Nordimet – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Nordimet 7,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Nordimet 10 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Nordimet 12,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Nordimet 15 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Nordimet 17,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Nordimet 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Nordimet 22,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Nordimet 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

Nordimet 7,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nordimet 10 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nordimet 12,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nordimet 15 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nordimet 17,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nordimet 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nordimet 22,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Nordimet 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén ml oplossing bevat 25 mg methotrexaat.

Nordimet 7,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 7,5 mg methotrexaat in 0,3 ml.

Nordimet 10 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 10 mg methotrexaat in 0,4 ml.

Nordimet 12,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 12,5 mg methotrexaat in 0,5 ml.

Nordimet 15 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 15 mg methotrexaat in 0,6 ml.

Nordimet 17,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 17,5 mg methotrexaat in 0,7 ml.

Nordimet 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 20 mg methotrexaat in 0,8 ml.

Nordimet 22,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 22,5 mg methotrexaat in 0,9 ml.

Nordimet 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 25 mg methotrexaat in 1,0 ml.

Nordimet 7,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 7,5 mg methotrexaat in 0,3 ml.

Nordimet 10 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 10 mg methotrexaat in 0,4 ml.

Nordimet 12,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 12,5 mg methotrexaat in 0,5 ml.

Nordimet 15 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit bevat 15 mg methotrexaat in 0,6 ml.

Nordimet 17,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit bevat 17,5 mg methotrexaat in 0,7 ml.

Nordimet 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit bevat 20 mg methotrexaat in 0,8 ml.

Nordimet 22,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit bevat 22,5 mg methotrexaat in 0,9 ml.

Nordimet 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit bevat 25 mg methotrexaat in 1,0 ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie)

Heldere, gele oplossing met een pH van 8,0-9,0 en een osmolaliteit van ongeveer 300 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Nordimet is geïndiceerd voor de behandeling van:

• actieve reumatoïde artritis bij volwassen patiënten;
• polyartritische vormen van ernstige, actieve juveniele idiopathische artritis (JIA), wanneer de respons op niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) onvoldoende is gebleken;
• matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen die in aanmerking komen voor systeemtherapie, en ernstige artritis psoriatica bij volwassen patiënten;
• matig ernstige steroïdeafhankelijke ziekte van Crohn bij volwassenen, in combinatie met corticosteroïden voor de inductie van een remissie, of als monotherapie voor het behouden van remissie bij patiënten bij wie de ziekte heeft gereageerd op methotrexaat.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Methotrexaat mag alleen worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met een behandeling met methotrexaat en die volledig op de hoogte zijn van de risico’s van een dergelijke behandeling.

Patiënten moeten de juiste injectietechniek aangeleerd krijgen en deze geoefend hebben om methotrexaat zelf toe te dienen. De eerste injectie met methotrexaat moet worden uitgevoerd onder medisch toezicht.

Belangrijke informatie over de dosering van Nordimet (methotrexaat)

Nordimet (methotrexaat) mag bij de behandeling van reumatoïde artritis, actieve juveniele idiopathische artritis, psoriasis, artritis psoriatica en de ziekte van Crohn slechts eenmaal per week worden gebruikt. Fouten in de dosering van Nordimet (methotrexaat) kunnen ernstige bijwerkingen tot gevolg hebben die fataal kunnen zijn. Lees deze rubriek van de Samenvatting van de productkenmerken uiterst zorgvuldig door.

Bij overschakeling van oraal naar subcutaan gebruik kan een dosisreductie nodig zijn wegens de variabele biologische beschikbaarheid van methotrexaat na orale toediening.

Er kan conform geldende behandelingsrichtlijnen suppletie met foliumzuur of folinezuur worden overwogen.

De totale duur van de behandeling wordt door de arts bepaald.

Dosering

Dosering bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis

De aanbevolen aanvangsdosering is 7,5 mg methotrexaat eenmaal per week, subcutaan toegediend. Afhankelijk van de individuele ziekteactiviteit en de verdraagbaarheid bij de patiënt kan de aanvangsdosering worden verhoogd. Over het algemeen geldt dat een wekelijkse dosis van 25 mg niet mag worden overschreden. Doseringen hoger dan 20 mg per week kunnen echter in verband worden gebracht met een significante toename van de toxiciteit, met name beenmergsuppressie. Respons op de behandeling is na ongeveer 4-8 weken te verwachten. Zodra het gewenste therapeutische resultaat is behaald, dient de dosering geleidelijk te worden teruggebracht naar de laagst mogelijke werkzame onderhoudsdosering. De symptomen kunnen terugkeren na stopzetting van de behandeling.

Behandeling van reumatoïde artritis met methotrexaat is een langlopende therapie.

Dosering bij patiënten met plaque psoriasis en artritis psoriatica

Aanbevolen wordt om één week voor aanvang van de behandeling subcutaan een testdosis van 5-10 mg toe te dienen om mogelijke idiosyncratische bijwerkingen aan het licht te brengen. De aanbevolen aanvangsdosering is 7,5 mg methotrexaat eenmaal per week. De dosering dient daarna geleidelijk te worden verhoogd, maar zou in de regel een wekelijkse dosis van 25 mg methotrexaat niet mogen overschrijden. Doseringen hoger dan 20 mg per week kunnen in verband worden gebracht met een significante toename van de toxiciteit, met name beenmergsuppressie. Over het algemeen is respons op de behandeling na ongeveer 2-6 weken te verwachten. Afhankelijk van het klinische beeld en de veranderingen in de laboratoriumparameters wordt de behandeling vervolgens voortgezet of gestaakt.

Zodra het gewenste therapeutische resultaat is behaald, dient de dosering geleidelijk te worden teruggebracht naar de laagst mogelijke werkzame onderhoudsdosering. Slechts in een paar uitzonderlijke gevallen kan een dosis hoger dan 25 mg klinisch verantwoord zijn, maar een maximale dosering van 30 mg methotrexaat per week mag niet worden overschreden, aangezien de toxiciteit aanzienlijk zal toenemen.

Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis en ernstige artritis psoriatica met methotrexaat is een langlopende therapie.

Dosering bij volwassen patiënten met de ziekte van Crohn

Inductiebehandeling

25 mg/week subcutaan toegediend.

Zodra patiënten adequaat hebben gereageerd op de combinatietherapie moet de dosis corticosteroïden worden verlaagd. Respons op de behandeling is na ongeveer 8-12 weken te verwachten.

Onderhoudsbehandeling

15 mg/week subcutaan toegediend, als monotherapie, indien er remissie van de ziekte is opgetreden.

Speciale populaties

Ouderen

Bij oudere patiënten zou een dosisreductie overwogen moeten worden in verband met een verminderde lever- en nierfunctie en lagere folaatreserves op hogere leeftijd (zie rubrieken 4.4, 4.5, 4.8 en 5.2).

Verminderde nierfunctie

Methotrexaat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubrieken 4.3 en 4.4). De dosis moet als volgt worden aangepast:

Patiënten met een verminderde leverfunctie

Methotrexaat moet, als het middel al wordt gebruikt, met grote voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een significante bestaande of eerder doorgemaakte leveraandoening, vooral als gevolg van alcohol. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij een bilirubinewaarde > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (zie rubriek 4.3).

