Vepesid – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Vepesid 50 mg, capsules, zacht

Vepesid 100 mg, capsules, zacht

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Vepesid capsules bevatten respectievelijk 50 mg en 100 mg etoposide.

Hulpstoffen met bekend effect:

Elke capsule van 50 mg, zacht bevat:

• 0,93 mg natriumethylparahydroxybenzoaat (E215) en
• 0,47 mg natriumpropylparahydroxybenzoaat (E217).

Elke capsule van 100 mg, zacht bevat:

• 1,22 mg natriumethylparahydroxybenzoaat (E215) en
• 0,61 mg natriumpropylparahydroxybenzoaat (E217).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1

3. FARMACEUTISCHE VORM

Capsule, zacht, ovaal

Opaak roze, met een kleurloze vloeistof als inhoud.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Recidiverend of refractair testiscarcinoom

Vepesid is geïndiceerd in combinatie met andere goedgekeurde chemotherapeutica voor het behandelen van recidiverend of refractair testiscarcinoom bij volwassenen.

Kleincellig longcarcinoom

Vepesid is geïndiceerd in combinatie met andere goedgekeurde chemotherapeutica voor het behandelen van kleincellig longcarcinoom bij volwassenen.

Hodgkin-lymfoom

Vepesid is geïndiceerd in combinatie met andere goedgekeurde chemotherapeutica voor de tweedelijnsbehandeling van Hodgkin-lymfoom bij volwassenen.

Non-Hodgkin-lymfoom

Vepesid is geïndiceerd in combinatie met andere goedgekeurde chemotherapeutica voor het behandelen van recidiverend of refractair non-Hodgkin-lymfoom bij volwassenen.

Acute myeloïde leukemie

Vepesid is geïndiceerd in combinatie met andere goedgekeurde chemotherapeutica voor het behandelen van recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie bij volwassenen.

Ovariumcarcinoom

Vepesid is geïndiceerd in combinatie met andere goedgekeurde chemotherapeutica voor het behandelen van niet-epitheliaal ovariumcarcinoom bij volwassenen.

Vepesid is geïndiceerd voor het behandelen van platinaresistent/refractair epitheliaal ovariumcarcinoom bij volwassenen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Vepesid capsules mogen enkel worden toegediend en gevolgd onder toezicht van een bevoegd arts met ervaring in het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).

Dosering

De dosis van de capsules Vepesid is gebaseerd op de aanbevolen intraveneuze dosis, rekening houdend met de dosisafhankelijke biobeschikbaarheid van capsules Vepesid. Een orale dosis van 100 mg is dan vergelijkbaar met een intraveneuze dosis van 75 mg; een orale dosis van 400 mg vergelijkbaar met een intraveneuze dosis van 200 mg. De intra-subject variabiliteit in blootstelling (d.w.z. tussen cycli) is groter bij orale toediening dan bij intraveneuze toediening (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Monotherapie

De gebruikelijke dosis voor Vepesid bij orale toediening is 100 tot 200 mg/m²/dag op dag 1 tot en met 5 of 200 mg/m²/dag op dag 1, 3 en 5 om de 3 tot 4 weken. Een dagelijkse dosis van meer dan 200 mg moet worden verdeeld en tweemaal per dag worden toegediend.

Combinatietherapie

De gebruikelijke dosis voor Vepesid bij orale toediening is 100 tot 200 mg/m²/dag op dag 1 tot en met 5 of 200 mg/m²/dag op dag 1, 3 en 5 om de 3 tot 4 weken in combinatie met andere geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor gebruik bij de te behandelen ziekte.

