Tramadol HCl/Paracetamol Aurobindo 37,5 – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tramadol HCl/Paracetamol Aurobindo 37,5/325 mg, filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 37,5 mg tramadol hydrochloride en 325 mg paracetamol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Lichtgele, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten met de inscriptie ‘I 03’ op één zijde en vlak aan de andere zijde. De afmeting is ongeveer 15,5 mm x 6,35 mm.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Tramadol HCl/Paracetamol tabletten zijn aangewezen voor de symptomatische behandeling van matige tot ernstige pijn.

Het gebruik van tramadol HCl/paracetamol moet beperkt worden tot patiënten met matige tot ernstige pijn waarvan verondersteld wordt dat de behandeling de combinatie van tramadol en paracetamol vereist (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder)

Het gebruik van Tramadol HCl/Paracetamol moet beperkt worden tot patiënten met matige tot ernstige pijn waarvan verondersteld wordt dat de behandeling de combinatie van tramadol en paracetamol vereist.

De dosering dient te worden aangepast aan de ernst van de pijn en de individuele gevoeligheid van de patiënt.

Het wordt aanbevolen de behandeling te starten met een dosis van twee Tramadol HCl/Paracetamol tabletten. Bijkomende dosissen kunnen, zo nodig, worden ingenomen maar het totale aantal tabletten per dag mag niet meer dan 8 bedragen (equivalent van 300 mg tramadol en 2600 mg paracetamol).

Het interval tussen twee innamen mag niet minder dan 6 uur bedragen.

Tramadol HCl/Paracetamol mag in geen geval langer toegediend worden dan strikt noodzakelijk (zie ook rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Als herhaaldelijk gebruik of een langdurige behandeling met Tramadol HCl/Paracetamol vereist is als gevolg van de aard en de ernst van de ziekte, dan moet regelmatig zorgvuldig worden nagegaan (zo mogelijk door de behandeling te onderbreken) of een verdere behandeling noodzakelijk is.

Kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van Tramadol HCl/Paracetamol bij kinderen tot 12 jaar is niet vastgesteld. De behandeling wordt daarom niet aanbevolen bij deze populatie.

Ouderen

De gebruikelijke dosis kan worden gebruikt bij oudere. In een studie met vrijwilligers boven de 75 jaar was de halfwaardetijd van tramadol verhoogd in 17% na orale toediening. Bij oudere patiënten vanaf 75 jaar dient daarom het doseringsinterval minimaal 6 uur te zijn.

Nierinsufficiëntie

Vanwege de aanwezigheid van tramadol, wordt het gebruik van Tramadol Hydrochloride/Paracetamol niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 10 ml/min). In geval van matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 10 en 30 ml/min), moet het interval tussen twee

opeenvolgende toedieningen verhoogd worden tot 12 uur. Aangezien tramadol bij hemodialyse of bij hemofiltratie slechts zeer traag wordt verwijderd, is voor behoud van het pijnstillende effect toediening na dialyse gewoonlijk niet nodig.

Leverinsufficiëntie

bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis mag Tramadol Hydrochloride/Paracetamol niet worden gebruikt (zie rubriek 4.3). In geval van matige leverfunctiestoornis dient verlenging van het doseringsinterval zorgvuldig te worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

De tabletten moeten in hun geheel worden ingeslikt met een voldoende hoeveelheid vloeistof. Ze mogen niet worden gebroken of gekauwd.

Behandeldoelen en stopzetting

Voordat de behandeling met Tramadol HCl/Paracetamol wordt gestart, moet samen met de patiënt een behandelstrategie worden overeengekomen, met inbegrip van de duur van de behandeling en de behandeldoelen, en een plan voor het einde van de behandeling, in overeenstemming met de richtlijnen voor pijnmanagement. Tijdens de behandeling moet er regelmatig contact zijn tussen de arts en de patiënt om de noodzaak van voortzetting van de behandeling te beoordelen, stopzetting te overwegen en indien nodig de dosering aan te passen. Wanneer een patiënt geen behandeling met tramadol meer nodig heeft, kan het raadzaam zijn de dosis geleidelijk af te bouwen om ontwenningsverschijnselen te voorkomen. Bij gebrek aan adequate pijnbeheersing moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van hyperalgesie, tolerantie en progressie van de onderliggende ziekte (zie rubriek 4.4).

4.3 Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor tramadol, paracetamol of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen,
• acute intoxicatie met alcohol, slaapmiddelen, centraal werkende pijnstillers, opiaten of psychotrope geneesmiddelen,
• Tramadol HCl/Paracetamol dient niet te worden toegediend aan patiënten die met monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers) worden behandeld, of binnen twee weken na stopzetting van de MAO-remmers (zie rubriek 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie),
• ernstige leverinsufficiëntie,
• epilepsie die niet onder controle wordt gehouden door een behandeling (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Waarschuwingen:

• Bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder mag de maximale dagdosering van 8 tabletten Tramadol HCl/Paracetamol niet worden overschreden. Om een onopzettelijke overdosering te vermijden moeten patiënten worden geadviseerd om de aanbevolen dosering niet te overschrijden en niet gelijktijdig nog andere geneesmiddelen in te nemen die paracetamol (met inbegrip van geneesmiddelen die zonder recept te verkrijgen zijn) of tramadol HCl bevatten zonder advies van een arts.
• Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 10 ml/min) wordt Tramadol HCl/Paracetamol niet aanbevolen.
• Bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie mag Tramadol HCl/Paracetamol niet worden gebruikt (zie rubriek 4.3). Het risico op overdosering van paracetamol is groter bij patiënten met alcoholisch leverlijden zonder cirrose. Bij patiënten met een matige leverinsufficiëntie moet zorgvuldig worden overwogen om het toedieningsinterval te verlengen.
• Tramadol HCl/Paracetamol wordt niet aanbevolen bij ernstige ademhalingsinsufficiëntie.
• Tramadol is niet geschikt als substitutietherapie bij opiaatverslaafde patiënten. Hoewel tramadol een opioïde agonist is, kan het de ontwenningsverschijnselen bij stopzetting van morfine niet onderdrukken.
• Convulsies zijn gerapporteerd bij epilepsiegevoelige patiënten die werden behandeld met tramadol of andere geneesmiddelen innamen die de epilepsiedrempel verlagen, vooral selectieve serotonineheropnameremmers, tricyclische antidepressiva, antipsychotica, centraalwerkende pijnstillers of lokale anesthetica. Epilepsiepatiënten die onder controle zijn met een behandeling, of patiënten die vatbaar zijn voor epilepsieaanvallen, mogen alleen met Tramadol HCl/Paracetamol worden behandeld als er dwingende redenen zijn. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die tramadol in de aanbevolen dosering kregen. Het risico kan toenemen als de dosering van tramadol hoger is dan de aanbevolen maximumdosering.
• Gelijktijdig gebruik van opioïd agonisten-antagonisten (nalbufine, buprenorfine, pentazocine) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie).

Risico's van gelijktijdig gebruik van sedativa zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen:

Gelijktijdig gebruik van Tramadol/Paracetamol Aurobindo en sedatieve geneesmiddelen zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen kunnen leiden tot sedatie, respiratoire depressie, coma en overlijden. Vanwege deze risico's moet gelijktijdig gebruik van deze kalmerende geneesmiddelen worden gereserveerd voor patiënten voor wie geen alternatieve behandelingsopties mogelijk zijn. Als er een beslissing wordt genomen om Tramadol/Paracetamol Aurobindo gelijktijdig met sedatieve geneesmiddelen voor te schrijven, moet de laagste werkzame dosis worden gebruikt en moet de behandelingsduur zo kort mogelijk zijn. De patiënten moeten nauwlettend gevolgd worden voor tekenen en symptomen van ademhalingsdepressie en sedatie. In dit opzicht wordt sterk aanbevolen om patiënten en hun zorgverleners op de hoogte te brengen van deze symptomen (zie rubriek 4.5).

Tolerantie en stoornis in het gebruik van opioïden (misbruik en afhankelijkheid)

Bij herhaalde toediening van opioïden zoals Tramadol/Paracetamol Aurobindo kunnen tolerantie, fysieke en psychologische afhankelijkheid en opioïdengebruiksstoornis (opioid use disorder, OUD) ontstaan. Herhaaldelijk gebruik van Tramadol/Paracetamol Aurobindo kan leiden tot OUD. Een hogere dosis en een langere duur van de behandeling met opioïden kunnen het risico op het ontstaan van OUD vergroten. Misbruik of opzettelijk misbruik van Tramadol/Paracetamol Aurobindo kan leiden tot een overdosis en/of de dood. Het risico op het ontstaan van OUD is verhoogd bij patiënten met een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis (bij de ouders of broers en zussen) van middelenmisbruikstoornissen (waaronder alcoholgebruiksstoornissen), bij huidige tabaksgebruikers of bij patiënten met een persoonlijke voorgeschiedenis van andere psychische stoornissen (bijv. ernstige depressie, angst -en persoonlijkheidsstoornissen).

Voordat de behandeling met Tramadol/Paracetamol Aurobindo wordt gestart en tijdens de behandeling moeten de behandeldoelen en een stopzettingsplan met de patiënt worden overeengekomen (zie rubriek 4.2). Vóór en tijdens de behandeling moet de patiënt ook worden geïnformeerd over de risico's en tekenen van OUD. Patiënten moeten worden geadviseerd om contact op te nemen met hun arts indien deze tekenen zich voordoen.

Patiënten zullen moeten worden gecontroleerd op tekenen van drugszoekend gedrag (bijvoorbeeld te vroege verzoeken om een herhaalrecept). Dit omvat de beoordeling van gelijktijdig gebruikte opioïden en psychoactieve geneesmiddelen (zoals benzodiazepines). Voor patiënten met tekenen en symptomen van OUD moet overleg met een verslavingsspecialist worden overwogen.

Voorzorgen voor gebruik

De klinische behoefte voor pijnbehandeling dient regelmatig te worden geëvalueerd (zie rubriek 4.2). Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Tramadol HCl/Paracetamol bij patiënten met een craniaal trauma, patiënten die vatbaar zijn voor convulsies, patiënten met een galwegaandoening, patiënten in een toestand van shock, patiënten met een verminderd bewustzijn waarvan de oorzaak niet bekend is, patiënten met problemen van het ademhalingscentrum of de respiratoire functie en patiënten met een verhoogde intracraniale druk.

Wanneer een patiënt niet meer met tramadol hoeft te worden behandeld, is het raadzaam de dosis geleidelijk af te bouwen om ontwenningsverschijnselen te voorkomen.

Bij sommige patiënten kan een overdosering van paracetamol levertoxiciteit veroorzaken.