Gebruik bij patiënten met een derde distributieruimte (pleura-effusie, ascites) Doordat de halfwaardetijd van methotrexaat bij patiënten met een derde distributieruimte tot een factor 4 verlengd kan zijn ten opzichte van de normale halfwaardetijd, kan het nodig zijn om de dosis te verlagen of, in sommige gevallen, de toediening van methotrexaat geheel stop te zetten (zie rubrieken 5.2 en 4.4).

Pediatrische patiënten

Dosering bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar met polyartritische vormen van juveniele idiopathische artritis

De aanbevolen dosering is 10-15 mg/m² lichaamsoppervlak per week.

In refractaire gevallen mag de dosering worden verhoogd tot 20 mg/m² lichaamsoppervlak per week. Als de dosis wordt verhoogd, is echter een hogere controlefrequentie geïndiceerd. Parenterale toediening beperkt zich tot subcutane injectie. Patiënten met JIA moeten altijd worden doorverwezen naar een reumatologieteam dat is gespecialiseerd in de behandeling van kinderen/adolescenten.

De veiligheid en werkzaamheid van Nordimet bij kinderen in de leeftijd < 3 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4). Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

De patiënt moet er expliciet op worden gewezen dat Nordimet slechts eenmaal per week wordt toegediend. Aanbevolen wordt om een vaste dag van de week aan te houden als ‘injectiedag’.

Nordimet is voor subcutaan gebruik (zie rubriek 6.6.).

Het geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik. De oplossing moet voorafgaand aan gebruik visueel worden geïnspecteerd. Alleen wanneer de oplossing helder is en nagenoeg geen deeltjes bevat, mag deze worden gebruikt.

Elk contact van methotrexaat met de huid of slijmvliezen moet worden vermeden. In geval van contaminatie moeten de aangedane lichaamsdelen onmiddellijk met veel water worden gespoeld (zie rubriek 6.6).

Zie de bijsluiter voor de gebruiksaanwijzing van de voorgevulde pen of de voorgevulde spuit.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
• Ernstig verminderde leverfunctie, met een serumbilirubinewaarde > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (zie rubriek 4.2)
• Alcoholmisbruik
• Ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min) (zie rubrieken 4.2 en 4.4)
• Reeds bestaande vormen van bloeddyscrasie, zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie of significante anemie
• Immunodeficiëntie
• Ernstige, acute of chronische infecties, zoals tuberculose en hiv-infectie
• Stomatitis, ulcera in de mondholte en bekende, actieve gastro-intestinale ulceratieve aandoeningen
• Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6)
• Gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten moeten duidelijk worden geïnformeerd dat de therapie eenmaal per week moet worden toegediend, en niet elke dag. Onjuiste toediening van methotrexaat kan leiden tot ernstige bijwerkingen, mogelijk met dodelijke afloop. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en patiënten moeten hierover duidelijk worden geïnformeerd.

Patiënten die de behandeling ondergaan, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd, zodat verschijnselen van mogelijke toxische effecten of bijwerkingen zo snel mogelijk onderkend en beoordeeld kunnen worden. Daarom mag methotrexaat alleen worden toegediend door of onder toezicht van artsen met kennis en ervaring op het gebied van behandeling met antimetabolieten.

Vanwege het risico op ernstige of zelfs dodelijke toxische reacties moeten patiënten door de arts volledig worden geïnformeerd over de risico’s (inclusief vroege klachten en verschijnselen van toxiciteit) en de aanbevolen veiligheidsmaatregelen. Zij moeten op de hoogte zijn van de noodzaak om onmiddellijk een arts te raadplegen als zich symptomen van intoxicatie voordoen en van de noodzaak dat deze symptomen van intoxicatie vervolgens gemonitord moeten worden (inclusief regelmatige laboratoriumtesten).

Doseringen hoger dan 20 mg/week kunnen in verband worden gebracht met een significante toename van de toxiciteit, met name beenmergsuppressie.

Contact van methotrexaat met de huid of slijmvliezen moet worden vermeden. In geval van contaminatie moeten de desbetreffende lichaamsdelen met veel water worden gespoeld.

Vruchtbaarheid en reproductie

Vruchtbaarheid

Er is gemeld dat methotrexaat bij de mens gedurende de behandeling en korte tijd na beëindiging ervan oligospermie, menstruele disfunctie en amenorroe veroorzaakt. Daarnaast heeft methotrexaat gedurende de periode dat het middel wordt toegediend een nadelig effect op de vruchtbaarheid, spermatogenese en oögenese. Deze effecten lijken echter reversibel te zijn na stopzetting van de behandeling.

Teratogeniteit – reproductierisico

Methotrexaat veroorzaakt bij de mens embryotoxiciteit, abortus en foetale defecten. Om die reden moeten de mogelijke risico’s op voortplantingseffecten, miskraam en aangeboren afwijkingen worden besproken met vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.6). Voorafgaand aan het gebruik van Nordimet moet afwezigheid van een zwangerschap worden bevestigd. Bij behandeling van vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moet gedurende de behandeling en ten minste zes maanden daarna een effectieve vorm van anticonceptie worden gebruikt.

Zie rubriek 4.6 voor anticonceptieadvies voor mannen.

Aanbevolen onderzoeken en veiligheidsmaatregelen

Voor de start van de behandeling of bij herstart van de behandeling na een rustperiode Onderzoeken die moeten worden uitgevoerd, zijn een compleet bloedonderzoek met leukocytendifferentiatie en trombocytentelling, bepaling van leverenzymen, bilirubine en serumalbumine, een thoraxfoto en nierfunctietesten. Indien klinisch geïndiceerd, moeten tuberculose en hepatitis worden uitgesloten.

Tijdens de behandeling

De onderstaande onderzoeken moeten gedurende de eerste twee weken wekelijks worden uitgevoerd, vervolgens elke twee weken gedurende een maand; daarna, afhankelijk van het leukocytenaantal en de stabiliteit van de patiënt ten minste elke maand gedurende zes maanden en ten minste elke drie maanden nadien.

Als de dosis wordt verhoogd moet ook een hogere controlefrequentie worden overwogen. Met name oudere patiënten moeten met korte tussenpozen worden onderzocht op vroege verschijnselen van toxiciteit.

Onderzoek van de mondholte en keel op slijmvliesveranderingen

Compleet bloedonderzoek met leukocytendifferentiatie en trombocytentelling Hematopoëtische suppressie door methotrexaat kan abrupt optreden, bij ogenschijnlijk veilige doses. In geval van een significante daling van het aantal leukocyten of trombocyten moet de behandeling onmiddellijk worden gestaakt en passende, ondersteunende therapie worden ingesteld. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om alle klachten en verschijnselen die wijzen op een infectie te melden. Bij patiënten die gelijktijdig hemotoxische geneesmiddelen gebruiken (bijv. leflunomide), moeten het bloedbeeld en het aantal trombocyten nauwkeurig worden gecontroleerd.