De dosering dient te worden aangepast om rekening te houden met de myelosuppressieve effecten van andere geneesmiddelen in de combinatiebehandeling of de effecten van een voorgaande radiotherapie of chemotherapie (zie rubriek 4.4), die mogelijk de beenmergreserve in het gedrang hebben gebracht. De doses na de initiële dosis moeten worden aangepast indien het aantal neutrofielen gedurende meer dan 5 dagen onder de 500 cellen/mm³ blijft. Daarnaast is een dosisaanpassing vereist in geval van koorts of infecties, of bij een trombocytentelling lager dan 25.000 cellen/mm³ die niet is/zijn veroorzaakt door de ziekte. Daaropvolgende doses dienen te worden aangepast indien er sprake is van toxiciteiten van graad 3 of 4 of als de renale creatinineklaring lager is dan 50 ml/min. Bij een verlaagde creatinineklaring van 15 tot 50 ml/min is een dosisverlaging van 25% aanbevolen.

Alternatief doseringsschema

Een alternatief doseringsschema voor capsules Vepesid is 50 mg/m²/dag gedurende 2 tot 3 weken, met herhalingen van de kuur na een rustperiode van één week of na herstel van myelosuppressie.

Neutropenie en trombocytopenie

Patiënten mogen geen nieuwe behandelingscyclus met Vepesid beginnen wanneer het neutrofielenaantal lager is dan 1.500 cellen/mm³ of het trombocytenaantal lager is dan 100.000 cellen/mm³, behalve wanneer dit te wijten is aan een maligne aandoening.

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig bij oudere patiënten (leeftijd > 65 jaar), anders dan de aanpassingen die gebaseerd zijn op de nierfunctie (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Vepesid bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie dient de volgende initiële dosisaanpassing overwogen te worden in functie van de gemeten creatinineklaring.

Bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 15 ml/min die nierdialyse krijgen, zal een verdere verlaging van de dosis wellicht noodzakelijk zijn daar de klaring van etoposide bij deze patiënten nog verder is verlaagd. Daaropvolgende doses bij een matige en ernstige nierfunctiestoornis moeten gebaseerd zijn op de tolerantie van de patiënt en het klinisch effect (zie rubriek 4.4). Omdat etoposide en de metabolieten ervan niet verwijderd worden bij dialyse, kan het voor en na hemodialyse worden toegediend (zie rubriek 4.9).

Wijze van toediening

De capsules worden ingenomen op een lege maag.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, natriumethylparahydroxybenzoaat (E215), natriumpropylparahydroxybenzoaat (E217) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdig gebruik van het gelekoortsvaccin of andere levende vaccins is gecontra-indiceerd bij immuungecompromitteerde patiënten (zie rubriek 4.5).

Lactatie (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Vepesid mag enkel worden toegediend en gevolgd onder toezicht van een bevoegd arts met ervaring in het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen. In alle situaties waarbij wordt overwogen Vepesid te gebruiken voor chemotherapie, dient de arts de noodzaak en het nut van het geneesmiddel af te wegen tegen het risico op bijwerkingen. De meeste van dergelijke bijwerkingen zijn omkeerbaar indien ze vroeg worden vastgesteld. Wanneer ernstige reacties optreden, moet de dosis van het geneesmiddel worden verlaagd of het geneesmiddel worden stopgezet. Ook moeten gepaste corrigerende maatregelen worden genomen volgens het klinisch oordeel van de arts. Voor het heropstarten van de behandeling met Vepesid is voorzichtigheid geboden en moet worden overwogen of het geneesmiddel verder nog nodig is, met de nodige aandacht voor de mogelijkheid van het opnieuw optreden van toxiciteit.