Symptomen van ontwenningsreacties, zoals bij stopzetting van opiaten, kunnen zelfs bij therapeutische dosering en bij een korte termijn behandeling optreden. (zie rubriek 4.8). Als de behandeling niet meer nodig is, dan moet de dosis geleidelijk worden verminderd om het optreden van ontwenningsverschijnselen te voorkomen, dit is zeker het geval bij een langdurige behandeling. Zelden zijn gevallen van afhankelijkheid en misbruik gerapporteerd (zie rubriek 4.8).

In één studie verhoogde het gebruik van tramadol met enfluraan en stikstofoxide tijdens algemene anesthesie de intra-operatieve herinnering. In afwachting van verdere informatie moet het gebruik van tramadol tijdens een lichte anesthesie worden vermeden.

CYP2D6-metabolisme

Tramadol wordt gemetaboliseerd door het leverenzym CYP2D6. Als een patiënt een tekort aan dit enzym heeft of dit enzym helemaal niet heeft, wordt mogelijk geen toereikend analgetisch effect bereikt. Schattingen wijzen erop dat dit tekort mogelijk optreedt bij maximaal 7% van de Kaukasische populatie. . Als de patiënt echter een ultrasnelle metaboliseerder is, bestaat er een risico op het ontstaan van bijwerkingen van opioïde toxiciteit, zelfs bij vaak voorgeschreven doses.

Algemene symptomen van opioïde toxiciteit zijn onder andere verwardheid, slaperigheid, oppervlakkige ademhaling, vernauwde pupillen, misselijkheid, braken, obstipatie en gebrek aan eetlust. In ernstige gevallen kunnen symptomen optreden van circulatie- en ademhalingsdepressie, die levensbedreigend en zeer zelden fataal kunnen zijn. Schattingen van de prevalentie van ultrasnelle metaboliseerders in verschillende populaties zijn hieronder samengevat:

Postoperatief gebruik bij kinderen

Er wordt in de gepubliceerde literatuur gemeld dat tramadol, wanneer postoperatief toegediend bij kinderen na tonsillectomie en/of adenoïdectomie voor obstructieve slaapapneu, tot zeldzame maar levensbedreigende bijwerkingen leidde. Uiterste voorzichtigheid is geboden wanneer tramadol aan kinderen wordt toegediend voor postoperatieve pijnbestrijding en er dient nauwlettend te worden gecontroleerd op symptomen van opioïde toxiciteit waaronder ademhalingsdepressie.

Kinderen met een aangetaste ademhalingsfunctie

Tramadol wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen van wie de ademhalingsfunctie mogelijk verminderd is, waaronder kinderen met neuromusculaire aandoeningen, ernstige cardiale- of respiratoire aandoeningen, infecties van de bovenste luchtwegen of de longen, multipel trauma of uitgebreide chirurgische procedures. Deze factoren kunnen de symptomen van opioïde toxiciteit verergeren.

Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen

Opioïden kunnen slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen veroorzaken, waaronder centrale slaapapneu (CSA) en slaapgerelateerde hypoxemie. Het gebruik van opioïden verhoogt het risico op CSA op dosisafhankelijke wijze. Overweeg bij patiënten met CSA om de totale

opioïdendosering te verlagen.

Bijnierinsufficiëntie

Opioïde analgetica kunnen soms omkeerbare bijnierinsufficiëntie veroorzaken die monitoring en glucocorticoïdvervangingstherapie vereisen. Symptomen van acute of chronische

bijnierinsufficiëntie kunnen onder meer zijn: ernstige buikpijn, misselijkheid en braken, lage bloeddruk, extreme vermoeidheid, verminderde eetlust en gewichtsverlies.

Serotoninesyndroom

Serotoninesyndroom, een potentieel levensbedreigende aandoening, werd gemeld bij patiënten die tramadol alleen of in combinatie met andere serotonerge middelen toegediend kregen (zie rubriek 4.5, 4.8 en 4.9).

Als een gelijktijdige behandeling met andere serotonerge middelen klinisch gerechtvaardigd is, wordt geadviseerd de patiënt nauwlettend in de gaten te houden, met name bij aanvang van de behandeling en bij dosisescalaties.

Mogelijke symptomen van serotoninesyndroom zijn veranderingen in de psychische toestand, autonome instabiliteit, neuromusculaire afwijkingen en/of gastro-intestinale symptomen.

Bij vermoeden van serotoninesyndroom moet dosisverlaging of stopzetting van de behandeling worden overwogen, afhankelijk van de ernst van de symptomen. Stopzetting van de toediening van de serotonerge geneesmiddelen leidt doorgaans tot een snelle verbetering.

Er zijn gevallen gemeld van metabole acidose met verhoogde anion gap (HAGMA) als gevolg van pyroglutamine acidose bij patiënten met een ernstige ziekte zoals ernstige nierinsufficiëntie en sepsis of bij patiënten met ondervoeding of andere bronnen van glutathiondeficiëntie (bijv. chronisch alcoholisme) die gedurende langere tijd met paracetamol werden behandeld in therapeutische dosering of met een combinatie van paracetamol en flucloxacilline. Indien HAGMA als gevolg van pyroglutamine acidose wordt vermoed, wordt onmiddellijke stopzetting van het gebruik van paracetamol en nauwgezette controle aanbevolen. Meting van 5-oxoproline in de urine kan nuttig zijn om pyroglutamine acidose vast te stellen als onderliggende oorzaak van HAGMA bij patiënten met meerdere risicofactoren.

Hulpstoffen: Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Concomiterend gebruik is gecontra-indiceerd met:

• Niet-selectieve MAO-remmers

Risico op serotoninesyndroom: diarree, tachycardie, zweten, tremor, verwardheid en zelfs coma.