Leverfunctietesten

De behandeling mag niet worden gestart als er aanhoudende of significante afwijkingen worden geconstateerd bij leverfunctietesten, andere niet-invasieve onderzoeken naar leverfibrose of leverbiopsieën..

Er is bij patiënten melding gemaakt van tijdelijke verhogingen van de transaminasewaarden tot twee of drie keer de bovenste limiet van de normale waarde met een frequentie van 13-20%. Aanhoudende verhoging van de leverenzymwaarden en/of daling van de serumalbuminewaarde kunnen wijzen op ernstige hepatotoxiciteit. In geval van een aanhoudende verhoging van leverenzymen moet worden overwogen om de dosis te verlagen of om de therapie te staken.

Het is mogelijk dat histologische veranderingen, fibrose en, incidenteler, levercirrose niet voorafgegaan worden door afwijkende leverfunctietesten. Er zijn gevallen van cirrose bekend waarbij de transaminasewaarden normaal waren. Daarom moeten niet-invasieve diagnostische methoden voor het controleren van de leverfunctie worden overwogen, in aanvulling op leverfunctietesten. De overweging voor een leverbiopsie moet per individueel geval worden gemaakt, waarbij rekening moet worden gehouden met de comorbiditeiten van de patiënt, diens medische voorgeschiedenis en de risico's verbonden aan biopsie. Risicofactoren voor hepatotoxiciteit zijn onder andere overmatig alcoholgebruik, aanhoudend verhoogde leverenzymwaarden, voorgeschiedenis van een leveraandoening, erfelijke leverafwijkingen in de familieanamnese, diabetes mellitus, obesitas, eerder contact met hepatotoxische geneesmiddelen of chemicaliën en langdurige behandeling met methotrexaat.

Er mogen tijdens de behandeling met methotrexaat geen andere hepatotoxische geneesmiddelen worden toegediend, tenzij dit strikt noodzakelijk is. De consumptie van alcohol moet worden vermeden (zie rubriek 4.3 en 4.5). Bij patiënten die gelijktijdig andere hepatotoxische geneesmiddelen gebruiken, moeten de leverenzymwaarden nauwlettender worden gecontroleerd.

Extra voorzichtigheid is geboden bij patiënten met insulineafhankelijke diabetes mellitus, aangezien in incidentele gevallen tijdens de behandeling met methotrexaat levercirrose is opgetreden zonder verhoging van de transaminasewaarden.

Nierfunctie

De nierfunctie dient te worden gecontroleerd door middel van nierfunctietesten en urineonderzoek (zie rubrieken 4.2 en 4.3). Aangezien methotrexaat hoofdzakelijk via de nieren wordt uitgescheiden, zijn bij een verminderde nierfunctie verhoogde concentraties te verwachten, wat kan leiden tot ernstige bijwerkingen. In gevallen van een mogelijk verminderde nierfunctie (bijv. bij oudere patiënten) is nauwlettender controle vereist. Dit geldt met name bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die invloed hebben op de excretie van methotrexaat, die nierschade veroorzaken (bijv. NSAID’s) of die mogelijk kunnen leiden tot hematopoëtische stoornissen. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie wordt gelijktijdige toediening van NSAID’s niet aanbevolen. Dehydratie kan eveneens de toxiciteit van methotrexaat versterken.

Beoordeling van het ademhalingsstelsel

De patiënt moet worden gevraagd naar mogelijke longafwijkingen, en indien nodig moet een longfunctietest worden uitgevoerd. Er kan acute of chronische interstitiële pneumonitis optreden, vaak gepaard gaande met eosinofilie in het bloed, waarbij melding is gemaakt van sterfgevallen. Dyspneu, hoest (vooral droge, niet-productieve hoest), pijn in de borstkas en koorts zijn kenmerkende symptomen waarop patiënten bij elk bezoek gecontroleerd moeten worden. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het risico op pneumonitis en moeten worden geadviseerd om onmiddellijk contact op te nemen met hun arts wanneer zij een hardnekkige hoest of dyspneu ontwikkelen.

Daarnaast is pulmonale alveolaire hemorragie gemeld bij gebruik van methotrexaat voor reumatologische en daarmee samenhangende indicaties. Dit voorval kan ook gepaard gaan met vasculitis en andere comorbiditeiten. Wanneer pulmonale alveolaire hemorragie wordt vermoed, moet onmiddellijk onderzoek worden overwogen om de diagnose te bevestigen.

Het gebruik van methotrexaat moet worden stopgezet bij patiënten met longklachten en er moet een grondig onderzoek (inclusief thoraxfoto’s) worden uitgevoerd om een infectie of tumoren uit te sluiten. Bij verdenking op een door methotrexaat geïnduceerde longaandoening moet behandeling met corticosteroïden worden ingesteld en mag de behandeling met methotrexaat niet worden hervat.

Door methotrexaat geïnduceerde longaandoeningen zijn niet altijd volledig reversibel gebleken.

Pulmonale symptomen vereisen een snelle diagnose en stopzetting van de behandeling met methotrexaat. Door methotrexaat geïnduceerde longaandoeningen, zoals pneumonitis, kunnen acuut en op elk moment tijdens de behandeling optreden, zijn niet altijd volledig reversibel en reeds bij alle doseringen gemeld (inclusief de lage dosering van 7,5 mg/week).

Tijdens de behandeling met methotrexaat kunnen zich opportunistische infecties voordoen, waaronder infectie met Pneumocystis jiroveci, die een dodelijke afloop kan hebben. Bij een patiënt met longklachten moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van pneumocystose door infectie met Pneumocystis jiroveci.

Speciale voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verminderde longfunctie.

Algemene veiligheidsmaatregelen

Methotrexaat kan, vanwege het effect ervan op het immuunsysteem, de respons op vaccinaties belemmeren en de uitslag van immunologische testen beïnvloeden. Er mag geen gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins worden uitgevoerd.

Speciale voorzichtigheid is ook geboden bij aanwezigheid van inactieve, chronische infecties (bijv. herpes zoster, tuberculose, hepatitis B of C) in verband met mogelijke activering.

Er kunnen maligne lymfomen ontstaan bij patiënten onder behandeling met een lage dosis methotrexaat; in dat geval moet behandeling met methotrexaat worden stopgezet. Als de lymfoom geen spontane regressie vertoont, moet worden overgegaan tot cytotoxische therapie.

Bij patiënten met een pathologische ophoping van vocht in lichaamsholten (‘derde distributieruimte’), zoals ascites of pleura-effusie, is de plasma-eliminatiehalfwaardetijd van methotrexaat verlengd. Pleura-effusie en ascites moeten daarom voorafgaand aan de start van de behandeling met methotrexaat worden gedraineerd.

Omstandigheden die leiden tot dehydratie, zoals braken, diarree of stomatitis, kunnen de toxiciteit van methotrexaat verhogen als gevolg van verhoogde spiegels van de werkzame stof. In deze gevallen moet het gebruik van methotrexaat worden onderbroken totdat de symptomen verdwenen zijn.