Intra-subject variabiliteit

De beschikbare gegevens over de werkzaamheid van etoposide bij de verschillende indicaties zijn voornamelijk gebaseerd op onderzoeken waarbij etoposide intraveneus werd gebruikt. De intra-subject variabiliteit in blootstelling (d.w.z. tussen cycli) is groter bij orale toediening dan bij intraveneuze toediening. De variatiecoëfficiënt is ongeveer 30% na orale toediening in vergelijking met 10% na intraveneuze toediening (de inter-subject variabiliteit is vergelijkbaar na intraveneuze of orale toediening, d.w.z. 30 tot 40%). Een hogere intra-subject variabiliteit in de blootstelling kan leiden tot een grotere variabiliteit in de dosis-responsrelatie, m.a.w. tot een grotere variabiliteit in de gevoeligheid van de patiënten voor behandelingsgerelateerde toxiciteit van cyclus tot cyclus, mogelijk met gevolgen voor de globale werkzaamheid van de behandeling bij sommige patiënten. Om die reden is het cruciaal dat de voordelen van de orale toedieningsweg zorgvuldig worden afgewogen tegen de nadelen van een grotere intra-subject variabiliteit in de blootstelling bij orale toediening. Bij een curatieve intentie dient de intraveneuze formulering gebruikt te worden (zie rubriek 5.2).

Myelosuppressie

Dosisbeperkende beenmergsuppressie is de belangrijkste toxiciteit die in verband is gebracht met behandeling met Vepesid. Er is melding gemaakt van fatale myelosuppressie na toediening van etoposide. Bij patiënten die worden behandeld met Vepesid moet de mogelijkheid van myelosuppressie zorgvuldig en frequent worden opgevolgd, zowel tijdens als na de behandeling. De volgende hematologische parameters moeten worden gemeten bij aanvang van de behandeling en voorafgaand aan elke daaropvolgende dosis Vepesid: trombocytenaantal, hemoglobine, leukocytentelling en differentiële telling. Indien er radiotherapie of chemotherapie is gebruikt voorafgaand aan de start van de behandeling met etoposide, moet voldoende tussentijd worden gelaten om het beenmerg de kans te geven zich te herstellen. Vepesid mag niet worden toegediend aan patiënten met een neutrofielenaantal van minder dan 1.500 cellen/mm³ of een trombocytenaantal van minder dan 100.000 cellen/mm³, behalve wanneer dit te wijten is aan een maligne aandoening. De doses na de initiële dosis moeten worden aangepast indien een neutrofielenaantal van minder dan 500 cellen/mm³ gedurende meer dan 5 dagen aanhoudt of verband houdt met koorts of een infectie, indien het trombocytenaantal lager is dan 25.000 cellen/mm³, indien zich een toxiciteit van graad 3 of 4 ontwikkelt of indien de renale klaring lager is dan 50 ml/min.

Ernstige myelosuppressie met daaropvolgende infectie of bloeding kan optreden. Bacteriële infecties dienen onder controle te worden gebracht voorafgaand aan een behandeling met Vepesid.

Secundaire leukemie

Voorvallen van acute leukemie, die zich kunnen voordoen met of zonder myelodysplastisch syndroom, zijn beschreven bij patiënten die werden behandeld met chemokuren waar etoposide deel van uitmaakte. Het cumulatieve risico of de predisponerende factoren in verband met de ontwikkeling van secundaire leukemie zijn niet bekend. De rol van zowel de toedieningsschema's als cumulatieve doses etoposide is gesuggereerd, maar niet duidelijk gedefinieerd.

Er is een afwijking in chromosoom 11q23 waargenomen bij sommige gevallen van secundaire leukemie bij patiënten die epipodofyllotoxines hebben gekregen. Deze afwijking is ook waargenomen bij patiënten die secundaire leukemie ontwikkelden nadat ze met chemotherapiekuren zonder epipodofyllotoxines waren behandeld en bij de novo ontstaan van leukemie. Een ander kenmerk dat in verband is gebracht met secundaire leukemie bij patiënten die epipodofyllotoxines hebben gekregen, blijkt een korte latentie te zijn, met een gemiddelde mediane tijd tot ontwikkeling van leukemie van ongeveer 32 maanden.