• Selectieve MAO-A-remmers

Extrapolatie van niet-selectieve MAO-remmers

Risico op serotoninesyndroom: diarree, tachycardie, zweten, tremor, verwardheid en zelfs coma.

• Selectieve MAO-B-remmers

Symptomen van centrale excitatie vergelijkbaar met die van een serotoninesyndroom: diarree, tachycardie, zweten, tremor, verwardheid en zelfs coma.

In geval van een recente behandeling met MAO-remmers moet men twee weken wachten voor een behandeling met tramadol mag worden gestart.

Concomiterend gebruik wordt niet aanbevolen met:

• Alcohol

Alcohol verhoogt het sedatieve effect van opioïde pijnstillers.

Door het effect op de alertheid kan het besturen van voertuigen en het bedienen van machines gevaarlijk worden. Consumptie van alcoholische dranken en geneesmiddelen die alcohol bevatten, moet worden vermeden.

• Carbamazepine en andere enzyminductoren

Risico op geringere werkzaamheid en kortere werking door een daling van de plasmaconcentraties van tramadol.

• Opioïd agonisten-antagonisten (buprenorfine, nalbufine, pentazocine)

Afname van het analgetisch effect door een competitieve blokkering van de receptoren, met risico op het optreden van ontwenningsverschijnselen.

Voorzichtigheid is geboden bij concomiterend gebruik met:

• Gelijktijdig therapeutisch gebruik van tramadol en serotonerge geneesmiddelen, zoals selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s), serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI’s), MAO-remmers (zie rubriek 4.3), tricyclische antidepressiva en mirtazapine, kunnen serotoninesyndroom, een potentieel levensbedreigende aandoening, veroorzaken (zie rubriek 4.4 en 4.8).

• Andere opioïde derivaten (waaronder antitussiva en substitutietherapie), benzodiazepinen en barbituraten: hoger risico op ademhalingsdepressie, die in geval van overdosering fataal kan zijn.

  Andere stoffen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken, zoals andere opioïde derivaten (met inbegrip van antitussiva en substitutietherapie), barbituraten, benzodiazepines, andere anxiolytica, hypnotica, sedatieve antidepressiva, sedatieve antihistaminica, neuroleptica, centraalwerkende antihypertensiva, thalidomide en baclofen.Die geneesmiddelen kunnen een verergering van de centrale depressie teweegbrengen. Door het effect op de alertheid kan het besturen van voertuigen en het bedienen van machines gevaarlijk worden.

• Zoals medisch aangewezen, dient een periodieke evaluatie van de prothrombinetijd te worden uitgevoerd wanneer Tramadol HCl/Paracetamol en warfarine achtige stoffen gelijktijdig worden toegediend, vanwege meldingen van een verhoogde INR.
• Andere geneesmiddelen die het CYP3A4 remmen, zoals ketoconazol en erytromycine kunnen het metabolisme van tramadol (N-demethylering) remmen en waarschijnlijk ook het metabolisme van de actieve O-demethylmetaboliet. Het klinische belang van een dergelijke interactie is niet onderzocht.
• Geneesmiddelen die de convulsiedrempel verminderen, zoals bupropion, serotonineheropnameremmers antidepressiva, tricyclische antidepressiva en neuroleptica. Gelijktijdig gebruik van tramadol met deze geneesmiddelen kan het risico op convulsies verhogen. De snelheid van absorptie van paracetamol kan worden verhoogd met metoclopramide of domperidon en de absorptie kan worden verminderd met cholestyramine
• In een beperkt aantal studies verhoogde pre- of postoperatief gebruik van de anti-emetische 5-HT3- antagonist ondansetron de behoefte aan tramadol bij patiënten met postoperatieve pijn.

Sedatieve geneesmiddelen zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen:

Het gelijktijdig gebruik van opioïden met gabapentinoïden (gabapentine en pregabaline) en sedativa, zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen, verhoogt het risico op diepe sedatie, respiratoire depressie, hypotensie, coma en overlijden als gevolg van een additief CZS-depressivum. De dosis en de duur van gelijktijdig gebruik moeten beperkt zijn (zie rubriek 4.4).

Voorzichtigheid is geboden wanneer paracetamol gelijktijdig met flucloxacilline wordt gebruikt aangezien gelijktijdige inname geassocieerd is met metabole acidose met verhoogde anion gap als gevolg van pyroglutamine acidose, in het bijzonder bij patiënten met risicofactoren (zie rubriek 4.4)

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Aangezien Tramadol HCl/Paracetamol een vaste combinatie van werkzame stoffen is die tramadol omvat, dient het tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt.

• Gegevens over paracetamol:

Een grote hoeveelheid gegevens over het gebruik bij zwangere vrouwen geeft geen aanwijzingen van misvormingen noch van foeto-/neonatale toxiciteit. Epidemiologische studies over de neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen die in de baarmoeder aan paracetamol waren blootgesteld, laten geen eenduidig resultaat zien. Paracetamol kan tijdens de zwangerschap worden ingenomen, als het klinisch noodzakelijk is, maar het middel dient zo kort mogelijk in de laagste effectieve dosis en in de geringst mogelijke frequentie te worden gebruikt.

• Gegevens over tramadol:

Tramadol mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt aangezien er onvoldoende gegevens zijn om de veiligheid van tramadol bij zwangere vrouwen te evalueren. Toediening van tramadol voor of tijdens de bevalling heeft geen invloed op de contractiliteit van de baarmoeder. Bij pasgeborenen kan het veranderingen van de ademhalingsfrequentie veroorzaken, die gewoonlijk niet klinisch relevant zijn. Een langdurige behandeling tijdens de zwangerschap kan leiden tot ontwenningssymptomen bij de pasgeborene na de geboorte als gevolg van gewenning.