Diarree en ulceratieve stomatitis kunnen toxische effecten zijn die onderbreking van de behandeling vereisen, aangezien hemorragische enteritis en overlijden door darmperforatie het gevolg kunnen zijn. Zodra hematemese, zwarte verkleuring van de ontlasting of bloed in de ontlasting optreden, moet de behandeling met methotrexaat worden onderbroken.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)

Gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld bij patiënten die methotrexaat kregen, meestal in combinatie met andere immunosuppressieve medicatie. PML kan fataal zijn en moet worden overwogen in de differentiaaldiagnose bij immunosuppressieve patiënten met nieuw optredende of verergerende neurologische symptomen.

Vitaminepreparaten of andere producten die foliumzuur, folinezuur of derivaten ervan bevatten, kunnen de effectiviteit van methotrexaat verlagen.

Gebruik bij kinderen < 3 jaar wordt niet aanbevolen, aangezien er onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij deze populatie beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2).

Fotosensitiviteit

Fotosensitiviteit in de vorm van extreme reacties van zonnebrand is waargenomen bij sommige personen die methotrexaat gebruikten (zie rubriek 4.8). Blootstelling aan fel zonlicht of uv-straling moet worden vermeden, tenzij dit medisch geïndiceerd is. Patiënten moeten geschikte maatregelen nemen om zichzelf tegen fel zonlicht te beschermen.

Radiodermatitis en zonnebrand kunnen tijdens de behandeling met methotrexaat terugkeren (recallfenomeen). Psoriatische laesies kunnen verergeren door uv-straling en gelijktijdige toediening van methotrexaat.

Er is gemeld dat gelijktijdige toediening van folaatantagonisten als trimethoprim/sulfamethoxazol in zeldzame gevallen een acute megaloblastische pancytopenie veroorzaakt.

Er is bij kankerpatiënten onder behandeling met methotrexaat melding gemaakt van encefalopathie/leuko-encefalopathie, die niet kunnen worden uitgesloten bij methotrexaattherapie voor niet-oncologische indicaties.

Huidtoxiciteit

Bij behandeling met methotrexaat zijn gevallen van epidermale necrose gemeld, meestal gepaard gaande met leukopenie, trombocytopenie en slijmvlieslaesies (zie rubriek 4.8). Deze huidreactie kan klinisch lijken op het Stevens-Johnson-syndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN). Patiënten dienen te worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen van ernstige cutane bijwerkingen en dienen onmiddellijk medisch advies in te winnen bij hun arts wanneer zij tekenen of symptomen waarnemen die daar indicatief voor zijn. Indien tekenen en symptomen optreden die op deze reacties duiden, dient methotrexaat onmiddellijk te worden gestaakt en dient een passende behandeling te worden gestart. Voor epidermale necrose is behandeling met folinezuur beschreven. Methotrexaat mag niet opnieuw worden toegediend tenzij SJS en TEN zijn uitgesloten.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

NSAID’s inclusief salicylzuur

In dieronderzoek veroorzaakten experimenten met NSAID’s, waaronder salicylzuur, reductie van de tubulaire secretie van methotrexaat, met verhoogde toxische effecten als gevolg. In klinische onderzoeken waarbij NSAID’s en salicylzuur als concomitante medicatie werden toegediend aan patiënten met reumatoïde artritis werd echter geen toename van bijwerkingen waargenomen. Behandeling van reumatoïde artritis met dergelijke geneesmiddelen kan bij laaggedoseerde methotrexaattherapie worden voortgezet, maar uitsluitend onder strikt medisch toezicht.

Hepatotoxiciteit

Regelmatig alcoholgebruik en toediening van aanvullende hepatotoxische geneesmiddelen verhogen de kans op hepatotoxische effecten van methotrexaat. Alcoholgebruik moet gedurende de behandeling met methotrexaat worden vermeden.

Patiënten die tijdens de behandeling met methotrexaat potentieel hepatotoxische en hemotoxische geneesmiddelen gebruiken (bijv. leflunomide, azathioprine, sulfasalazine en retinoïden) moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op mogelijk verhoogde hepatotoxiciteit.

Hemotoxische geneesmiddelen

Toediening van aanvullende hemotoxische geneesmiddelen verhoogt de kans op ernstige hemotoxische effecten van methotrexaat. Gelijktijdige toediening van metamizol en methotrexaat kan de hemotoxische effecten van methotrexaat verergeren, vooral bij ouderen. Daarom moet gelijktijdige toediening worden vermeden.

Farmacokinetische interacties

Men dient alert te zijn op farmacokinetische interacties tussen methotrexaat en anti-epileptica (verlaagde methotrexaatspiegels in het bloed) en tussen methotrexaat en 5-fluorouracil (verhoogde t_½ van 5-fluorouracil).

Veranderingen in de biologische beschikbaarheid van methotrexaat

Salicylaten, fenylbutazon, fenytoïne, barbituraten, tranquillizers, orale anticonceptiva, tetracyclinen, amidopyrinederivaten, sulfonamiden en p-aminobenzoëzuur verdringen methotrexaat in binding aan serumalbumine en verhogen daarmee de biologische beschikbaarheid (indirecte dosisverhoging). Probenecide en zwakke organische zuren kunnen eveneens de tubulaire secretie van methotrexaat reduceren en daarmee ook indirecte dosisverhogingen veroorzaken.

Antibiotica, zoals penicilline, glycopeptiden, sulfonamiden, ciprofloxacine en cefalotine, kunnen in afzonderlijke gevallen de renale klaring van methotrexaat verlagen, waardoor de concentratie van methotrexaat in serum stijgt en tegelijkertijd hematologische en gastro-intestinale toxiciteit kan optreden.

Orale antibiotica, zoals tetracyclinen, chlooramfenicol en niet-resorbeerbare breedspectrumantibiotica kunnen de opname van methotrexaat in de darm verlagen of de enterohepatische kringloop belemmeren door remming van de darmflora of suppressie van het bacteriële metabolisme.

Colestyramine kan de niet-renale eliminatie van methotrexaat verhogen door onderbreking van de enterohepatische kringloop. In combinatie met andere cytostatica moet rekening worden gehouden met vertraagde klaring van methotrexaat.

Gelijktijdige toediening van protonpompremmers als omeprazol of pantoprazol kan leiden tot interacties: gelijktijdige toediening van methotrexaat en omeprazol heeft geleid tot vertraagde eliminatie van methotrexaat via de nieren. Er is in één geval melding gemaakt van geremde eliminatie van de metaboliet 7-hydroxymethotrexaat via de nieren in combinatie met pantoprazol, met myalgie en rillingen.

Stoffen met mogelijk nadelige effecten op het beenmerg

In geval van (voor)behandeling met stoffen die nadelige effecten op het beenmerg kunnen hebben (bijv. sulfonamiden, trimethoprimsulfamethoxazol, chlooramfenicol, pyrimethamine), moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van beduidende hematopoëtische stoornissen.