Overgevoeligheid

Artsen dienen zich bewust te zijn van de mogelijkheid van een anafylactische reactie bij Vepesid, die zich manifesteert in de vorm van koude rillingen, pyrexie, tachycardie, bronchospasmen, dyspneu en hypotensie en fataal kan zijn. De behandeling is symptomatisch. Vepesid moet onmiddellijk worden stopgezet, gevolgd door toediening van bloeddrukverhogende middelen, corticosteroïden, antihistaminica of volume-expansie, naar goeddunken van de arts.

Lage serumalbumine

Lage serumalbumine werd in verband gebracht met een hogere blootstelling aan etoposide. Patiënten met lage serumalbumine lopen dus mogelijk een hoger risico op aan etoposide gerelateerde toxiciteiten.

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een matige (CrCl = 15-50 ml/min) of ernstige (CrCl < 15 ml/min) nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan, moet etoposide worden toegediend in een lagere dosis (zie rubriek 4.2). De hematologische parameters moeten worden gemeten en dosisaanpassingen bij volgende cycli moeten worden overwogen op basis van hematologische toxiciteit en klinisch effect bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis.

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een leverfunctiestoornis moet de leverfunctie regelmatig worden gecontroleerd vanwege het risico op accumulatie.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom (soms fataal) is gemeld na gebruik van etoposide samen met andere chemotherapeutica. Zorgvuldige opvolging van patiënten is vereist om vroege tekenen van tumorlysissyndroom te detecteren, met name bij patiënten met risicofactoren zoals omvangrijke, voor behandeling gevoelige tumoren en nierinsufficiëntie. Gepaste preventieve maatregelen moeten ook worden overwogen bij patiënten met een risico op deze complicatie van de behandeling.

Mutageen potentieel

Gezien het mutageen potentieel van etoposide is doeltreffende anticonceptie noodzakelijk bij zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten, tijdens de behandeling en tot 6 maanden na het einde van de behandeling. Een genetische raadpleging is aanbevolen indien de patiënt kinderen wil krijgen na het beëindigen van de behandeling. Omdat etoposide de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen, kan worden overwogen sperma te bewaren om later kinderen te kunnen krijgen (zie rubriek 4.6).

Hulpstoffen

Vepesid bevat natriumethylparahydroxybenzoaat en natriumpropylparahydroxybenzoaat

Vepesid capsules bevatten natriumethylparahydroxybenzoaat en natriumpropylparahydroxybenzoaat, die (mogelijk met vertraging) allergische reacties kunnen veroorzaken.

Vepesid bevat natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per zachte capsule, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Vepesid bij pediatrische patiënten is niet systematisch onderzocht.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van etoposide

Ciclosporine in een hoge dosis die resulteert in plasmaconcentraties van meer dan 2.000 ng/ml heeft bij toediening samen met orale etoposide geleid tot een toename met 80% van de blootstelling aan etoposide (AUC) en een afname met 38% van de totale klaring van etoposide in vergelijking met etoposide alleen.

Gelijktijdige behandeling met cisplatine werd in verband gebracht met een verminderde totale klaring van etoposide.

Gelijktijdige behandeling met fenytoïne wordt in verband gebracht met een verhoogde klaring van etoposide en een verminderde werkzaamheid, en andere enzyminducerende anti-epileptica gaan mogelijk gepaard met een grotere klaring van Vepesid en een verminderde werkzaamheid.

In vitro is de plasma-eiwitbinding 97%. Fenylbutazon, natriumsalicylaat en acetylsalicylzuur kunnen etoposide verdringen bij de plasma-eiwitbinding.

Effect van etoposide op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

Gelijktijdige toediening van anti-epileptica en Vepesid kan leiden tot een verminderde controle over aanvallen door farmacokinetische interacties tussen de geneesmiddelen.

Gelijktijdige toediening van warfarine en etoposide kan leiden tot een verhoogde INR-waarde (international normalized ratio). Zorgvuldig opvolgen van de INR wordt aanbevolen.

