening van diroximelfumaraat is niet onderzocht. De farmacokinetische parameters van monomethylfumaraat na toediening van diroximelfumaraat hangen samen met het lichaamsgewicht. Daarom is de verwachting dat dezelfde dosis leidt tot een hogere blootstelling bij pediatrische patiënten met een lager lichaamsgewicht dan bij volwassenen. Het farmacokinetisch profiel van 240 mg dimethylfumaraat tweemaal per dag werd onderzocht in een klein, open-label, ongecontroleerd onderzoek bij patiënten met RRMS in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar (n=21). De farmacokinetiek van dimethylfumaraat bij deze adolescente patiënten was vergelijkbaar met de farmacokinetiek die eerder bij volwassen patiënten werd waargenomen.

Ras en etniciteit

Ras en etniciteit hebben geen effect op het farmacokinetisch profiel van monomethylfumaraat of HES na toediening van diroximelfumaraat.

Nierfunctiestoornis

In een onderzoek waarin het effect van een nierfunctiestoornis op het farmacokinetisch profiel van diroximelfumaraat werd onderzocht, hadden deelnemers met een lichte nierfunctiestoornis (eGFR 60-

89 ml/min/1,73 m²), matige nierfunctiestoornis (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) of ernstige nierfunctiestoornis (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) geen klinisch relevante veranderingen bij blootstelling aan MMF. Blootstelling aan HES nam echter 1,3-, 1,8- en 2,7-voudig toe bij respectievelijk een lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.8). Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van diroximelfumaraat op lange termijn bij patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Leverfunctiestoornis

Aangezien diroximelfumaraat en monomethylfumaraat door esterasen worden gemetaboliseerd zonder dat het CYP450-systeem daarbij betrokken is, werd de farmacokinetiek bij personen met leverfunctiestoornis niet onderzocht (zie rubriek 4.2 en 4.4).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxicologie

Niertoxiciteit bij ratten en apen omvatte tubulaire degeneratie/necrose met regeneratie, tubulaire hypertrofie en/of interstitiële fibrose, verhoogd niergewicht en veranderingen in klinische pathologische parameters (urinevolume, soortelijk gewicht en biomarkers van nierschade). In onderzoeken naar chronische toxicologie traden bij blootstelling aan monomethylfumaraat ongunstige renale bevindingen op die gelijk waren aan de AUC bij de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) van diroximelfumaraat.

De maag-darmtoxiciteit bij muizen en ratten bestond uit mucosale hyperplasie en hyperkeratose van de niet-glandulaire maag (voormaag) en het duodenum. Bij apen werd de slechte maag-darmverdraagbaarheid gekenmerkt door dosisafhankelijke emesis/vomitus, maagirritatie, hemorragie en ontsteking alsmede diarree. Deze bevindingen ontwikkelden bij blootstelling aan monomethylfumaraat die ten minste 2 × de AUC was bij de MRHD van diroximelfumaraat.

In het 91 dagen durende toxiciteitsonderzoek werden bij drie mannetjesratten hartontsteking en necrose waargenomen bij blootstelling aan monomethylfumaraat die 4 × de AUC was bij de MRHD van diroximelfumaraat. Deze hartbevindingen werden ook waargenomen in andere onderzoeken naar toxiciteit bij ratten waaronder onbehandelde controlewaarden, maar niet bij apen. Deze hartontstekingen wijzen daarom waarschijnlijk op de exacerbatie van vaak voorkomende achtergrondlaesies bij ratten zonder relevantie voor de mens.

Gedeeltelijk omkeerbare groeiplaat dysplasia van de proximale en distale femur en proximale tibia werd gezien bij apen in het 91 dagen durende toxiciteitsonderzoek bij blootstelling aan monomethylfumaraat die 15 × de AUC was bij de MRHD van diroximelfumaraat. De bottoxiciteit zou verband kunnen houden met de prepuberale leeftijd van de apen, omdat de botontwikkeling ook bij jonge ratten verstoord was (zie hieronder), maar niet bij lagere doses in het onderzoek met chronische apen of bij volgroeide volwassen ratten. De botbevindingen zijn van beperkte relevantie voor volwassen patiënten bij de therapeutische dosis.

Testiculaire toxiciteit bestaande uit minimale degeneratie van het kiemepitheel, toegenomen incidentie van reuzenspermatiden, lichte afname van het aantal spermatiden in het tubulair epitheel en afname van het testesgewicht werd waargenomen bij wild-type nestgenoten van rasH2-muizen. Deze bevindingen deden zich voor bij blootstelling aan monomethylfumaraat die 15 × de AUC was bij de MRHD van diroximelfumaraat, wat wijst op beperkte relevantie voor de mens bij de therapeutische dosis.