Folaatmetabolisme

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die folaatdeficiëntie veroorzaken (bijv. sulfonamiden, trimethoprimsulfamethoxazol), kan de toxiciteit van methotrexaat verhogen. Er moet daarom bijzondere voorzichtigheid worden betracht bij een bestaande foliumzuurdeficiëntie. Anderzijds kan gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die folinezuur bevatten, of van vitaminepreparaten die foliumzuur of derivaten ervan bevatten, de werkzaamheid van methotrexaat verlagen.

Het gebruik van distikstofoxide versterkt het effect van methotrexaat op het folaatmetabolisme, met als gevolg verhoogde toxiciteit in de vorm van ernstige, onvoorspelbare myelosuppressie en stomatitis. Hoewel dit effect kan worden gereduceerd door toediening van calciumfolinaat, moet gelijktijdig gebruik van distikstofoxide en methotrexaat worden vermeden.

Hoewel de combinatie van methotrexaat en sulfasalazine de werkzaamheid van methotrexaat kan verhogen door de aan sulfasalazine gerelateerde remming van de foliumzuursynthese, waardoor deze kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen, werden deze bijwerkingen slechts bij enkele patiënten in verscheidene onderzoeken waargenomen.

Andere antireumatica

Een toename van de toxiciteit van methotrexaat valt doorgaans niet te verwachten wanneer methotrexaat gelijktijdig wordt gebruikt met andere antireumatische middelen (bijv. goudverbindingen, penicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine).

Cyclosporine

Cyclosporine kan de werkzaamheid en toxiciteit van methotrexaat versterken. Er bestaat een verhoogd risico op nierfunctiestoornis. Daarbij is er een biologisch aannemelijke kans op excessieve immunosuppressie en daarmee in verband staande complicaties.

Theofylline en cafeïne

Methotrexaat kan de klaring van theofylline verlagen. Om die reden moeten bij gelijktijdige toediening met methotrexaat de theofyllineconcentraties in bloed worden gecontroleerd.

Overmatige consumptie van dranken die cafeïne of theofylline bevatten (koffie, cafeïnehoudende frisdranken, zwarte thee) moet gedurende de behandeling met methotrexaat worden vermeden, aangezien de werkzaamheid van methotrexaat verminderd kan zijn door de mogelijke interactie tussen methotrexaat en methylxanthinen op de adenosinereceptoren.

Leflunomide

Het gecombineerde gebruik van methotrexaat en leflunomide kan het risico op pancytopenie verhogen. Methotrexaat leidt tot verhoogde plasmaspiegels van mercaptopurine. Daarom kan voor deze combinatie een dosisaanpassing noodzakelijk zijn.

Immunomodulerende geneesmiddelen

Vooral in geval van orthopedische ingrepen met een verhoogd infectiegevaar moet voorzichtigheid worden betracht bij de combinatie van methotrexaat met immunomodulerende geneesmiddelen.

Radiotherapie

Radiotherapie gedurende het gebruik van methotrexaat kan het risico op wekedelennecrose of botnecrose verhogen.

Vaccins

Wegens het mogelijke effect op het immuunsysteem kan methotrexaat leiden tot valse uitslagen van vaccinaties en laboratoriumtesten (immunologische technieken om de immuunreactie te meten). Gedurende methotrexaattherapie mag geen gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins worden uitgevoerd (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen

Vrouwen mogen gedurende de behandeling met methotrexaat niet zwanger worden en er moet gedurende de behandeling met methotrexaat en ten minste 6 maanden daarna een effectieve vorm van anticonceptie worden toegepast (zie rubriek 4.4). Voorafgaand aan instelling van de therapie moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden voorgelicht over de risico's op misvormingen in verband met methotrexaat en moet met passende methoden, bijvoorbeeld een zwangerschapstest, een eventueel bestaande zwangerschap met zekerheid worden uitgesloten. Gedurende de behandeling moeten zwangerschapstesten worden herhaald indien klinisch aangewezen (bijv. na een anticonceptiepauze). Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten worden voorgelicht over zwangerschapspreventie en –planning.

Anticonceptie bij mannen

Het is niet bekend of methotrexaat aanwezig is in sperma. In dieronderzoek is genotoxiciteit van methotrexaat aangetoond, zodat het risico op genotoxische effecten op zaadcellen niet volledig kan worden uitgesloten. Beperkt klinisch bewijs duidt niet op een verhoogd risico op afwijkingen of miskraam na paternale blootstelling aan lage doses methotrexaat (minder dan 30 mg/week). Voor hogere doses zijn er onvoldoende gegevens om een schatting te maken van het risico op afwijkingen of miskraam na paternale blootstelling.

Aan seksueel actieve mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partner wordt aanbevolen om als voorzorgsmaatregel gedurende de behandeling van de mannelijke patiënt en gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van methotrexaat betrouwbare anticonceptie toe te passen. Mannen mogen geen sperma doneren gedurende de behandeling of tot 3 maanden na stopzetting van methotrexaat.

Zwangerschap

Methotrexaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap bij niet-oncologische indicaties (zie rubriek 4.3). Als er tijdens de behandeling met methotrexaat en tot 6 maanden daarna een zwangerschap optreedt, moet medisch advies worden gegeven over het risico op schadelijke effecten voor het kind in verband met de behandeling en moeten echografische onderzoeken worden verricht ter bevestiging van een normale ontwikkeling van de foetus.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken, vooral tijdens het eerste trimester (zie rubriek 5.3). Aangetoond is dat methotrexaat bij de mens een teratogeen effect heeft; er is gemeld dat methotrexaat foetale sterfte en/of congenitale afwijkingen veroorzaakt (bijv. van schedel en aangezicht, van hart en bloedvaten, van het centrale zenuwstelsel en van extremiteiten).

Methotrexaat is bij de mens een sterk teratogeen middel, met een verhoogd risico op spontane abortus, intra-uteriene groeivertraging en aangeboren afwijkingen in geval van blootstelling tijdens de zwangerschap.

Er zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij 42,5% van de zwangere vrouwen die tijdens behandeling met methotrexaat zijn blootgesteld aan lage doses (minder dan 30 mg/week), vergeleken met een gerapporteerd percentage van 22,5% bij patiënten met overeenkomende aandoeningen onder behandeling met andere geneesmiddelen dan methotrexaat.

Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen vastgesteld bij 6,6% van de levendgeborenen bij vrouwen die tijdens de zwangerschap waren blootgesteld aan lage doses methotrexaat (minder dan 30 mg/week), vergeleken met ongeveer 4% van de levendgeborenen bij patiënten met overeenkomende aandoeningen onder behandeling met andere geneesmiddelen dan methotrexaat.

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over blootstelling aan methotrexaat tijdens de zwangerschap bij doses hoger dan 30 mg/week, maar naar verwachting zal er sprake zijn van hogere percentages spontane abortus en aangeboren afwijkingen.

Wanneer de behandeling met methotrexaat voorafgaand aan de conceptie werd stopgezet, is melding gemaakt van normale zwangerschappen.