Farmacodynamische interacties

Er is een verhoogd risico op fatale systemische vaccinatieziekte bij gebruik van het gelekoortsvaccin. Levende virussen zijn gecontra-indiceerd bij immuungecompromitteerde patiënten (zie rubriek 4.3).

Bij voorgaand of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen met een vergelijkbare myelosuppressieve werking als etoposide zijn additieve of synergetische effecten te verwachten (zie rubriek 4.4).

In preklinische experimenten is kruisresistentie gemeld tussen antracyclinen en etoposide.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken om een zwangerschap tijdens de behandeling met etoposide te vermijden. Etoposide is teratogeen gebleken bij muizen en ratten (zie rubriek 5.3). Gezien het mutageen potentieel van etoposide is een doeltreffende anticonceptiemethode noodzakelijk bij zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten, tijdens de behandeling en tot 6 maanden na het einde van de behandeling (zie rubriek 4.4). Een genetische consultatie is aanbevolen indien de patiënt kinderen wenst te krijgen na het beëindigen van de behandeling.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van etoposide bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Algemeen beschouwd kan etoposide schade berokkenen aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Vepesid mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met etoposide noodzakelijk maakt. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd een zwangerschap te vermijden. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 6 maanden na de behandeling. Wanneer dit geneesmiddel wordt gebruikt tijdens de zwangerschap, of als de patiënt zwanger wordt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel, moet de patiënt op het mogelijke gevaar voor de foetus worden gewezen.

Borstvoeding

Etoposide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het risico bestaat dat er ernstige bijwerkingen optreden bij zuigelingen door Vepesid. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Vepesid moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

Omdat etoposide de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen, kan bewaring van sperma worden overwogen om toekomstig ouderschap mogelijk te maken.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Etoposide kan bijwerkingen veroorzaken die gevolgen hebben voor de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, zoals vermoeidheid, slaperigheid, misselijkheid, braken, corticale blindheid, overgevoeligheidsreacties met hypotensie. Patiënten die dit soort bijwerkingen krijgen, moeten worden geadviseerd niet te rijden of machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Dosisbeperkende beenmergsuppressie is de belangrijkste toxiciteit die in verband is gebracht met behandeling met Vepesid. In klinische onderzoeken waarbij Vepesid werd toegediend als enkelvoudig middel, hetzij oraal of met injecties, waren de vaakst voorkomende bijwerkingen, ongeacht de ernst, leukopenie (60 tot 91%), trombocytopenie (22 tot 41%), misselijkheid en/of braken (31 tot 43%) en haaruitval (8 tot 66%).

Tabel met overzicht van bijwerkingen

De volgende bijwerkingen werden gemeld uit klinische onderzoeken en de post-marketingervaring met Vepesid. Deze bijwerkingen worden opgesomd volgens hun systeem/orgaanklasse en frequentie, die wordt gedefinieerd door de volgende categorieën: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

In de volgende paragrafen is de incidentie van de bijwerkingen, weergegeven als het gemiddelde percentage, afgeleid uit onderzoeken waarbij Vepesid werd gebruikt als monotherapie.

Hematologische toxiciteit

Er zijn meldingen geweest van myelosuppressie (zie rubriek 4.4) met fatale afloop na toediening van etoposide. Myelosuppressie is meestal dosisbeperkend. Het beenmerg is gewoonlijk volledig hersteld tegen dag 20, en er zijn geen meldingen van cumulatieve toxiciteit. Gewoonlijk doen nadirs van granulocyten en trombocyten zich ongeveer 10 tot 14 dagen na toediening van etoposide voor, afhankelijk van de toedieningswijze en het behandelingsschema. Nadirs doen zich meestal vroeger voor bij intraveneuze toediening dan bij orale toediening. Leukopenie en ernstige leukopenie (minder dan 1.000 cellen/mm³) werden waargenomen bij respectievelijk 60 tot 91% en 3 tot 17% bij etoposide. Trombocytopenie en ernstige trombocytopenie (minder dan 50.000 trombocyten/mm³) werden waargenomen bij respectievelijk 22 tot 41% en 1 tot 20% bij etoposide. Meldingen van koorts en infectie kwamen ook heel vaak voor bij patiënten met neutropenie die met etoposide werden behandeld.