Genotoxiciteit

In-vitro-onderzoeken en in-vivo-onderzoeken met diroximelfumaraat leverden geen bewijs op voor een klinisch relevant genotoxisch potentieel.

Carcinogenese

Diroximelfumaraat werd getest in een transgene bioassay bij rasH2-muizen en een 2 jaar durende bioassay bij ratten. Diroximelfumaraat was niet carcinogeen bij transgene muizen en bij vrouwtjesratten, maar verhoogde de incidentie van testiculaire leydigceladenomen bij 150 mg/kg/dag bij mannetjesratten (de blootstelling aan monomethylfumaraat was ongeveer 2 × hoger dan de AUC bij de MRHD). De relevantie van deze bevindingen voor het menselijk risico is niet bekend.

Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit

Diroximelfumaraat tastte de vruchtbaarheid bij mannetjes- of vrouwtjesratten niet aan bij blootstelling aan monomethylfumaraat die ongeveer 7 × de AUC was bij de MRHD van diroximelfumaraat.

Bij ratten die gedurende de periode van organogenese oraal diroximelfumaraat kregen toegediend bij doses van 40, 100 en 400 mg/kg/dag, werden een lager foetaal lichaamsgewicht en verschillen in foetale skeletossificatie waargenomen bij een maternaal toxische dosis diroximelfumaraat van 400 mg/kg/dag. De blootstelling bij de NOAEL was ongeveer 2 × de AUC van monomethylfumaraat bij de MRHD van diroximelfumaraat.

Bij konijnen die tijdens de organogenese oraal diroximelfumaraat kregen toegediend bij doses van 50, 150 en 350 mg/kg/dag, werden toenames in het aantal skeletmisvormingen (

waargenomen bij ≥ 150 mg/kg/dag. Bij 350 mg/kg/dag traden ook verhoogde skeletvariaties, abortussen, groter verlies na implantatie en de bijbehorende afnames in foetale levensvatbaarheid op, mogelijk gepaard gaande met maternale toxiciteit. De blootstelling bij de NOAEL was ongeveer 2 × de AUC van monomethylfumaraat bij de MRHD van diroximelfumaraat. De relevantie van de skeletmisvormingen voor mensen is momenteel niet bekend.

In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij drachtige ratten die diroximelfumaraat kregen toegediend tijdens de dracht, de worp en de lactatie in orale doses van 40, 100 of 400 mg/kg/dag, werden een lager maternaal lichaamsgewicht/verminderde gewichtstoename en voedselconsumptie gepaard gaan met een lager geboortegewicht en een lager lichaamsgewicht/verminderde gewichtstoename van de pups waargenomen. De blootstelling bij de NOAEL was ongeveer 3 × de AUC van monomethylfumaraat bij de MRHD van diroximelfumaraat.

Toxiciteit bij jonge dieren

In een toxiciteitsonderzoek met jonge ratten werd diroximelfumaraat oraal toegediend vanaf postnatale dag (PND) 25 tot en met PND 63, wat overeenkomt met een leeftijd van ongeveer 2-3 jaar tot en met de puberteit bij de mens. Naast de doelorgaantoxiciteiten in de nieren en niet-glandulaire maag werden bijwerkingen op de botten waargenomen, waaronder een afname van de omvang, massa en dichtheid van het dijbeen en veranderingen in de botgeometrie. Een relatie tussen de boteffecten en een lager lichaamsgewicht is mogelijk, maar de betrokkenheid van een direct effect kan niet worden uitgesloten. De blootstelling bij de NOAEL was ongeveer 1,4 × de AUC van monomethylfumaraat bij de MRHD van diroximelfumaraat voor volwassen patiënten. De relevantie voor pediatrische patiënten is niet bekend.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de capsule

Methacrylzuur-ethylacrylaat copolymeer (1:1) type A Crospovidon type A

Microkristallijne cellulose

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Triethylcitraat

Talk

Magnesiumstearaat

Omhulsel van de capsule

Hypromellose

Titaniumdioxide (E171)

Kaliumchloride

Carrageen

Bedrukking op de capsule (zwarte inkt)

Schellak

Kaliumhydroxide

Zwart ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

32 maanden

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 °C.

Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

HDPE-fles met kindveilige polypropyleen sluiting en een droogmiddel van silicagel. Verpakkingsgrootte:

Verpakkingen van 120 (1 fles) of 360 (3 flessen) maagsapresistente capsules, hard.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/21/1585/001

EU/1/21/1585/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 november 2021

Datum van laatste verlenging:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.