Borstvoeding

Aangezien Tramadol HCl/Paracetamol een vaste combinatie van werkzame stoffen is die tramadol omvat, dient het niet te worden gebruikt tijdens de periode van borstvoeding.

• Gegevens over paracetamol:

Paracetamol wordt in de moedermelk uitgescheiden, maar niet in klinisch significante hoeveelheden. Volgens de beschikbare gepubliceerde gegevens is borstvoeding niet gecontra-indiceerd bij vrouwen die geneesmiddelen innemen die alleen paracetamol bevatten.

• Gegevens over tramadol:

Ongeveer 0,1% van de maternale dosis tramadol wordt uitgescheiden in de moedermelk. In de onmiddellijke post-partumperiode komt de gemiddelde hoeveelheid tramadol die borstgevoede zuigelingen binnenkrijgen, bij een maternale orale dagelijks dosering tot 400 mg, overeen met 3% van de maternale dosis op basis van lichaamsgewicht. Om deze reden mag tramadol niet worden gebruikt tijdens de borstvoeding of moet de borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met tramadol. Stopzetting van de borstvoeding is meestal niet nodig na een enkelvoudige dosis tramadol.

Vruchtbaarheid

Post marketing onderzoek suggereert geen effect van tramadol op de vruchtbaarheid.

Dierstudies toonden geen effect van tramadol op de vruchtbaarheid. Er werden geen studies uitgevoerd met de combinatie van tramadol en paracetamol.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Tramadol kan sufheid of duizeligheid veroorzaken, die nog versterkt kunnen worden door alcohol of andere stoffen die het CZS onderdrukken.

Indien dit het geval is, mag de patiënt geen voertuig besturen of machines bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De frequentste bijwerkingen in klinische studies die werden uitgevoerd met de combinatie tramadol/paracetamol, waren nausea, duizeligheid en slaperigheid. Die bijwerkingen werden waargenomen bij meer dan 10% van de patiënten.

Hartaandoeningen:

• Soms (1/1000 tot < 1/100): hypertensiepalpitaties, tachycardie, aritmie.

Centraal en perifeer zenuwstelsel aandoeningen

• Zeer vaak (1/10): duizeligheid, slaperigheid
• Vaak (1/100 tot < 1/10): hoofdpijn, bevingen
• Soms (1/1000 tot < 1/100): onwillekeurige spiercontracties, paresthesie, tinnitus
• Zelden (1/10000 tot < 1/1000): ataxie, convulsies, syncope, spraakstoornissen.

Psychische stoornissen:

• Vaak (1/100 tot < 1/10): verwardheid, stemmingsveranderingen (angst, zenuwachtigheid, euforie),

  slaapstoornissen

• Soms (1/1000 tot < 1/100): depressie, hallucinaties, nachtmerries, amnesie
• Zelden (1/10000 tot < 1/1000): afhankelijkheid van het geneesmiddel.

Post marketing gegevens:

• Zeer zelden (< 1/10000): misbruik.

Oogaandoeningen:

• Zelden (1/10000 tot < 1/1000): wazig zicht, miosis, mydriasis.

Ademhalingsstelsel aandoeningen:

• Soms (1/1000 tot < 1/100): dyspnoe
• Niet bekend (kan niet worden bepaald op basis van de beschikbare gegevens): hik

Maagdarmstelselaandoeningen:

• Zeer vaak (1/10): nausea
• Vaak (1/100 tot < 1/10): braken, constipatie, droge mond, diarree, buikpijn, dyspepsie, flatulentie
• Soms (1/1000 tot < 1/100): dysfagie, melena.

Lever- en galaandoeningen:

• Soms (1/1000 tot < 1/100): Verhoogde spiegels van de levertransaminasen.

Huid- en onderhuidaandoeningen:

• Vaak (1/100 tot < 1/10): zweten, jeuk
• Soms (1/1000 tot < 1/100): huidreacties (e.g. huiduitslag, urticaria).

Nier- en urinewegaandoeningen:

• Soms (1/1000 tot < 1/100): albuminurie, mictiestoornissen (dysurie en urineretentie).

Algemene aandoeningen:

• Soms (1/1000 tot < 1/100): rillingen, hot flushes, pijn in de borstkas.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen:

• Niet bekend: hypoglykemie

Hoewel niet waargenomen in klinische studies, kan het optreden van de volgende ongewenste effecten waarvan bekend is dat zij in verband staan met de toediening van tramadol of paracetamol, niet worden uitgesloten:

Tramadol

• Orthostatische hypotensie, bradycardie, collaps (tramadol).
• Post-marketinggegevens van tramadol hebben zeldzame veranderingen van het warfarine-effect aan het licht gebracht, waaronder stijging van de prothrombinetijd.
• Zelden (1/10000 tot < 1/1000): allergische reacties met respiratoire symptomen (bijv. dyspnoe, bronchospasmen, piepende ademhaling, angioneurotisch oedeem) en anafylaxie.
• Zelden (1/10000 tot < 1/1000): veranderingen in de eetlust, motorische zwakte en respiratoire depressie.
• Na toediening van tramadol kunnen psychische bijwerkingen optreden die individueel kunnen variëren in intensiteit en aard (afhankelijk van de persoonlijkheid en duur van de medicatie). Deze omvatten stemmingswisselingen (gewoonlijk opgetogenheid, incidenteel dysforie), veranderingen in de activiteit (gewoonlijk een vermindering, incidenteel een toename) en veranderingen in het cognitieve en sensorisch vermogen (bv. beslissingsgedrag, perceptiestoornissen).
• Er zijn meldingen van verslechtering van astma, hoewel een causaal verband niet kon worden vastgesteld.