Gastro-intestinale toxiciteit

Misselijkheid en braken zijn de voornaamste gastro-intestinale toxiciteiten van etoposide. De misselijkheid en het braken kunnen doorgaans onder controle worden gebracht door behandeling met anti-emetica.

Alopecie

Omkeerbare alopecie, soms met progressie tot volledige kaalheid, werd waargenomen bij tot 66% van de patiënten die werden behandeld met etoposide.

Hypertensie

In klinische onderzoeken met etoposide zijn episodes van hypertensie gemeld. Indien klinisch significante hypertensie optreedt bij patiënten die etoposide krijgen, moet een gepaste ondersteunende behandeling worden opgestart.

Overgevoeligheid

Anafylactische reacties die zich manifesteren door koude rillingen, koorts, tachycardie, bronchospasmen, dyspneu en hypotensie, die fataal kunnen zijn, kunnen optreden bij de initiële dosis van etoposide. Acute fatale reacties geassocieerd met bronchospasmen zijn gemeld bij etoposide. Syncope, gezichtsoedeem, opzwellend gezicht, tongoedeem en opzwellende tong kunnen zich ook voordoen bij etoposide.

Metabole complicaties

Tumorlysissyndroom (soms fataal) is gemeld na gebruik van etoposide samen met andere chemotherapeutica (zie rubriek 4.4).

Vepesid bevat natriumethylparahydroxybenzoaat en natriumpropylparahydroxybenzoaat

Vepesid capsules bevatten natriumethylparahydroxybenzoaat en natriumpropylparahydroxybenzoaat, die (mogelijk met vertraging) allergische reacties kunnen veroorzaken.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Vepesid bij pediatrische patiënten is niet systematisch onderzocht.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het:

Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb

Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Totale doses van 2,4 g/m² tot 3,5 g/m² intraveneus toegediend over drie dagen hebben geleid tot ernstige mucositis en myelotoxiciteit. Metabole acidose en gevallen van ernstige hepatotoxiciteit zijn gemeld bij patiënten die hogere dan aanbevolen doses intraveneus etoposide kregen toegediend. Vergelijkbare toxiciteiten kunnen worden verwacht bij de orale formulering. Een specifiek antigif is niet beschikbaar. De behandeling dient derhalve symptomatisch en ondersteunend te zijn en de patiënten moeten zorgvuldig worden opgevolgd. Etoposide en de metabolieten ervan worden niet gefilterd bij dialyse.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Cytostatica, plantaardige alkaloïden en andere natuurlijke producten, podofyllotoxinederivaten, ATC-code: L01CB01

Werkingsmechanisme

Het belangrijkste effect van etoposide lijkt plaats te vinden in de late S- en vroege G₂-fase van de celcyclus bij zoogdiercellen. Er laten zich twee dosisafhankelijke responsen zien: bij hoge concentraties (10 mcg/ml of meer) worden cellen die de mitose beginnen, gelyseerd; bij lage concentraties (0,3 tot 10 mcg/ml) wordt het de cellen verhinderd met de profase te beginnen. De samenstelling van de microtubuli ondervindt geen gevolgen. Het voornaamste macromoleculaire effect van etoposide lijkt te bestaan uit de breuk van de dubbele streng door een interactie met DNA-topoisomerase II of door de vorming van vrije radicalen. Etoposide bleek tot metafase-arrest te leiden in fibroblasten van kuikens.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na zowel intraveneuze infusie als toediening van orale capsules vertonen de C_max- en AUC-waarden duidelijke intra- en inter-subject variabiliteit. De orale biobeschikbaarheid is variabel maar is gemiddeld 76% bij de orale dosis van 100 mg en 48% bij de orale dosis van 400 mg.