Borstvoeding

Aangezien methotrexaat wordt uitgescheiden in de moedermelk en toxiciteit bij zuigelingen kan veroorzaken, is de behandeling gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Als het gebruik van methotrexaat in de periode dat borstvoeding wordt gegeven noodzakelijk wordt, moet voorafgaand aan de behandeling borstvoeding worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Methotrexaat heeft invloed op de spermatogenese en oögenese en kan leiden tot verminderde vruchtbaarheid. Er is gemeld dat methotrexaat bij de mens oligospermie, menstruatiestoornissen en amenorroe veroorzaakt. Deze effecten lijken reversibel te zijn wanneer de behandeling wordt stopgezet.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Nordimet heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er kunnen tijdens de behandeling symptomen van het centrale zenuwstelsel (czs) optreden, zoals vermoeidheid en verwardheid.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De ernstigste bijwerkingen van methotrexaat omvatten beenmergsuppressie, pulmonale toxiciteit, hepatotoxiciteit, renale toxiciteit, neurotoxiciteit, trombo-embolische voorvallen, anafylactische shock en stevens-johnsonsyndroom.

De meest waargenomen (zeer vaak waargenomen) bijwerkingen van methotrexaat zijn onder andere gastro-intestinale stoornissen (bijv. stomatitis, dyspepsie, buikpijn, misselijkheid, verlies van eetlust) en afwijkende uitslagen van leverfunctietesten (bijv. verhoogde waarden van alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT), bilirubine, alkalische fosfatase). Andere vaak optredende bijwerkingen zijn leukopenie, anemie, trombopenie, hoofdpijn, vermoeidheid, slaperigheid, pneumonie, interstitiële alveolitis/pneumonitis vaak gepaard gaande met eosinofilie, orale ulcera, diarree, exantheem, erytheem en pruritus.

De meest relevantte bijwerkingen betreffen suppressie van het hematopoëtische systeem en gastro-intestinale stoornissen.

Lijst van bijwerkingen

De frequenties zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie:

zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Infecties en parasitaire aandoeningen

Soms: faryngitis

Zelden: infectie (incl. reactivatie van een inactieve chronische infectie), sepsis, conjunctivitis

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Zeer zelden: lymfoom (zie onderstaande beschrijving)

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak: leukopenie, anemie, trombopenie

Soms: pancytopenie

Zeer zelden: agranulocytose, ernstige episoden van beenmergdepressie, lymfoproliferatieve aandoeningen (zie 'Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen' hieronder) Niet bekend: eosinofilie

Immuunsysteemaandoeningen

Zelden: allergische reacties, anafylactische shock, hypogammaglobulinemie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Soms: verergering van diabetes mellitus

Psychische stoornissen

Soms: depressie, verwardheid

Zelden: stemmingswisselingen

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak: hoofdpijn, vermoeidheid, slaperigheid

Soms: duizeligheid

Zeer zelden: pijn, spierasthenie, paresthesie/hypesthesie, veranderingen in de smaakzin (metaalsmaak), toevallen, meningisme, acute aseptische meningitis, verlamming

Niet bekend: encefalopathie/leuko-encefalopathie

Oogaandoeningen

Zelden: visusstoornissen

Zeer zelden: verminderd zicht, retinopathie

Hartaandoeningen

Zelden: pericarditis, pericardeffusie, pericardtamponnade

Bloedvataandoeningen

Zelden: hypotensie, trombo-embolische voorvallen

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak: pneumonie, interstitiële alveolitis/pneumonitis, vaak gepaard gaande met eosinofilie. Symptomen die wijzen op een mogelijk ernstige longaandoening (interstitiële pneumonitis) zijn: droge, niet-productieve hoest, kortademigheid en koorts.

Zelden: longfibrose, pneumocystose door infectie met Pneumocystis jiroveci, kortademigheid en bronchiaal astma, pleura-effusie

Niet bekend: epistaxis, pulmonale alveolaire hemorragie

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak: stomatitis, dyspepsie, misselijkheid, verlies van eetlust, buikpijn Vaak: orale ulcera, diarree

Soms: gastro-intestinale ulcera en bloedingen, enteritis, braken, pancreatitis Zelden: gingivitis

Zeer zelden: hematemese, hemorroe, toxisch megacolon

Lever- en galaandoeningen (zie rubriek 4.4)

Zeer vaak: afwijkende leverfunctietesten (verhoogd ALAT, ASAT, alkalinefosfatase en bilirubine) Soms: cirrose, fibrose en vettige degeneratie van de lever, verlaagd serumalbumine Zelden: acute hepatitis

Zeer zelden: leverfalen

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak: exantheem, erytheem, pruritus

Soms: fotosensitiviteitsreacties, haaruitval, toename van het aantal reumanoduli, huidulcera, herpes zoster, vasculitis, herpetiforme huiderupties, urticaria

Zelden: verhoogde pigmentatie, acne, petechiën, ecchymose, allergische vasculitis Zeer zelden: stevens-johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell), toegenomen pigmentveranderingen van de nagels, acute paronychie, furunculose, teleangiëctasie Niet bekend: Huidschilfering/exfoliatieve dermatitis, epidermale necrose

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Soms: artralgie, myalgie, osteoporose

Zelden: stressfractuur

Niet bekend: osteonecrose van de kaak (secundair aan lymfoproliferatieve aandoeningen)

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms: ontsteking en ulceratie van de urineblaas, nierinsufficiëntie, verstoorde mictie Zelden: nierfalen, oligurie, anurie, verstoring van het elektrolytenevenwicht

Niet bekend: proteïnurie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Soms: ontsteking en ulceratie van de vagina

Zeer zelden: verminderd libido, erectiele disfunctie, gynaecomastie, oligospermie, menstruatiestoornissen, vaginale afscheiding

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zelden: koorts, verstoorde wondgenezing

Niet bekend: asthenie, necrose op de injectieplaats, oedeem

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Lymfoom/lymfoproliferatieve aandoeningen

Er is melding gemaakt van individuele gevallen van lymfoom en andere lymfoproliferatieve aandoeningen, die in een aantal gevallen afnamen nadat de behandeling met methotrexaat was stopgezet

De manifestatie en ernst van bijwerkingen hangen af van het doseringsniveau en de toedieningsfrequentie. Omdat ernstige bijwerkingen zich ook bij lage doseringen kunnen voordoen, is het echter van het allergrootste belang dat patiënten regelmatig, met korte tussenpozen, door de arts worden gecontroleerd.

Bij subcutane toediening zijn alleen lichte, lokale huidreactie waargenomen (zoals een branderig gevoel, erytheem, zwelling, verkleuring, pruritus, hevige jeuk, pijn), die in de loop van de behandeling afnamen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen van overdosering

De toxische bijwerkingen van methotrexaat beïnvloeden voornamelijk het hematopoëtische en gastro-intestinale systeem. Symptomen zijn onder andere leukocytopenie, trombocytopenie, anemie, pancytopenie, neutropenie, beenmergdepressie, mucositis, stomatitis, orale ulceratie, misselijkheid, braken, gastro-intestinale ulceratie en gastro-intestinale bloedingen. Sommige patiënten vertonen geen symptomen van overdosering. Er is melding gemaakt van sterfgevallen als gevolg van sepsis, septische shock, nierfalen en aplastische anemie.