• Ontwenningsverschijnselen na terugtrekking van het geneesmiddel, vergelijkbaar met de onthoudingsverschijnselen bij opiaten, kunnen voorkomen als volgt: agitatie, angst, zenuwachtigheid, slapeloosheid, hyperkinesie, tremor en gastro-intestinale verschijnselen.

  Andere symptomen die zeer zelden werden gezien bij abrupt stoppen van tramadol HCl zijn: paniekaanvallen, ernstige angstaanvallen, hallucinaties, paresthesie, oorsuizingen en ongewone CZS symptomen.

• Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): Serotoninesyndroom

Paracetamol

• Bijwerkingen van paracetamol zijn zeldzaam maar overgevoeligheid, waaronder huiduitslag kan optreden. Er zijn meldingen geweest van bloeddyscrasie waaronder trombocytopenie en agranulocytose, maar deze staan niet noodzakelijkerwijs in causaal verband met paracetamol.
• Er zijn verschillende meldingen die suggereren dat paracetamol hypoprothrombinemie kan veroorzaken wanneer het wordt toegediend met warfarine-achtige stoffen. In andere studies veranderde de prothrombinetijd echter niet.
• Zeer zeldzame gevallen van ernstige huidreacties zijn gemeld.
• Niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens): metabole acidose met verhoogde anion gap

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Metabole acidose met verhoogde anion gap

Er zijn gevallen van metabole acidose met verhoogde anion gap als gevolg van pyroglutamine acidose waargenomen bij patiënten met risicofactoren die paracetamol gebruiken (zie rubriek 4.4). Pyroglutamine acidose kan optreden als gevolg van lage glutathionconcentraties bij deze patiënten.

Geneesmiddelafhankelijkheid

Herhaaldelijk gebruik van Tramadol HCl/Paracetamol kan leiden tot afhankelijkheid van het geneesmiddel, zelfs bij therapeutische doses. Het risico op geneesmiddelafhankelijkheid kan variëren afhankelijk van de individuele risicofactoren, de dosering en de duur van de opioïdenbehandeling van de patiënt (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, (website: www.lareb.nl).

4.9 Overdosering

Tramadol HCl/Paracetamol is een vaste combinatie van werkzame stoffen. In geval van overdosering kunnen tekenen en symptomen van tramadol- of paracetamoltoxiciteit of van toxiciteit van beide werkzame stoffen optreden.

Symptomen van overdosering van tramadol:

In principe zijn bij een intoxicatie met tramadol symptomen te verwachten die lijken op die van andere centraalwerkende pijnstillers (opiaten). Die omvatten vooral miose, braken, cardiovasculaire collaps, bewustzijnsstoornissen waaronder coma, convulsies en ademhalingsdepressie, die een

ademhalingsstilstand kan veroorzaken.

Serotoninesyndroom werd ook gemeld.

Symptomen van overdosering van paracetamol:

Een overdosering is vooral een probleem bij jonge kinderen. Symptomen van overdosering van paracetamol tijdens de eerste 24 uur zijn bleekheid, misselijkheid, braken, anorexie en buikpijn. Beschadiging van de lever kan duidelijk worden 12 tot 48 uur na ingestie. Er kunnen afwijkingen van het glucosemetabolisme en metabole acidose optreden. Bij een ernstige intoxicatie kan leverfalen verergeren tot encefalopathie, coma en de dood. Er kan een acuut nierfalen met tubulusnecrose optreden, zelfs als er geen ernstige leverbeschadiging is. Er zijn ook hartritmestoornissen en pancreatitis gerapporteerd.

Leverbeschadiging is mogelijk bij volwassenen die 7,5-10 g paracetamol of meer hebben ingenomen. Aangenomen wordt dat te grote hoeveelheden van een toxische metaboliet (die gewoonlijk goed wordt ontgift door glutathion bij inname van normale doses van paracetamol) zich irreversibel binden aan leverweefsel.

Spoedbehandeling:

• Onmiddellijke transfer naar een gespecialiseerde eenheid.
• De respiratoire en circulatoire functie op peil houden.
• Voor de start van de behandeling moet zo snel mogelijk na de overdosering een bloedmonster worden afgenomen om de plasmaconcentraties van paracetamol en tramadol te meten en de levertests te bepalen.
• Levertests moeten uitgevoerd worden bij de start (van de overdosering) en dat onderzoek moet om de 24 uur worden herhaald. Gewoonlijk wordt een stijging van leverenzymen (ASAT, ALAT) waargenomen; de waarden worden na één of twee weken weer normaal.
• De maag moet worden geledigd door braken op te wekken door stimulatie (als de patiënt bewust is) of een maagspoeling.
• Er moeten ondersteunende maatregelen worden gestart zoals het openhouden van de luchtwegen en het op peil houden van de cardiovasculaire functie; naloxon moet worden gebruikt om de ademhalingsdepressie tegen te gaan; epilepsieaanvallen kunnen worden gecontroleerd met diazepam.
• Tramadol wordt slechts minimaal uit het bloed geëlimineerd door hemodialyse of hemofiltratie. Daarom is een behandeling met hemodialyse of hemofiltratie alleen niet geschikt voor ontgifting bij een acute intoxicatie met Tramadol HCl/Paracetamol.