Distributie

De gemiddelde verdelingsvolumes tijdens de plateaufase liggen in het bereik van 18 tot 29 liter of 7 tot 17 l/m². Etoposide dringt slechts in geringe mate door in de cerebrospinale vloeistof. In vitro is etoposide sterk gebonden (97%) aan humane plasma-eiwitten.

De bindingsratio van etoposide hangt rechtstreeks samen met serumalbumine bij kankerpatiënten en normale vrijwilligers (zie rubriek 4.4). Er is een significant verband tussen niet-gebonden fractie van etoposide en bilirubine bij kankerpatiënten.

Biotransformatie

De hydroxyzuur-metaboliet [4' dimethyl-epipodofyllezuur-9-(4,6 0-ethylideen-β-D-glucopyranoside)], gevormd door opening van de lactonring, is aanwezig in de urine van volwassenen en kinderen. Het wordt ook aangetroffen in humaan plasma, vermoedelijk als de trans-isomeer. Glucuronide- en/of sulfaatconjugaten van etoposide worden ook uitgescheiden in de menselijke urine. Daarnaast gebeurt O-demethylering van de dimethoxyfenolring via de CYP450 3A4 iso-enzymroute om de overeenstemmende catechol te vormen. Er is geen bewijs voor een hepatisch 'first pass'-effect bij etoposide. Er is geen verband tussen de absolute orale biobeschikbaarheid van etoposide-capsules en niet-renale klaring. Er bestaat geen bewijs voor enige andere verschillen in de metabolisering en excretie van etoposide na toediening van orale capsules in vergelijking met intraveneuze infusie.

Eliminatie

Bij intraveneuze toediening kan de dispositie van etoposide het best worden omschreven als een proces in twee fasen met een distributiehalfwaardetijd van ongeveer 1,5 uur en een terminale eliminatiehalfwaardetijd van 4 tot 11 uur. De waarden voor de totale klaring liggen in het bereik van 33 tot 48 ml/min of 16 tot 36 ml/min/m² en zijn, net als de terminale eliminatiehalfwaardetijd, onafhankelijk van de dosis binnen een bereik van 100 tot 600 mg/m². Na intraveneuze toediening van ¹⁴C-etoposide (100 tot 124 mg/m²) was de gemiddelde recuperatie van radioactiviteit in de urine 56% (45% van de dosis werd uitgescheiden als etoposide) en was de fecale recuperatie van radioactiviteit 44% van de toegediende dosis na 120 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

De totale klaring en de terminale eliminatiehalfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis binnen een bereik van 100 tot 600 mg/m². Bij hetzelfde dosisbereik stijgen de waarden voor de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC) en de maximale plasmaconcentratie (C_max) lineair met de dosis.

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een nierfunctiestoornis die etoposide kregen, werden een verminderde totale klaring, grotere AUC en hoger verdelingsvolume tijdens de plateaufase waargenomen (zie rubriek 4.2).

Leverfunctiestoornis

Bij volwassen kankerpatiënten met een leverfunctiestoornis is de totale klaring van etoposide niet verminderd.

Ouderen

Hoewel er kleine verschillen in farmacokinetische parameters zijn vastgesteld tussen patiënten ≤ 65 jaar en > 65 jaar oud, worden deze niet klinisch significant geacht.

Pediatrische patiënten

Bij kinderen is ongeveer 55% van de dosis na 24 uur uitgescheiden in de urine als etoposide. De gemiddelde renale klaring van etoposide is 7 tot 10 ml/min/m² of ongeveer 35% van de totale klaring bij een dosisbereik van 80 tot 600 mg/m². Etoposide wordt dus geklaard door zowel renale als extrarenale processen, d.w.z. metabolisering en biliaire excretie. Het effect van nierziekte op de plasmaklaring van etoposide bij kinderen is niet bekend. Bij kinderen worden verhoogde waarden van serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) in verband gebracht met een verminderde totale klaring van geneesmiddelen. Voorafgaand gebruik van cisplatine kan eveneens resulteren in een vermindering van de totale klaring van etoposide bij kinderen.