Behandeling van overdosering

Calciumfolinaat is het specifieke antidotum voor het neutraliseren van de toxische bijwerkingen van methotrexaat. In geval van accidentele overdosering dient binnen 1 uur intraveneus of intramusculair een dosis calciumfolinaat te worden toegediend die overeenkomt of hoger is dan de schadelijke dosis methotrexaat. Toediening moet worden voortgezet totdat de serumspiegel van methotrexaat onder de 10^-7 mol/l is gedaald.

In geval van uitermate hoge overdosering kan hydratatie en urinealkalisatie noodzakelijk zijn om precipitatie van methotrexaat en/of metabolieten ervan in de niertubuli te voorkomen. Noch van hemodialyse, noch van peritoneale dialyse is aangetoond dat het de eliminatie van methotrexaat verbetert. Er is effectieve klaring van methotrexaat gerapporteerd bij acute, intermitterende hemodialyse met behulp van een ‘high-flux’-dialysator.

Bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica of plaque psoriasis kan toediening van foliumzuur of folinezuur de toxiciteit van methotrexaat verminderen (gastro-intestinale symptomen, ontsteking van de orale mucosa, haaruitval en stijging van de leverenzymwaarden) (zie rubriek 4.5). Voorafgaand aan het gebruik van foliumzuurmiddelen wordt aanbevolen de vitamine B₁₂-spiegel te controleren, aangezien foliumzuur een bestaande vitamine B₁₂-deficiëntie kan maskeren, vooral bij volwassenen ouder dan 50 jaar.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, overige immunosuppressiva, ATC-code: L04AX03

Werkingsmechanisme

Methotrexaat is een foliumzuurantagonist die behoort tot de klasse van de cytotoxica, ook wel ‘antimetabolieten’ genoemd. De werkzaamheid berust op competitieve remming van het enzym dihydrofolaatreductase en daardoor remming van de DNA-synthese. Het is nog niet opgehelderd of de werkzaamheid van methotrexaat bij de behandeling van psoriasis, artritis psoriatica, chronische polyartritis en de ziekte van Crohn terug te voeren is op een anti-inflammatoir of immunosuppressief effect en in welke mate een door methotrexaat geïnduceerde verhoging van de extracellulaire adenosineconcentratie in ontstekingshaarden bijdraagt tot deze effecten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In een onderzoek met een groep patiënten met chronisch actieve ziekte van Crohn (ondanks minimaal 3 maanden behandeling met prednison) die wekelijkse injecties met methotrexaat ontvingen, was te zien dat methotrexaat effectiever was dan placebo in het terugdringen van de symptomen en de behoefte aan prednison. In totaal werden 141 patiënten in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar methotrexaat (25 mg eenmaal per week) of placebo. Na 16 weken waren 37 patiënten (39,4%) in de methotrexaatgroep in klinische remissie, tegenover 9 patiënten (19,4%; p = 0,025) in de placebogroep. De patiënten in de methotrexaatgroep ontvingen in het algemeen minder prednison en hun gemiddelde CDAI-score (Crohn’s Disease Activity Index) was significant lager dan die van de patiënten in de placebogroep (respectievelijk p = 0,026 en p = 0,002; Feagan et al. [1995]).

In een onderzoek met patiënten die na 16-24 weken behandeling met 25 mg methotrexaat in remissie waren, was te zien dat met een lage dosis methotrexaat de remissie in stand kan worden gehouden. Patiënten werden gerandomiseerd naar 40 weken behandeling met ofwel 15 mg methotrexaat i.m. eenmaal per week ofwel placebo. In week 40 waren 26 patiënten (65%) in de methotrexaatgroep nog steeds in remissie en hadden minder patiënten in deze groep prednison nodig wegens recidief (28%) vergeleken met de placebogroep, waar respectievelijk 39% (p = 0,04) nog in remissie was en 58% (p = 0,01) prednison moest gebruiken (Feagan et al. [2000]).

De bijwerkingen die werden waargenomen in de onderzoeken met methotrexaat in cumulatieve doses voor behandeling van de ziekte van Crohn, hebben geen ander veiligheidsprofiel aangetoond dan het profiel dat al bekend is. Daarom moeten bij gebruik van methotrexaat voor de ziekte van Crohn dezelfde voorzorgsmaatregelen worden genomen als bij gebruik voor andere reumatische en niet-reumatische indicaties van methotrexaat (zie rubriek 4.4. en 4.6).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening wordt methotrexaat uit het maag-darmkanaal geresorbeerd. Bij toediening in lage doses (7,5 mg/m² tot 80 mg/m² lichaamsoppervlak) heeft methotrexaat een gemiddelde biologische beschikbaarheid van ongeveer 70%, hoewel aanzienlijke inter- en intra-individuele variaties mogelijk zijn (25-100%). Piekplasmaconcentraties worden binnen 1-2 uur bereikt. Bij subcutane, intraveneuze en intramusculaire toediening is een vergelijkbare biologische beschikbaarheid aangetoond.

Distributie

Ongeveer 50% van de dosis methotrexaat wordt gebonden aan serumeiwitten. Na distributie in de lichaamsweefsels worden vooral in de lever, nieren en milt hoge concentraties gemeten in de vorm van polyglutamaten. Deze kunnen gedurende weken of maanden op peil blijven. Bij toediening in lage doses gaat methotrexaat in minimale hoeveelheden over in de lichaamsvloeistoffen; bij hoge doses (300 mg/kg lichaamsgewicht) zijn concentraties tussen 4 en 7 µg/ml gemeten in de lichaamsvloeistoffen. De gemiddelde terminale halfwaardetijd bedraagt 6-7 uur en vertoont aanzienlijke variatie (3-17 uur). De halfwaardetijd kan tot een factor 4 verlengd zijn ten opzichte van de normale halfwaardetijd bij patiënten met een derde distributieruimte (pleura-effusie, ascites).

Biotransformatie

Ongeveer 10% van de toegediende dosis methotrexaat wordt intrahepatisch gemetaboliseerd. De belangrijkste metaboliet is 7-hydroxymethotrexaat.

Eliminatie

Excretie vindt primair plaats via de nieren, hoofdzakelijk in onveranderde vorm, door glomerulaire filtratie en actieve secretie in de proximale tubulus. Ongeveer 5-20% van methotrexaat en 1-5% van 7-hydroxymethotrexaat worden via de gal uitgescheiden. Er is sprake van een geprononceerde enterohepatische kringloop.

In geval van nierinsufficiëntie is de eliminatie significant trager. Het is niet bekend of er ook sprake is van verstoorde eliminatie in geval van leverinsufficiëntie.

Methotrexaat passeert bij ratten en apen de placenta.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Chronische toxiciteit

Uit onderzoeken naar chronische toxiciteit bij muizen, ratten en honden kwamen toxische effecten naar voren in de vorm van gastro-intestinale laesies, myelosuppressie en hepatotoxiciteit.