Onmiddellijke behandeling van een overdosering van paracetamol is essentieel. Ook als er geen belangrijke vroege symptomen zijn, moeten de patiënten dringend naar een ziekenhuis worden verwezen voor onmiddellijke medische verzorging. Als een volwassene of adolescent de laatste 4 uur ongeveer 7,5 g paracetamol of meer heeft ingenomen of als een kind de laatste 4 uur ≥ 150 mg/kg paracetamol heeft ingeslikt, moet een maagspoeling worden uitgevoerd. De paracetamolconcentraties in het bloed moeten 4 uur of later na ingestie worden gemeten om het risico op ontwikkeling van leverbeschadiging te ramen (via het paracetamol overdoseringsnomogram).

Toediening van methionine per os of N-acetylcysteïne (NAC) intraveneus, dat een gunstig effect kan hebben tot minstens 48 uur na de overdosering, kan noodzakelijk zijn. Toediening van NAC intraveneus is vooral doeltreffend als het wordt gestart binnen 8 uur na ingestie van een overdosis. Maar ook als er meer dan 8 uur verlopen is sinds de overdosis, moet NAC worden toegediend en er moet een volledige behandelingskuur worden gegeven. De behandeling met NAC moet onmiddellijk worden gestart bij vermoeden van een massale overdosering. Algemene ondersteunende maatregelen moeten beschikbaar zijn.

Het antidotum voor paracetamol, NAC, moet zo snel mogelijk per os of intraveneus worden toegediend, ongeacht de hoeveelheid paracetamol die zou zijn ingenomen, zo mogelijk binnen 8 uur na de overdosis.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Tramadol, combinaties

ATC code: N02AJ13

ANALGETICA

Tramadol is een opioïde pijnstiller, die inwerkt op het centrale zenuwstelsel. Tramadol is een zuivere, niet-selectieve agonist van de μ, δ, en de κ-opioïd-receptoren met een hogere affiniteit voor de μ -receptoren. Andere mechanismen die bijdragen tot het pijnstillende effect, zijn remming van de neuronale heropname van noradrenaline en een sterkere afgifte van serotonine. Tramadol heeft een hoeststillend effect. In tegenstelling tot morfine onderdrukt tramadol in een brede range van pijnstillende doseringen de ademhaling niet. Tramadol heeft evenmin een effect op de gastro-intestinale motiliteit. De cardiovasculaire effecten zijn gewoonlijk licht. Tramadol heeft één tiende tot één zesde van de sterkte van morfine.

Het precieze mechanisme van de pijnstillende eigenschappen van paracetamol is niet bekend en kan centrale en perifere effecten omvatten.

Tramadol HCl/Paracetamol is gepositioneerd als een stap II-pijnstiller volgens de WHO pijnladder en moet als zodanig worden gebruikt door de arts.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Tramadol wordt toegediend als een racemisch mengsel en in het bloed worden de [-] en de [+] vorm van tramadol en zijn metaboliet M1 teruggevonden. Hoewel tramadol na toediening snel wordt geabsorbeerd, verloopt zijn absorptie trager (en is zijn halfwaardetijd langer) dan die van paracetamol.

Na één enkele orale dosis van tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) worden piekplasmaconcentraties van 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] en 4,2 μg /ml (paracetamol) bereikt na 1,8 uur [(+)-tramadol/(-)-tramadol] en 0,9 uur (paracetamol), respectievelijk. De gemiddelde halfwaardetijden t_1/2 zijn 5,1/4,7 uur [(+)-tramadol/(-)-tramadol] en 2,5 uur (paracetamol).

In farmacokinetische studies bij gezonde vrijwilligers werden na eenmalige en herhaalde orale toediening van Tramadol HCl/Paracetamol geen klinisch significante veranderingen waargenomen van de kinetische parameters van de werkzame stoffen in vergelijking met de parameters van de werkzame stoffen bij gebruik in monotherapie.

Absorptie:

Racemisch tramadol wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid na toediening van één enkele dosis van 100 mg is ongeveer 75%. Na herhaalde toediening neemt de biologische beschikbaarheid toe tot ongeveer 90%.

Na toediening van Tramadol HCl/Paracetamol wordt paracetamol per os snel en bijna volledig geabsorbeerd. De absorptie vindt hoofdzakelijk plaats in de dunne darm. Piekplasmaconcentraties van paracetamol worden bereikt in 1 uur en veranderen niet bij concomiterende toediening van tramadol.

Orale toediening van Tramadol HCl/Paracetamol met voedsel heeft geen significant effect op de piekplasmaconcentraties of op de mate van absorptie van tramadol of paracetamol;

Tramadol HCl/Paracetamol mag dan ook worden toegediend ongeacht het uur van de maaltijden.

Distributie:

Tramadol heeft een hoge weefselaffiniteit (Vd, β=203 ± 40 l). De plasma-eiwitbinding bedraagt ongeveer 20%.

Paracetamol blijkt wijd verspreid te worden over de meeste lichaamsweefsels behalve vetweefsel. Het ogenschijnlijke distributievolume bedraagt ongeveer 0,9 l/kg. Een relatief klein percentage (~20%) van paracetamol bindt zich aan plasmaproteïnen.

Biotransformatie:

Tramadol wordt na orale toediening sterk gemetaboliseerd. Ongeveer 30% van de dosis wordt in ongewijzigde vorm in de urine uitgescheiden, terwijl 60% van de dosis wordt uitgescheiden als metabolieten.