Bij kinderen is er sprake van omgekeerde evenredigheid tussen de plasmaconcentraties albumine en de renale klaring van etoposide.

Geslacht

Hoewel er kleine verschillen in farmacokinetische parameters zijn vastgesteld tussen de geslachten, worden deze niet klinisch significant geacht.

Geneesmiddeleninteracties

Bij een onderzoek naar de effecten van andere therapeutische middelen op de binding in vitro van ¹⁴C-etoposide met eiwitten in humaan serum, waren het enkel fenylbutazon, natriumsalicylaat en aspirine die de plaats innamen van eiwitgebonden etoposide bij concentraties die doorgaans worden gehaald in vivo (zie rubriek 4.5).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Chronische toxiciteit

Bij ratten en muizen werden anemie, leukopenie en trombocytopenie waargenomen, terwijl er bij honden een lichte, omkeerbare verslechtering van de lever- en nierfunctie was. Het dosisveelvoud (gebaseerd op mg/m² doses) voor deze bevindingen bij de NOAEL (no observed adverse effect level)

in de preklinische onderzoeken was groter dan of gelijk aan ongeveer 0,05 keer in vergelijking met de hoogste klinische dosis. De bij preklinisch onderzoek gebruikte soorten zijn historisch gezien gevoeliger in vergelijking met mensen voor cytotoxische middelen. Testisatrofie, arrest van de spermatogenese en groeiretardatie zijn gemeld bij ratten en muizen.

Mutageniteit

Etoposide is mutageen in zoogdiercellen.

Reproductietoxiciteit

In dierproeven werd etoposide in verband gebracht met dosisgerelateerde embryotoxiciteit en teratogeniteit.

Carcinogeen potentieel

Gezien het werkingsmechanisme ervan moet etoposide worden beschouwd als een mogelijk carcinogene stof voor de mens.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Vepesid capsules bevatten de volgende hulpstoffen: gezuiverd water, polyethyleenglycol 400, citroenzuur (E330), glycerine, gelatine, titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172), natriumethylparahydroxybenzoaat (E215) en natriumpropylparahydroxybenzoaat (E217).

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Er zijn geen gegevens bekend over onverenigbaarheid.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25ºC.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

50 mg:

Verpakking met 20 of 50 capsules, zacht

100 mg:

Verpakking met 10 of 60 capsules, zacht

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De procedures voor het correct omgaan met en verwijderen van geneesmiddelen tegen kanker moeten worden gevolgd.

Bij het omgaan met cytostatische stoffen is altijd voorzichtigheid geboden. Neem altijd voorzorgsmaatregelen om blootstelling te voorkomen. Dit omvat een gepaste uitrusting, zoals het dragen van handschoenen, en het wassen van de handen met water en zeep na het hanteren van dit soort producten. Wanneer etoposide in contact komt met de huid, slijmvliezen of ogen, de huid onmiddellijk wassen met water en zeep en de slijmvliezen of ogen spoelen met water.

Open geen fles of blisterverpakking die tekenen vertoont van lekkende capsules.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24

17489 Greifswald

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Vepesid, capsules 50 mg, is in het register ingeschreven onder RVG 10375

Vepesid, capsules 100 mg, is in het register ingeschreven onder RVG 08543

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Vepesid, capsule 50 mg:

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 april 1984

Datum van hernieuwing van de vergunning: 25 april 2014

Vepesid, capsules 100 mg:

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 mei 1981

Datum van hernieuwing van de vergunning: 29 mei 2016

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.8: 10 januari 2024.