Mutageen en carcinogeen potentieel

In langetermijnonderzoeken bij ratten, muizen en hamsters kwam geen bewijs naar voren voor enig tumorigeen potentieel van methotrexaat. Methotrexaat induceert zowel in vitro als in vivo gen- en chromosoommutaties. Vermoed wordt dat methotrexaat bij de mens een mutageen effect heeft.

Reproductietoxiciteit

Er zijn bij vier diersoorten (ratten, muizen, konijnen, katten) teratogene effecten vastgesteld. Bij resusapen zijn geen afwijkingen vergelijkbaar met die bij de mens opgetreden.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride

Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

De voorgevulde pen of voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de vriezer bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Voorgevulde pen

Voorgevulde pen met een injectiespuit van 1 ml van type I-glas met aangehechte roestvrijstalen naald en een plunjerstop van chlorobutylrubber. De voorgevulde pennen bevatten 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml of 1,0 ml oplossing voor injectie.

Elke verpakking bevat 1 voorgevulde pen en 1 alcoholdoekje, en multiverpakkingen bevatten 4 (4 verpakkingen van 1 of 1 verpakking van 4) of 12 (3 verpakkingen van 4) voorgevulde pennen en respectievelijk 4 en 12 alcoholdoekjes.

Voorgevulde spuit

Voorgevulde injectiespuit van 1 ml van type I-glas met aangehechte roestvrijstalen naald, een plunjerstop van chlorobutylrubber en een veiligheidssysteem om verwonding door prikken van de naald en hergebruik te voorkomen. De voorgevulde spuiten bevatten 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml of 1,0 ml oplossing voor injectie.

Elke verpakking bevat 1 voorgevulde spuit en 2 alcoholdoekjes, en multiverpakkingen bevatten 4 (4 verpakkingen van 1) of 12 (12 verpakkingen van 1) voorgevulde spuiten en respectievelijk 8 en 24 alcoholdoekjes.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Hantering en verwijdering moeten voldoen aan de lokale voorschriften voor andere cytotoxische preparaten. Methotrexaat mag niet worden gehanteerd en/of toegediend door zwanger zorgpersoneel.

Methotrexaat mag niet in contact komen met de huid of slijmvliezen. In geval van contaminatie moet het aangedane lichaamsdeel onmiddellijk met veel water worden gespoeld.

Nordimet is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor cytotoxische middelen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Nordic Group B.V.

Siriusdreef 41

2132 WT Hoofddorp

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Nordimet 7,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

EU/1/16/1124/001 – 1 voorgevulde pen

EU/1/16/1124/009 – multiverpakking: 4 voorgevulde pennen (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/057 – 4 voorgevulde pennen

EU/1/16/1124/058 – multiverpakking: 12 voorgevulde pennen (3 verpakkingen van 4)

Nordimet 10 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

EU/1/16/1124/002 – 1 voorgevulde pen

EU/1/16/1124/011 – multiverpakking: 4 voorgevulde pennen (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/059 – 4 voorgevulde pennen

EU/1/16/1124/060 – multiverpakking: 12 voorgevulde pennen (3 verpakkingen van 4)

Nordimet 12,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/16/1124/003 – 1 voorgevulde pen

EU/1/16/1124/013 – multiverpakking: 4 voorgevulde pennen (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/061 – 4 voorgevulde pennen

EU/1/16/1124/062 – multiverpakking: 12 voorgevulde pennen (3 verpakkingen van 4)

Nordimet 15 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

EU/1/16/1124/004 – 1 voorgevulde pen

EU/1/16/1124/015 – multiverpakking: 4 voorgevulde pennen (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/063 – 4 voorgevulde pennen

EU/1/16/1124/064 – multiverpakking: 12 voorgevulde pennen (3 verpakkingen van 4)

Nordimet 17,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/16/1124/005 – 1 voorgevulde pen

EU/1/16/1124/017 – multiverpakking: 4 voorgevulde pennen (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/065 – 4 voorgevulde pennen

EU/1/16/1124/066 – multiverpakking: 12 voorgevulde pennen (3 verpakkingen van 4)

Nordimet 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

EU/1/16/1124/006 – 1 voorgevulde pen

EU/1/16/1124/019 – multiverpakking: 4 voorgevulde pennen (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/067 – 4 voorgevulde pennen

EU/1/16/1124/068 – multiverpakking: 12 voorgevulde pennen (3 verpakkingen van 4)

Nordimet 22,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/16/1124/007 – 1 voorgevulde pen

EU/1/16/1124/021 – multiverpakking: 4 voorgevulde pennen (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/069 – 4 voorgevulde pennen

EU/1/16/1124/070 – multiverpakking: 12 voorgevulde pennen (3 verpakkingen van 4)

Nordimet 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

EU/1/16/1124/008 – 1 voorgevulde pen

EU/1/16/1124/023 – multiverpakking: 4 voorgevulde pennen (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/071 – 4 voorgevulde pennen

EU/1/16/1124/072 – multiverpakking: 12 voorgevulde pennen (3 verpakkingen van 4)

Nordimet 7,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/16/1124/025 – 1 voorgevulde spuit

EU/1/16/1124/026 – multiverpakking: 4 voorgevulde spuiten (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/049 – multiverpakking: 12 voorgevulde spuiten (12 verpakkingen van 1)

Nordimet 10 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

EU/1/16/1124/028 – 1 voorgevulde spuit

EU/1/16/1124/029 – multiverpakking: 4 voorgevulde spuiten (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/050 – multiverpakking: 12 voorgevulde spuiten (12 verpakkingen van 1)

Nordimet 12,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/16/1124/031 – 1 voorgevulde spuit

EU/1/16/1124/032 – multiverpakking: 4 voorgevulde spuiten (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/051 – multiverpakking: 12 voorgevulde spuiten (12 verpakkingen van 1)

Nordimet 15 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

EU/1/16/1124/034 – 1 voorgevulde spuit

EU/1/16/1124/035 – multiverpakking: 4 voorgevulde spuiten (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/052 – multiverpakking: 12 voorgevulde spuiten (12 verpakkingen van 1)

Nordimet 17,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/16/1124/037 – 1 voorgevulde spuit

EU/1/16/1124/038 – multiverpakking: 4 voorgevulde spuiten (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/053 – multiverpakking: 12 voorgevulde spuiten (12 verpakkingen van 1)

Nordimet 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

EU/1/16/1124/040 – 1 voorgevulde spuit

EU/1/16/1124/041 – multiverpakking: 4 voorgevulde spuiten (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/054 – multiverpakking: 12 voorgevulde spuiten (12 verpakkingen van 1)

Nordimet 22,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/16/1124/043 – 1 voorgevulde spuit

EU/1/16/1124/044 – multiverpakking: 4 voorgevulde spuiten (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/055 – multiverpakking: 12 voorgevulde spuiten (12 verpakkingen van 1)

Nordimet 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

EU/1/16/1124/046 – 1 voorgevulde spuit

EU/1/16/1124/047 – multiverpakking: 4 voorgevulde spuiten (4 verpakkingen van 1) EU/1/16/1124/056 – multiverpakking: 12 voorgevulde spuiten (12 verpakkingen van 1)

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 augustus 2016 Datum van laatste verlenging: 21 juni 2021

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).