Tramadol wordt gemetaboliseerd door O-demethylering (gekatalyseerd door het enzym CYP2D6) tot de metaboliet M1 en door N-demethylering (gekatalyseerd door CYP3A) tot de metaboliet M2. M1 wordt verder gemetaboliseerd door N-demethylering en conjugatie met glucuronzuur. De plasmaeliminatie halfwaardetijd van M1 is 7 uur.

De metaboliet M1 heeft pijnstillende eigenschappen en is krachtiger dan het oorspronkelijke product. De plasmaconcentraties van M1 zijn meerdere malen lager dan die van tramadol en het is onwaarschijnlijk dat de bijdrage aan het klinische effect zal veranderen bij herhaalde toediening.

Paracetamol wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd in de lever via twee belangrijke wegen:

glucuronidering en sulfatering. De laatste weg geraakt snel verzadigd bij doseringen die hoger zijn dan de therapeutische doseringen. Een kleine fractie (kleiner dan 4%) wordt door cytochroom P450 gemetaboliseerd tot een actief intermediair product (N-acetylbenzochinonimine), dat in normale gebruiksomstandigheden snel wordt ontgiftigd door gereduceerd glutathion en in de urine wordt uitgescheiden na conjugatie met cysteïne en mercaptuurzuur. Bij een massale overdosering neemt de hoeveelheid van die metaboliet echter toe.

Eliminatie:

Tramadol en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden. De halfwaardetijd van paracetamol is ongeveer 2 tot 3 uur bij volwassenen. Het is korter bij kinderen en iets langer bij pasgeborenen en patiënten met cirrose. Paracetamol wordt hoofdzakelijk geëlimineerd door dosisafhankelijke vorming van glucuron- en sulfonconjugaatderivaten. Minder dan 9% wordt in onveranderde vorm in de urine uitgescheiden. Bij nierinsufficiëntie neemt de halfwaardetijd van beide bestanddelen toe.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er werd geen preklinisch veiligheidsonderzoek verricht met de vaste combinatie (tramadol en paracetamol) om de carcinogene en mutagene effecten en effecten op de vruchtbaarheid te evalueren.

Bij de jongen van ratten die per os werden behandeld met een combinatie van tramadol/paracetamol werden geen teratogene effecten waargenomen die konden worden toegeschreven aan het geneesmiddel.

De combinatie tramadol/paracetamol is bij ratten embryotoxisch en foetotoxisch gebleken bij toediening van doseringen die toxisch waren voor de moederdieren (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), d.w.z. 8,3-maal de maximale therapeutische dosering bij de mens. Met die dosering werd geen teratogeen effect waargenomen. De toxiciteit voor het embryo en de foetus resulteert in een lager foetaal gewicht en een hogere frequentie van surnumeraire ribben. Lagere doseringen die minder ernstige maternotoxische effecten hadden (10/87 en 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) hadden geen toxische effecten op het embryo of de foetus.

De resultaten van standaard mutageniciteitstesten wezen niet op een potentieel genotoxisch risico van tramadol bij de mens.

De resultaten van onderzoeken op het gebied van carcinogeen potentieel wijzen niet op een mogelijk risico van tramadol bij de mens.

In dierstudies met zeer hoge doseringen van tramadol werden effecten waargenomen op de ontwikkeling van de organen, de ossificatie en de neonatale sterfte in samenhang met toxiciteit voor de moederdieren. Er zijn geen effecten op de reproductie, vruchtbaarheid en de ontwikkeling van de nakomelingen. Tramadol gaat door de placenta. Er werd geen effect op de vruchtbaarheid waargenomen na orale toediening van tramadol in doseringen tot 50 mg/kg bij mannelijke ratten en tot 75 mg/kg bij vrouwelijke ratten.

In uitgebreide onderzoeken waren er geen aanwijzingen van een relevant genotoxisch risico met paracetamol in therapeutische (d.w.z. niet-toxische) doseringen.

In langetermijn studies bij ratten en muizen werden geen relevante tumorigene effecten waargenomen bij toediening van niet-hepatotoxische doseringen van paracetamol.

Dierstudies en uitgebreide ervaring bij de mens hebben tot op heden geen bewijs voor reproductietoxiciteit gegeven.

Er zijn geen conventionele studies beschikbaar op basis van de momenteel aanvaarde normen voor de evaluatie van de toxiciteit voor de voortplanting en de ontwikkeling.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tablet kern:

Maiszetmeel

Cellulosepoeder

Natriumzetmeelglycolaat (Type A)

Gepregelatineerd zetmeel

Magnesiumstearaat

Film-omhulling:

Hypromellose

Titaandioxide (E171)

Macrogol 400

Geel ijzeroxide (E172)

Polysorbaat 80

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Tramadol HCl/Paracetamol Aurobindo filmomhulde tabletten zijn beschikbaar in witte opake PVC/PVdC – Aluminium folie verpakkingen of wit opake PVC / PVdC - Kindveilige PVC aluminiumfolie blisterverpakking en in witte opake HDPE flacon met polypropyleen dop.

Verpakkingsgroottes:

Blister: 10, 20, 30, 60, 90 & 100 filmomhulde tabletten

HDPE flacon: 30, 250 & 1000 filmomhulde tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Aurobindo Pharma B.V.

Baarnsche Dijk 1

3741 LN Baarn

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Tramadol HCl/Paracetamol Aurobindo 37,5/325 mg, filmomhulde tabletten is ingeschreven in het register onder RVG 117798

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 februari 2016

Datum van verlenging van de vergunning: 16 december 2017

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijzigingen betreft de rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8: 22 januari 2025